JPH0825906B2 - 鼻内投薬 - Google Patents

鼻内投薬

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JPH0825906B2
JPH0825906B2 JP62096381A JP9638187A JPH0825906B2 JP H0825906 B2 JPH0825906 B2 JP H0825906B2 JP 62096381 A JP62096381 A JP 62096381A JP 9638187 A JP9638187 A JP 9638187A JP H0825906 B2 JPH0825906 B2 JP H0825906B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の分野 本発明はペプチドないしステロイドの鼻内投薬組成物
に関する。
本発明の背景 多くの薬剤は注射によつて投与されている。それは、
他の投与方法が、受容される薬剤送出をもたらさないか
らである。また、インシユリンの如き多くの薬剤は、消
火器系で活性化されないため経口ルートでは投与し得な
い。例えば、インシユリンは、薬剤の必要な生物効果を
達成するために困襲的な皮下注射によつて投与されてき
た。皮下投薬の一つの欠点は、１日数回の注射を好まな
い患者或るいはかかる注射の不可能な患者が多いという
ことである。皮下投薬の他の欠点として、吸収の個体間
変異が大きいこと〔例えば、M.Berger等、Insunn.updat
e:1982 Amersterdam Excerpta Medica（編集J.S.Sayl
er）（1982、97〜110）;J.A.Galoway等、Diabetes Care
（1981）、４、366〜76を参照〕、速やかな効果を得る
には吸収速度が遅すぎることそして薬剤の作用期間が短
いことが挙げられる。鼻内投薬は、簡便さや吸収速度の
面で皮下投薬にまさる利点を有する。かくして、投薬の
鼻腔ルートは非常に有利である。
しかしながら、鼻粘膜を通しての薬剤吸収は往々にし
て少く、例えば鼻腔スプレーによる投薬では典型的に、
注射投薬よりも多量に薬剤が必要とされる。鼻膜を横切
る薬剤吸収を高めるために種々の方法が試みられてき
た。例えば、米国特許第4,476,116号には、鼻粘膜を横
切るペプチド吸収を高めるキレート化剤を含んだポリペ
プチド含有製薬処方物が開示されている。
また、インシユリンが生物学的活性用量において鼻粘
膜を横切り搬送されうることが数人の研究者によつて立
証されている〔R.H.Major、J.Lab.Clin.Med.（1935）、
２、278〜80;J.Hanxiss等、Acta.Med.Acad.Sci.Hung（1
958）、12、107〜14;S.Hirai等、Diabetes（1978）、2
7、296〜９、Y.Hirata等、Amsterdam:Excerpta Medica
International Congress Semes.（1979）、468、319〜2
6;A.E.Pondroli等、Br.Med.J.（1982）、284、303〜6;
A.C.Moses等、Diabetes（1983）32、1040〜７〕。鼻内
投与されるインシユリンは、その簡便さに加えて、鼻粘
膜により迅速吸収され、それは正常ヒトにみられる食事
へのインシユリン応答によく似ている。
鼻内投与される薬剤の吸収を高めるのに使用し得且つ
鼻への刺激が少ない組成物は、特に長期投薬に用いられ
るとき望ましい。
或る種の界面活性剤を用いることによつてインシユリ
ンの吸収が高められることは既に立証されている。Hira
iとその共同研究者等は、ラウレス９の如き界面活性剤
の使用によつて鼻内投与されるインシユリンの吸収がラ
ツトテストで高められることを示している。（S.Hirai
等、Intl.J.Pharmaceutics（1981）、１、173〜184;英
国特許明細書第1,527,605号）また、Salzmanとその共同
研究者等は、ラウレツ９を用いるとき、鼻内投与される
インシユリンの吸収がヒトでも高められることを示して
いる〔R.Salzman等、N.E.J.Medicine 1985（４月）、10
78〜1084）。しかし、かかる投与は、主に界面活性剤ラ
ウレツ９による、刺痛、充血および鼻漏の如き鼻部刺激
をしばしば伴い、しかも上記効果はラウレツ９の濃度に
比例することがわかつている。
0.1重量％で鼻内投与されるラウレツ９は、Salzmanに
よるテストを受けた被検者全てに許容された（Salzman
等の上記文献）が、0.1％ラウレツ９のインシユリン吸
収促進における効果は普通程度にとどまるとわかつた。
かくして、鼻内投薬は潜在的に有用な投与手段である
けれども、鼻粘膜による吸収を高めしかも刺激の少い組
成物が望ましい。
本発明の概要 本発明に従えば、界面活性剤の混合物を用いることに
より、ペプチドないしステロイドの鼻内送出のための組
成物が提供される。かかる組成物の使用により、鼻部刺
激の少い、鼻粘膜によるすぐれたペプチドないしステロ
イドがもたらされる。
本発明の詳細な説明 非イオン界面活性剤の使用でペプチドないしステロイ
ド吸収が高められる鼻内投薬によつて生ずる刺激がポリ
ソルベート80により軽減されることが予想外にも発見さ
れた。ポリソルベート80は、その乳化力ないし可溶化力
という基本的機能特性に関し困襲的に用いられてきた。
〔Encyclopedia of Chemical Terminology（第３版）2
2:335、372、Wiley−Interscience〕而して、ポリソル
ベート80は、内服用医薬製品の乳化剤若しくは分散剤と
して用いられている。（The Merck Index、第10版、Ent
ry 7455） 本発明に従つた、刺激の少い、鼻腔へのペプチドない
しステロイド送出用組成物は、搬送される１種若しくは
複数種のペプチドないしステロイド、鼻粘膜を横切る該
ペプチドないしステロイドの吸収を高める少くとも１種
の非イオン界面活性剤およびポリソルベート80を含む。
本発明に従つた組成物は好ましくは、溶液から鼻腔ス
プレーとして投与され、また該スプレーとして当業者に
知られた種々の方法により調剤することができる。好ま
しいスプレーリキツド調剤系については米国特許第4,51
1,069号に開示されている。かかる系は、後記例に示す
テストを実施するのに用いた。上記の鼻腔スプレー液
は、搬送すべき１種若しくは複数種のペプチドないしス
テロイド，該薬剤の吸収を高める非イオン界面活性剤、
ポリソルベート80および１種若しくは２種以上の緩衝液
を含む。本発明のいくつかの具体化で、鼻腔スプレー液
は更に噴射剤を含む。鼻腔スプレー液のpHは好ましくは
6.8〜7.2範囲である。
本発明の実施において、ノノキシノル９、ラウレツ
９、ポロキサメル124、オクトキシノル９およびラウラ
ミドDEAの如き非イオン界面活性剤が有用である。ノノ
キシノル９（「Ｎ−９」は、インシユリンの鼻内投与に
特に有用とわかつた。
Ｎ−９はポリオキシエチル化アルキルフエノール、ノ
ニルフェノールと酸化エチレン９モルとのポリオキシエ
チレン縮合物である。この界面活性剤は洗剤製品に用い
られており、Surfonic N−95（Jefferson）、Neutronyx
600（Onyx）およびIgepal CO−630（GAF）の如き商品
名で市販されている。Ｎ−９は硬質洗剤と認められる。
Ｎ−９は殺精子剤としても使われてきた。（The Merck
Index.第10版、Entry 6518） 本発明に従つた組成物中、非界面活性剤は好ましくは
0.05〜0.9重量％の濃度で存在し、ポリソルベート80は
好ましくは0.01〜0.5重量％の濃度で存在する。特に好
ましい組成物は、最終濃度がポリソルベート80で0.05重
量％、Ｎ−９で0.45重量％になるように、重量比10:90
のポルソルベート80:N−９の溶液0.5重量％を含む。
本発明に従つて鼻内投与しうるペプチドとしてインシ
ユリン、コレシストキニン（「CCK」）、間質細胞刺激
ホルモン放出ホルモン（「LHRH」）およびその類似物、
ソマストスタチンおよびその類似物、並びにatrial nat
riueutic要素（「ANF」）およびその類似物が挙げられ
る。本発明に従つて鼻内投与しうるステロイドとして、
雌性ステロイド、糖質コルチコイドおよび無機質コルチ
コイドが含まれる。
本発明に従つた組成物中のペプチドないしステロイド
の所望濃度は、薬理学分野における熟練者によつて容易
に決定される。本発明に従つた、インシユリンの鼻内投
与用組成物は好ましくは、血中グルコースを45分〜60分
以内で投薬前の血中グルコースの約40〜60％まで低下さ
せるのに効果的である。
本発明の鼻腔スプレー液は、投与すべき１種若しくは
複数種のペプチドないしステロイド、該薬剤の鼻内吸収
を高める非イオン界面活性剤およびポリソルベート80に
加えて、これらの、製剤学上受容しうる１種若しくは２
種以上のキヤリヤー並びに随意成分としての他の治療薬
を含む。キヤリアーは、処方物の他の成分と相容し得且
つその受液者に害とはならないという意味で「受容しう
る」ものでなければならない。かかるキヤリアーは、薬
理学分野の熟練者によつてよく知られている。望ましく
は、処方物に酸化剤を含ませるべきでなく、また投与す
べき薬剤が非相容性であると知られている他の物質を含
ませるべきでない。処方物は、薬理学分野で周知の任意
方法により調製することができる。本発明に従つた方法
は全て、搬送すべき１種若しくは複数種のペプチドない
しステロイド、該薬剤の吸収を高める非イオン界面活性
剤およびポリソルベート80にキヤリアー（１種以上の補
助成分を構成しうる）を混合する工程を含んでいる。一
般に、処方物は、非イオン界面活性剤、ポリソルベート
80および薬剤を一様且つ均質に混合せしめることによつ
て調製される。
本発明に従つた、薬剤の鼻内投与に適する処方物は簡
便に、投与すべき１種若しくは複数種のペプチドないし
ステロイド、ペプチドないしステロイド剤の吸収を高め
る非イオン界面活性剤およびポリソルベート80の無菌水
溶液にして好ましくはpH6.8〜7.2範囲のものよりなる。
かかる処方物は、本発明に従つた組成物を水に溶かして
水溶液を調製し、該溶液を無菌にすることにより都合よ
く製せられうる。処方物は、多投与容器で、例えば米国
特許第4,511,069号に開示された密封調剤系で提供しう
る。
搬送すべきペプチドないしステロイドと該薬剤の吸収
を促進する非イオン界面活性剤を含む鼻腔スプレー液に
ポリソルベート80を種々の量で加えたときの鼻部刺激に
及ぼす影響を知るためにいくつかの刺激調査が行われて
きた。例えば、インシユリンと0.75重量％の界面活性剤
ノノキシノル９を含む鼻腔スプレー液の投与により、受
容しうる血中グルコース減量がもたらされるが、患者は
鼻部刺激ないし刺痛を訴えることがわかつた。鼻腔スプ
レー液の処方物に0.75重量％のポリソルベート80/ノノ
キシノル９（重量比10:90）溶液を含ませたとき、血中
グルコール減量は同等でしかも患者は鼻部刺激を何ら訴
えなかつた。
本発明に従つたポリソルベート80を用いた、５日より
長い慢性刺激に関する調査も行なつた。この調査で、鼻
腔スプレー液にポリソルベート80を加えることにより慢
性刺激が軽減したことが示された。
本発明のより一層の理解のため下記例を示すが、それ
は単なる例示例にすぎず、本発明の範囲を限定するもの
ではない。例中、特記せぬ限り、％は重量による。ポリ
ソルベート80は時折Ｐ−80と示し、ノノキシノル９は時
折Ｎ−９と示す。血中グルコース減量はBGRと示す。
例 Ｉ （Ａ） 正常な三人の志願者に絶食させて新陳代謝の調
査を行なつた。各被検者に、Ｎ−９を0.1％、0.25％又
は0.75％を含むスプレー液から鼻腔投与されるインシユ
リンを体重1kg当り１単位で与えた。各被検者は初期刺
痛ないし充血面での鼻部刺激を報告した。
（Ｂ） 同様の新陳代謝の調査を、絶食させた10人の正
常な被検者に対して行なつた。各被検者に、1:3のＰ−8
0/N−９の溶液0.5％を含むスプレー液（Ｐ−80およびＮ
−９の最終濃度は夫々0.125％および0.385％）から鼻腔
投与されるインシユリンを、体重1kg当り１単位で与え
た。被検者10人のうち２人が軽い充血を報告した。
例 II 刺激調査 Ｎ−９を含む鼻腔スプレー液にポリソルベート80を種
々の量で加えたときの鼻部刺激に及ぼす影響を知るため
に調査を行なつた。かかる刺激調査でのスプレー液には
インシユリンを含ませなかつた。各研究で、10人の正常
な被検者を連続10日間にわたり１日３回鼻腔スプレー液
１吹き（約0.15ml）で処置した。投薬後、被検者に何ら
かの徴候があるか否か尋ね、調査結果を記録した。処置
の第５日と第10日にENT（目、鼻および咽喉）の専門家
により鼻腔通路が調べられ、その調査結果が記録され
た。
調査で用いた鼻腔スプレー液は、重量比1:9のポリソ
ルベート80:N−９の混合物１％；重量比1:9のポリソル
ベート80:N−９の混合物0.5％；重量比1:9のポリソルベ
ート80:N−９の混合物0.25％；重量比1:3のポリソルベ
ート80:N−９の混合物１％；重量比1:3のポリソルベー
ト80:N−９の混合物0.5％；重量比1:3のポリソルベート
80:N−９の混合物0.25％；およびＮ−９若しくは塩水疑
薬0.1％よりなつた。鼻腔スプレー液の全ては鼻粘膜の
小さな変化や軽い症候上の不定愁訴を生ぜしめたが、1:
9のＰ−80:N−９ 0.5％および1:3のＰ−80:N−９ 0.5
％で得られたこれらの数（各グループの被検者10人のう
ち４人）は塩水疑薬の場合（被検者20人のうち７人）と
ほとんど近似した。
症候上の不定愁訴の数は、1:3のＰ−80:N−９ 0.5％
（最終濃度Ｐ−80 0.05％、Ｎ−９ 0.45％）グループ
ではほとんどなく（被検者０）、そして1:9のＰ−80:N
−９ 0.5％グループおよび1:9のＰ−80:N−９ 0.25％
グループでは各々被検者２であつあ。ENTの調査結果に
おいて、1:3のＰ−80:N−９ 0.5％グループで少い数の
徴候（被検者３）が観察された。また、1:9のＰ−80:N
−９ 0.5％および1:3のＰ−80:N−９ 0.5％の両グル
ープで、ENTおよび不定愁訴の双方に関し被検者のだれ
も徴候を示さないことがわかつた。
最終濃度0.1％の純粋なＮ−９で処置されたグループ
のうち３人は、症候上の不定愁訴を報告し、ENTでは３
人に徴候が観察された。１人の被検者は不定愁訴とENT
での徴候を示した。
例 III 本例で用いたエアゾールの鼻腔スプレー液に、市販の
正規ブタインシユリン（Eli Lilly）0.1M NaH2PO4−H2O
緩衝液と濃度の異なるポリソルベート80およびノノキシ
ノル９を含ませた。重量比10:90、50:50および25:75の
ポリソルベート80:ノノキシノル９を含む原液を調製
し、これを上記スプレー液に加えて0.1〜0.75重量％の
最終濃度とした。噴射剤として酸化ニ窒素（Union Carb
ide、ニユーヨーク）を用いた。
用量10％の不変値で較正されたエアゾール化インシユ
リンの計量物を、特に作成した機械ポンプバルブ（米国
特許第4,511,069号）により搬送した。この手で保持さ
れる送出装置は、エアゾール容器液の無菌性が無期限に
保たれるようユニークにも非通気である。
糖尿病の被検者に、個体感度、体重および食事量とそ
の内容の如き要素に依つて体重1kg当り0.56〜1.2単位の
インシユリンを投与した。
15分毎に各被検者から採血し、血漿グルコースをYell
ow Springs型グルコース分析器（YSF23A）で測定した。
血清インシユリン量は、MicromeAic（Horsham、ペンシ
ルベニア）からの抗体被覆インシユリン測定管を使つた
放射性免疫測定により調べた。
例 IV インシユリンの鼻腔スプレー液を調製し、例IIIに記
載の如く被検者に投与した。
血中グルコース値を例IIIに記載の如く測定した。
以上開示した本発明の他の利益および修正については
当業者に明らかであろう。それゆえ、本発明は、その広
い様相において上記詳細な説明ないし実施例に限定され
ず、前掲特許請求の範囲に記載の本発明範囲内でいかな
る修正若しくは変更をもなしうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/56 38/00

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ペプチドないしステロイドの少なくとも１
    種、ポリソルベート80並びに、前記ペプチドないしステ
    ロイドの吸収を高める非イオン界面活性剤にして、ノノ
    キシノル−９、ラウレツ−９、ポロキサメル−124、オ
    クトキシノル−９およびラウラミド−DEAよりなる群か
    ら選ばれる界面活性剤の溶液を含む鼻内投薬組成物。
  2. 【請求項２】ポリソルベート80および非イオン界面活性
    剤が10:90の重量比で存在する、特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。
  3. 【請求項３】ポリソルベート80および非イオン界面活性
    剤が25:75の重量比で存在する、特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。
  4. 【請求項４】ポリソルベート80および非イオン界面活性
    剤が50:50の重量比で存在する、特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】ポリソルベート80が0.01〜0.5重量％範囲
    の濃度であり、非イオン界面活性剤が0.05〜0.9重量％
    範囲の濃度である、特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】ポリソルベート80が0.05重量％の濃度であ
    り、非イオン界面活性剤が0.45重量％の濃度である、特
    許請求の範囲第１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】ポリソルベート80が0.125重量％の濃度で
    あり、非イオン界面活性剤が0.385重量％の濃度であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】ポリソルベート80が0.25重量％の濃度であ
    り、非イオン界面活性剤が0.25重量％の濃度である、特
    許請求の範囲第１項記載の組成物。
  9. 【請求項９】ペプチドがインシュリン、ANF、LHRH又はC
    CKを含む、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  10. 【請求項１０】ステロイドが雌性ステロイド、糖質コル
    チコイド又は無機質コルチコイドを含む、特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】ステロイドが17−β−エストラジオー
    ル、プロゲステロン又はデキサメタソンを含む、特許請
    求の範囲第10項記載の組成物。
JP62096381A 1986-04-23 1987-04-21 鼻内投薬 Expired - Lifetime JPH0825906B2 (ja)

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US85511486A 1986-04-23 1986-04-23
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AU (1) AU7076887A (ja)
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DE (1) DE3776946D1 (ja)
DK (1) DK203787A (ja)
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