DE69808126T3

DE69808126T3 - Mentholderivate und ihre anwendung als erfrischungsmittel

Info

Publication number: DE69808126T3
Application number: DE69808126T
Authority: DE
Inventors: Eric Frerot; Nicole Van Beem
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 1997-11-27
Filing date: 1998-11-16
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2018-11-17
Also published as: ES2184326T3; US6359168B1; DE69808126T2; EP1034161B2; EP1034161B1; DE69808126D1; EP1034161A1; AU9757398A; ES2184326T5; WO1999028288A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit einem erfrischenden Effekt auf die Haut oder die Schleimhäute des Menschen, insbesondere die Mund- und Nasenschleimhaut. Im besonderen betrifft die Anmeldung Verbindungen der Formel
in der R=H oder CH₃ und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Erfrischungsmittel.
Stand der Technik
Unter den Verbindungen mit einer Struktur, die ähnlich derjenigen der Verbindungen der Formel (I) ist, besitzt der Methoxyessigsäureester von 3-p-Menthanyl (n = 0 und R=CH₃) eine bekannte Struktur. Er ist nämlich in der Patentschrift DE 191547 beschrieben, die das Spalten dieser Verbindung mit dem Ziel der Freisetzung des Menthols offenlegt. In dieser Schrift findet sich jedoch weder irgendeine Erwähnung. noch irgendein Hinweis auf gegebenenfalls vorhandene organoleptische Eigenschaften (Geschmack oder Geruch) der Verbindung.
Des weiteren beschreibt der Stand der Technik eine große Zahl von Verbindungen natürlicher oder synthetischer Herkunft, bei denen ein erfrischender Effekt auf die Haut bzw. die Schleimhäute des Menschen beobachtet wurde, wobei die bekannteste Verbindung das (–)-Menthol ist, das in der Natur im Minzöl insbesondere von Mentha arvensis L und Mentha viridis L vorkommt.
Unter der großen Zahl von Veröffentlichungen auf dem Gebiet der synthetischen Erfrischungsmittel, und insbesondere der von Menthol abgeleiteten, ist die Anmeldung DE-OS-2608226 zu nennen, die bestimmte Ester von Menthol mit Hydroxycarbonsäuren, z.B. Glycolsäure, β-Hydroxybuttersäure oder α-Hydroxycaprylsäure, insbesondere jedoch den Ester der Milchsäure beschreibt.
Die Anmeldung EP-A-507190 beschreibt Erfrischungsmittel, bei denen es sich um Acetale bestimmter Ketone, insbesondere das Glycerinketal von 1-Menthon handelt.
Die Anmeldung EP-A-583651 beschreibt eine weitere Gruppe von Menthol abgeleiteter Erfrischungsmittel, nämlich asymmetrischen Carbonate, Carbomate und Thiocarbamate von Menthol, insbesondere die Carbonate des Ethylenglycols und Propan-1,2-diols von Menthol.
Um als Erfrischungsmittel geeignet zu sein, muß eine Verbindung bestimmte Anforderungen erfüllen. In erster Linie darf die Verbindung keine irritierende Wirkung auf die Haut oder insbesondere auf die Schleimhäute besitzen, was ihre Verwendung bei bestimmten Anwendungen nicht erlauben würde, beispielsweise denjenigen, bei denen die Verbindung in großer Menge verwendet wird und/oder das Anwendungsprodukt mit bestimmten empfindlichen Partien der Schleimhäute in Berührung gelangen kann. Aus den obenstehend dargelegten Gründen ist die Verwendung von Menthol wie auch von weiteren Verbindungen, die sich als für eine Verwendung in bestimmten Produkten wenig geeignet herausstellen, eingeschränkt.
Darüber hinaus ist es bei zahlreichen Anwendungen wünschenswert, daß der Erfrischungseffekt von längerer Dauer ist, so daß dieser Effekt noch mehrere Minuten, nachdem sich der Wirkstoff bzw. der aktive Inhaltsstoff nicht mehr in Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten befindet, wahrnehmbar ist. Aufgrund seiner starken Flüchtigkeit erfüllt das Menthol trotz seines ausgeprägten Erfrischungseffekts diese Bedingung nicht.
Bei den meisten Anwendungen ist es weiterhin wünschenswert, über Erfrischungsmittel zu verfügen, die keinen starken Geruch besitzen, wie dies beim Menthol der Fall ist, das den typischen und ausgeprägten Geruch der Pfefferminze besitzt.
Schließlich darf ein Erfrischungsmittel keinen unangenehmen Geschmack aufweisen, damit eine Anwendung im Bereich der Aromastoffe möglich ist. Hier verfügt das Menthol wiederum über einen ausgeprägten bitteren Geschmack, wenn es in hoher Konzentration verwendet wird.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß insbesondere das Menthol, jedoch auch weitere oben erwähnte Verbindungen mit einem erfrischenden Effekt zwar bestimmte der obenstehend erläuterten Bedingungen erfüllen, die bei Erfrischungsprodukten ("cooling agents") gesucht sind, jedoch werden immer noch neue Verbindungen gesucht, deren Eigenschaften die Erzielung originaler und vorzugsweise vorteilhafter Effekte auf diesem Gebiet gestatten.
Abriß der Erfindung
Wir haben nunmehr eine neue Klasse von Verbindungen synthetisiert, die der allgemeinen Formel
entspricht, in der R=H und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder R = CH₃ und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Des weiteren konnten wir feststellen, daß die Verbindungen der Formel (I) über alle erwünschten Eigenschaften eines Erfrischungsmittels verfügen, und zwar:

– es sind dies keine irritierenden Verbindungen
– der Erfrischungseffekt ist ausgeprägt und nachhaltig
– die Verbindungen besitzen keinen starken Geruch
– der Geschmack der Verbindungen ist neutral und kann den typischen Geschmack der Zutaten in Aromaanwendungen verstärken.

Die Klasse der Verbindungen der Formel (I), besitzt nicht den typischen Geruch von Menthol, sondern einen mehr neutralen Geruch, der in Abhängigkeit von der Länge der an die Carbonsäurefunktion gebundenen Kette, der Art des terminalen Substituenten dieser Kette (H oder CH₃) oder auch von der isometrischen Konfiguration des als Ausgangsprodukt für die Herstellung der Verbindungen (I) eingesetzten Menthols variieren kann. Die Stereoisomerie der Verbindungen (I) wird nämlich von derjenigen des Ausgangsmenthols bestimmt, so daß alle Stereoisomere der Verbindungen (I) herstellbar sind, die denjenigen des Menthols entsprechen. Unter diesen Stereoisomeren sind die von (–)-Menthol abgeleiteten Verbindungen (I) wegen ihres ausgeprägten Erfrischungseffekts insbesondere geschätzt und erfindungsgemäß bevorzugt, wenn sie in den weiter unten beschriebenen Anwendungen eingesetzt werden.
Wie aus der Formel (I) hervorgeht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der terminalen Position der Kette eine Alkohol- oder Methoxygruppe tragen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen bevorzugt, die in der terminalen Position eine Methoxygruppe aufweisen.
Unter diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, welche der Formel (I) entsprechen, in denen n = 1, nämlich (–)-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat oder (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat. (–)-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat besitzt eine bittere Note. Diese Verbindung ist auf dem Gebiet der Aromen sehr geschätzt, und sie kann je nach der ins Auge gefaßten Anwendung für sich oder in Mischung mit (IR, 3R, 4S)-Methoxyacetat verwendet werden, das wiederum eine fruchtige Kopfnote besitzt, welche an diejenige von Menthylacetat erinnert. Beispielsweise verwendet man (–)-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat, falls der bittere Geschmack willkommen ist, beispielsweise in eßbaren Produkten auf der Basis von Zitrusfrüchten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsweise der Erfindung wird eine Mischung von (–)-Menthyl-methoxyacetat und (–)-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat eingesetzt. In diesen Mischungen können die beiden Bestandteile in relativ zueinander stark variierenden Anteilen vorliegen, welche von dem angestrebten Effekt abhängen. Die Verwendung dieser Mischungen gestattet es nämlich, bestimmte Geschmackseigenschaften der einen oder anderen der beiden Verbindungen zu unterdrücken, wenn sie in bestimmten Anwendungen weniger geschätzt sind, und gleichzeitig den Frischeeffekt zu verstärken. Wir haben festgestellt, daß sich dieser Synergieeffekt zwischen den beiden Verbindungen am besten mit Mischungen einstellte, die ähnliche Gewichtsmengen der beiden Verbindungen, d.h. ca. 50 Gew.-% von jeder enthielten, so daß diese Mischungen folglich erfindungsgemäß bevorzugt sind.
Dennoch ist es klar, daß die Erfindung auch Mischungen der beiden Verbindungen betrifft, bei denen der Anteil von Menthyl-3,6-dioxaheptanoat bis 100 Gew.-% der Mischung variiert werden kann.
Des weiteren eignet sich diese Verbindung auch für andere Anwendungen als auf dem Gebiet der Aromen, beispielsweise in Körperpflege- oder kosmetischen Produkten.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf allen Gebieten eingesetzt werden, auf denen den Produkten, in denen sie enthalten sind, ein erfrischender Effekt verliehen werden soll. Beispielhaft sind Getränke wie Fruchtsäfte, Limonaden oder Eistee, Speiseeise und Sorbets, Bonbons, Süßwaren, Kaugummi, Kautabak, Zigaretten, pharmazeutische Präparate, Zahnpflegeprodukte wie Zahngels oder Zahnpasten, Mundwässer, Gurgelwässer, Körper- und Haarpflegeprodukte wie Shampoos, Dusch- oder Badegels, Körperdeodorants und Antitranspirantien, Rasierlotions und Rasierbalsame, Rasierschäume, Parfüms usw. zu nennen.
Die Anteile, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in die oben genannten verschiedenen Produkte enthalten sein können, variieren in einem breiten Wertebereich. Diese Werte hängen von der Art des Artikels oder Produktes, dem ein Erfrischungseffekt verliehen werden soll, und dem angestrebten Effekt, sowie von der Art der Co-Inhaltsstoffe in einer gegebenen Zusammensetzung ab, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischung mit weiteren Geruchs- oder Aromainhaltsstoffen, Lösungsmitteln oder auf diesem Gebiet gängigen Zusatzstoffen verwendet werden.
Beispielhaft lassen sich typische Konzentrationen in der Größenordnung von 0,001 bis 5 % und sogar mehr nennen, vorzugsweise von 0,002 bis 1 Gew.-% dieser Verbindung bezogen auf das Gewicht des fertigen Erfrischungsproduktes, in dem sie enthalten ist.
Es ist anzumerken, daß die Konzentrationen von in diesen Anwendungen eingesetzten erfindungsgemäßen Verbindungen zugleich von dem zu aromatiserenden Produkt und dem angestrebten Effekt abhängen. So werden beispielsweise bei Anwendungen wie Getränken und Bonbons typischerweise Konzentrationen in der Größenordnung von 0,005 bis 0,1 % angewendet, während für die Aromatisierung von Zahnpasten und Kaugummis die erfindungsgemäßen Verbindungen typischerweise in Konzentrationen zwischen 0,2-0,3 und 0,5-1 % eingesetzt werden.
Die Synthesen, die für die Herstellung der Produkte der Formel (I) geeignet sind, verwenden sämtlich Menthol als Ausgangsprodukt. Eine dieser möglichen Synthesen besteht in einer Veresterung des Menthols mit der in der α-Position substituierten Essigsäure, nämlich einer Verbindung der Formel
in der n und R die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion läuft unter Katalyse durch eine Säure wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure oder jegliche für diesen Veresterungstyp bekannte Säure ab. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Abtrennung von gebildetem Wasser mittels azeotroper Destillation gestattet, wie beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylol.
Eine weitere Synthese weist im ersten Schritt die Veresterung von Menthol mit Hilfe von α-Halogenessigsäure, vorzugsweise 2-Bromessigsäure auf. Diese Veresterung wird unter Bedingungen ähnlich den im vorausgegangenen Absatz beschriebenen durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Menthyl-2-halogenacetat wird anschließend mittels einer sogenannten "Williamson"-Veretherungsreaktion in das gewünschte Produkt überführt. Bei dieser Reaktion wird ein Alkoholat einer Verbindung der Formel
in der n und R die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit dem oben genannten Menthyl-2-halogenacetat umgesetzt.
Als Alkoholat kann das Alkoholat eines Alkalimetalls, vorzugsweise von Natrium, verwendet werden. Für die Williamson-Reaktion wird vorzugsweise ein polares aprotisches Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid verwendet.
Nach der Umsetzung werden die Verbindungen der Formel (I) mittels gängiger Verfahrensweisen wie beispielsweise Destillieren oder Chromatographie isoliert und gereinigt.
Die Erfindung wird nun ausführlicher in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, in denen die Temperatur in Grad Celsius angegeben ist und die Abkürzungen die auf diesem Fachgebiet üblichen Bedeutungen haben.
Beispiel 1
Herstellung von (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat

Eine Lösung von (–)-Menthol (50 g, 320 mMol), Methoxyessigsäure (29 g, 320 mMol) und monohydrierter p-Toluolsulfonsäure (5 g, 26 mMol) in 500 ml Toluol wird 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das bei der Umsetzung freigesetzte Wasser wird mittels azeotroper Destillation abgetrennt. Es wird 3mal mit 100 ml einer 5 %igen Lösung von NAOH, daraufhin 2mal mit 100 ml Salzläsung gewaschen, das organische Lösungsmittel über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Anschließend wird unter Vakuum eingeengt, wodurch 51 g (81 %) einer farblosen Flüssigkeit (Siedepunkt 75°C/3 Pa) mit einer Reinheit von > 99 % gewonnen werden.

MS (EI):	83(100), 45(52), 55(48), 69(36), 139(28), 41(26), 97(19), 95(18), 29(14), 123(6), 155(1), 185(1), 213(1)
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):	4,81 (dt, J=11,0, 4,4Hz, 1H)); 4,04, 3,98 (AB, 2H); 3,45 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,40 (m, 1H); 1,14-0,82 (Serie von Multipletts, 3H); 0,91 (d, J=5,6Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8Hz, 3H); 0,77 (d, J=6,8Hz, 3H) 6 ppm
¹³C-NMR (90MHz, CDCl₃):	169,8 (s); 74,8 (d); 70,0 (t); 59,3 (q); 47,0 (d); 40,9 (t); 34,2 (t); 31,4 (d); 26,3 (d): 23,4 (t); 22,0 (q); 20,7 (q); 16,3 (q) 6 ppm

Beispiel 2
Herstellung von (1R,3R 4S)-3-Menthol-3 6-dioxaheptanoat

Eine Lösung von (–)-Menthol (5 g, 32 mMol), (2-Methoxyethoxy)essigsäure (4,3 g, 32 mMol) und monohydrierter p-Toluolsulfonsäure (0,5 g, 2,63 mMol) in 50 ml Toluol wird 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das bei der Umsetzung freigesetzte Wasser wird mittels azeotroper Destillation abgetrennt. 150 ml Toluol werden zugegeben, es wird 3mal mit 50 ml einer 5 %igen Lösung von NaOH, daraufhin 2mal mit 50 ml Salzlösung gewaschen, das organische Lösungsmittel über Na₂SO₄. getrocknet, und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Anschließend wird unter Vakuum eingeengt, wodurch 6,47 g (74 %) einer farblosen Flüssigkeit (Siedepunkt 110°C/3 Pa) mit einer Reinheit von 98 % gewonnen werden.

MS (EI):	83(100), 55(45), 59(38), 69(36), 138(28), 45(23), 97(19), 29(16), 123(6), 109(3), 196(2), 155(1)
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):	4,78 (dt, J=10,4, 4,4Hz, 1H); 4,16, 4,08 (AB, 2H); 3,72, 3,50 (2m, 4H); 3,40 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,39 (m, 1H); 1,14-0,82 (Serie von Multipletts, 3H); 0,92 (d, J=6,3Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8Hz, 3H); 0,77 (d, J=6,8Hz, 3H) 6 ppm
¹³C-NMR (90MHz, CDCl₃):	170,0 (s); 74,8 (d); 71,9 (t); 70,7 (t); 68,8 (t); 59,0 (q); 47,0 (d); 40,9 (t); 34,2 (t): 31,4 (d); 26,3 (d); 23,4 (t); 22,0 (q); 20,7 (q); 16,3 (q) 6 ppm

Beispiel 3
Herstellung von (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3 6 9-trioxadecanoat

Eine Lösung von (–)-Menthol (5 g, 32 mMol), [2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]essigsäure (5,7 g, 32 mMol) und monohydrierter p-Toluolsulfonsäure (0,6 g, 3,2 mMol) in 20 ml Toluol wird 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das bei der Umsetzung freigesetzte Wasser wird mittels azeotroper Destillation abgetrennt. 150 ml Toluol werden zugegeben, es wird 3mal mit 50 ml einer 5 %igen Lösung von NaOH, daraufhin 2mal mit 50 ml Salzlösung gewaschen, das organische Lösungsmittel über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Anschließend wird unter Vakuum eingeengt, wodurch 8,61 g (80 %) einer farblosen Flüssigkeit (Siedepunkt 160°C/1 Pa) mit einer Reinheit von 96 % gewonnen werden.

MS (EI):	183(100), 59(74), 55(45), 103(44), 69(36), 38(34), 45(34), 95(22), 29(22), 133(16), 147(10), 178(8), 284(1)
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):	4,78 (dt, J=10,4, 4,4Hz, 1H); 4,15, 4,09 (AB, 2H); 3,75, 3,71, 3,66, 3,55 (4m, 4H); 3,38 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,39 (m, 1H); 1,13-0,82 (Serie von Multipletts, 3H); 0,92 (d, J=6,3Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8Hz, 3H); 0,76 (d, J=6,8Hz, 3H) 6 ppm
¹³C-NMR (90MHz, CDCl₃):	170,1 (s); 74,8 (d); 72,0, 70,9, 70,64, 70,58, 68,8 (5t); 59,1 (q); 47,0 (d); 40,9 (t); 34,2 (t); 31,4 (d); 26,3 (d); 23,5 (t); 22,0 (q); 20,7 (q); 16,3 (q) 6 ppm

Beispiel 4
Herstellung von (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoat
Dieses Produkt wurde in zwei Schritten synthetisiert:

a) Beim ersten Schritt wurde eine Lösung von (–)-Menthol (1,56 g, 10 mMol), 2-Bromessigsäure (1,39 g, 10 mMol) und monohydrierter p-Toluolsulfonsäure (0,5 g, 2,6 mMol) in 100 ml Toluol 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das bei der Umsetzung freigesetzte Wasser wird mittels azeotroper Destillation abgetrennt. 100 ml Toluol werden zugegeben, und es wird 3mal mit 10 ml einer 5 %igen Lösung von NaOH, daraufhin 2mal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, das organische Lösungsmittel über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Man erhält 2-Menthylbromacetat (2,45 g, 89 %), das ohne Reinigung für den zweiten Schritt verwendet wird.
b) Der zweite Schritt besteht aus einer sogenannten "Williamson"-Reaktion. Das Alkoholat von Tetraethylenglycol-monomethylether (1,87 g, 9 mMol) wird durch Erhitzen dieses Alkohols mit Natrium (0,23 g, 10 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) bei 60°C während 4 h erzeugt. Anschließend wird das vorausgehend erhaltene Menthylbromacetat (2,45 g, 9 mMol) zugegeben und 3 h bei 60–80°C, daraufhin 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. 200 ml Ethylacetat werden zugegeben, es wird 3mal mit 20 ml einer 5 %igen Lösung von KHSO₄, daraufhin 3mal mit 20 ml einer 5 %igen NaOH-Lösung, und anschließend 2mal mit 20 ml Salzlösung gewaschen. Das organische Lösungsmittel wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Das Produkt wird gereinigt mittels Flash-Chromatographie über, Silicagel, das mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (60/40) eluiert wird. Man erhält 0,5 g eines schwachgelben Öls (14 %). Die Reaktion wurde nicht optimiert.

MS (Cl, NH₃):	422 (100, M⁺NH₄ ⁺), weitere minimale Fragmente
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):	4,78 (dt, J=10,4, 4,4Hz, 1H); 4,15, 4,08 (AB, 2H); 3,72-3,50 (Serie von m, 24H); 3,38 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,39 (m, 1H); 1,14-0,82 (Serie von Multipletts, 3H); 0,92 (d, J=6,3Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8Hz, 3H); 0,77 (d, J=6,8Hz, 3H) 6 ppm
¹³C-NMR (90MHz, CDCl₃):	170,1 (s); 74,8 (d); 72,0 (t); Serie von Tripletts bei 72,0 (t); 70,9 (t); 70, 6 (t); 70, 5 (t) und 68,8 (t); 59,0 (q); 47,0 (d); 40,9 (t); 34,2 (t); 31,4 (d); 26,3 (d); 23, 4 (t); 22, 0 (q); 20,7 (q); 16,3 (q) 6 ppm

Beispiel 5
Herstellung von (1R,3R,4S)-Menthyl-(2-hydroxyethoxy)acetat
Dieses Produkt wurde in drei Schritten synthetisiert:

a) Beim ersten Schritt wird portionsweise NaH (60 % in Mineralöl, 1,97 g, 1,5 Äq.) zu einer Lösung von 2-Benzyloxyethanol (5 g, 32,85 mMol; Herkunft: Aldrich Chemicals) in 25 Mol THF unter Argon zugegeben. Die resultierende Lösung wird 1 h lang am Rückfluß erhitzt, daraufhin auf 25°C gekühlt.

Es wird eine Lösung von Natriumbromacetat unter portionsweiser Zugabe von NaH (1,3 g, 1 Äq.) zu einer Lösung von Bromessigsäure (4,56 g, 32,85 mMol) in 25 ml THF bereitet.
Diese Bromacetatlösung wird in die vorbereitete Lösung von Benzyloxyethanolatanion eingetropft und die Mischung 19 h lang am Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wird mit 5 %igem KHSO₄ angehalten.
250 ml Ethylacetat werden zugegeben, und die organische Phase wird 3mal mit Hilfe von 5 %igem NaOH extrahiert. Die alkalische Phase wird mit HCl (10 %) auf pH 1 gesäuert, und es wird 2mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit Salzlösung gewaschen, es wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch 6,4 g (93 %) 7-Phenyl-3,6-dioxaheptansäure in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten werden.

b) Eine Mischung von 7-Phenyl-3,6-dioxaheptansäure (6,36 g, 30,3 mMol), (–) Menthol (4,73 g, 1 Äq) und p-Toluolsulfonsäure (0,63 g, 0,11 Äq.) in 40 ml Toluol wird 3 h lang azeotrop am Rückfluß erhitzt. Ethylacetat wird zugegeben, und die organische Phase wird 3mal mit NaHCO₃ (5 %), 3mal mit Salzlösung gewaschen, daraufhin über Na₂SO₄ getrocknet, und eingeengt, so daß 10,9 g eines blaßgelben Öls erhalten werden, das unter Vakuum eingeengt wird, um 8,96 g (85 %, Siedepunkt 145-147°/10-2 mmHg) eines farblosen Öls zu erhalten, das (1R,3R,4S)-Menthyl-7-phenyl-3,6-dioxaheptanoat entspricht.
c) Das (1R,3R,4S)-Menthyl-7-phenyl-3,6-dioxaheptanoat (8,9 g, 25,5 mMol) wird 16 h lang in 50 ml THF mit Pd auf Holzkohle (10 %) (0,89 g) als Katalysator hydrolysiert. Ethylacetat wird zugegeben, daraufhin wird die Reaktionsmischung über ein Celitbett filtriert, 3mal mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Es wird eine Flash-Chromatographie über Silicagel (Cyclohexan/EtOAc; 80/20) durchgeführt, so daß (1R,3R,4S)-Menthyl-(2-hydroxyethoxy)acetat in Form einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wird (5,37 g; 89,8 %). Reinheit: 99,2 % mittels Gasphasenchromatographie (Kolonne DB 1,15m, 70° während 0,5 min, daraufhin 70-220° während 10/min, Haltezeit = 11,76 min).

MS (EI):	83(100), 81(86), 95(85), 71(64), 138(51), 123(50), 55(43), 41(24), 102(19), 109(16), 29(12), 155(2)
¹H-NMR (CDCl₃):	4,81 (dt, J=10,7, 4,4Hz, 1H); 4,16-4,09 (AB, J=16,7Hz, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,06 (s breit, 1H, OH austauschbar); 2,03-

	2,00 (2m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,72-1,68 (2m, 2H); 1,52 (m, 1H); 1,44-1,37 (m, 1H); 1,09-0,83 (m, 3H); 0,93; 0,91 (2d, J=6,8Hz, 6H); 0,78 (d, J=7,1Hz, 3H) 6 ppm
¹³C-NMR (CDCl₃):	170,8 (s); 75,4 (d); 73,6 (t); 68,5 (t); 61,5 (t); 47,0 (d): 40,9 (t); 34,1 (t); 31,4 (d); 26,4 (d); 23,5 (t); 22,0 (q); 20,7 (q); 16,3 (q) 6 ppm

Geschmack: Das (1R,3R,4S)-Menthyl-(2-hydroxyethoxy)acetat besitzt beim Kosten eine sofortige und intensive erfrischende Eigenschaft.
Beispiel 6
Herstellung von (1R,3R,4S)-Menthyl-11-hydroxy-3,6,9-trioxaundecanoat
Dieses Produkt wurde in zwei Schritten synthetisiert:

a) Beim ersten Schritt werden (–)-Menthol (20 g; 127 mMol) und 3,6,9-Trioxaundecansäure (56,9 g, 2 Äq.; Herkunft: Fluka) ohne Lösungsmittel bei 120° 16 h lang unter kontinuierlichem Abziehen von Wasser mittels Destillation bei 10 mmHg erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Ethylacetat verdünnt und 8mal mit entionisiertem Wasser gewaschen, auf Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Es wird eine Chromatographie des Rohproduktes über Silicagel (Cyclohexan/EtOAc, 65/35 mit 1 % Essigsäure, daraufhin 40/60 mit 1 % Ethanol) durchgeführt, wodurch 25 g (1R,3R,4S)-Menthyl-hydrogen-3,6,9-trioxaundecandioat (54 %) in Form einer farblosen viskösen Flüssigkeit erhalten werden.
b) Ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1M, 20 ml) wird in eine Lösung von (1R,3R,4S)-Menthyl-hydrogen-3,6,9-trioxaundecandioat (7,21 g; 200 mMol) in 72 ml THF bei Umgebungstemperatur eingetropft. Die Reaktion wird unter Rühren 4,5 h lang aufrechterhalten, daraufhin auf 0° gekühlt, und 5 ml NaOH 6N zugetropft. Das Rühren wird weitere 10 min fortgeführt. Ethylacetat wird zugegeben, und die organische Phase wird 3mal mit NaHCO₃ (5 %), 3mal mit KHSO₄ (5 %), 3mal mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und eingeengt. Es wird eine Flash-Chromatographie über Silicagel (Cyclohexan/EtOAc; 40/60) durchgeführt, so daß (1R,3R,4S)-Menthyl-1l-hydroxy-3,6,9-trioxaundecanoat in Form einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wird (2,22 g; 32 %). Reinheit: 99,9 % mittels Gasphasenchromatographie (Kolonne DB 1,15m, 150° während 15 min, daraufhin 150–240° während 10°/min, Haltezeit = 9,17 min).

MS (EI):	83(100), 45(52), 89(46), 138(45), 103(39), 69(31), 55(30), 147(15), 121(15), 208(7), 163(6), 190(6), 177(5)
¹H-NMR (CDCl₃):	4,78 (dt, J=10,7, 4,4Hz, 1H); 4,16; 4,09 (AB, J=16,7Hz, 2H); 3,76-3,61 (m, 12H); 2,78 (s breit, 1H, OH austauschbar); 2,02; 1,98 (2m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,70; 1,66 (2m, 2H); 1,49 (m, 1H); 1,42-1,34 (m, 1H); 1,01-0,80 (m, 3H); 0,93; 0,91 (2d, J=5,9Hz, 6H); 0,78 (d, J=6,7Hz, 3H) 6 ppm
¹³C-NMR (CDCl₃):	170,1 (s); 75,0 (d); 72,7 (t); 70,7; 70,6; 70,5; 70,2 (4t); 68,7 (t); 61,6 (t); 47,0 (d); 40,9 (t); 34,2 (t); 31,4 (d); 26,3 (d); 23,4 (t); 22, 0 (q); 20,7 (q); 16,3 (q) 6 ppm

Geschmack: leicht bitter; das (1R,3R,4S)-Menthyl-11-hydroxy-3,6,9-trioxaundecanoat besitzt einen mentholigen Geschmack. Sein erfrischender Effekt entwickelt sich ganz besonders auf der Zunge und in der Kehle.
Beispiel 7
Herstellung eines Zahngels und einer Zahnpaste

(1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxacetat und (1R,3R,4S)-3-menthyl-3,6-dioxaheptanoat wurden jeweils zu 0,4 % in einem Gel und einer Zahnpaste vom gängigen Typ dosiert, die beispielsweise ausgehend von den folgenden Inhaltsstoffen bereitet wurden: Zahngel:

Inhaltsstoffe	Gew.-%
Sorbosil^®; AC 77	8
Sorbosil^®; TC 15	9
Sorbito1 70 %	66,642
PEG 1500	2
Natriumsalz von Laurylsulfat	2,1
Natriumsalz von Monofluorphosphat	0,76
Natriumsalz von Carboxymethylcellulose	0,4
Natriumsalz von Saccharin	0,2
Blauer Farbstoff	0,002
entmineralisiertes Wasser	10,896
Gesamt	100,00

Zahnpaste:

Inhaltsstoffe	Gew.-%
Sorbosil AC 77¹⁾	6,5
Sorbosil TC 15¹⁾	9
Sorbitol 70 %	40
Natriumsalz von Laurylsulfat	1,5
Natriumsalz von Monofluorphosphat	0,8
Natriumsalz von Carboxymethylcellulose	1,1
Natriumsalz von Saccharin	0,2
TiO₂	0,5
entmineralisiertes Wasser	40,4
Gesamt	100,00

¹⁾Eindickungsmittel auf Kieselsäurebasis; Herkunft: Crosfield Chemicals Ltd, GB

Die Produkte wurden daraufhin im Blindversuch von fachkundigen Aromatiseuren geprüft und bewertet.
Nach der Verwendung und dem Ausspülen des Mundes wurde bei jedem dieser Produkte eine Frische festgestellt, die sich nach dem Spülen entwickelte und ca. 15 bis 20 min anhielt.
Beim Vergleich mit Menthol wurde geurteilt, daß die oben genannten erfindungsgemäßen Produkte eine Frische einbrachten, deren Effekt im Vergleich mit derjenigen von Menthol verzögert war, und des weiteren wurde dessen typischer Geschmack nicht wahrgenommen.
Durch Anwendung einer Mischung der beiden oben genannten Verbindungen jeweils in einer Menge von 0,25 % im fertigen Produkt wurde ein Effekt erhalten, der bei diesem Anwendungstyp sehr geschätzt ist, und gleichzeitig im Vergleich mit den weiter oben beschriebenen Produkten, die nur die eine oder andere dieser Verbindungen enthielten, die fruchtige Note von (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat sowie die bittere Note von (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat vermindert.
Beispiel 8
Herstellung von Bonbons
Es wurden Bonbons mit Grapefruitgeschmack ausgehend von gekochtem Zucker, 1 % Zitronensäure und 0,05 % eines Grapefruitaromas der folgenden Formel bereitet:

Inhaltsstoffe Gewichtsteile

Styrallylacetat 25

Thiomenthon 0,1 % in Ethanol 30

Grapefruitöl 945

Gesamt 1000
Diese Bonbons ohne jeglichen Zusatz wurden daraufhin im Blindversuch durch fachkundige Aromatiseure mit Bonbons mit der gleichen Zusammensetzung verglichen, denen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zugegeben worden waren.
Nach Ansicht der Aromatiseure brachte die Zugabe von 0,05 % (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat eine Frische ein, welche das organoleptische Profil der Basiszusammensetzung, d.h. die obenstehend beschriebenen Bonbons nicht verändert.
Die Zugabe der gleichen Menge (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat brachte eine ähnliche Frische und überdies eine Bitterkeit ein, welche die natürliche Bitterkeit des Grapefruitöls verstärkte.
Beispiel 9
Herstellung von Süßwaren auf Gelatinebasis
Es wurden auf an sich bekannte Weise Süßwaren mit Grapefruitgeschmack ausgehend von 30 g Gelatine, 175 g Wasser, 150 g Zucker und 200 g Glucose hergestellt. Anschließend wurden 0,8 % Zitronensäure und 0,08 % eines Grapefruitaromas gemäß der in Beispiel 6 angegebenen Formel zugegeben.
Diese Basis-Süßware ohne jeglichen Zusatz wurde daraufhin im Blindversuch durch fachkundige Aromatiseure mit der Süßware mit der gleichen Zusammensetzung verglichen, der bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zugegeben worden waren.
Nach Ansicht der Aromatiseure hinterläßt die Zugabe von 0,05 Gew.-% (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat zur Basis-Süßware eine Frische im Mund. Die Zugabe von 0,05 % (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat hat den gleichen Frischeeffekt und verstärkt gleichzeitig die Bitterkeit des Grapefruitaromas.
Beispiel 10
Herstellung von Zitronensorbets
Es wurden Zitronensorbets ausgehend von den folgenden Inhaltsstoffen unter Anwendung der gängigen Vorgehensweisen bereitet:

Inhaltsstoffe Gew.-%

Zucker 20

Glucosesirop 8

Dextrose 2,5

Zitronensaftkonzentrat 1,5

Meypyrogen IC 304¹⁾ 0,6

Wasser auf 100 %

Gesamt 100

¹⁾Mischung aus Johannisbrotgummi E410, Guar Gum E412, Carrageen E407, Gelatine, Emulgator E471; Herkunft: Meyhall Chemical AG, Kreuzlingen, Schweiz

Anschließend wurden 0,5 % Zitronensäure und 0,01 % Zitronenaroma der folgenden Formel zugegeben:

Inhaltsstoffe Gewichtsteile

Citronellylacetat 2

Geranylacetat 6

Linalylacetat 2

Citronellol 2

Geraniol 3

Terpineol 5

Citral 5

Zitronenterpene 975

Gesamt 1000
Dieses Sorbet ohne jeglichen Zusatz wurde anschließend im Blindversuch durch fachkundige Aromatiseure mit den Sorbets der gleichen Zusammensetzung verglichen, denen bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen zugegeben worden waren.
Nach Ansicht der Aromatiseure verlieh die Zugabe von 0,05 Gew.-% (1R,3R,4S)-3-Menthylmethoxyacetat zum obenstehend bereiteten Basis-Sorbet diesem eine angenehme Frische im Mund.
Die Zugabe von 0,003 % (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat hat einen ähnlichen Effekt, jedoch bringt diese Verbindung des weiteren eine Bitterkeit ein, welche die Schalennote des Zitronenaromas verstärkt.
Beispiel 11
Herstellung von Kaugummi
Es wurde Kaugummi ausgehend von einer Kaugummibasis vom Typ Cafosa Nevada Plus T 413-01 (18 Gewichtsteile) (Herkunft: Cafosa Gum Products Technology, Barcelona, Spanien), Zucker (60 Gewichtsteile), Glucose (20 Gewichtsteile) und Glycerin (0,5 Gewichtsteile) bereitet. Anschließend wurden dieser Mischung 0,8 Gewichtsteile Zitronensäure und 1 Gewichtsteil Zitronenaroma gemäß der in Beispiel 8 angegebenen Formel zugegeben.
Dieser Basiskaugummi ohne jeglichen Zusatz wurde daraufhin im Blindversuch von fachkundigen Aromatiseuren mit Kaugummis der gleichen Zusammensetzung verglichen, denen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zugegeben worden waren.
Demzufolge verleiht die Zugabe von jeweils 0,4 Gewichtsteilen (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat oder (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat zu dem Kaugummi diesem einen verlängerten Frischeeffekt, wobei sich das Frischegefühl im Mund nach dem Kauen einstellt.
Beispiel 12
Herstellung eines Orangengetränks
Es wird ein Getränk mit Orangenaroma ausgehend von einem Sirup 65°B bereitet, der auf 10 % verdünnt, mit 1,5 % Zitronensäure gesäuert, und anschließend mit 0,01 % eines Orangenaromas der folgenden Formel aromatisiert wurde:

Inhaltsstoffe Gewichtsteile

Hexanal 3

Octanal 2

Dodecanal 3

Ethylbutyrat 15

Acetaldehyd 30

Orangenöl 947

Gesamt 1000
Dieses Basisgetränk ohne jeglichen Zusatz wurde daraufhin im Blindversuch durch fachkundige Aromatiseure mit den Getränken der gleichen Zusammensetzung verglichen, denen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zugegeben worden waren.
Nach Ansicht der Aromatiseure ergibt die Zugabe von 0,003 % (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat ein Frischegefühl, das sich im Nachgeschmack entwickelt.
Die Zugabe von 0,003 % (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat hat den gleichen Effekt, jedoch bringt diese Verbindung des weiteren eine Bitterkeit ein, welche die Schalennote des Aromas verstärkt.
Vergleichsbeispiel 1
Herstellung von Aftershave-Lotionen
Es wurden zwei Aftershave-Lotionen auf an sich bekannte Weise ausgehend von den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:

Inhaltsstoffe Gew.-%

A

1) Cremophor RH-40¹⁾ 1,5

2) Ethylalkohol 10 % 98,0

3) Frescolat^®; Typ ML²⁾ 0,5

¹⁾hydriertes und ethoxyliertes Ricinusöl; Herkunft: BASF AG, Ludwigshafen, Deutschland
²⁾(1R,3R,4S)-3-Menthyllactat; Herkunft: Haarmann & Reimer GmbH, Holzminden, Deutschland

Inhaltsstoffe	Gew.-%
B
1) Cremophor RH-40	1,5
2) Ethylalkohol 10 %	98,0
3) (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat	0, 5

¹⁾s. Lotion A

Die beiden derart hergestellten Lotionen wurden in einen Flakon vom Aerosoltyp gefüllt.
Sie wurden daraufhin in einer Menge von 300 mg auf den Unterarm und die Wange der beiden Personen appliziert, welche die Jury bildeten, und im Blindversuch verglichen.
Nach Ansicht der Jury wies die Lotion, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielt, einen erfrischenden Effekt auf, der bei drei von vier durchgeführten Versuchen demjenigen der Lotion überlegen war, welche das Erfrischungsmittel des Standes der Technik enthielt.

Claims

Verbindung der Formel
in der R=H oder CH₃ und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des Isomers mit der Konfiguration (1R,3R,4S) vorliegen.
(1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat.
Mischung aus (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat und (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat.
Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß jede der beiden genannten Verbindungen in einem Anteil von 50 Gew.-% vorliegt.
Verwendung als Erfrischungsmittel einer Verbindung der Formel
in der R=H und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder R=CH₃ und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in Form des Isomers mit der Konfiguration (1R,3R,4S) vorliegen.
Verwendung als Erfrischungsmittel von (1R,3R,4S)-3-Menthylmethoxyacetat oder (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat.
Verwendung als Erfrischungsmittel einer Mischung aus (1R,3R,4S)-3-Menthyl-methoxyacetat und (1R,3R,4S)-3-Menthyl-3,6-dioxaheptanoat.
Verwendung einer Mischung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß jede der beiden genannten Verbindungen in einem Anteil von 50 Gew.-% vorliegt.
Aromatisierende Zusammensetzung oder aromatisiertes Produkt, welches) als Inhaltsstoff eine Verbindung oder eine Mischung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 enthält.
Aromatisiertes Produkt nach Anspruch 11 in Form eines Getränks, insbesondere eines Fruchtsaftes, einer Limonade oder eines kalten Tees, eines Speiseeises oder Sorbets, eines Bonbons, einer Süßware, eines Kaugummis, einer Zigarette, eines Kautabaks, eines pharmazeutischen Präparats, eines Zahn- oder Körperpflegeproduktes, insbesondere eines Zahngels oder einer Zahnpaste, eines Mund- oder Gurgelwassers.
Parfümierter Artikel, welcher als Inhaltsstoff eine Verbindung oder eine Mischung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 enthält.
Parfümierter Artikel nach Anspruch 13 in Form eines Shampoos, eines Dusch- oder Badegels, eines Körperdeodorants oder Antitranspirans, einer Rasierlotion oder eines Rasierbalsams, eines Rasierschaums oder eines anderen kosmetischen Produktes, oder eines Parfüms.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß den Angaben in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Menthol mit einem Essigsäurederivat der Formel
verestert wird, in der n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß den Angaben in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: a) das Menthol mit α-halogenierter Essigsäure, vorzugsweise 2-Bromessigsäure, verestert wird, und b) das auf diese Weise erhaltene Menthol-2-halogenacetat anschließend in einer sogenannten "Williamson"-Reaktion mit Hilfe eines Alkoholats einer Verbindung der Formel
verethert wird, in der n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.