JPS62281813A - 鼻内投薬 - Google Patents

鼻内投薬

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JPS62281813A
JPS62281813A JP62096381A JP9638187A JPS62281813A JP S62281813 A JPS62281813 A JP S62281813A JP 62096381 A JP62096381 A JP 62096381A JP 9638187 A JP9638187 A JP 9638187A JP S62281813 A JPS62281813 A JP S62281813A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鼻内投薬組成物および方法に関し、特に水溶性
薬剤の鼻内投与に関する。
本発明の胃散 多くの薬剤は注射によって投与されている。それは、他
の投与方法が、受答される薬剤送出金もたらさないから
である。また、インシュリンの如き多くの薬剤は、消化
器系で活性化されないため経口ルートでは投与し得ない
。例えば、インシュリンは、薬剤の必要な生物効果を達
成するために因襲的に皮下注射によって投与されてきた
。皮下投薬の一つの欠点は、１日数回の注射を好まない
患者成るいはかかる注射の不可能な患者が多いというこ
とである。皮下投薬の他の欠点として、吸収の個体間変
異が大きいこと〔例えば、Ｍ、Ｂｅｒｇｅｒ等Ｎ　Ｉｎ
ａｕｎｎ、　　ｕｐｄａｔｅ　：　１９８２　　Ａｍａ
ｒｓｔａｒｄａｍＥｘｃｅｒｐｔａ　Ｍ＠ｄ１ｃｍ　（
ＩＭ集Ｊ、Ｓ、　５ａｙｌｅｒ　）　（Ｌ踵ユ、９７′
１１０　）　：　Ｊ、　Ａ、　Ｇａｌｏｗａ７等）Ｄ１
ｍｂ＠ｔｅｉ　Ｃａｒ＠０．９８１）、５３６６〜７６
を参照〕、速やかな効果を得るには吸収速度が遅すぎる
ことそして薬剤の作用期間が短いことが挙げられる。鼻
内投薬は、簡便さや吸収速度の面で皮下投薬にまさる利
点を有する。かくして、投薬の鼻腔ルートは非常に有利
である。
しかしながら、鼻粘膜を通しての薬剤吸収は往々にして
少く、例えば鼻腔スプレーによる投薬では典型的に、注
射投薬よシも多償の薬剤が必要とされる。鼻部を横切る
薬剤吸収を高めるために、■々の方法が試みられてきた
。例え（ゴ、米国特許第４４７６．１１６号には、鼻粘
膜を横切るペプチド吸収を高めるキレート化剤を含んだ
ポリペプチド含有製薬処方物が開示されている。
また、インシュリンが生物学的活性用量において鼻粘膜
を横切υ搬送されうることか数人の研究者によって立証
されている（　Ｒ，Ｈ，ＭａｊｏｒｓＪ、　Ｌａｂ。
Ｃｌ１ｎ、　Ｍａｄ、　０．９３５）、２．２７８〜８
０　；　Ｊ、　Ｈａｎｘｌｓｇ等％　Ａｃｔａ、　Ｍａ
ｄ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　Ｈｕｎｇ　０．９５８）
、１２．１０７〜１４　：　Ｓ、　Ｈｌｒａｉ等、Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ　０．９７８）、２７．２９６−９、Ｙ、
　Ｈｉｒａｔａ　等、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；Ｅｘｃ６ｒ
ｐｔａ　Ｍｅｄｉｅａ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　
Ｃｏｎｇｒｅｓａ　Ｓｅｍｅｓ。
０．９７９）、４６８．５１９〜２６　：　Ａ、　Ｅ、
　Ｐｏｎｄｒｏｌｉ等、Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｊ、　０．９８
２）、２８４．３０５〜６　；Ａ、　Ｃ−Ｍｏ　ａ　ｅ
　ｓ等、］］ａｂａｔｅｓ　０．９８５）５２．１０４
０〜７）。
鼻内投与されるインシュリンは、その簡便すに加えて、
鼻粘膜によシ迅速吸収され、それは正常ヒトにみられる
食事へのインシュリン応答によく似ている。
鼻内投与される薬剤の吸収を篩めるのに使用し得且つ鼻
への刺激が少い組成物は、特に長期投薬に用いられると
き望ましい。
成る種の界面活性剤を用いることによってインシュリン
の吸収が高められることは既に立証されている。Ｈｌｒ
ａｉとその共同研究者等は、ラウレス９の如き界面活性
剤の使用によって鼻内投与されるインシュリンの吸収が
ラットテストで賃められることを示している（、　（Ｓ
、　Ｈｌｒａｌ等、Ｉｎ　ｔ　１−　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａ　０．９８１）、１．１７
３−１８４：英国特許明細書第１，５２ス６０５号）ま
た、Ｓａ　ｌ　ｚｍａｎとその共同研究者等は、ラウリ
ン９を用いるとき、鼻内投与されるインシュリンの吸収
がヒトでモ高められることを示している（　Ｒ，Ｓａｌ
ｚｍａｎ等、Ｎ。
Ｅ、　Ｊ、　Ｍｅｄｌｃｌｎｅ　１９８５　（４月）、
１０７８〜１０８４）。
しかし、かかる投与は、主に界面活性庁」ラウリン９に
よる、刺１市、充血および重湯の如き鼻部刺激をしばし
は伴い、しかも上記効果はラウリン９の濃度に比例する
ことがわかっている。
ａ、１Ｚ−％で鼻内投与されるラウリン９は、Ｓａｌｚ
ｍａｎによるテストを受けた被検者全てに許容された（
　Ｓａｌｚｍａｎ等の上記文献）が、０．１％ラウレツ
９のインシュリン吸収促進における効果は普通程度にと
どまるとわかった。
かくして、鼻内投薬は潜在的に有用な投与手段であるけ
れども、鼻粘膜による吸収を高めしかも刺激の少い組成
物が望ましい＠ 本発明の概要 本発明に従えは、界面活性剤の混合物を用いることによ
シ、薬剤の鼻内送出のだめの組成物および方法が提供さ
れる。かかる組成物の使用によ）、１４部刺激の少い、
鼻粘膜によるすぐれた薬剤吸収がもたらされる。
本発明の詳細な説明 非イオン界面活性剤の使用で薬剤吸収が高められる鼻内
投薬によって生ずる刺激がポリソルベート８０によシ軽
減されることが予想外にも発見された。ポリソルベート
８０は、その乳化力ないし可溶化力という基本的機能特
性に関し因襲的に用いられてきた。（Ｅｎｃｙｃｌｏｐ
ｓｄｌａ　ｏｆ　ＣｈｅｍｌｃａｌＴｅｒｍｌｎｏｌｏ
ｇｙ　（第３版）２２：５５５．３７２、Ｗｉｌｅ７−
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｓ　）而して、ポリソルベート
８０は、内服用医薬製品の乳化剤若しくは分散剤として
用いられている。（Ｔｈ＠Ｍｓｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　％
第１０版、Ｅｎｔｒｙ　７４５５　） 本発明に従った、刺激の少い、鼻腔への薬剤送出用組成
物は、搬送される１種着しくけ複数種の薬剤、鼻粘膜金
横切る薬剤吸収を高める少くとも１種の非イオン界面活
性剤およびポリソルベート８０を含む。
本発明に従った組成物は好ましくは、溶液から鼻腔スプ
レーとして投与され、また該スプレーとして当業者に知
られた種々の方法によりｍ剤することができる。好まし
いスプレーリキッド調剤糸については米国特許第４５１
１．０６９号に開示されている。かかる系は、後記例に
示すテストヲ実施するのに用いた。上記の鼻腔スプレー
液は、搬送すべき１種若しくは複数種の薬剤、薬剤吸収
を高める非イオン界面活性剤、ポリソルベート８０およ
び１種若しくは２種以上の緩衝液を含む。本発明のいく
つかの具体化で、鼻腔スプレー液は更に噴射剤を含む。
鼻腔スプレー液の田は好ましくは＆８〜７．２範囲であ
る。
本発明の実施において、ツノキシノル９、ラウレツ９、
ポロキサメル１２４、オクトキシノル９およびラウラミ
ドＤＥＡの如き非イオン界面活性剤が有用である。７ノ
キシノル９（「Ｎ−９」は、インシュリンの鼻内投与に
特に有用とわかった。
Ｎ−９はエトキシル化アルキルフェノール、ラウリルエ
ーテルと醇化エチレン９モルとのポリエチレン縮金物で
ある。この界面活性剤は洗剤製品に用いられておシ、３
ｕｒｆｏｎｉｃ　Ｎ−９５（Ｊｅｆｆａｒｓｏｎ）、Ｎ
ｅｕｔｒｏｎｙｘ　６００　（０ｎｙｘ　）およびＩｇ
＠ｐａｌ　Ｃｏ−６３０（ＧＡＦ）の如き商品名で市販
されている。Ｎ−９は硬質洗剤と認められる。Ｎ−９は
殺精子剤としても使われてきた。　（Ｔｈｅ　Ｍ＠ｒｅ
ｋ　Ｉｎｄａｘ、第１０版、Ｅｎｔｒｙ　６５１８　） 本発明に従った組成物中、非界面活性剤は好ましくはα
０５〜α９ｆｆｉｆ１％の濃度で存・圧し、ポリソルベ
ート８０は好ましくはα０１〜１ｌＬ５重量％の濃度で
存在する。特に好ましい組成物は、最終濃度がポリソル
ベート８０で（Ｌ０５族量％、Ｎ−９でｃＬ４５ｆｆｉ
猷％になるように、重量比１０　：　９０のポリソルベ
ート８０：Ｎ−９の溶２（ａ　ｓ重量％を含む。
本発明に従った組成物を用いることによシ鼻内投与しう
る薬剤については当業者に容易に明らかであろう。ペプ
チドおよびステロイドの如き水溶性薬剤は、本発明の組
成物および方法を用いた鼻内投与に特に適合する。本発
明に従って鼻内投与しうるペプチドとしてインシュリン
、コレシストキニン（ｒＣＫＫＪ　）、間質細胞ＭＩｉ
ｍホルモン放出ホルモン０．’−ＬＨＲＨＪ　）および
その類似物、ツマストスタチンおよびその類似物、並び
にａｔｒｉａｌＨａｔｒｉｕｅｕｔｌｃ　ＪＪ！素（ｒ
ＡＮＦＪ　’）および七〇顔似物が挙げられる。本発明
に従って鼻内投与しうるステロイドとして、雌性ステロ
イド、粘質コルチコイドおよび無機質コルチコイドが含
まれる。
本発明に従った組成物中の薬剤の所望濃度は、薬理学分
野における熟練者によって容易に決定される。本発明に
従った、インシュリンの鼻内投与用組成物は好ましくは
、血中グルコースを４５分〜６０分以内で投薬前の血中
グルコースの約４０〜６０％まで低下させるのに効果的
である。
本発明の鼻腔スプレー液は、投与すべき１種若しくは複
数種の薬剤、該薬剤の鼻内吸収を高める非イオン界面活
性剤およびポリソルベート８０に加えて、これらの、製
薬宇土受容しうる１種若しくは２種以上のキャリアー並
びに随意成分としての他の治療薬を含む。キャリアーは
、処方物の他の成分と相谷し得且つ七〇受液者に害とは
ならないという意味で「受容しうる」ものでなければな
らない。かかるキャリアーは、薬理学分管の熟練者によ
ってよく知られている。望ましくは、処方物に酸化剤を
含ませるべきでなく、また投与すべき薬剤が非相容性で
あると知られている他の物質を含ませるべきでない。処
方物は、薬理学分野で周知の任意方法により調製するこ
とができる。本発明に従った方法は全て、搬送すべき１
種若しくは複数種の薬剤、該薬剤の吸収を烏める非イオ
ン界面活性剤およびポリソルベート８０にキャリアー０
．１１１以上の補助成分を栴成しうる）を混合する工程
を含んでいる。一般に、処方物は、非イオン界面活性剤
、ポリソルベート８０および薬剤を一様且つ均質に混合
せしめることによって調製される。
本発明に従った、薬剤の鼻内投与に適する処方物は簡便
には、投与すべき１橿若しくは複数種の薬剤、該薬剤の
吸収を高める非イオン界面活性剤およびポリソルベート
８０の無菌水溶液にして好ましくは−６，８〜１２範囲
のものよ）なる。かかる処方物は、本発明に従った組成
物を水に溶かして水溶液を調製し、該溶液を無菌にする
ことによシ都合よく製せられうる。処方物は、多投与容
器で、例えば米国特許第４，５１１，０６９号に開示さ
れた密封調剤系で提供しうる。
搬送すべき薬剤と該薬剤の吸収を促進する非イオン界面
活性剤を含む鼻腔スプレー液にポリソルベート８０を種
々の亀で加えたときの鼻部刺激に及はす影Ｖｔ−知るた
めにいくつかの刺激Ｎ１１査が行われてきた。例えば、
インシュリンと１７５重全％の界面活性剤ツノキシノル
９を含む鼻腔スプレー液の投与によシ、受容しうる血中
グルコース減量がもたらされるが、患者は鼻部刺激ない
し＃痛を訴えることがわかった。鼻腔スプレー液の処方
物に１７５重僅％のポリソルベート８０７ノノキシノル
９（重量比１ｏ：９０）溶液を含ませたとき、血中ゲル
コール減量は同等でしかも患者は鼻部刺激を何ら訴えな
かった。
本発明に従ったポリソルベート８０を用いた、５日よシ
長い慢性刺激に関する調査も行なった。
この調査で、鼻腔スプレー液にポリソルベート８０を加
えることにより慢性刺畝が軽減したことが示された。
本発明のよシ一層の理解のため下記例を示すが、それは
単なる例示例にすぎず、本発明の範囲を限定するもので
はない。例中、特記せぬ限）、％は重置による。ポリソ
ルベート８０は時折Ｐ−８０と示し、７ノキシノル９は
時折Ｎ−９と示す。血中グルコース減量はＢＧＲと示す
。
例　　工 囚　正常な三人の志願者に絶食させて新陳代謝の調査を
行なった。各被検者に、Ｎ−９全α１％、１２５％又は
α７５％で含むスプレー液から鼻腔投与されるインシュ
リンを体重ｉ　Ｋｙ当シ１単位で与えた。各被検者は初
期刺痛ないし充血面での鼻部刺激を報告した。
（Ｂ）　　同様の新陳代謝の調査を、絶食させた１０人
の正常な被検者に対して行なった。各被検者に、１＝３
０Ｐ−８０／Ｎ−９の溶−／１ｃＬ５％を含むスプレー
液（ｐ−ｓｏおよびＮ−９の最終濃度は夫々１１１２５
％およびα３８５％）から鼻腔投与されるインシュリン
を、体重１Ｋｙ当り１卓位で与えた。被検者１０人のう
ち２人が軽い充血を報告した。
例　　■ 刺激調査 Ｎ−９’ｉ含む鼻腔スプレー液にポリソルベート８０を
種々の量で加えたときの鼻部刺政に及ぼす影響を知るた
めに調査を行なった。かかる刺散調査でのスプレー液に
はインシュリンを含ませなかった。各研死で、１０人の
正常な被検者を連わ【１０日間にわた）１日３回鼻腔ス
プレー液１吹き（約１１５−）で処置した。投薬後、被
検者に何らかの徴候があるか否か尋ね、調査結果を記録
した。処置の第５日と第１０日にＥＮＴ　（目、鼻およ
び咽喉）の専門家によシ鼻腔通路が調べられ、その調査
結果が記録された。
調査で用いた鼻腔スプレー液は、重量比１：９のポリツ
ルボレー）８０；Ｎ−９の混合物１％；ｆｆ１ｆｌｔ比
１：９のポリソルボＬ、−）８０：Ｎ−９（７）混合物
α５％；重層比１：９のポリソルボレート８０：Ｎ−９
の混合物α２５％；重層比１：３のポリソルボレート８
０：Ｎ−９の混合物１％；重層比１：３のポリツルボレ
ー）８０：Ｎ−９の混合物α５％；重量比１：３のポリ
ソルボレート８０：Ｎ−９の混合物α２５％；およびＮ
−９若しくは塩水投薬α１％よシなった。Ａ腔スプレー
液の全ては鼻粘膜の小さな変化や軽い症候上の不定愁訴
を生ぜしめたが、１：９のｐ−ａａ：Ｎ−９α５％およ
び１：５のＰ−８０：Ｎ−９ＣＬ５％で得られたこれら
の数（各グループの被検者１゜人のうち４人）は塩水投
薬の場合（被検者２０人のうち７人）とほとんど近似し
た。
症候上の不定愁訴の数は、１：３のＰ−８０：Ｎ−９１
５％（最終濃度Ｐ−８０ＣＬＯ５％、Ｎ−９０．４５％
）グループではほとんどなく（被検者０）、そして１：
９のＰ−８０：Ｎ−９α５％グループおよび１：９のＰ
−８０：Ｎ−９α２５％グループでは各々被検者２であ
った。ＥＮＴの調査結果において、１：３のＰ−１３０
：Ｎ−９ｃＬ５％グループで少い数の徴候（被検者３）
が観察された。また、１：９のＰ−８０：Ｎ−，９（Ｌ
５％および１：３のＰ−８０：Ｎ−９α５％の両グルー
プで、ＢＮＴおよび不定愁訴の双方に関し被検者のだれ
も徴候を示さないことがわかった。
最終濃度０．１％の純粋なＮ−９で処置されたグループ
のうち５人は１、症候上の不定愁訴を報告し、ＥＮＴで
は５人に徴候が観察された。１人の被検者は不定愁訴と
ＥＮＴでの徴候を示した。
例■ 本例で用いたエアゾールの鼻腔スプレー液に、市販の正
規ブタインシュリン（Ｅｌｆ　Ｌｓｔｔｙ　）　（ＬＩ
ＭＮａＨ２ＰＯａ−Ｈ２０緩衝液と濃度の異なるポリソ
ルベート８０および７ノキシノル９ｔ−含ませた。重量
比１０：９０．５０：５０および２５：　７５のポリソ
ルベート８０：ノノキシノル９を含む原液を調製し、こ
れを上記スプレー液に加えてα１〜α７５重量％の最終
濃度とした。噴射剤として酸化二窒素（Ｕｎｉｏｎ　Ｃ
ａｒｂｉｄｅ　％　ニーＬ−ヨーク）を用いた。
用量１０％の不変値で較正されたエアゾール化インシュ
リンの計量物を、特に作成した機械ポンプパルプ（米国
特許第４，５１１，０６９号）にょシ搬送した。この手
で保持される送出装置は、エアゾール容器液の無菌性が
無期限に保たれるようユニークにも非通気である。
糖尿病の被検者に、個体感度、体重および食事量とその
内容の如き要素に依って体重１ＫＰ当シｃＬ５６〜１２
単位のインシュリンを投与した。
１５分毎に各被検者から採血し、血漿グルコースをＹｅ
ｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇｓ　　型グルコース分析器（Ｙ
ＳＦ２３人）で測定した。血清インシュリン量は、Ｍｉ
ｃｒｏｎｓ人１ｃ　（Ｈｏｒａｈａｍ、−＜ンシルベニ
ア）からの抗体被覆インシュリン測定管を使った放射性
免疫測定によシ調べた。
テスト　　　界面活性剤　　　　濃度、％註：（ａ）Ｍ
低血中グルコース鼠の所安局（ｂｌ　　被検者体重に基
づく変性イン９（ｃ）　　最低ＢＧＲの減少、％。
（ｄｉ　　被検者による鼻部刺激の報告を薬量 ６０　　　１２　　　４５．４ ４５　　　　α５６　　　６９．６ ７５　　　１２　　　３７．９ ３０　　　　ｔｏ　　　　１４．０ ６０　　　　ｔ２　　　５ｔ５ （ｃ）　　　　１ｏ　　　　６ｔ。
４５　　　　α８１　　　４７．０ 間。
ニリンの吸入量。
す。
例■ インシュリンのＡ腔スプレー液を調製し、例に記載の如
く被検者に投与した。
血中グルツース値を例■に記載の如く測定し用量 ｔｏ　　　　　　　　ｔ。
α７５ｔＯ ＣＬ７５ｄｔ。
（ａ）　　投与後の血中グルコース値 （ｂ）　　グルコース値が低すぎ中断。
（Ｃ）　　血中グルコース値に変化なし。
（ｄ）　　鼻部刺激の報告あシ。
血中グルコース値／ｍ１ｎｌＬ） ９５　　　８４　　　７２　　　シロ１　　５９８３　
　　６Ｑ　　　　４４　　　５０７６　　３２　　　（
ｂ） ９９　　　５９　　　３７　　　５Ｂ ８４　　　ａｓ　　　ａｏ　　　（ｃ）以上開示した本
発明の他の利益および修正については当業者に明らかで
あろう。それゆえ、本発明は、その広い様相において上
記詳細な説明ないし実施例に限定されず、前掲特許請求
の範囲に記載の本発明範囲内でいかなる修正若しくは変
更をもなしうる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、薬剤少くとも１種、ポリソルベート８０および、該
    薬剤の吸収を高める非イオン界面活性剤を含む、鼻内投
    薬組成物。 ２、ポリソルベート８０および非イオン界面活性剤が、
    １０：９０の重量比で存在する、特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。 ３、ポリソルベート８０および非イオン界面活性剤が２
    ５：７５の重量比で存在する、特許請求の範囲第１項記
    載の組成物。 ４、ポリソルベート８０および非イオン界面活性剤が、
    ５０：５０の重量比で存在する、特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。 ５、ポリソルベート８０が０．０１〜０．５重量％範囲
    の濃度であり、非イオン界面活性剤が０．０５〜０．９
    重量％範囲の濃度である、特許請求の範囲第１項記載の
    組成物。 ６、ポリソルベート８０が０．０５重量％の濃度であり
    、非イオン界面活性剤が０．４５重量％の濃度である、
    特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７、ポリソルベート８０が０．１２５重量％の濃度であ
    り、非イオン界面活性剤が０．３８５重量％の濃度であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８、ポリソルベート８０が０．２５重量％の濃度であり
    、非イオン界面活性剤が０．２５重量％の濃度である、
    特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ９、非イオン界面活性剤がノイキシノル９、ラウレツ９
    、ポロキサメル１２４、オクトキシノル９又はラウラミ
    ドＤＥＡを含む、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １０、投与される薬剤がペプチド又はステロイドである
    、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１、ペプチドがインシュリン、ＡＮＦ、ＬＨＲＨ又は
    ＣＣＫを含む、特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、ステロイドが、雌性ステロイド、糖質コルチコイ
    ド又は無機質コルチコイドを含む、特許請求の範囲第１
    ０項記載の組成物。 １３、ステロイドが、１７−β−エストラジオ−ル、プ
    ロゲステロン又はデキサメタソンを含む、特許請求の範
    囲第１２項記載の組成物。 １４、薬剤少くとも１種、ポリソルベート８０、該薬剤
    の吸収を高める非イオン界面活性剤および水を含む、投
    薬用鼻腔スプレー液。
JP62096381A 1986-04-23 1987-04-21 鼻内投薬 Expired - Lifetime JPH0825906B2 (ja)

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