JPS62207221A - インシユリンの改良投与方法 - Google Patents

インシユリンの改良投与方法

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JPS62207221A
JPS62207221A JP61086937A JP8693786A JPS62207221A JP S62207221 A JPS62207221 A JP S62207221A JP 61086937 A JP61086937 A JP 61086937A JP 8693786 A JP8693786 A JP 8693786A JP S62207221 A JPS62207221 A JP S62207221A
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JP
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insulin
weight
formulation
intranasal
oleic acid
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JP61086937A
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English (en)
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ケネス・シャイアン−エル・スー
クリスティナ・マリー・カンパナール
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鼻腔内吸収は、長年、ポリペプチド類を投与することが
できる魅力的な方法として検討されてきた。しかしなが
ら、鼻腔内投与に関心が持続されることを制限する多数
の障害は、ｌａｌ十分高いレベルで吸収させることおよ
びｔｂ）吸収されるポリペプチドの量を正確にかつ絶え
ず調節することが困難であるという点にあった。
特に、これらの困難さは、インシュリンを鼻腔内投与し
ようとする場合に明らかであった。それ故、通常、イン
シュリンによる糖尿病患者の治療は、非経口的な注射に
よってのみ効果的に行なわれ得ると思われている。しか
しながら、局部の不快および日常の生活リズムが崩れる
と思われることが、多数の糖尿病患者に現在の方法のイ
ンシュリン治療を受は入れにくいものにしている。これ
らの理由から、インシュリン投与の別の方法が求められ
続けている。
近年、インシュリンの鼻腔内投与に再び関心が持たれる
ようになった。１つには、このように再度関心が持たれ
たのは、鼻腔に、所望の物質の調節された用量を一定し
て与える噴霧器の開発に基づくものである。このように
、インシュリンの正確に調節された量を鼻の粘膜に一定
して投与することが現実番となり、現在では実際のイン
シュリン鼻腔内投与は、主として、十分に高い濃度の鼻
腔内インシュリン吸収を行ない得るかどうかに依存して
いる。
今日までの文献は、鼻の粘膜からのインシュリンの取込
みは、添加剤を製剤中に混合することによってのみ可能
であるということを示唆している。
例えば、ヒライ（Ｈｉｒａｉ）等、米国特許第４，１５
３゜６８９号ｉ１２．５−４．７（７）範囲（７）ＰＨ
値を有し、ｌａｌ親水性／親油性の平衡値が９〜２２の
範囲にある少くとも１種類の非イオン性界面活性剤、（
ｂｌ　２００〜７５００の範囲の分子量を有するポリエ
チレングリコールおよびｔｃ）上記のｔａｌとｌｂｌの
混合物からなる群から選ばれる安定剤を０．１〜２０重
量％含有している、鼻腔内投与に有用な安定な水性イン
シュリン溶液を記載している。
ヒライ（Ｈｉｒａｉ、Ｓ、）、ヤシキ（Ｙａｓｈｉｋｉ
、Ｔ、）およびミマ（Ｍｉｍａ、Ｈ，）の、インターナ
ショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテイクス
（Ｉｎｔｅｒｎａｔｌ、Ｊ　、ｏｆ　　Ｐｈａｒｍ、）
　　９．　１　６５　−　１　７２（１９８１）には、
例えばグリココール酸ナトリウム、サポニンまたはポリ
オキシエチレン−９−ラウリルエーテル等の界面活性剤
をインシュリン溶液に添加することによって、鼻の粘膜
からのインシュリン吸収が高まることが記載されている
〔ヒライ（Ｈｉｒａｉ、Ｓ、）、ヤシキ（Ｙａｓｈｉｋ
ｉ、Ｔ、）およびマツザワ（Ｍａｔｓｕｚａｗａ、Ｔ、
）、ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）　２ヱ、
２９６−２９９（１９７８）をも参照〕。
最近、モーゼス（Ｍｏｓｅｓ　、Ａ、Ｃ，）、ゴートン
（ＧＯｒｄｏｎ、Ｇ、　Ｓ、）　、カレイ（Ｃａｒｅｙ
、Ｍ、Ｃ０）およびフライヤー（Ｆｌｉｅｒ、　Ｊ、Ｓ
、）（ダイアビーテイーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）３２．
１０４０−１０４７　（１９８３））は、胆汁酸塩を一
緒に投与することによって、ヒトにおける鼻腔内インシ
ュリン吸収を行ない得たことを示Ｔデータを報告した。
今までに報告された研究は全て、補助薬、通常は吸収促
進剤、即ち、胆汁酸塩またはキレート化剤等の非イオン
性界面活性剤のような界面活性剤をインシュリン溶液に
混入させることに集中していた。
本発明によれば、インシュリンがアルカリ金属塩または
アンモニウム塩、あるいは遊離の酸である場合、インシ
ュリンを単独で用いても鼻腔内から高いレベルで吸収さ
せることができることがわかった。本発明は、真性糖尿
病の治療のためのこのような方法を提供するものである
。
また本発明に使用される特定のインシュリン類は、選択
された吸収増進剤を単独でまたは組み合わせてこの様な
インシュリンに混合することによって鼻腔内吸収をより
高めることが可能である。
本発明は、真性糖尿病の治療方法であって、糖尿病に罹
患している温血動物の鼻の粘膜を通して、該動物に実質
上亜鉛−不含インシュリンのアルカリ金属塩、アンモニ
ウム塩または遊離の酸の薬学的に許容し得る量を投与す
ることからなる方法を提供するものである。
具体的には、本発明の１態様は、糖尿病の治療のための
インシュリンを含有している鼻腔内医薬製剤であって、
該鼻腔自製剤が実質上亜鉛−不含インシュリンのアルカ
リ金属塩、アンモニウム塩または遊離の酸としてのイン
シュリンおよび薬学的に許容し得る希釈剤を含有してな
ることを特徴とする製剤を提供するものである。
更に本発明の別の態様は、実質上亜鉛−不含インシュリ
ンのアルカリ金属塩、アンモニウム塩または遊離の酸の
薬学的に許容し得る量および（１）オレイン酸またはそ
のエステルあるいはその塩、（２）液状のソルビタン・
脂肪酸エステル、（３）液状のソルビタン・脂肪酸エス
テルのポリオキシエチレン誘導体および（４）ｉ状のヒ
ドロキシポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−
ポリオキシエチレンコポリマーからなる群から選ばれる
少なくとも１種の、吸収増進有効量の吸収増進剤を含有
する鼻腔内医薬製剤を提供するものである。
第１図は、ラットにおける４単位／に９の用量のブタ亜
鉛インシュリンおよびブタナトリウムインシュリンの鼻
腔内投与後の血中グルコース濃度を比較したプロットで
ある。
第２図は、ラットに５単位／Ｋｇの用量のヒト亜鉛イン
シュリンおよびヒトナトリウムインシュリンを鼻腔内投
与した後の血中グルコース濃度を比較したプロットであ
る。
第３図は、ラットに５単位／に９の用量のヒト金属−不
含インシュリンおよびヒトナトリウムインシュリンを鼻
腔内投与した後の血中グルコース濃度を比較したプロッ
トである。
前記のように、本発明は、金属−不含インシュリンまた
はインシュリンのアンモニウム塩あるいはアルカリ金属
塩の使用に関するものである。「アルカリ金属塩」とは
、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等を意
味する。本発明の方法に使用するには、これらの金属−
不含インシュリン類およびインシュリン塩類の内、ナト
リウム塩が非常に好ましい。
本発明方法に使用されるインシュリン類は、実質上亜鉛
−不含である。「実質上亜鉛−不含」とは、亜鉛が添加
されていないインシュリンを言う。
本発明方法に使用されるインシュリンは、広範な種類、
具体的には、ウシ、ブタまたはヒトのいずれかであって
よく、とりわけヒトのインシュリンの構造を有していて
もよい。
鼻腔内投与されるインシュリンは、組成物として投与す
ることができる。このような鼻腔内投与に適切な組成物
は、薬学的に活性な成分を含む滅菌水溶液または滅菌懸
濁液であることが都合よいつ通常、塩化ナトリウム、グ
リセリン、グルコース、マンニドフル、ンルビトール等
を使用して、滅菌水溶液を患者の血液と等張にすること
ができる。
また、組成物は、溶液であるか懸濁液であるかにかかわ
らず、緩衝液、保存剤、安定剤、作用の開始を早める薬
剤、作用の持続を長引かせる薬剤等のような多数の補助
薬のいずれかを含有していてもよい。通常の保存剤は、
例えばフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、１，
１．１−　トリクロロ−２−メチル−２−プロパツール
（クロルブトール）、ベンザルコニウムクロリド、エチ
レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１−ドデカンアミニウ
ムプロミド（ドミフエンブロミド〕等である。使用され
る組成物に緩衝液が含まれていてもよいが、本組成物は
緩衝薬剤を含んでいないことが好ましい。しかしながら
、緩衝液が含まれる場合、通常の緩衝液は、例えばリン
酸す）　ＩＪウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム等である。
安定性を高めるために、本発明の方法に使用される組成
物に、１またはそれ以上の乳化剤を添加してもよい。使
用する乳化剤は、通常医薬製剤に使用するのに適切であ
ることがわかっている乳化剤の中から選ぶことができる
。通常の乳化剤は、レシチン等のような天然の乳化剤で
あってもよい。
合成の乳化剤も使用することができる。乳化剤が有して
いる電荷に基いて、陰イオン性、陽イオン性および非イ
オン性のタイプに分類することができる。好ましい乳化
剤は非イオン性、具体的には脂肪酸、ソルビタン脂肪酸
エステルまたはそのポリオキシエチレンタイプである。
このような乳化剤の代表例は、例えばオレイン酸、リノ
ール酸、リルン酸、オレイン酸エチル、リノール酸メチ
ル、リノール酸メチル等である。ソルビタン脂肪酸エス
テル乳化剤は、スパン（Ｓｐａｎ）の商標名の市販品を
入手することができる。ポリオキシエチレンタイプの乳
化剤は、ツウイーンの商標名の市販品を入手することが
できる。非常に好ましい乳化剤は、ポリオキシエチレン
２０ソルビタントリオレエートであるツウイーン８５で
あり、ＩＣＩアメリカズ（Ｉ　ＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ
）から入手することができる。その他の好適な乳化剤に
は、プルロニックＬ　８１　（１’１ｕｒｏｎｉｃ　Ｌ
ＳＩ）　　（Ｄヨうな、ＢＡＳ　Ｆ　　ワイアンドット
（Ｂ　Ａ　Ｓ　Ｆ　Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　）から得られ
るプルロニック乳化剤を包含するポロキサマー類（ｐｏ
ｌｏｘａｍｅｒりがある。乳化剤を混合することは一般
的であり、これらを使用してもよい。好適なタイプの乳
化剤およびその使用に関する全般的な解説については、
レミングトン・ファーマシューテイカル・サイエンシズ
（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮＰＩ−［ＡＲＭＡ（、：ＥＵｒＩ
ＣＡＬ　５ＣＩＥＮＣＥｊ）、２１章、１６版（１９８
０）を参考にすることができる。乳化剤を使用する場合
、本発明方法に用いられる組成物に使用される乳化剤の
量は、通常製剤の約０．００５〜約５．０重量％の範囲
、より好ましくは約ｏ、０５〜約０．２重量％の範囲と
なるであろう。
本発明に使用される鼻腔内組酸物には、分散媒も含まれ
る。媒質は、水およびその地回様の実質上非毒性の物質
のような種々の物質であってよい。
しかしながら、媒質は系にとってプロペラントとして作
用することもできる１またはそれ以上の物質ヲ含んでい
ることが好ましい。使用され得るこの様な物質の代表例
は、例えばフレオン１１４（Ｆ’ｒｅｏｎ　１１４）　
（ｌｙ２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ
エタン〕、フレオン１２（ジクロロジフルオロメタン）
およびフレオン１１（トリクロロフルオロメタン〕のよ
うな、Ｅ、Ｉ、デュポン・ドウ・ヌモアース・アンド・
カンパニーＣＥ、Ｉ、　Ｄｕｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏ
ｕｒｓ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　　からのフレオン
類である。これらの物質を組み合わせて使用するのが好
ましい。種々の濃度のいろいろな成分を組み合わせて使
用することができるが、好ましい組み合わせは、フレオ
ン１１とフレオン１２の約１＝１（重量）の混合物およ
びフレオン１１：フレオン１２：フレオン１１４の約５
：４：１（重量〕の混合物である。分散媒を構成してい
る成分の量は、製剤全体の約８０．０〜約９９．９重量
％、より好ましくは約９５．０〜約９９．９重Ｊｆｔ％
以上となるであろう。
鼻１座経路の投与のために、所望により組成物に芳香剤
を添加してもよい。芳香剤を使用する場合、芳香剤は、
約０．００１〜約１．０重量％の範囲で含まれる。芳香
剤の代表例は、例えばペパーミント油、レモン油、オリ
ーブ油等の嗅覚系を和らげる効果を有している物質であ
る。
前記乳化剤の内、ある種のものは、インシュリン製剤中
に含まれている場合、予想外にインシュリンの鼻腔内吸
収を高めることができる。従って、本発明の別の態様は
、（１）オレイン酸またはそのエステルあるいはその塩
、（２）液状のソルビタン・脂肪酸エステル、（３）液
状のソルビタン・脂肪酸エステルのポリオキシエチレン
誘導体または、（４）液状のヒドロキシホリオキシエチ
レンーポリオキシプロピレンーポリオキシエチレンコボ
リマーの吸収増進有効量をインシュリン製剤に添加する
ことである。
第１群の吸収増進剤の内、代表的なエステル類はオレイ
ン酸メチル、オレイン酸エチル等であり、代表的な塩類
はオレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム等のよう
なアルカリ金属塩である。これらの中では、オレイン酸
およびオレイン酸エチルが好適であり、オレイン酸が最
も好ましい。
液状のソルビタン・脂肪酸エステル吸収増進剤の代表例
は、スパンの商標の下に市販品として人手し得るもので
ある。具体的な例は、スパン２０、スパン８０、スパン
８５等である。最も好ましい薬剤は、スパン８５である
。
液状、ンルビタン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン
誘導体吸収増進剤の代表例は、ツウイーンの商標の下に
市販品として人手し得るものである。具体的な例は、ツ
ウイーン２０、ツウイーン２１、ツウイーン４０、ツウ
イーン６０、ツウイーン８０、ツウイーン８５等である
。最も好ましい薬剤は、ツウイーン８５である。
液状、ヒドロキシポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレン−ポリオキシエチレンコポリマー吸収増進剤は、
プルロニックの商標の下に市販品として入手し得るもの
である。具体的な例は、プルロニックＬ−３１、プルロ
ニックＬ−３５、プルロニックＬ−４２、−１ルロニツ
クＬ−４３，７’ルロニツクＬ−４４，７”ルロニツク
Ｌ−６１，プルロニックＬ−６２，プルロニックＬ−６
３、プルロニックＬ　−６４、プルロニックＬ−７２、
フルロニックＬ−８１、プルロニックＬ−９２、プルロ
ニックＬ−１０１、プルロニックＬ−１２１、プルロニ
ックＬ−１２２等である。
これらの吸収増進剤の内、オレイン酸および液状のソル
ビタン・脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体に
属するものが最も好ましい。
これらの群のいずれかの吸収増進剤を使用する場合、イ
ンシュリンの鼻１屋内吸収を高める得るような量で、こ
の増進剤２インシユリン製剤に添加で重量基準で約０．
２５％〜約１％の範囲になるであろう。好ましい量は通
常、これより幾分少なく、最終製剤に基づいて約０．２
５重１％〜約０．７５重量％の範囲になるであろう。
更に好ましい製剤は、オレイン酸群からの増進剤を、そ
の他の３群のいずれかからの増進剤と組み合わせて含有
するものである。それぞれの増進剤の量は、インシュリ
ンの鼻腔内吸収を高めるのに十分な世である。含まれる
量は、広い範囲のいずれであってもよいが、通常、各増
進剤は最終製剤に基づいて重量基準で約０．２５％〜約
１％の範囲で含まれる。各増進剤が約０．２５重量％〜
約０゜７５重量％のより狭い範囲で含まれるのがより好
ましい。このような後者の範囲で含まれる場合、非常に
好ましい製剤は、各増進剤を等しい重量で含有している
製剤である。
製剤が２種類の吸収増進剤を含んでいる場合、これらは
オレイン酸（そのエステルおよび塩を包含する）および
液状の、ソルビタン・脂肪酸エステルのポリオキシエチ
レン誘導体であるのが好ましい。代表的な非常に好まし
い製剤は、これらの増進剤がオレイン酸およびツウイー
ン８５・である製剤である。各増進剤が約０．４重量％
〜約０．６重ｉｔ％の範囲の量で含まれ、とりわけ各々
が等しい量で含まれているのが最も好ましい。非常に有
用な製剤は、約Ｏ，Ｓ亜量チのオレイン酸および約０゜
５重１％のツウイーン８５を含有している製剤である。
１またはそれ以上の吸収増進剤を含有している各製剤は
、通常、最終的に得られるｐＨが約６〜約８の範囲内で
あるように製剤化される。
本発明の製剤は、製剤化学の当業者に周知の方法で製造
することができる。製剤がプロペラントを含有し、かつ
懸濁液の形態である場合、以下のようにして製造される
のが好ましい。製剤化する前に、マイクロナイザー機の
ような当技術分野で使用されている装置のいずれかを使
用してインシュリンを微小化してもよい。次いで、適当
なキャニスタ−またはコンテナー中で乳化剤、芳香剤、
保存剤、および／またはその他の成分をインシュリンと
混合する。キャニスタ−は、金ｊ＾またはガラスであっ
てもよく、このような目的に当技術分野で使用されてい
る通常のキャニスタ−であって、圧力に耐え得るもので
ある。次いで、キャニスタ−を約５℃〜つぐ０℃、より
好ましくは約ｏ℃〜約−２０℃の範囲の温度に冷却しな
がら、１またはそれ以上の、前記のプロペラントキャニ
スタ−に入れる。次いで、通常エアゾールタイプのバル
ブを用いてキャニスタ−を密閉し、加温して漏出を調べ
る。このようにして製造された製剤は、真性糖尿病の治
療ｅ必要としている温血動物に投与するのに好適である
。
内科医は、鼻腔内投与すべきインシュリンの具体的な用
量を決定するであろう。選ばれる用量は、例えば真性糖
尿病の状態の重篤度、治療を受けている患者自身の体質
等を包含する多数の考慮Ｔべき事柄によって変わるであ
ろう。
水性の製剤は、以下のようにして製造されるのが好まし
い。適当量の選ばれた保存剤、級衝液、乳化剤、芳香剤
、旧よび／またはその他の成分を含有している溶液を調
製する。この溶液に決められた量のインシュリンを加え
た後、所望の終濃度になるように十分量の賦形粟を加え
る。
本発明によって提供されるとりわけ好ましい鼻腔内組酸
物は、以下の如くである： （以下余白） 溶液製剤 処方１ 成分　　　　　　　濃度 処方２ 成分　　　　　　　濃度 カリウムブタインシュリン　１００単位（約０．０４重
量％）塩化ベンザルコニウム　　約０．０１　ｍｉｉ％
　−約０．５重ｔｔ％蒸留水　、　　　　　　　　十分
量〜１１１ｔｌ処万３ 成分　　　　　　一度 遊離の酸のヒトインシュリン１００単位＜、Ｗｘ、ｏ　
４重量％）塩化ベンザルコニウム　　約０．０１１重量
％−４０，３重量％Ｅ　ＤＴＡ　　　　　　　　　　　
約０．０１重量％→約０．３重１％リン酸緩衝食塩水　
　　　十分量　〜　１＃！ｌ処万４ 成分　　　　　　　濃度 リチウムヒトインシュリン２００単位（約０．０８重量
％）塩化ベンザルコニウム　　約０．１重量％蒸留水　
　　　　　　　　十分量　〜　１　ｍｌ！処万処 方分　　　　　　　濃度 ナトリウムヒトインシュリン　　　　　２００単位（約
０．０８重量％）ｐ−ヒドロキンタ息香酸メチル　　　
約０．２重量％蒸留水　　　　　　　　　十分ｍ　　〜
　１＃１ｇ処万６ 成分　　　　　　　濃度 ナトリウムヒトインシュリン　　　　　１００単位（約
０．０４重量％）ｐ−ヒドロキ々１香酸ソチル　　　約
０．１重量％ｐ−ヒドロキ４香酸プロピル　　約０．０
５重量％リン酸緩衝食塩水　　　　　　　十分量　〜　
１　ｍｌ懸濁液製剤 処方７ 成分　　　　　　　濃度 カリウムウシインシュリン　　　　　　１００単位（約
０．０４４重量）スパン８５　　　　　　　約０．０５
　重量％フレオン１２　　　　　　約５９．９５重量％
フレオン１１４　　　　　　約３９．９６６重量処万８ 成分　　　　　　　濃度 ナトリウムヒトインシュリン　　　　　２００単位（約
ｏ、ｏｓｍ％）スパン８５　　　　　　　　約０．０２
重ｉ！に％オレイン酸　　　　　　　　約０．０５重量
％フレオン１１　　　　　　　約４９．９３重量％フレ
オン１２　　　　　　約４９．９２重量％処方９ カリウムヒトインシュリン　　　　　　１００単位（約
０．０４重量％〕ツウイーン８５　　　　　　約０．０
５重量％スパン８５　　　　　　　　約０．０１重量％
オレイン酸　　　　　　　約０．０５重１％Ｐ−ヒドロ
キン記ｅ盾酸メチル　　　約０．２　　　重量％フレオ
ン１１　　　　　　　約３９．８６重量％フレオン１２
　　　　　　約５９．７９重量％処方１０ 成分　　　　　　　濃度 ナトリウムヒトインシュリン　　　　　５０単位（約０
．０２重社％）スパン８５　　　　　　　　約０．０２
重景チレシチツ　　　　　　　　　約０．０５重量％フ
レオン１１　　　　　　　約３９．９６重量％フレオン
１２　　　　　　　約３４．９７重量％フレオン１１４
　　　　　約２４．９８重欧チ処方１１ ナトリウムヒトインシュリン　　　　　０．５重量％オ
レイン酸　　　　　　　　０．５重量％ツウイーン８５
　　　　　　０．５重量％フレオン１１　　　　　　　
４９．２５重量％フレオン１２　　　　　　　２４．６
２５重ｉｉ％フレオン１１４　　　　　　２４．６２５
重量％処方１２ ナトリウムヒトインシュリン　　　　１．０重量％オレ
イン酸　　　　　　　０．５重量％ツウイーン８５　　
　　　　０．５重量％フレオン１１　　　　　　　４９
．０重量％フレオン１２　　　　　　　２４．５重量％
フレオン１１４　　　　　　２４．５重量％処方１３ 成分　　　　　　　譲度 ナトリウムヒトインシュリン　　　　　２．０重ｆｆｔ
％オレイン酸　　　　　　　０．５重量％ツウイーン８
５　　　　　　０．５重量％フレオン１１　　　　　　
　４８．５重量％７レオン１２　　　　　　　２４．２
５５重量％フレオン１１４　　　　　２４．２５重量％
以下の実施例は、本発明に使用される具体的な鼻腔内組
酸物を説明するものであるが、いかなる意味においても
本発明の範囲を制限するものではない。また、対応する
亜鉛インシュリン組成物の場合とこれらの効果を比較し
た。
以下のインシュリン類を使用して、実施例１〜３のイン
シュリン製剤を製造した：亜鉛ブタインシュリン、ナト
リウムブタインシュリン、亜鉛ヒトインシュリン、ナト
リウムヒトインシュリンおよび金属−不含ヒトインシュ
リン。ナトリウムインシュリンおよび金属−不含インシ
ュリンを、蒸留した脱イオン水に溶解した。亜鉛インシ
ュリン溶液には、０．０５芒Ｋｌ（２ＰＯ４緩衝液（Ｐ
Ｈ７，４）または蒸留した脱イオン水（ＨＣ１！および
ＮａＯＨでＰＨ７，４に調節したもの〕を溶媒として使
用した。
全ての溶液を、１ｒＩｔｅ当たり約１０〜約１３単位の
インシュリンを含有するように調製した。
絶食させていない雄性のスプラーグードウリー（（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　　ラット（２００＋ｗ３
００ｇｍ）を用いて、これらの製剤を試験した。試験日
に、楽にあおむけに寝ることができる手術台にラットを
のせた。手術方法は、フセイン（Ｈｕｓｓａｉｎ、Ａ、
）、ヒライ（Ｈｉｒａｉ、Ｓ、）およびハｆ　−’／　
（Ｂａｎａｒｓｈｉ　。
Ｋ、）〔ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカル・
サイエンシズ（Ｊ−０Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、ハラ１４
１１−１４１３（１９８０））；およびスー（Ｓｕ、に
、Ｓ、Ｅ、）、カンバナー／ｌ／　（、Ｃａｍｐａｎａ
ｌｅ、　Ｋ、Ｍ、）およびグリース（Ｇｒｉｅｓ　、Ｃ
０Ｌ、）（ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカル
・サイエンシズ７３．１２５１−１２５４（１９８４）
］の記載に従った。この方法は、以下のように要約され
る。手術の３０分前にベンドパルビタールを５０１１１
ｇ／Ｋｇの用量で腹腔内注射することによって、ラット
に麻酔をかけた。
首の部分で切開し、気管にポリエチレンチューブを挿入
した。食道から鼻腔の後部へ別のチューブを挿入した。
接着剤で鼻口蓋を閉じて、鼻腔から口へ薬剤溶液が漏れ
ることを防いだ。注射器を使用し、食道挿入チューブを
通して薬剤溶液を鼻腔へ送った。定期的に尾部静脈から
血液２０マイクロリツトルをサンプリングした。この血
液サンプルを、サンプルカップ中で直ちに抗凝固剤溶液
（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物２．
０ｆ／およびフッ化ナトリウム０．４ｇを脱イオン水十
分量に溶解して２．０リツトルにすることによって調製
したもの）４８０μｌと混合し、グルコースオキシダー
ゼ−ペルオキシダーゼ法によって、血清または血漿中の
グルコースの量を検定した。
この方法は、トリンダー（ｐ、ＴｒｉｎｄｅＱ　Ｃアナ
ルズ・オブ・クリニカル・バイオケミストリー（Ａｎｎ
、Ｇ１１ｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、６．２４（１９６９
）およびジャーナル・オブ・クリニカル・パンロジー（
Ｊ。
ＣＩ　ｉｎ、　Ｐａｔｈｏｌ　、　）、坦、２４６（１
９６９）〕によって１じ正されｆこように、グルコース
の濃度を求めるための２つの反応を含んでいる。先ず、
グルコースオキシダーゼの存在下でグルコースを酸化し
て、グルコン酸および過酸化物を生成する。次いで、こ
の過酸化物は、ペルオキシダーゼの存在下でフェノール
および４−アミノアンチピリンと反応して、５００−５
２０ｎｍで測定し得る赤色の色素を生成Ｔる。この方法
は、自動的および半自動的な装置で使用されるように設
計されている。
血液サンプルを集めるためのプロトコールを、以下のよ
うに設計した。インシュリン投与の５．３および１分前
、およびインシュリン投与の１．５．１０．２０．３０
．４０．６０．９０．１２０．１５０および１８０分後
に、尾部静脈から血液サンプルを集めた。各サンプルを
上記のようにして処理した。
インシュリン投与後の血中グルコース濃度における変イ
じのプロファイルを以下のようにして求めた。インシュ
リン投与の直前の血中グルコース濃度を１００％として
表わす。　　　　　　　　　−−時間【 における血中グルコース濃度を、式 【 ％式％ を使用して注射前の血中グルコースに対するパーセント
で表わ丁；ただし、式中、Ｃ【は時間【における血中グ
ルコース濃度であり、ＣＯはインシュリン投与直前の血
中グルコース濃度である。相対的な比較のために、０〜
１８０分間、時間に対する血中グルコースにおける変化
曲線（ＡＬＪＣ）の下の面積を用いて血中グルコース濃
度の減少量を積分した。これは、血中グルコース濃度曲
線より上であるが、１００％レベル以下の面積に相当す
る。ＡＵＧを、コンピューターを使用して台形法によっ
て計算した。
試験例１　亜鉛ブタインシュリンおよびナトリウムブタ
インシュリンの鼻腔的投与による血中グルコース低下効
果の比較 亜鉛ブタインシュリン４単位／Ｋｆの鼻腔内投与図 後の血中グルコース濃度の変化を第狐に示す。亜鉛ブタ
インシュリンは、わずかな血糖１４′Ｔ−活性を示す。
血中グルコースの減少は鼻腔的投与の約４０分便に始ま
り、血中グルコース減少の最低値は６０分で約１６％に
達し、その後、徐々にベースラインに戻った。これらの
結果は、ラット、イスおよびヒトにおける亜鉛インシュ
リンの鼻腔内投与後にわずかしか、または全く血中グル
コース降下が観察されないと示唆した先の報告の結果と
一致する。しかしながら、同用量のナトリウムブタイン
シュリン（４単位／即〕を鼻腔的投与した場合、血中グ
ルコース濃度は、図１に示されるように５〜１０分後、
丁ぐに低下した。血中グルコースの最低値は、約９０分
で、約４０％またはそれ以上の低下で起こり、その後徐
々に回復するのが退寮された。ラットにおける亜鉛ブタ
インシュリンおよびナトリウムブタインシュリンの鼻腔
内投与改の血中グルコース低下効果の比較を、以下の表
１にまとめる。皮下投与に比較した場合の鼻腔内投与後
の相対的吸収は、亜鉛ブタインシュリンの場合約２３％
であり、ナトリウムブタインシュリンの場合６６％であ
る。また、亜鉛ブタインシュリンとナトリウムブタイン
シュリンの間のＳ、＋Ｗ内吸収のこの差の統計上の有意
性はＰ＜０．０５である。
試験例２　亜鉛ヒトインシュリンおよびナトリウムヒト
インシュリンの鼻腔内投与１こよる血中グルコース低下
効果の比較 亜鉛ヒトインシュリン５単位／ｋｇの鼻腔内投与後の血
中グルコース濃度の変化を第２図Ｉこ示す。
亜鉛ブタインシュリンと同様のパターンで、亜鉛ヒトイ
ンシュリンはわずかな血中グルコース低下効果を示した
。血中グルコースの低下は、鼻腔内投与の約２０分後１
こ始まった。最高の血中グルコース低下は約９０分で初
期値の約７０％Ｉこ達し、その後、徐々Ｉこベースライ
ンｌこ戻った。また、ナトリウムインシュリンによる血
中グルコースの最高低下は、約５０％であった。ラット
１こおける亜鉛ヒトインシュリンおよびナトリウムヒト
インシュリンの鼻腔内投与ｔこよる血中グルコース低下
効果の比較を表２１こ示す。ナトリウムヒトインシュリ
ンの鼻腔内投与ｆこよって応答が増大したことは明らか
である。また、亜鉛ヒトインシュリンとヒトナトリウム
インシュリンの間の血中グルコース低下効果のこの差の
統計的何意性は、Ｐ＜０．００１である。
試験例３　金属−不含ヒトインシュリンとナトリウムヒ
トインシュリンの体腔内投与による血中グルコース低下
効果の比較 金属−不含ヒトインシュリン５単位／ｋｇの鼻腔内投与
後の血中グルコース濃度の変化を第３図に示す。ナトリ
ウムヒトインシュリンと同様のパターンで、金属−不含
ヒトインシュリンは、血中グルコ−刈こおいでかなりの
低下を示した。ラット１こおけるナトリウムヒトインシ
ュリンと金属−不含ヒトインシュリンの体腔内投与ｌこ
よる血中グルコース低下効果の比較を表３Ｉこ示す。体
腔内投与されたナトリウムヒトインシュリンおよび金属
−不含ヒトインシュリンの両方多こついて、血中グルコ
ース低下応答はほぼ同じであることが明らかである。
試験例４　吸収増進剤を含有しているナトリウムヒトイ
ンシュリン製剤の鼻腔内投与 前記の方法を使用して、１またはそれ以上の吸収増進剤
を含有しているナトリウムヒトインシュリンの製剤をイ
ヌに鼻腔内投与した。攪拌機および冷却浴を用いて適当
な容器ｔこ入れること；こよって、製剤を製造した。所
望量の吸収増進剤（類）、ナトリウムヒトインシュリン
およびフレオン１１を、均−Ｉこなるまで容器中で混ぜ
合わせた。次いで、得られたインシュリン懸濁濃厚液の
適当量を、エアゾールキャニスタ−に量り入れた。キャ
ニスタ−１こバルブを付けて封をした。次ぎに、加圧−
封入法Ｉこよって、所望量のフレオン１２およびフレオ
ン１１４プロペラントを加えた。
３つのパラメーター、即ち、インシュリンのピーク、Ａ
ＵＧおよび最低値のグルコース濃度を求めた。これらの
結果は、１またはそれ以上の吸収増進剤を一緒ｌこ含ま
せることｉこよって、このような増進剤を含有していな
い製剤ｌこ比較して吸収の増加を達成し得ることを示す
ものである。以下の表４に、これらの試験の結果を示す
。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ラツＩ−ｉこ４単位／ｋｇ　の川面のブタ亜
鉛インシュリンおよびブタナトリウムインシュリンを鼻
腔内投与した後の血中グルコース濃度を比較したグラフ
である。 第２図は、ラツ）Ｉこ５単位／ｋｇの用量のヒト亜鉛イ
ンシュリンおよびヒトナトリウムインシュリンを鼻腔内
投与した後の血中グルコース濃度を比較したグラフであ
る。 第３図は、ラツ）Ｉこ５単位／ｋｇ　の用量のヒト金属
−不含インシュリンおよびヒトナトリウムインシュリン
を鼻腔内投与した後の血中グルコース濃度を比較したグ
ラフである。 特在出頼人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー 代　理　人　弁理士　青白　葆　はか１名ＦＩＧ、１ ＦＩＧ、２ 時　　ＩＩＪＩＣ分） ＦＩＧ、３ 晴　　Ｍ（分）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、真性糖尿病の治療のためのインシュリンを含有して
    いる鼻腔内医薬製剤であって、該鼻腔内製剤が実質上亜
    鉛−不含インシュリンのアルカリ金属塩、アンモニウム
    塩または遊離の酸としてのインシュリンを薬学的に許容
    し得る希釈剤と共に含有してなることを特徴とする鼻腔
    内医薬製剤。 ２、更に、（１）オレイン酸またはそのエステルあるい
    はその塩、（２）液状のソルビタン・脂肪酸エステル、
    （３）液状のソルビタン・脂肪酸エステルのポリオキシ
    エチレン誘導体および（４）液状のヒドロキシポリオキ
    シエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレ
    ンコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種の
    、吸収増進有効量の吸収増進剤を含有することを特徴と
    する第１項に記載の鼻腔内医薬製剤。 ３、吸収増進剤がオレイン酸またはそのエステルあるい
    はその塩である第２項に記載の製剤。 ４、オレイン酸が最終製剤の約０．２５重量％〜約１重
    量％の量で含まれている第３項に記載の製剤。 ５、吸収増進剤が液状のソルビタン・脂肪酸エステルの
    ポリオキシエチレン誘導体である第２項に記載の製剤。 ６、吸収増進剤が最終製剤の約０．２５重量％〜約１重
    量％の量で含まれているツウイーン８５である第５項に
    記載の鼻腔内製剤。 ７、吸収増進剤が（１）オレイン酸またはそのエステル
    あるいはその塩と（２）液状のソルビタン・脂肪酸エス
    テルのポリオキシエチレン誘導体の組み合わせ物として
    含まれている第２項に記載の鼻腔内製剤。 ８、吸収増進剤がそれぞれ最終製剤の約０．２５重量％
    〜約１重量％の量で含まれているオレイン酸とツウイー
    ン８５である第７項に記載の鼻腔内製剤。 ９、インシュリンがナトリウムインシュリンである第１
    項〜第８項のいずれかに記載の鼻腔内医薬製剤。 １０、インシュリンがヒトインシュリンである第９項に
    記載の鼻腔内医薬製剤。 １１、最終製剤に基づいてそれぞれ約０．５重量％の量
    で含まれているオレイン酸とツウイーン８５、およびヒ
    トナトリウムインシュリンを含有してなる鼻腔内医薬製
    剤。
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