DE2458562A1 - Verbrauchsprodukt mit physiologischer kuehlwirkung - Google Patents

Verbrauchsprodukt mit physiologischer kuehlwirkung

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DE2458562A1
DE2458562A1 DE19742458562 DE2458562A DE2458562A1 DE 2458562 A1 DE2458562 A1 DE 2458562A1 DE 19742458562 DE19742458562 DE 19742458562 DE 2458562 A DE2458562 A DE 2458562A DE 2458562 A1 DE2458562 A1 DE 2458562A1
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Description

10. Dez. 1974 11/Wh
F 523:XV + XVI
Wilkinson Sword Limited, Sword House, High Wycombe, Buckinghamshire, Großbritannien
Verbrauchsprodukt mit physiologischer Kühlwirkung
Prioritäten; Patentanmeldungen iSr. 57528/73 vom 12. Dezember 1973 und Hr1.. 838/74 vom 8. Januar 1974 in Großbritannien
Die Erfindung betrifft Gegenstände, Mittel und Verbindungen mit einer physiologischen Kühlwirkung auf der Haut und auf den ' Schleimhäuten des Körpers, besonders jenen des Mundes, der Nase, des Rachens und des Magen-Darmkanals.
Menthol ist bekannt für seine physiologische Kühlwirkung auf der Haut und den Schleimhäuten des Mundes und wurde in großem Umfang als Geschmacksstoff (Menthol ist ein Hauptbestandteil **■— ■""-*" "
ί- ..3 509825/1 03A ,
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ferminzöl) in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahnreinigungsmitteln, Mundwässern usw. und als eine Komponente in einem weiten Bereich von Toiletteartikeln, kosmetischen Mitteln, Salben und Lotionen für örtliche Aufbringung verwendet. Menthol ist auch ein bekannter Tabakzusatz zur Erzeugung eines Kühlempfindens im Mund beim Rauchen.
Es wurde nachgewiesen, daß die Kühlwirkung von "Menthol eine physiologische Wirkung infolge der direkten Einwirkung von Menthol auf die Nervenenden des menschlichen Körpers, welche für das Empfinden von heiß oder kalt verantwortlich sind, ist und nicht auf einer latenten Verdampfungswärme beruht..Es wird angenommen, daß das Menthol als direktes Stimulans auf die Kaltrezeptoren an den Nervenenden einwirkt, welche ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren-
Obwohl Menthol als physiologisches Kühlmittel bekannt wurde, ist seine Verwendung in,, einigen Zusammensetzungen jedoch stark eingeschränkt infolge seines intensiven pfefferminzartigen Geruchs und seiner relativ leichten Flüchtigkeit.
In der technischen Literatur wurde von einigen anderen Verbindungen berichtet, daß sie einen Geruch oder Geschmack ähnlich dem von Menthol besitzen, und von Zeit zu Zeit wurden sie als Geschmacksstoff oder Geruchsstoff in verschiedenen örtlich aufbringbaren oder einnehmbaren Zusammensetzungen vorgeschlagen. Beispielsweise berichtet die japanische Auslegeschrift Nr. 39-19627, daß 3-Hydroxymethyl-p-menthan (Menthylcarbinol) einen Geschmack besitzt, der dem von 1-Menthol sehr nahe kommt, und schlägt die Verwendung dieser Verbindung als Geschmacksstoff in
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Konfekt, Kaugummi und Tabak vor. In der schweizerischen Patentschrift 484 032 sind bestimmte Saccharidester von Menthol als Zusatzstoffe zu Tabak Vorgeschlagen. Die französische Patentschrift 1 572 332 nennt N,NHDimethyl-2-äthylbutanamid als eine Verbindung mit pfefferminzartigem Geruch von erfrischender Wirkung, und der pfefferminzartige Geruch von NfN-Diäthyl-2/2-dimethylpropanamin ist dort ebenfalls beschrieben. Eine ähnliche Wirkung ist für N,N-Diäthyl-2-äthylbutanamid in "Berichte", 39, Seite 1223 (1.906) beschrieben, über einen pfefferminzartigen Geruch wurde auch für 2,4,6-Trimethylheptan-4-ol und 2,4,6-Trimethylhept-2-en-4-ol in "Parfums-Cosmetiques-Savons", May 1956, Seiten 17 bis 20 berichtet. Die Kühlwirkung von Menthol und anderen entsprechenden Terpenalkoholen und ihren Derivaten wurde ebenfalls untersucht, und ein Bericht hierüber befindet sich.in "Koryo", 19 (1970), Seiten 39 bis 43. Von 2,3-p-Menthandiol wurde ebenfalls berichtet, daß es einen scharfen kühlenden Geschmack besitzt (siehe Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, 4. Auflage, 1923, Band 6, Seite 744). Noch andere substituierte p-Menthane mit physiologischer Kühlwirkung sind in den deutschen Offenlegungsschriften Ur. 2 202 535, 2 203 947, 2 203 273 und 2 205 255 beschrieben.
Trotz der Kenntnis anderer Verbindungen mit einem Geruch und einem Geschmack ähnlich dem von Menthol wird Menthol noch in großem Umfang . in örtlich aufbringbaren, einnehmbaren und anderen Zusammensetzungen verwendet, und zwar ungeachtet der oben erwähnten Nachteile, nämlich daß es einen sehr starken Geruch besitzt und relativ flüchtig ist.
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Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, andere Verbindungen mit einem starken physiologischen Kühleffekt zu bekommen, der in vielen Fällen dauerhafter als der von Menthol ist, und zwar ohne die Nachteile eines starken pfefferminzartigen Geruches, sondern mit anderen Gerüchen. Ein weiteres Ziel besteht darin, Verbindungen mit einem starken physiologischen Kühleffekt zu erhalten, die relativ wenig flüchtig sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, einnehmbare, örtlich aufbringbare oder andere Zusammensetzungen zu erhalten, die in der Lage sind, die Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers zu stimulieren und dabei ein erwünschtes Kühlempfinden zu erzeugen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darinr ein Verfahren zur Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des Körpers zu bekommen, um so ein kühles Empfinden zu erzeugen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Auffindung einer Gruppe alizyklischer Alkohole, Säuren, Ester und Amide, die eine starke physiologische Kühlaktivität besitzen, die aber ohne den starken pfefferminzartigen Geruch sind, der für Menthol charakteristisch ist. Diese Verbindung sind alizyklische Alkohole, Säuren, Ester und Amide der allgemeinen Formel
worin n-0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, R eine C1-Cg-Alkylgruppe bedeutet und χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wo bei wenigstens eine Gruppe R sich in einer 1- oder 2-Stellung
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bezüglich der Gruppe X befindet, wenn X OH ist, oder sich in einer 1-, 2— oder 3-Steilung befindet, wenn X COOH, COOR1 oder CONR11R"'1 ist, die Werte von R, η und χ derartig sind, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome aller Gruppen R und des carbozyklischen Ringes, an den sie gebunden sind, zusammen 8 bis 14, vorzugsweise 8 bis 12 beträgt, X -OH, -COOH7 -COOR1 oder -CONR11R'11 ist, worin R1 eine C2-C4-Hydroxyalkylgruppe bedeutet, R" getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine C1-C. -Alkylgruppe bedeutet, R1'' getrennt genommen ein Wasserstoffatom, eine C. -C-Q-Alky!gruppe oder -Hydroxylalkylgruppe oder eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, wenn R" ein Wasserstoffatom ist, R"1 auch eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit Alkyl-, Hydroxy- oder Methoxysubstituenten sein kann und insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen haben kann, und R" und R"1 zusammen, genommen eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten können, deren Kohlenstoffatomkette gegebenenfalls auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
Die Erfindung betrifft also. Verbrauchsprodukte für die Anwendung oder den Verbrauch durch den menschlichen Körper, und diese Produkte umfassen eine Produktgrundsubstanz und ein Mittel zur Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers, wobei diese Mittel eine wirksame Menge eines oder mehrerer -alizyklischer Alkohole", Carbonsäuren, Ester oder Amide der oben angegebenen Formel umfassen.
Unter Verbrauchsprodukten werden hier Produkte verstanden, die von Menschen verwendet oder verbraucht werden, und zwar für
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Toilette-, Kosmetik-, Hygiene-·, Nährstoff-, Heil-, Prophylaxe- und andere Zwecke, und sie bestehen aus einem Vehikel oder Träger, mit Hilfe dessen die Alkohole, Carbonsäuren, Ester und Amide in Kontakt mit der Haut, den Schleimhäuten oder anderen Oberflächengeweben des Körpers gebracht werden können, und zwar mit äußeren Geweben oder inneren Geweben, wie beispielsweise der Nase, des Rachens ^1 des Mundes oder des Magen-Darmkanals, und diese Produkte schließen Präparate in flüssiger und fester Phase von im wesentlichen formloser Natur, wie Lösungen, Emulsionen, Pasten, Salben, Pulver usw., Präparate fester Phase mit halbpermanenter Form, wie geformte Toilettepräparate und kosmetische Präparate und geformte eßbare Präparate, deren Form nur temporär ist und sich während der Verwendung verliert, und Gegenstände mit permanenter Form, die aber nach der Benutzung weggeworfen werden, wie Reinigungsgewebe, Zahnstocher usw., ein.
Typische Verbrauchsprodukte, in die die alizyklischen.Alkohole, Carbonsäuren, Ester und Amide gemäß der Erfindung eingearbeitet werden können und die daher als Vehikel oder Träger für die Anwendung dieser Verbindungen bei Menschen dienen, sind:
1. Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen, wie alkoholische und nichtalkoholische Getränke, Konfekt, Kaugummi, Cachous, Eiscreme und Gelees,
2, Toilettepräparate und kosmetische Präparate, wie Nachrasurlotionen, Rasierseifen, Rasiercremes und Rasierschäume, Toilettewasser, Deodorantien und schweißverhindernde Mittel, festes Kölnisch Wasser, Toiletteseifen, Badeöle und Badesal-
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ze, Shampoon, Haaröle, Talkumpuder, Gesichtscreme, Handcreme, SonnenschutzIotionen, Reinigungsgewebe/ Zahnreinigungsmittel, Zahnstocher, Mundwasser, Haartonikum und Augentropfen,
3. Medikamente, wie antiseptische Salben, Haarsalben, Cremes, Lotionen, kongestionverhindernde Mittel, reizungsverhindernde Mittel, Hustenmischungeri, Rachenpastillen, äntacide und Magenverstimmung beseitigende Präparate und Analgetica,-
4. unterschiedliche Zusammensetzungen, wie wasserlösliche Klebstoff präparate für Briefumschläge, Briefmarkenf Klebeetiketten usw.,
5. Tabak und tabakhaltige Präparate, wie Zigaretten, Pfeifentabake, Kautabak, Schnupftabak, Zigarren usw.
Die alizylischen Alkohole, Säuren, Ester und Amide, die als Kaltrezeptorstimulantien gemäß der Erfindung verwendet werden, können in zwei breite Klassen eingeteilt werden, d.h. in die Alkohole einerseits und die Säuren, Ester und Amide anderer^· seits, wobei die Grundlage dieser Aufteilung die unterschiedlichen Aktivitäten und das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines merklichen Geruches sei. Im allgemeinen haben die Säuren, Ester und Amide einen größeren Grad an Kühlaktivität als die Alkohole und haben keinen oder nur geringen Geruch. Die Alkohole sind andererseits in Zusammensetzungen brauchbar, wo eine Düftnote sowie auch ein Kühleffekt erforderlich sind, wobei diese Alkohole einen Bereich unterschiedlicher Düfte liefern, hauptsächlich von kampferartiger Natur.
Unter den Alkoholen besitzt eine bevorzugte .Verbindungsgruppe die allgemeine Formel
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II (01V" /"0H
worin η 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R eine Cj-Cg-Alkylgruppe bedeutet und χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei wenigstens eine Gruppe R sich in einer 1- oder 2-Stellung bezüglich der OH-Gruppe befindet und die Werte von n, χ und R derart sind, daß die Verbindung 8 bis 14, vorzugsweise 10 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.
Die am meisten bevorzugten Alkohole für die Verwendung nach der Erfindung sind jene der obigen Formel, worin η 2 oder 3 ist, R eine CL-Cc-Alkylgruppe bedeutet und χ 1 oder 2 ist, wobei die Substituenten R sich in 1- und/oder 2-Stellung befinden und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im Bereich von 8 bis 14, stärker bevorzugt im Bereich von 10 bis 12 liegt.
Viele der alizyklischen Alkohole, die gemäß der Erfindung verwendet v/erden, sind bekannte Verbindungen, und einige sind im Handel erhältlich. Sie können im allgemeinen nach Methoden hergestellt werden, die für die Herstellung von Alkoholen bekannt sind, wie beispielsweise durch die Reduktion des entsprechenden Ketons der Formel
III (CH2\nJ>=0
worin R, χ und η die obige Bedeutung haben, unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid.
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1-Alkylsubsti.tuierte Alkohole können durch die Einwirkung eines Grignard-Reagens auf ein geeignetes zyklisches Keton hergestellt werden, wie nach der Formelgleichung
. CH-
oder stärker bevorzugt unter Verwendung eines Alkyllithiums oder eines Ketons gemäß P.J. Pearce, D.H. Richards und N.F. Scilly, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1972, Seite 1655.
Die bevorzugten Säuren, Ester und Amide, die nach der Erfindung verwendet werden, können durch die allgemeine Formel
IV (CH2V
wiedergegeben werden., worin η 0 oder eine ganze. Zahl von 2 bis 6 bedeutet, χ 1, 2: oder 3 ist, R eine C^C^-Alkylgruppe bedeutet, wobei wenigstens eine der Gruppen R sich in einer 1-, 2-Oder 3-Stellung bezuglich der Gruppe X befindet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R und des carbozyklischen Ringes, an den sie gebunden sind, bei 8 bis 14, vorzugsweise 8 bis 12 liegt, und X die Gruppe COOH, COOR' oder CONR11R111 bedeutet, worin R1, R" und R1" die obige Bedeutung haben.
Besonders bevorzugte Säuren, Amide und Ester, die nach der Erfindung brauchbar sind, besitzen die allgemeine Formel V
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worin η 0, 2 oder 3 ist, wenigstens eine der Gruppen R1 und R2 eine C^-C5-Alkylgruppe und die andere ein Wasserstoffatom oder eine C.-C,--Alky lgruppe bedeutet, X die Gruppe COOH, COOR1 oder CONR" R bedeutet, worin R1 eine C2-C4-Hydroxy-alky!gruppe ist, R getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C5-Alkylgruppe bedeutet, R getrennt genommen ein Wasserstoff a torn, eine C. -C,- -Alky!gruppe oder -Hydroxyalkylgruppe, Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, eine Cg-Cg-Cycloalky!gruppe, Pheny!gruppe oder Hydroxy-, Methyl- oder Methoxysubstituenten enthaltende Pheny!gruppe bedeutet oder R und R zusammen genommen eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Kohlenstoffkette gegebenenfalls auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
Spezieller bevorzugt sind Verbindungen der Formel V, worin eine der Gruppen R^ und R2 eine verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise mit einer Verzweigung in einer Α-Stellung bezüglich des Ringes, und besonders eine Isopropyl- oder sec-Butylgruppe ist.
Die nach der Erfindung verwendeten Säuren, Ester und Amide können nach an sich bekannten Verfahren aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die folgenden Methoden sind Beispiele für die Herstellung der Säuren, die ihrerseits in ihre Ester und Amide nach Routineverfahren umgewandelt werden können, wie beispielsweise durch Umwandlung der Säure in das Säurechlorid und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol oder mit: Ammoniak oder einem geeigneten Amin.
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.- 11 -
T. Alkylierung von Nitrilen:
NaNO.
R COOH
z.B. Tilford et al., J.A.C.S. (1949), 71, Seite 1705 2. Alkyliertmg einer Keton-Schifffsehen Base:
1,
<CH2>^)=NC6H5
1, NaH, Toluol
(CH9)
(CH0)
2
cOOH >1. HCOOH ^ C2. Ag2O
2.B. Stork et al, J.A.C.S. (1963), 85, Seite 2178 und
de Botton Compt. Rendu. (1963), 256, Seite 2186. 3. Alkylierung von Ketoestern:
.: C2H5OH ? COOC2H5 R Br-
1. SOCl2/Pyridin/H2p
2. H2/Pt02 ' · : 3 * NaOH/Diäthyleiiglycol
(CH,
:OOCoHc
COOH
ζ.B, Shire et al, J.A.C.S. (1941), 63, Seite 2984
509825/103
Viele der als Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung verwendeten Verbindungen besitzen entweder geometrische oder optische Isomerie oder beides, und je nach den Ausgangsmaterialien und den zu ihrer Herstellung verwendeten Methoden können die Verbindungen isomerrein sein, d.h. aus nur einem geometrischen oder optischen Isomer bestehen, oder sie können Isomerengemische sein, und zwar sowohl in geometrischer als auch in optischer Hinsicht. Allgemein werden die Verbindungen als Isomerengeinisehe verwendet, doch in einigen Fällen kann der Kühleffekt
Jf
der geometrischen Isomeren oder optischen Isomeren unterschiedlich sein, und daher kann das eine oder andere Isomer bevorzugt sein.
Für die vorliegende Beschreibung wurde das folgende Testverfahren als ein Mittel zur Identifizierung von Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität gemäß der vorliegenden Erfindung, die hier als Kaltrezeptorstimulantien bezeichnet werden, erarbeitet. Dieser Test ist lediglich als ein Mittel zur Identifizierung von Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität gedacht und in der vorliegenden Erfindung brauchbar, um unterschiedliche relative Aktivitäten der Verbindungen untereinander und im Vergleich mit Menthol aufzuzeigen, wenn diese Verbindungen in spezieller Weise auf einem speziellen Teil des Körpers aufgebracht werden. Die Ergebnisse sind nicht notwendigerweise gültig für die Aktivität dieser Verbindungen in anderen Zusammensetzungen und anderen Teilen des Körpers, wo andere Faktoren ins Spiel kommen. Beispielsweise ist ein Kontrollfaktor für das Anlaufen des Kühleffektes, dessen Intensität und Länge die Eindringungsgeschwindigkeit der Verbindun-
509825/1034
gen durch die Epidermis, und dieser Faktor variiert an unterschiedlichen Stellen des menschlichen Körpers. Die Zusammensetzung aktueller Produkte gemäß der Erfindung erfolgt daher weitgehend auf empirischer Grundlage, obwohl die Testergebnisse und andere hier aufgeführte Werte als Richtschnur, brauchbar sind, besonders bei der Zusammensetzung von Produkten für orale Verabreichung, da das beschriebene Testverfahren orale Verabreichung der Verbindung einschließt. Ein ähnlicher Test kann natürlich auch zum Zwecke der Messung der relativen Aktivitäten der Verbindungen in einem anderen Bereich des Körpers, wie beispielsweise im Gesicht oder auf dem Vorderarm, erarbeitet werden, und dieser Test ist dann eine brauchbare Richtschnur für die Auswahl von Verbindungen zur Verwendung in Präparaten für äußerliche örtliche Aufbringung.
Es sei auch festgestellt, daß das beschriebene Testverfahren auf einer statistischen Grundlage durchgeführt wird. Dies ist notwendig, da die Empfindlichkeit gegenüber diesen Verbindungen nicht nur von Verbindung zu Verbindung, sondern auch von Körperteil zu Körperteil und auch von Person zu Person variiert. Versuche dieser Art werden gewöhnlich beim Testen der organoleptischen Eigenschaften, wie des Geschmackes, Geruches usw., organischer und anorganischer Verbindungen verwendet, siehe Kirk-Othmer: Encylclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, 1967, Band 14, Seiten 336 bis 344.
Das folgende Testverfahren hat das Ziel der Bestimmung der kleinsten Menge der Testverbindung, die erforderlich ist, um einen merklichen Kühleffekt bei einer Person mittlerer Empfindlichkeit zu erzeugen, wobei die kleinste Menge als Schwellen-
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wert für die betreffende Verbindung bezeichnet wird. Diese Versuche werden mit einer ausgewählten Gruppe von 6 Personen mittlerer Empfindlichkeit gegenüber 1-Menthol durchgeführt.
Um die Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit zu wählen, wird das folgende Verfahren angewendet. Bekannte Mengen von 1-Menthol in Lösung in Petroläther (Kp. = 40 bis 60° C) werden auf Quadrate aus Filterpapier mit 5 mm Seitenlänge aufgebracht, wonach man das Lösungsmittel verdampfen läßt. Eine Gruppe von Testpersonen wird gebeten, ein imprägniertes Quadrat zu einem Zeitpunkt auf die Zunge zu legen und über das Vorhandensein oder NichtVorhandensein eines Kühleffektes zu berichten. Die Menge an 1-Menthol in jedem imprägnierten Quadrat wird allmählich von einem Wert wesentlich oberhalb 0,25 ,ug je Quadrat bis zu wesentlich weniger als O,25,ug vermindert, wobei der genaue Bereich unwesentlich ist. Bequemerweise beginnt man mit Quadraten, die 2,0,ug 1-Menthol enthalten, wobei die Menge auf jedem nachfolgenden Quadrat die Hälfte derjenigen des vorausgehenden Quadrates ist, d.h. das zweite Testquadrat enthält 1,0,ug, das dritte 0,5,ug usw. Jede Menge wird auf der Zunge wenigstens zehnmal getestet. Auf diese Weise werden die Schwellenwerte für die Kaltrezeptorstimulierung durch 1-Menthol für jede einzelne Person der Gruppe bestimmt,·, wobei der Schwellenwert für jede Einzelperson diejenige Menge an 1-Menthol ist, für die in einer Reihe von nicht weniger als 10 Testaufbringungen ein Kühleffekt während 50 % der Zeit aufgezeichnet wird. Sechs Personen der Gruppe werden nun ausgewählt, derden Schwellenwert für !-Menthol im Bereich von 0,1 ,ug bis 10,ug liegt und deren mittlerer Schwellenwert etwa 0,25 ,ug beträgt. Diese aus-
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gewählte Gruppe wird als Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit angesehen.
Um die Aktivität von Verbindungen nach der Erfindung zu testen, wird das obige Verfahren unter Verwendung lediglich der 6 ausgewählten Testpersonen mittlerer Empfindlichkeit für 1-Menthol wiederholt. Die einzelnen Schwellenwerte für jede Testverbindung werden bei jeder der 6 ausgewählten Personen bestimmt und gemittelt. Jene Verbindungen, deren mittlerer Schwellenwert
bei der ausgewählten Testgruppe iOO,ug oder weniger beträgt,
werden als Kühlaktivität besitzende Verbindungen nach der Erfindung angesehen.
Die folgenden Tabellen zeigen die relative Kühlaktivitäten von Verbindungen der oben aufgeführten Formel beim Testen nach dem obigen Verfahren,
-. Tabelle I ■
Verbindung Alizyklische Alkohole
Kp.
1-Isopropylcycloheptanol 81 /2 mm 2-Isopropylcycloheptanol 99/10 mm
1-Heptyl-2-n-propylcycloheptanol
1-ÄthyIcyclooctanol
66-67V1 mm 91°/2 mm
2-lsopropylcyclooctanol 115 /10 mm 2-Äthylcyclooctanöl
105-60/10 mm
1-ÄthyIcycloheptanol 94°/11 mm
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Aktivität ( /Ug) Geruch
2 vanille-kamperartig
2 leicht kampferartig
holzartig-
3 kampferartig
3 fruchtig-
kampferartig
3 leicht kampferartig
2 Borneol-kampferartig
7 fruchtig-kampferartig
Ί-Isobutylcycloheptanol 100-2V10 mm 5 holzartig
1-tert-Butylcyclo-
heptanol		 98°/iO mm 7 erdig-kampfer
artig
1-Isopentylcyclohep-
tanol		 114-5°/8 mm 7 leicht fruchtig
2-Äthylcycloheptanol 91°/10 mm 8 holzartig-
fruchtig
2-n-Propylcycloheptanol 1O9°/1O mm 6 leicht erdig-
kampferartig
1-Äthyl-3-methylcyclo- %.
heptanol		 82-4°/5 mm 5 holzartig-
kampferartig
1-Isopropylcyclooctanol 107-8°/8 mm 5 holzartig-
kampferartig
1-(2'-Äthylbutyl)-cyc-
loheptanol		 112°/5 mm 12 leicht blu
mig
1,2-Diäthylcyclooctanol 8O-81°/1 mm 12 frisch-
fruchtartig
i-Methyl-2-isopropyl-
cyclooctanol		 75-77°/1 mm 13 holzartig-
fruchtartig
2-sec-Butylcyclopen-
tanol		 88-9O°/1O mm 18 dumpf-
kampferartig
2,4,4-Trimethylcyclo-
pentanol		 28-29°/O,25 mm 15 erdig-kamp
ferartig
2,6,6-Trimethylcyclo-
heptanol		 51°/O,25 mm 4 leicht blumig
holzartig
1,2,6,6,-Tetramethy1-
cycloheptanol		 98°/10 ram 4 frisch-fichten
artig-holzartig
2-Methyl-5-n-propyl-
cyclopentanol		 44°/O,1 mm 8 frisch-
fruchtig
1 - K thy 1- 2 -me thy 1- 5-n-
propylcycloperitanol		 49°/O,5 mm 8 etwas süßlich-
fruchtig
1-Äthyl-3-methylcyclo-
pentanol		 32°/O,3 mm 7 etwa nach äthe
rischen ölen,
blumig
2-Isopropylcyclopen-
tanol		 26°/O,Oi mm 7 holzartig
frisch terpen-
artig
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1-&thylcyclodecanol 50 "/0, 3 mm 5 holzartig-
eukalyptusartig
2-Isopentylcyclo-
heptanol		 70 °/o. 2 mm 2 holzartig
frisch-fruchtig
1-Methyl-2-isopentyl-
cycloheptanol		 80 °/o. 5 mm 3 süß würzig-
fruchtartig
Tabelle II
Säuren
Verbindung
1rsec-Butylcycloheptancarbonsäure
1-Isopropylcycloheptancarbonsäure
2-Isopropylcycloheptancarbonsäure
1 -Isopropy 1-2-methyl-· cycloheptancarbonsäure
1-Äthy1-2-mathy1-eyeloheptancarbonsäure
1-Äthylcycloheptancarbonsäure
2-Äthylcycioheptancarbonsäure
1,4,4-Trimethylcycloheptancarbonsäure
1-Äthylcyclooctancarbonsäure ,
2-Äthylcycloöctancarbonsäure
1-Isopropy1-2-methyIcyclopentancarbonsäure
• · · ■ Kp.· Aktivität
144°/3 mm 2
119-20°/1 mm 2
115°/O,2 mm . 3
112-6°/O,O3 mm 4
112%),05 mm 15 .
111-5°/1 mm 35
100-20/0,25 mm 17
99°/O,2 mm 5
136-138°/O,2 mm 20
117-21°/O,O25 mm 12
94-5°/O,4 mm 15
509825/103 4
1-Isopropylcyclopentan-
carbonsäure 91-4 ZO/5 mm 20
I-Isoamylcyclopentan-
carbonsäure 106-8 ZO.4 mm 8
1-sec-Butylcyclopentan-
carbonsäure 88-91°Z0,02 mm
Tabelle III
Ester
*x
GOOR1
Aktivität Verbindung Kp. Cy ug)
2'-Hydroxyäthy1-1-isopropy1-
2-methylcyclopentancarbon-
säure 1O2°ZO,O1 mm 3
2'-Hydroxy-n-propy1-1-iso-
amylcyclopentancarbonsäure 1θ8-1Ο^Ζθ/3 mm 12
2'-Hydroxyäthy1-1-isopropy1-
cycloheptancarboxylat 1O4°ZO,7 mm 2
2'-Hydroxyäthy1-1-sec-butyl-
cycloheptancarboxylat 95 Z0,01 mm 1,5
2'-Hydroxyäthy1-1-äthy1-2-
methylcycloheptancarboxylat 13O°ZO,3 mm 3
2'-Hydroxyäthy1-1-isopropy1-2-methylcycloheptancarboxylc
2'-Hydroxyäthy1-1-äthyIcycloheptancarboxylat
2'-Hydroxyäthy1-1-äthyIcyclooctancarboxylat
2'-Hydroxyäthy1-2-äthylcyc-
looctancarboxylat 108 ZO/01 mm 2
1'-Methyl-2'-hydroxy-n-propy 1- 1-isopropyIcycoheptancarboxylat 99°Zo,1 mm 6
2-methylcycloheptancarboxylat 115-7°ZOf25 mm 3
loheptancarboxylat 1O9°ZO,7 mm 6
looctancarboxylat 105-6 Z0,05 mm 10
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Tabelle IV Carboxamide
,-CONR11R1 ' '
. Aktivität Verbindung F. (Kp.) ( ,üg)
N,1-Diisopropyl-2-methyl-
cyclopentancarboxamid 90,5-91,5°/ (F.) 0,5
N-Äthy1-1-isopropyl-2-me-
thylcyclopentancarboxamid 85°/O,O2 ram (Kp.) 0,7
N-(1-Isopropyl-2-methylcyclopentancarbonyl)-glycin-
äthylester 65-7° (F.) 2
N-5'-Hydroxy1-n-penty1-1-isQpropyl-2-methylcyclo-
pentancarboxamid 162°/O,O1 mm (Kp.) 3
carboxamid 110-2° (F.) 2
N,1-Diisopropylcyclopentancarboxamid
N-(1-Isopropylcyclopentan-
carbonyl)-glycinäthylester 85-6 (F.) 0,7
N-(1-Isopropylcyclopentan-
carbonyl)-piperidin 98-101/0,2 mm (Kp.) 2
1-Isopropylcyclopentancarb-
oxamid 67-8 (F.) 10
N-p-Hydroxypheny1-1-isopro-
pylcyclopentancarboxamid 141-4 (F.) 10
N-Äthy1-1-isopentylcyclo-
pentancarboxamid 1O6-9W/O,1 mm (Kp.) 1,5
N-2'-Hydroxyäthyl-1-iso-
pentylcyclopentancarboxamid 143-6°/O,1 mm (Kp.) 4
N-Äthy1-1-sec-butyIcyclo-
pentancarboxamid 98-100 (F.) 1,5
N-(1',1'-Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-1-isopropylcycloheptancarboxamid 121w/O,O2 mm (Kp.)
N,2-Dimethy1-1-äthyIcyclo-
heptancarboxamid 113 /0,4 mm (Kp.) 1,5
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N,1-Diäthyl-2-methylcyclo-
heptancarboxamid 125-7°/O,4 mm (Kp.) 1
N-(1-Äthy1-2-methylcycloheptancarbonyl)-glycin-
äthylester 65-7° (F.) 2
N-(2'-Hydroxyäthyl)-N, 2-
dimethyl—1-äthylcyclohep-
tancarboxaraid 152-5°/O,3 mm (Kp.) 5
N-(3',4'-Dimethyloxyphe-
nyl)-1-isopropylcyclohep-
tancarboxamid 99-100 (F.) 5
N- (1 -Äthy.l-2-methylcyclo-
heptancarbonyl)-pyrrolidin 131°/O,3 mm (F.) · 2
N-(1-Äthyl-2-methylcyclo-
heptancarbonyl)-morpholin 145-7 /0,3 mm (Kp.) 2
N-(1-Äthyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-N-methylglycinäthylester 130-2/0,3 mm (Kp.) 5
N- (1 -Äthyl^methylcycloheptancarbonyl)-glycinmethyl-
ester 150-2^/0,4 mm (Kp.)
N-p-Methoxyphenyl-1-äthyl- :
2-methylcycloheptancarb-
oxamid '" 107-8° (F.) 6
N-Methyl-2-äthylcyclohep-
tancarboxamid 56-8 (F.) 4
-O
N-(2-Äthylcycloheptancar-
bonyl)-glycinäthylester 45-6w (F.) 5
N,1,4,4-TetramethyIcyclo-
heptancarboxamid ; 75 /0,005 mm (Kp.) 2
-O
NrA thy I-1,4,4-trimethyl-
cycloheptancarboxamid 85w/O,OO5 mm (Kp.) 2
N-Äthy1-1-isopropylcyclo-
heptancarboxamid 74,5-75,5 (F.) 0,7
N-(1-Isopropylcycloheptan-
carbonyl)-glycinäthylester 88,5 (F.) 0,7
N-Äthy1-1-sec-butylcyclo-
heptancarboxamid 76-77 (F.) 0,7
N-(1-sec-Butylcycloheptan-
carbonyl)-glycinäthylester 96,5-97,5 (F.) 0,5
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N-(1',1'-Dimethyl-2-hydrqxyäthyl)-i-sec-butylcycloheptancarboxainid 95 /0r0i mm (Kp.) . 0,7
,o
N-Äthyl-2-isopropylcyclo-
heptancarboxamid" 75-77^ (F.) 0,7
N-tert-Butyl-2-isopropyl-
cycloheptancarboxamid 107-8 (F.) 0,3
N-(2-Isopropylcyclohep~
tancarbonyl) -glycinäthylester 155W/O,O1 mm (Kp.) 0,7
N-Äthyl-i-isopropyl-2-me-· o
thylcycloheptancarboxamid 115-20 /0,3 mm (Kp.) 0,3
N-Methyl-1-isopropyl-2-me-
thylcycloheptancarboxamid 113-115(F.) 0,1
N-(i-Isopropyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-
glycinäthylester 135-14Ow/O,3 mm (Kp.) 0,4
N^'-Hydroxyäthyl-N-me- ■ . ■ .
thyl-i-isopropyl-2-methyl-
cycloheptancarboxamid 150-4 /0,3 mm (Kp.) 0,5
N-(3'-Hydroxy-4'-methylphenyl)-1-isopropylcycloheptancarboxamid
N-(3',4'-Dimethylpheny1)-1-isopropylcycloheptancarboxamid
N,1-Diäthylcycloheptancarboxamid
N-(1-Äthylcycloheptancar-
bonyl)-glycinäthylester- 68-9° (F.)
96-98° (F.) » 1
125-126° (F. (Kp.) 15
99°/O,O3 mm 1
N-(1',1'-Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-1-äthylcyclo-
heptancarboxamid 14Ow/O,7 mm (Kp.) 1,5
N-(3,3,7-Trimethylcycloheptancarbonyl)-glycinäthylester
N-Äthyl-3,3,7-trimethylcycloheptancarboxamid
N,3,3,7-Tetramethylcycloheptancarboxamid
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77-8° (F.) ) 2
82-3° (F.) 5
1Ο8-1Ο ° (F. 5
22 _ 2453562
N-(1',1'-Dimethyl-2·-hydro-
xyäthy1)-3,3,7-trimethy1-
cycloheptancarboxamid 135/0,015 mm (Kp.) 6
octancarboxamid 113°/O,8 mm (Kp.) 1,5
N,N-Dimethy1-1-äthylcyclooctancarboxamid
N-(1-XthyIcyclooctancarbo-
nyl)-glycinäthy!ester 65-7° (F.) 1,5
N-(1',1'-Dimethyl-2'-hydroxyäthy1)-1-äthylcyclooctancarboxamid 142-5°/O,7 mm (Kp.) 15
N,2-DiäthyIcyclooctancarb-
oxamid 117°/O,O1 mm (Kp.) 0,7
N-(2-Äthylcyclooctancarbo-
nyl)-glycinäthy!ester 147°/O,O1 mm (Kp.) 1,5
N-(1',1'-Dime thy1-2'-hydroxyäthyl)-2-äthylcyclooctancarboxamid 65-6 (F.) 3
N-Methyl-2-äthylcyclooctan-
carboxamid 115°/O,OO5 mm (Kp.) 1
N-Methyl-1-äthylcyclounde-
cancarboxamid 150 /0,005 mm (Kp.) 20
N,1-DiäthyIcycloundecan-
carboxamid , 91-2 (F.) 20
N-(1·,1·-Dimethyl-2'-hydro-
xyäthyl)-1-äthylcyclounde-
cancarboxamid 99-101 (F.) 2O
N-(1-ÄthyIcycloundecancar-
bonyl)-glycinäthylester 65-67° (F.) 20
N,N-Dimethy1-1-äthylcyclo-
undecancarboxamid 116^/0,005 mm (Kp.) 17
N-(2'-Methyl-4'-methoxy-
phenyl)-1-isopropylcyclo-
heptancarboxamid 98-100 (F.) 0,2
N-Cyclopentyl-1-isopropyl-
cycloheptancarboxamid 93-95 (F.) 0,5
N-n-Octyl-1-isopropylcyc-
loheptancarboxamid 155°/o,3 mm (Kp.) 8
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Wie durch die oben aufgeführten Aktivitäten gezeigt ist, sind die Verbindungen hoher Aktivität jene mit einem Isopropyl- oder sec-Butylsubstituenten in der 1- oder 2-Stellung im Ring, wobei die Amide allgemein aktiver als die Säuren und Ester sind. Die Verbindungen höchster Aktivität und damit die bevorzugten Verbindungen für die meisten Anwendungszwecke (obwohl es in einigen Fällen bevorzugt sein kann, aus anderen Gründen Verbindungen niedrigerer Aktivität zu verwendenr wie beispielsweise, um einen speziellen Duft oder verbesserte Hautdurchdringung zu bekommen) sind die Amide mit einer Isopropyl- oder sec-Butylgruppe in der 1- oder 2-Stellung.
Die nach der Erfindung verwendeten Kaltrezeptorstimulantien sind in einem weiten Bereich von Verbrauchsprodukten für den Verbrauch durch den menschlichen Körper oder die Aufbringung auf den menschlichen Körper brauchbar. Allgemein gesprochen können diese Produkte in einnehmbare und örtlich aufbringbare Produkte unterteilt werden, wobei beide Ausdrücke im breitestmöglichen Sinn gebraucht werden. So schließen'die einnehmbaren Produkte nicht nur Nahrungsmittel und Getränke ein, die in den Mund genommen und geschluckt werden, sondern auch andere oral eingenommene Produkte, die aus anderen Gründen als zu Nahrungszwecken aufgenommen werden, wie Magenverstimmungstabletten, antacide Präparate, Laxative usw. Unter einnehmbar werden, hier auch eßbare Zusammensetzungen verstanden, die in den Mund genommen, aber nicht notwendigerweise verschluckt werden, wie beispielsweise Kaugummi. Die örtlich aufbringbaren Produkte sollen nicht nur Zusammensetzungen, wie Parfüm, Puder und andere Toilettepräparate oder kosmetische Mittel, Lotionen,
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Salben, öle und Cremes einschließen, die auf den äußeren Oberflächen des menschlichen Körpers zu medizinischen oder anderen Zwecken aufgebracht werden, sondern auch Zusammensetzungen, die auf den inneren Schleimhäuten des Körpers aufgebracht oder bei normaler Verwendung in Berührung mit diesen kommen, wie mit den Schleimhäuten der Nase, des Mundes1 oder des Rachens, und zwar durch direkte oder indirekte Aufbringung, wie Mundwasser und Gurgelwässer, örtlich aufbringbare Produkte in diesem Sinne sind auch Toiletteartikel, wie Reinigungsgewebe und Zahnstocher.
Bei der Zusammenstellung der Produkte nach der Erfindung werden die Kaltrezeptorstimulantien in einen Träger bzw. ein Vehikel eingearbeitet, mit Hilfe dessen die Verbindung der Person verabreicht werden kann. Das Vehikel kann selbst vollständig inert sein, oder es kann noch andere aktive Bestandteile enthalten und wird solche gewöhnlich auch enthalten. Eine große Vielzahl von Trägern oder Vehikeln ist geeignet, je nach dem speziellen Produkt, und solche Vehikel oder Trägermaterialien sind beispielsweise Feststoffe, Flüssigkeit, Emulsionen, Schäume und Gele. Typische Trägermaterialien für Kaltrezeptorstimulantien sind beispielsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen, öle und Fette, wie Kohlenwasserstofföle, Fettsäureester, langkettige Alkohole und Siliconöle, fein zerteilte Feststoffe, wie Stärke oder Talkum, Cellulosematerialien, wie Papiergewebe, niedrig siedende Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, die als Aerosoltreibmittel verwendet werden, Gummis und natürliche oder synthetische Harze. Allgemein enthalten diese Trägermaterialien wenigstens einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe: Geschmacksstoffe,
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Färbemittel, parfümierende Mittel, oberflächenaktive Mittel, antiseptische Mittel, wie sie gewöhnlich in Zusammensetzungen für örtliche Aufbringung oder in einnehmbaren Zusammensetzungen verwendet werden.
Es folgt nun eine detailliertere Diskussion spezieller Produkte nach der Erfindung.
Toilettegegenstände und -präparate und kosmetische Mittel Ein größerer Brauchbarkeitsbereich der Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung liegt auf dem Gebiet der Toilettepräparate oder kosmetischen Mittel, die allgemein als Körperpflegemittel eingeordnet werden können. Diese können als Produkte definiert werden, die einer Person aus Gründen der Pflege oder Hygiene oder aus kosmetischen Zwecke verabreicht werden, einschließlich make up und Parfümerieartikel. Spezielle körperpflegemittel werden nachfolgend beispielshalber diskutiert und sind danach durch spezielle Beispiele erläutert. Eine Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können, besteht aus Lotionen für örtliche Aufbringung, wie Nachrasurlotionen, Toilettewässer usw., v/o die Verbindung in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Lösung verwendet wird, wobei solche Lösungen gewöhnlich auch ein Parfüm oder mildes Antiseptikum oder beides enthalten. Die zu dem Präparat zugesetzte Menge der Verbindung liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 10 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, wobei die Säuren, Ester und Amide in Mengen am unteren Ende dieses Bereiches, wie in einer Menge zwischen 0,1 und 5 %, verwendet werden.
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Eine andere Klasse von Körperpflegemitteln schließt Seife und Zusammensetzungen auf Seifengrundlage ein, wo die Verbindungen in Kombination mit einem öl oder Fett oder einem natürlichen oder synthetischen oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, wie ein Fettsäuresalz oder ein Laurylsulfatsalz, wobei die Zusammensetzung gewöhnlich auch, ein ätherisches öl oder Parfüm enthält. Der Bereich der Seifenzusammensetzungen schließt Seifen aller Art ein, wie Toiletteseifen, Rasierseifen, Rasierschäume usw., besonders Rasierschäume vom Aerosol-* typ. Gewöhnlich wird die Verbindung der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichts-% zugesetzt, wobei die Säuren, Ester und Amide allgemein in Mengen am unteren Ende dieses Bereiches verwendet werden,, wie in Mengen von 0,5 bis 5 %.
Eine v/eitere Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Kaltrezeptors timulan ti en eingearbeitet werden können, umfaßt kosmetische Cremes, Erweichungsmittel und Lotionen, wie solche, die gewöhnlich eine Öl-in-Wasser-Emulsion als Grundlage umfassen und gegebenenfalls noch andere Bestandteile enthalten, wie Wachse,Schutzmittel,Parfüms, Antiseptica, adstringierende Stoffe, Pigmente usw. In diese Klasse eingeschlossen sind auch Lippenstiftzusammensetzungen, wie Zusammensetzungen, die gewöhnlich eine Öl- und Wachsgrundlage enthalten, in welche' das Kühlmittel zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Pigmenten, eingearbeitet v/erden kann. Wiederum ist die Zusammensetzung solcher Produkte, abgesehen von der Einarbeitung des Kaltrezeptorstimulans, welches gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 10 Gewichts-% bei den Alkoholen oder von 0,01 bis 5 Ge-
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wichts-% bei den Säuren, Estern und Amiden eingearbeitet wird, herkömmlich.
Körperpflegemittel für orale Hygiene, in welche die Kaltrezeptors timu lan ti en nach der Erfindung eingearbeitet werden können, sind beispielsxveise Mundwasser, Gurgelwässer und Zahnreinigungsmittel. Die ersten beiden können zusammen betrachtet werden und umfassen gewöhnlich eine wäßrige alkoholische oder wäßrig-alkoholische Lösung eines antiseptischen Stoffes und sind oftmals gefärbt oder zur Geschmacksverbesserung mit Geschmacksstoffen versehen. Ihnen wird das Kaltrezeptorstimulans in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichts-% (1 % im Falle der Säuren, Ester und Amide) zugesetzt.
Zahnreinigungsmittel können in der Form fester Blöcke, Pulver, Pasten oder Flüssigkeiten vorliegen und umfassen gewöhnlich ein fein verteiltes Schleifmittel oder Poliermittel, wie ausgefällten Kalk, Kieselsäure, Magnesiumsilikat, Aluminiumhydroxid oder andere ähnliche Materialien, die in der Technik bekannt sind, sowie ein Detergens oder Schäumungsmittel. Gegebenenfalls zugesetzte Bestandteile sind Geschmacksstoffe und Färbemittel, Antiseptika, Schmiermittel, Verdickungsmittel, Emulgatoren oder Weichmacher. Die Menge an KaltrezeptorStimulans, die solchen Präparaten zugesetzt wird, liegt'.allgemein bei 0,1 bis 5,0 Gewichts-% (1,0 % im Falle der Säuren, Ester und Amide), bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung .
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Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen
Die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung können in einen weiten Bereich von eßbaren und trinkbaren Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die eine eßbare oder trinkbare Grundsubstanz und gewöhnlich ein oder mehrere geschmacksverbessernde oder färbende Mittel umfassen. Der spezielle Effekt des Kaltrezeptorstimulans ist der, ein kühles oder frisches Empfinden im Mund und in einigen Fällen sogar im Magen zu erzeugen, und daher sind die Verbindungen besonders brauchbar in Konfekt auf Zuckergrundlage, wie Schokolade, gekochten Bonbons, Pfefferminzsüßigkeiten und Süßwaren in Eiscreme und Gelees und in Kaugummi. Die Zusammensetzung von solchen Süßwaren entspricht traditionellen Methoden und herkömmlichen Rezepturen und bildet als solche nicht einen Teil der Erfindung. Das Kaltrezeptorstimulans wird der Rezeptur an irgendeinem bequemen Punkt und in ausreichender Menge zugesetzt, um den erwünschten Kühleffekt im Endprodukt" zu erzeugen. Wie bereits ausgeführt wurde, variiert die Menge je nach der speziellen Verbindung, dera erwünschten Grad des Kühleffektes und der Stärke der anderen Geschmacksstoffe in der Rezeptur. Als allgemeine Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß Mengen im Bereich von 0,1 bis 5/0 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, sich im Falle der Alkohole und Mengen von O7OI bis 5,0 Gewichts-% im Falle der aktiven Säuren, Ester und Amide als geeignet erwiesen.
Ähnliche Betrachtungen gelten für die Zusammensetzung von Getränken. Allgemein gesprochen sind die Verbindungen am meisten
in alkoholfreien Getränken brauchbar, wie in Fruchtsäften,
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Limonaden, Colagetränken usw., doch können sie auch in alkoholischen Getränken benutzt werden. Die Menge der verwendeten Verbindung liegt allgemein im Bereich von 0,005 bis 2,5 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, bis herab zu 0/001 % im Falle der Säuren, Ester und Amide.
Medikamente
Wegen ihres Kühleffektes auf der Haut und auf den Schleimhäuten im Mund, im Rachen, in der Nase und im Magen-Darmkanal können die Kaltrezeptorstimulantien in einer Vielzahl oral einnehmbarer Medizinen, Nasen- und Rachensprays und örtlich ·. : aufbringbarer Präparate verwendet werden, besonders wenn eine reizungsverhindernde Wirkung erforderlich ist. Allgemein gesprochen enthalten diese medizinischen Präparate, ob sie nun örtlich aufbringbar oder einnehmbar sind, ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial, entweder in flüssiger oder fester Form, und einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil, und in diese Präparate können die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung leicht eingearbeitet'werden, um einen angenehmen Kühleffekt auf der Haut oder auf anderen Oberflächengeweben des Körpers oder im Mund oder Magen-Darmkanal zu ergeben, je nach dem speziellen Präparat und danach, ob es äußerlich oder innerlich angewendet wird. Besondere Brauchbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung liegt in der Herstellung antacider und Magenverstimmung verhindernder Mittel und besonders jener auf Grundlage von Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calcium-
oder Magnesiumcarbonat, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid oder Magnesiumtrisilicat. In solchen Zusammensetzungen wird die Verbindung gewöhn —
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lieh in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-^ (0,01 bis 1,0 Gew.-^ im Falle der Säuren, Ester und Amide) zugesetzt.
Die Kaltrezeptorstxmulantxen können auch in oral verabreichbare analgetische Präparate eingearbeitet werden, wie mit Acetylsalicylsäure oder deren Salzen, und auch in Schwellung beseitigende Nasenpräparate ., wie jene, welche Ephedrin enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, wobei alle Prozentsätze Gewichtsprozentsätze sind#
Beispiel 1
Nachrasurlotion
Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt, indem die'Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst, gekühlt und filtriert wurden:
Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt, indem die Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst, gekühlt und filtriert wurden:
Denaturiertes Äthanol 75 $· Diäthylphthalat " 1,0 $> Propylenglycol 1,0 $
Milchsäure 1,0 #
- 31 -
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Parfüm 3,0 #
Wasser auf 100 $
In getrennte Proben.der Grundlotion wurden · 2 Gew.-$, bezogen auf das Gewicht der Probe, 1-Isopropylcycloheptanol und 2-Äthylcyclooctanol gegeben.
¥enn die fertigen Lösungen auf das Gesicht aufgebracht wurden, war nach kurzer Zeit ein Kühleffekt klar feststellbar»
Beispiel 2
Antiseptische Salbe Eine Salbe wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
Cetyltrimethylammoniumbromid 4,0 ^
Cetylalkohol 6,0 $
Stearylalkohol 6,0 $
Weißes Paraffin 14,0 #
Mineralöl 21,0 $
Wasser auf 100 $
Die Bestandteile wurden miteinander vermischt, auf40 C erwärmt und in einem Mischer mit hoher Geschwindigkeit emulgiert. Währeid des Mischens wurden zu dem Gemisch 2 $■ 1-Methyl-2-n-propylcycloheptanol zugesetzt.
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Die fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen Kühleffekt.
Beispiel 3
Reinigungsgewebe
Eine Reinigungsflüssigkeit wurde mit der folgenden Rezeptur hergestellt: ■
Trxäthanolaminlaurylsulfat 1 ,0
Glyzerin 2 ,0
Parfüm 0 ,95
Wasser auf 100
Zu dieser Flüssigkeit wurden 2 'fo 2-Isopropylcycloheptanol zugesetzt. Ein Papiergewebe wurde mit der Flüssigkeit ge tränkt. ' -
Wenn das imprägnierte Gewebe verwendet wurde, um über die Haut zu wischen, stellte man ein frisches Kühlempfinden nach kurzer Zeit auf der Haut fest.
Beispiel h
Zahnpasta
Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander vermisdij
ORIGINAL INSPECTED
Dicalciumphosphat 48,0 $ Natriumlaurylsulphat 2,5 $ Glycerin 24,8 #
Natriumcarbοxymethylcellulose 2,0 $
Citrusgeschmacksstoff 1,0 $ Natriumsaccharin 0,5 $ Wasser auf 100 $
Kurz vor Beendigung des Mischens wurde dem Mischer 1,0 r.-$ 1,2-Diäthylcyclooctanol zugesetzt·
Bei Anwendung als Zahnpasta war ein angenehmer Kühleffekt im Mund festzustellen.
Beispiel 5
Aerosol-Rasierseife
Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Stearinsäure 6,3 $
Laurinsäure 2,7 $
Triäthanolamin 4,6 $
Natriumcarbox>inethyl-
cellulose 0,1 $
Sorbit 5,0 ^
5 0-9 825/1034
Wasser auf 100 $ Parfüm 0,5 #
Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß die Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolarain zugesetzt wurde, sodann gekühlt wurde und die anderen Bestandteile zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurde dann 1 ,0 $ 1-Äthyl-3-niethylcycloheptanol zugesetzt. Die Zusammensetzung wurde dann unter Druck eines Butantrexbmittels in einer Aerosol-Abgabevorrichtung verpackt.
Bei Verwendung beim Rasieren war auf dem Gesicht ein frisches Kühlempfinden deutlich feststellbar.
Beispiel 6
Haarshampoon
10 g Natriumlauryläthersulfat wurden in 90 g Wasser in einer Mühle mit hoher Geschwindigkeit dispergiert. Zu der Dispersion wurden 3 Gew.-^ 1-(2·-Xthyl-n-butyl)-
Ha ar cycloheptanol zugesetzt. Wenn das/ unter Verwendung des Shampoons gewaschen wurde, ließ sich auf der Kopfhaut ein frisches Kühlempfinden feststellen.
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Beispiel 7
Einreibemittel
h $ 1-Äthylcycloheptanol wurden mit 96 $ weichem weißem Paraffinwachs vermischt. Die Zusammensetzung besaß einen angenehmen kampferartigen Geruch, und wenn sie auf der Haut eingerieben wurde, erhielt man einen angenehmen Kühleffekt,
Beispiö.l_8
Zahnstocher
Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die eine ausreichende Menge an 1-Isopropylcycloheptanol enthielt, um auf dem Zahnstocher 0,1 mg der Verbindung abzulagern, und der Zahnstocher wurde dann getrocknet.
¥enn er auf die Zunge gelegt wurde, war nach kurzer Zeit ein Kühlempfinden festzustellen.
Alkoholfreies Getränk
Ein Konzentrat für ein alkoholfreies Getränk wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
0 9 8 2 5/1034
Reiner Orangensaft Sucrose Saccharin Orangengeschmacksstoff Zitronensäure Schwefeldioxid Wasser
<fo #
0,2 <?o ■ .0,1 /o
Spuren auf 100 $
Zu dem Konzentrat wurde 0,1 $ 2-Isopropylcycloheptanol zugesetzt. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und hinsichtlich des Geschmackes geprüft. Man erhielt einen Orangengeschmack mit einer angenehm kühlen Nachwirkung.
Beispiel
Augenlotion
Eine Augenlotion wurde aas den folgenden Bestandteilen hergestellt :
ZsUj er nuß Borsäure Natriumborat Allantoin Salicylsäure Chlorbtxtol, Zirisulfat Wasser
12,95 £
2,00 # 0,50 i> 0,05 i> 0,25 ^ 0,02 $
o,oo4 ή
auf 100 ο
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58 5 6-2
Zu der Zusammensetzung wurde 0,01 $, bezogen auf die Qesamtzusammensetzung, 1 -Äthyl-2-methyl-5-n-"P:roPyl""Cyclopentanol zugesetzt» Bei Verwendung zum Baden der Augen stellte man am Augenball und den Augenlidern ein kühles frisches Empfinden fest,
Beispiel 11
Toilettewasser
Ein Toilettev/asser wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
Denaturiertes Äthanol 75,0 $ · Parfüm 5,0 $
Fasser auf 100 $
Zu der Rezeptur wurden k <$>, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung, an 1 -Äthylcyclodecanol zugesetz.t.
Wie bei der Nachrasurlotion war ein Kühleffekt auf der Haut noch gute Zeit nach Beendigung eines Kühleffektes, der der Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war, deutlich feststellbar»
Beispiel 12
Weiche Zuckerware
Wasser wurde zu Puderzucker bei ho C unter Bildung einer steifen Paste zugesetzt, ö,2 ^ 2,6,6-Trimethylcyclohepta-
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nol wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man bekam so eine weiche süße Masse mi; dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz im Mund, doch ohne den pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.
Beispiel 13
Magenverstimmungstabietten
Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermählen; Magnesiumcarbonat 49,5 $
Sorbit 49,4 $
Saccharin 0,1 #
Talkum 1,0 #
Zu dem Gemisch wurde während des Vermahlens 0,10 $> Z-Methyl-5-n-propylcyclopentanol zugesetzt. Nach dem Vermischen wurde das Gemisch zu Tabletten von 0,5 g gepreßt. Yenn die so produzierten Tabletten in den Mund genommen und geschluckt wurden, stellte man nach kurzer Zeit einen merklichen Kühleffekt im Magen fest.
Beispiel 14
Hydrophile Salbe
Eine hydrophile Salbe wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
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Propylen glycol 12 fo
1-Octadecanol 25 fo
■weißes weiches Paraffin 25 fo
Natriumlaurylsulfat 1 fa
Wasser auf 100 fo
Das Natriumlaurylsulfat wurde in Wasser zugesetzt und auf 60°C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf 60°C geschmolzen und dann zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch unter Rühren zugesetzt. Propylenglycol und 1-0ctadecanol wurden dann zu diesem Gemisch zugegeben.
Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2 fo 2-Isopentylcycloheptanol zugegeben. Fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen starken Kühleffekt.
Beispiel 15
Deodorans
bei
Ein Deodorans, das/einer Abgabe als Aerosol unter Druck eines geeigneten Treibmittels verwendet werden konnte, wurde nach der folgenden Rezeptur zusammengestellt:
Denaturiertes Äthanol 96,9 $ Hexachlorophen 2,0 $
Isopropylmyristat 1,0 fo -
Parfüm 0,1 fo
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- ko -
Zu der Zusammensetzung wurden h Gew.-tfo 1-Methyl-2-iso-
propylcycloheptanol zugesetzt. Anwendung des fertigen
Präparates ergab ein deutliches Kühlempfinden auf der Haut.
Beispiel 16
Lippenstift
0,05 Gew.-^ 2-Äthylcycloäthanol wurden in einen handelsüblichen Lippenstift durch Schmelzen des Lippenstiftes, Zugabe der Verbindung und Wiederverfestigung des Lippenstiftes eingearbeitet. Bei der Aufbringung auf die Lippen war ein dauerhafter Kühleffekt deutlich feststellbar·
Beispiel 1?
" · Festes Eau de Cologne
Ein festes Eau de Cologne wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Denaturiertes Äthanol 74,5
Propylenglycol 3,0
Natriumstearat 5,0
Parfüm 5,0
Wasser auf 100
Das Natriumstearat wurde durch Rühren des Äthanols, Propylonglycols und Wassars in einem warmen Gemisch auf
u. gelöst. Zu der Lösung wurden das Parfüm -I 'fo 1,2,6,6*
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- /4 1 -
245856?
Tetramethylcycloheptanol zugesetzt, und das Gemisch ließ man dann sichzu einem wachsartigen Kuchen verfestigen. Bei der Aufbringung auf dem Gesicht bekam man einen starken Kühleffekt.
Beispiel_28
Haartonikum
Ein Haartonikum wurde folgendermaßen zusammengestellt:
Denaturiertes Äthanol
Kastoröl
Resorcin
Parfüm
Das Kastoröl, Resorcin und Parfüm wurden in der Äthanolkomponente aufgelöst, und zu dieser Lösung wurden 2 $ Z-Isopentylcycloheptanol zugesetzt. Beim Einreiben auf der Kopfhaut stellte man einen Kühleffekt fest.
Beispiel 19
Mundwasser
Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
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3,0 io 2458562
Äthanol o c\ öf
Borax 1,0 io
Natriumbicarbonat 10,0 io
Glycerin 0,4 io
Geschmacksstoff 0,03/0
Thymol auf 100 io
Wasser
Zu der Zusammensetzung wurde 0,1 ^o 1-Äthyl-3-Methylcyclopentanol zugesetzt. Beim Verdünnen mit etwa der 10-fachen Menge Wasser, bezogen auf das Konzentratvolumen, und bei Verwendung zum Mundspülen erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.
Beispiel 20
Talkumpuder
Ein Talkumpuder wurde durch Vermaüan der folgenden Bestandteile hergestellt:
Talkum mit geringer Micronzahl 90 $ Zinkstearat 5 i°
Stärke 5 $
Im Verlauf des Vermahlens wurden 2 $> 2-Isopropylcycloheptanol zugesetzt. Man erhielt so einen Talkurapuder mit einem erfrischenden und kühlenden Effekt.
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Beispiel 21
Kaugummi
Blätter eines handelsüblichen Kaugummis wurden in laufendem Wasser 168 Stunden ausgelaugt, um alle wasserlöslichen Geschmacksstoffe zu entfernen. Am Ende der Auslaugoperatiori hatte das Kaugummigrundmaterial keinen feststellbaren pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch. Das Kaugummigrundmaterial wurde dann mit 0,1 ^ i-Methyl-2-isopentylcycloheptanol verknetet. Beim Vergleichen mit dem wasserextrahierten Kaugummi-Grundmaterial zeigte das Endprodukt keine bemerkbare Veränderung hinsichtlich des Geschmackes, gab jedoch einen starken Kühleffekt im Mund.
Beispiel 22
Nachra surlο t i on
Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt, indem die Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst, gekühlt und filtriert wurden:
Denaturiertes Äthanol 75 7°
Diäthylphthalat 1,0 fo
Propylenglycol 1,0 fo
Milchsäure ■ 1 »0 #
Parfüm 3,0 i>
Wa s ser auf 100 fo
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In die Grundlotion wurde 1,0 Gew. -<$> N-(1-Äthylcyclooctancarbonyl)-glycinäthylester gegeben.
Venn die fertige Lösung auf das Gesicht aufgebracht wurde, stellte man deutlich einen Kühleffekt nach kurzer Zeit fest.
Beispiel_23
Antiseptische Salbe
Eine Salbe wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Cetyltrimethylammoniumbromid 4,0 'fo
Cerylalkohol 6,0 j£
Stearylalkohol 6,0 $
weißes Paraffin 14,0 #
Mineralöl 21,0 #
Wasser auf 100 $
Die Bestandteile wurden miteinander vermischt, auf 40 C erwärmt und in einem Mischer mit hoher Geschwindigkeit emulgiert. Zu dem Gemisch wurde während des Vemischens 1,0 ^ 2'-Hydroxyäthyl-i-isopropylcycloheptancarboxylat zugesetzt.
Die fertige Salbe eogab bei der Aufbringung auf der Haut ■einen Kühleffekt.
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Beispiel 24
Reinigungsgewebe
Eine Reinigungsflüssigkeit wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Triäthanolaminlaurylsulfat 1,0 $
Glycerin 2,0 $
Parfüm 0,95 #
Wasser auf 100 $
Zu dieser Flüssigkeit wurden 2,0 $ 1-Isopropylcycloheptancarbonsäure zugesetzt. Ein Papiertuch wurde dann mit der Flüssigkeit getränkt.
Venn das imprägnierte Tuch verwendet wurde, um die Haut abzuwischen, stellte man ein frisches Kühlempfinden auf der Haut nach kurzer Zeit fest.
Beispiel_25
Zahnpasta
Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander vermischt:
5-09 82 5/1 0 34
- h6 -
2458562
Dicalciumphosphat 48,0 $
Natriuralaurylsulfat 2,5 Io
Glycerin 2Λ,8 $
Natriumcarboxymethylcellulose. 2,0 io
Citrusgeschmacksstoff 1,0 /ο
Natriumsaccharin 0,5 Io
Wasser auf 100 4>
Kurz vor Beendigung des Verraischens wurden 0,5 Gew.-^ N-Äthyl-i-isopropylcycloheptancarboxamid im Mischer zugesetzt.
Bei Verwendung als Zahnpasta wurde im Mund ein angenehmer Kühleffekt festgestellt.
Beispiel 26
Aerosol-Rasierseife
Eine Aerosol-Rasierseife wurde mit der folgenden Rezeptur hergestellt:
Stearinsäure 6,3 $ Laur ins äure 2,7 /° Triäthanolamin 4,6 <?o
Natriumcarboxymethylcellulose 0,1 %
Sorbit 5,0 i*
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Wasser auf 100 fa
Parfüm 0,5 fo
Die Zusammensetzung wurde durch Schmelzen der Säuren in Wasser, Zugabe des Triäthanolamins, Kühlen und Zugabe der anderen Bestandteile hergestellt. Zu dem Gemisch wurden dann 0,5 fo N-( 1 ,1-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-1-äfchylcycioheptancarboxamid zugegeben. Die Zusammensetzung wurde dann in eine Aerosolabgabevorrichtung unter Druck eines Butantreibmittels abgepackt.
Bei Verwendung beim Rasieren wurde ein frisches Kühlempfinden auf dem Gesicht festgestellt.
Beispiel 27
Alkoholfreies Getränk
Ein Konzentrat für ein alkoholfreies Getränk wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Reiner Orangensaft 60 fo
Sucrose 10 ^
Saccharin 0,2 fo
Orangengeschmacks stoff 0,1 fo Zitronensäure 0,2 f>
Schwefeldioxid Spuren Wasser auf 100 $
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Zu dem Konzentrat wurden 0,05 /o 2'-Hydroxyäthyl-1-äthylcyclooctancarboxylat zugesetzt.
Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und abgeschmeckt. Man erhielt einen Orangengeschmack mit einer angenehm kühlen Nachwirkung.
Zahnstocher
Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die N,N-Dimethyl-1-äthylcyclooctancarboxamid in einer ausreichenden Menge enthielt, um auf den Zahnstocher 0,05 mg der Verbindung abzulagern. Der Zahnstocher wurde dann getrocknet.
Wenn er gegen die Zunge gelegt wurde, wurde nach kurzer Zeit ein kühles Empfinden festgestellt.
Beispiel 29
Augenlotion
Eine Augenlotion wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Zaubernuß 12,95 #
Borsäure 2,00 $
Natriumborat 0,50 <fo
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2Ä58562
Allantoin 0,05 $
Salicylsäure 0,25 $
Chlorbutol 0,02 $
Zinksulfat 0,004 $
Wasser auf 100 , $
Zu der Zusammensetzung wurden 0,003 $» bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, N", 1-Diäthylcycloundecancarboxamid zugesetzt. Bei der Verwendung zum Baden der Augen wurde ein kühles frisches Empfinden an dem Augenball und den Augenlidern bemerkbar.
Beispiel 30
Toilettewasser
Ein Toilettewasser wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Denaturiertes Äthanol auf 75 ,0 *
Parfüm 5 ,0 4.
Wasser 100
Zu der Rezeptur wurden 0,5 $, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, N-Methyl-1- sopropyl-2-methylcycloheptancarboxamid zugegeben.
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Wie mit der Nachrasurlotion war ein Kühleffekt auf der Haut klar feststellbar, nachdem jener Kühleffekt beendet war, der der Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war.
Beispiel 31
Weiche_Süßigkeit
Wasser wurde zu Puderzucker bei 40 C zugesetzt, um eine steife Paste zu bilden. 0,05 $ N,2'-Hydroxyäthyl-N-mathyl-i-isopropyl-S-methylcycloheptancarboxamid wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man bekam so eine weiche Süssigkeit mit dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz, doch ohne den pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.
Beispiel 32
Magenverstimmungstabietten Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermählen:
Magnesiumcarbonat ^9 »5 $
Sorbit ^9,2I- $
Saccharin 0,1 <fo
Talkum 1,0 #
Vährend des Vermahlens wurden dem Gemisch 0,05 $ N,1-Diäthyl-S-methylcycloheptancarboxa.mid zugesetzt. Nach dem
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Vermischen wurde das Gemisch zu Tabletten "von 0,5 g verpreßt. Wenn die so erhaltenen Tabletten in den Mund genommen und geschluckt wurden, war nach kurzer Zeit ein merklicher Kühleffekt im Magen feststellbar.
Bei spie l._ 33
Hydrophile Salbe
Eine hydrophile Salbe wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Propylenglycol 12 $
1-Octadecanol 25 $
¥eißes weiches Paraffin 25 $
Natriumlauryl sulfat 1 5O
Wasser - auf 100 $
Das Natriumlaurylsulfat wurde zu dem Wasser zugesetzt und auf 60 C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf 60 C geschmolzen und dann zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch unter Rühren zugesetzt. Propylenglycol und irOctadecanol wurden dann zu diesem Gemisch zugegeben.
Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2 fo N-(1-Isopropyl cyclopentancarbonyl)-piperidin zugesetzt. Die fertige Salbe ergab bei der Aufbringung auf der Haut einen starken Kühleffekt.
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Deodorans
Ein Deodorans, das zur Abgabe als ein Aerosol unter Druck eines geeigneten Treibmittels geeignet ist, wurde nach der folgenden Rezeptur bereitet:
Denaturiertes Äthanol 84,5 $
Hexachlorophen 2,0 $
Isopropylmyristat 1,0 $
Parfüm 0,1 #
Zu der Zusammensetzung wurden 1,3 Gew.-$ N-Äthyl-<1-isopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid zugesetzt»
Die Aufbringung der fertigen Zusammensetzung ergab ein deutliches Kühlempfinden auf der Haut.
Beispiel 35
Lippenstift
0,06 Gewichts-^ N-tert-Butyl-2-isopropylcycloheptancarboxamid wurden in einen handelsüblichen Lippenstift eingearbeitet, in-dem der Lippenstift geschmolzen, die Verbindung zugesetzt und der Lippenstift wiederverfestigt wurde, Bei Aufbringung auf die Lippen war ein dauerhafter ühleffekt klar feststellbar.
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Beispiel 3ό
Festes Kölnisch-¥assex*
Ein festes Kölnisch-Wasser wurde nach der folgenden Re zeptur hergestellt:
Denaturiertes Äthanol 74 ,5
Propylenglyc ο1 3 ,0
Natriumstearat 5 ,0
Parfüm 5 ,0
Wasser auf 100
Das Natriumstearat wurde durch Rühren in einem irarmein Geraisch des Äthanols, Propylenglycols und Wassers aufgelöst. Zu der Lösung wurden das Parfüm und 3*0 fo N-Metliyl-2-äthylcycloheptancarboxamid zugegeben, und das Geraisch ließ man sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen. Bei der Aufbringung auf dem Gesicht erhielt man einen starken Kühleffekt.
Beispiel 37
Haartonikum
Ein Haartonikum wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:
509825/1034
-»τ
Denaturiertes Äthanol . 84,5 %
Kastoröl 14,0 <f»
Resorcin 0,5 $
Parfüm 1,0 ^
Das Kastoröl, Resorcin und Parfüm wurden in dem Äthanol gelöst, und zu der Lösung wurden 2 fo N,2· -Hydroxyäthyl-N-roathyl-i-isopropyl-2-methylcycloheptancarboxamid züge* geben.
Beim Einreiben auf der Kopfhaut bekam man eine Kühlwirkung.
Beispiel 38
Mundwasser
Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Äthanol 3,0 %
Borax 2,0 f»
Natriumbicarbonat 1,0 ^
Glycerin 10,0 $
Geschmacksstoff 0,4 $
Thymol 0,03^ Wasser auf 100 $
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Zu der Zusammensetzung wurde 0,1 $ N,1-IJiisopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid zugesetzt.
Beim Verdünnen auf etwa das 10-fache des Volumens mit Wasser und Verwendung, um den Mund zu spülen, erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.
Beispiel 39
Talkumpuder
Ein Talkumpuder wurde durch Vermählen der folgenden Bestandteile hergestellt:
Talkum mit kleiner
Mikronzahl
Zinkstearat
Stärke
Im Verlauf des Mahlens wurden 3 $ N-Äthyl-1-sec.-butylcycloheptancarboxamxd zugesetzt. Ein Talkumpuder mit einer erfrischenden und kühlenden Wirkung wurde erhalten.
Beispiel 4o
Kaugummi
Blätter eines handelsüblichen Kaugummis wurden in fließendem Wasser I78 Stunden ausgelaugt, um alle wasserlöslichen Geschmacksstoffe zu entfernen. Am Ende des Auslaugens be-
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saß das Kaugummigrundmaterial keinen feststellbaren pfefferminzartigen Geruch oder Geschmack mehr. Das Kaugummigrundmaterial wurde dann mit h % 21-Hydroxyäthyl-1-sec-butylcycloheptancarboxylat verknetet. Im Vergleich mit dem mit Wasser extrahierten Kaugummigrundmaterial zeigte das Endprodukt keine feststellbare Veränderung hinsichtlich des Geschmackes, besaß aber eine starke Kühlwirkung im Mund.
Die obigen Beispiele erläutern den Bereich von Verbindungen und den bereich von Zusammensetzungen innerhalb des Erfindungsgedankens, Sie dienen jedoch nicht der Beschränkung des Erfindungsgedankens. Zahlreiche andere "erbindungen, die unter die obige allgemeine Formel fallen, sind, in gleicher ¥eise geeignet für die Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 1-40, und die mit den Verbindungen nach der Erfindung erhaltene physiologische Kühlwirkung empfiehlt deren Verwendung in einer großen Vielzahl auch anderer Zusammensetzungen, wo der Kühleffekt von ¥ert ist.
Die oben als Kaltrezeptorstimulantien in einnehmbaren und örtlich aufbringbaren Zusammensetzungen genannten alizyklischen Alkohole, Säuren, Ester und Amide sind auch brauchbar als Kaltrezeptorstimulantien in Tabak und tabakhaltigen Varen.
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¥ie bereits erwähnt wurde, wird Menthol in großem Umfang für diesen Zweck verwendet, ungeachtet seines starken pfefförminzartigen Geruchs und seiner relativ großen Flüchtigkeit, Andere ähnliche Verbindungen wurden auch bereits als Alternativen zu Menthol im Tabak vorgeschlagen, siehe beispielsweise die verschiedenen oben genannten Veröffentlichungen. Noch andere Verbindungen wurden als "Geschmacksstoffe" in Tabak, nicht als "Kühlmittel" vorgeschlagen, und unter diesen können 2-Isopropyl-5-inethylhexanol (anders als 2,6-Dirnethylhept-3-yl-methanol bezeichnet) und entsprechnnde Verbindungen erwähnt werden, die in der USA-Patentschrift 3 70^ JIk genannt sind. Ungeachtet dieser verschiedenen Veröffentlichungen besteht noch heute ein Bedarf an Alternativen zvL Menthol zur Einarbeitung in Tabak, um beim Rauchen einen Kühleffekt zu erzeugen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Tabak und tabakhaltige Produkte zu bekommen, die einen Bestandteil
enthalten, welcher ein Kühlempfinden erzeugt, wenn der Bekommt standteil in Berührung mit der Nasen- oder Mundschieimhautyi entweder im Tabakrauch oder durch direkten Kontakt des Tabaks mit der Nasen- oder Mundschleimhaut, wobei der Nachteil eines starken pfefferminzartigen Geschmackes und einer Lagerunbeständigkeit vermieden werden soll.
Die Erfindung betrifft daher auch Tabak und tabakhaltige Produkte mit einem Gehalt eines KaJirezeptorstimulans in
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einer wirksamen Menge, um die Kaltrezeptoren des Nervensystems der Schleimhäute, des Mundes und/oder der Nase zu stimulieren, wenn der Tabak oder das tabakhaltige Prodiakt vom Menschen geraucht, gekaut oder inhaliert wird, und dieser Zusatzstoff besteht aus die Kaltrezeptoren stimulierenden Alkoholen, Säuren, Ester oder Amiden der oben angegebenen Formeln.
Unter Tabak und tabakhaltigen Produkten werden hier Artikel, wie Zigaretten oder Zigarren für irgendwelche Zusammensetzungen, wie Pfeifentabak oder Kautabak oder Schnupftabak verstanden, die Tabak in einer für die Benützung durch den Menschen fertigen Form enthalten, gleichgültig, ob die Benützung für Kauen, d.h. Verbrennen des Tabaks und Inhalation des Tabakrauchens, oder für Kauen oder direktes Einatmen des Tabaks vorgesehen ist.
Bei der Herstellung des Tabaks und der tabakhaltigen Produkte nach der Erfindung kann die aktive Verbindung direkt in den Tabak eingearbeitet werden, wie beispielsweise durch Imprägnierung des Tabaks mit einer alkoholischen Lösung des aktiven Bestandteils, in irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung. Bei einer alternativen und bevorzugten Ausführungsform kann aber der aktive Bestandteil auch in ein Tabakrauchfilter für die Verwendung in eijiem Pfeifen- oder Zigarettenfilter nur als Filterspitze für Zigaretten eingearbeitet werden. Letztere bilden insbesondere eine wirk-
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same Ausnutzung der vorliegenden Erfindung, wobei mit der aktiven Verbindung einfach das Materialpolster, welches die Filterspitze bzw. das Filtermundstück-bildetf imprägniert wird. Dies kann irgendeine bekannte Filter· mundstückart für Zigaretten sein, wie ein Filterkissen, aus Celluloseacetat, Papier, .Baumwolle,O( -Cellulose oder Asbestfasern. Bequemerweise wird das Filtermundstück mit einer alkoholischen Lösung der aktiven Verbindung imprägniert und dann getrocknet, um die aktive Verbindung darin niederzuschlagen«
Die Menge an aktiver Verbindung, die in den Tabak oder das tabakhaltige Produkt nach der Erfindung eingearbeitet werden soll, variiert von Verbindung zu Verbindung, je nach deren Aktivität, d.h. deren Menge, die erforderlich ist, um in Kontakt mit der Haut einen merklichen Kühleffekt zu erzeugen, hängt auch von der Art der Anwendung ab, d.h. davon, ob der Tabak selbst mit der Verbindung imprägniert wird oder ob ein Filtermundstück oder irgendein anderes Zubehörteil damit imprägniert wird. Die tatsächliche Menge ist jedoch nicht kritisch für die Erfindung und ist leicht von einem Fachmann mit Hilfe weniger einfacher Versuche bestimmbar. Als Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß" bei den aktiveren Verbindung so wenig wie 0,01 mg auf dem Filtermundstück einer Filterzigarette wirksam ist.
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Dieser letztere Aspekt der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 41
Zigarettentabak
Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer Äthanollösurg von 1-Isopentylcycloheptanol besprüht und in Zigaretten eingerollt, von der jede etwa 0,1 mg aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, wie er für mit Menthol behandelte Zigaretten charakteristisch ist.
Beispiel 42
Filtermundstückzigaretten
Das Filtermundstück einer handelsüblichen Zigarette wurde mit einer Äthanollösung-von 1-Methyl-2-isopentylcycloheptanol in einer ausreichenden Menge imprägniert, um in dem Filter 0,1 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauphen der Zigarette mit dem imprägnierten Filtermund stück ergab einen deutlichen Kühleffekt im Mund.
Beispiel 43
Pfeifentabak
Eine Handelsmarke von Pfeifentabak wurde mit einer Äthanollösung von 2-Isopropylcyclopentanol besprüht. 2 g des Tabaks
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mit einem Gehalt von 5 mg der aktiven Verbindung wurden in eine Pfeife gegeben. Rauchen des imprägnierten Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund, wie sie für mit Menthol behandelten Tabak charakteristisch ist, jedoch ohne einen anderen Geruch als den, der normalerweise mit Tabak verbunden ist.
•Beispiel 44
Zigarren
Der Tabak einer Zigarrenhandel sraarke wurde^&it einer Äthanollösung von I-Isopropylcyclooctanol' in einer ausreichenden Menge imprägniert , um in der Zigarre 5 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarre mit dem imprägnierten Tabak ergab eine feststellbare Kühlwirkung im Mund.
Beispiel 45
Kautabak
Eine Handelsmarke von Kautabak wurde mit einer Äthanollösung von 1-Äthyl-2-methyl-5-n-propylcyclopentanol imprägniert. 1g des Tabaks mit einem Gehalt von 0,5 rag aktiver Verbindung wurde verwendet. Kauen des imprägnierten Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund.
Beispiel 46 -
Schnupftabak
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Eins Handelsmarke von Schnupftabak wurde mit einer Äthanollösung von 1-Äthylcyclodecanol imprägniert. 1 g des Schnupftabaks wurde mit 5 mg aktiver Verbindung imprägniert. Etwa 0,01 g des imprägnierten Schnupftabaks ergab einen Kühleffekt in der Nase beim Inhalieren.
Beispiel h7
Zigarettentabak: Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer Äthanollösung von N,1-Diisopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid besprüht und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 0,1 rag der aktiven Verbindung enthielt . Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab eine Kühlwirkung im Mund, wie sie für mit Menthol behandelte Zigaretten typisch ist, doch ohne irgendeinen anderen Geruch als jenen, der normalerweise mit Tabak verbunden ist.
Beispiel 48
Filtermundstückzigarettens Das Filtermundstück einer handelsüblichen Zigarettenmarke wurde mit einer Äthanollösung von N-Äthyl-1-sec-buty.lcycloheptancarboxamid in ausreichender Menge imprägniert, um in dem Filter 0,1 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarette mit dem imprägnierten Mundstück ergab einen merklichem Kühleffekt im Mund.
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Beispiel h9
Pfeifentabak
Eine Handelsmarke von Pfeifentabak wurde mit einer Äthanollösung von Jsr-tert-Butyl-2-isopropylcycloheptancarboxaniid besprüht. 2 g des Tabaks mit einem Gehalt von 5 mS der aktiven Verbindung wurden in eine Pfeife gegeben. Rauchen des imprägnierten Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund, wie sie für mit Menthol behandelten Tabak charakteristisch ist,
anderen · = r
doch ohne irgendeinen/Geruch als den, der normalerweise mit Tabak verbunden ist.
Beispiel 50
Zigarren
Der Tabak einer Zi'garrenhandelsmarke wurde, mit einer Äthanollösung von N-Äthyl-i-isopropylcycloheptancarboxainid in ausreichender Menge imprägniert, um in der Zigarre 5 nig der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarre mit dem imprägnierten Tabak ergab einen merklichen Kühleffekt im Mund. ■ ..
Beispiel 51 '
Kautabak :
Eine Handelsmarke von Kautabak wurde mit einer Äthanollösung von 2'-Hyd.roxyäthyi-2-äthyicyclooctancarboxylat imprägniert. 1 g dos Tabaks mit einem Gehalt von 0,5 mS der aktiven Ver-
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bindung -wurde verwendet. Kauen des imprägnierten Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund.
Beispiel 52 .
Schnupftabak
Eine Handelsmarke eines Schnupftabaks wurde mit einer Äthanollösung von N,I-Diäthylcycloheptancarboxamid imprägniert. 1 g des Schnupftabaks wurde mit 5 nig aktiver Verbindung imprägniert» Etwa 0,01 g des imprägnierten Schnupftabaks ergäbe in der Nase beim Inhalieren eine Kühlwirkung»
Nach noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Gruppe neuer Verbindungen mit Brauchbarkeit als Kaltrezeptorstimulantien in einer Vielzahl von einehmbaren und örtlich aufbringbaren Zusammensetzungen und in Tabak und tabakhaltigen Präparaten, wie sie hier beschrieben sind. Diese.neuen Verbindungen sind alicyclische Carboxamide der allgemeinen Formel
(CH2)n V-CONR'-R·
worin η 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, χ 1, 2.oder 3 ist,
R eine C1-C--Alkylgruppe bedeutet, wobei wenigstens eine
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der Gruppen R in einer 1-,2- oder 3-Stellung bezüglich der Carboxamidgruppe steht und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome aller Gruppen R zusammen mit dem carbocyclischen Ring, an den sie gebunden sind, 8 bis 14, vorzugsweise 8 bis 12 beträgt, R" getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine C. -C.0-Alkylgruppe bedeutet,
R" ' getrennt genommen eine C. -C.-.-Alkylgruppe oder -Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, wenn R" ein Wasserstoffatom ist, R1'' auch eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, ein Phenylrest oder ein durch Alkyl-, Hydroxy- oder Methoxy^substituierter Phenylrest mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen sein kann, oder R1· und R1'· zusammengenommen eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Kohlenstoffatomkette ggf. auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, wobei i), wenn η 0 und χ 2 bedeutet, eine Gruppe R eine Isopropylgruppe in der i-Stellung ist und die andere Gruppe R sich in der 2-Stellung befindet, dann diese andere Gruppe R wenigstens 2 Kohlenstoff atome enthält, wenn R" ein Wasserstoffatom und R111 eine Phenylgruppe ist, und
ii) wenn 0 und χ 2 bedeutet, eine der Gruppen R eine Isopropylgruppe in der 3-Stellung ist und die andere Gruppe R sich in der 1-Stellung befindet, dann diese andere Gruppe R wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn R" und R1 " beides Äthylgruppen sind.
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Neue Amide von besonderem Interesse besitzen die allgemeine Formel
(CH ) )\ 1
^•n ' ^CONR'VRV
worin η 2 oder 3 bedeutet,
eine der Gruppen R1 und R^ ein lasserstoffatom oder eine C^ -C_-Alkylgruppe und die andere eine C. -Cw-Alkylgruppe
bedeutet, -
R|V getrennt genommen ein ¥asserstoffatom oder eine C-j-Cp-Alkylgruppe ist,
R1 getrennt genommen eine C ..-C „-Alkyl gruppe oder -Hydroxy-
mit alkylgruppe, eine Alkylcarboxyalkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn RtV ein Wasserstoffatom istr eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentylgruppe, einen Phenylrest oder Methyl-, Methoxy- oder Hydroxysubstituenten enthaltenden Phenylrest bedeutet, oder
RIV und R eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Kohlenstoffatomkette ggf· auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
Von besonderem Interesse sind Cycloheptan- und Cyclooctancnrboxamide der obigen Formel, worin eine der Gruppen
R1 und R_ eine C„-C„-Alkylgruppe mit einer Verzweigung ία einer C\ -Stellung bezüglich des Ringes und speziell eine
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Isopropyl- oder Sec-Butylgruppe bedeutet,
Die neuen Amide nach der Erfindung können nach den hier beschriebenen und durch die Beispiele erläuterten Methoden hergestellt werden»
Beispiel 53
Herstellung von N-Äthyl-2-isopropylcycloheptancarboxamid
Teil_A .
Eine Schiffsche Base wurde aus Cycloheptanon (56 g, 0,5 Mol) und Anilin (46,5 g» 0,5 Mol) in trockenem Toluol mit einem Gehalt einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure hergestellt, ■
Eine Menge der obigen Schiff sehen Base {66,5 g, 0,36 Mol) wurde einer Suspension von Natriumhydrid (12,5 St 0f5 Mol) in Toluol (3OO ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, während Isopropyliodid (122 g, 0,72 Mol) in Toluol (1.00 ml) langsam zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß weitere 16 Std. erhitzt.
10 % Chlorwasserstoffsäure (200 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 1 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde nunmehr gekühlt und in Wasser" ("1 l) gegossen. Die organische Schicht wurde mit NaHCO»-Lösung, Na2S_0„-
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Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert und ergab 2-Isopropyl-cyclohepta-
mm
= 1O2-1O4°C, Ausbeute 33
Magnesium (3,12 g, 0,13 Mol), Quecksilber-chlorid (θ,1 g) und trockenes Tetrahydrofuran (10 ml) wurden miteinander gerührt. Chlormethyläthyläther (12, 3 g, 0,13 Mol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden dann langsam bei -10 C zugegeben. 2-Isopropylcycloheptanon (18,5 g, 0,12 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde langsam zugesetzt, wobei das Gemisch auf -10 C gehalten wurde. Dieses Gemisch wurde Std, auf -10 C gehalten. Nun wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) und verdünntes Ammoniak (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand (11 g) wurde destilliert, Kp. 1O =115 bis
ι «iC mm -tig
130 C, mit Ameisensäure (6,5 g) vermischt und 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, mit NaHCO„-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSOjL) · Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand (11 g), Silberoxid (16,2 g, 0,07 Mol) und Natriumhydroxid (2,8 g, 0,07 Mol) in Wasser (150 ml) wurden 50 Std. bei 30°C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand destilliert und ergab 2-Isopropylcyclohoptansäure, Kp. n „ _ 120 C.
\J m £~r - ITl111 ™
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58562
Teil_B
2-Isopropyleycloheptansäure, die gemäß Teil A hergestellt worden war (3»5 s)> Thionylchlorid (15 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (15 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Säurechlorid wurde destilliert, Kp _. ot. =
O,25 mm
60 bis 62 C, 0,7 S fies so hergestellten Chlorids wur-
..25 den langsam zu Äthylamin (2,7 g) in Äther/ml) zugesetzt» Das Gemisch wurde mit ¥asser gewaschen und die Ätherschicht getrocknet (MgSO.) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. hO-6o°C) umkristallisiert und ergab ein kristallines Produkt, das als N-Äthyl-2-isöpropylcycloheptancarboxamid identifiziert wurde. F. = 75 bis 77°C. Analyse:
Gefunden C, 74,2; H, 11.9; N, 6,7 $ Berechnet C, 73.9; H, 11.8; N, 6,6 $>
Beispiel 5^
Herstellung von Ν,Ν-Dimethyl-i-äthylcyclooctancarboxamid
Teil_A
Natrium (3,7 g» 0,16 Mol) wurde zu flüssigem Ammoniak (300 ml) bei 35 C zugesetzt. Eine katalytisehe Menge von Eisen-III-nitrat wurde dann zugegeben. Nachdem die Lösung eine graue Farbe bekommen hatte, wurden sehr langsam Äthylbromid (I7,h g, O,16 Mol) und Cyclooctylcyanid (20,0 g, 0,i4 Mol) zuge-
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geben. Das flüssige Ammoniak ließ maa dann während 20 Std. abdampfen. Nun wurden zu dem Rückstand Benzol und dann Wasser zugesetzt. Die Benzolschicht wurde getrocknet (MgS(K) und destilliert und ergab 1-Äthylcyclooctylcyanid, Kp. 17 = 13O-132°C.
Das obige Cyanid (13 g, 0,07 Mol) und 75 $ige Schwefelsäure (30 g) wurden I5 Minuten auf 120°C erhitzt. Dann wurde Natriumnitrit (20 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 2nJ<aOH basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand destilliert und ergab I-Äthylcyclooctancarbonsäure, Kp. 1 q
bis 1380C.
Teil^B
1-Äthylcyclooctancarbonylchlorid wurde aus dem Produkt des Teils A nach der Methode des Beispiels 53» Teil B hergestellt, 1 g des Säurechlorids in Äther (1O ml) wurde langsam zu einer Lösung von Dimethylamin {3,6 g) in Äther (30 ml) zugesetzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO^) und konzentriert Der Rückstand wurde destilliert und ergab N,N-Dimethyl-1-äthylcyclooctancarboxamxd, Kp. _ ο = 113 C. Analyse:
Gef. C, 73.2; H, 12.0; N, 6,7 #
Ber. C, 73.9; H, -11.8; N, 6,6 <$>
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Beispiel 55
Herstellung von N-£ 1-Äthylcyclooctancarbonyl^-glycinäthylester: Glycinäthylesterhydrochlorid (0,04 Mol) und Natriumbicarbonat (0,08 Mol) wurden in Wasser (50 ml) gelöst. 1-Äthylcyclooctancarbonylchlorid (ι g, 0,0k Mol) in Äther (SO ml) -wurde dann unter Rühren zugesetzt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgS(K) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Petroläther {kO bis 60°C) umkristallisiert und ergab N-(1-Äthylcyclooctancarbonyl)-glycinäthylester, F. = 65 bis 670C.
Analyse: Gef. : C, 66.8; H, 10.3; N, 5.1 <|6
Ber. C, 66,8; H, 10.0-, N, 5.2 $
Beispiel 56
Herstellung von N,i-Diisopropyl-2-raethylc^clopentancarboxamid
Teil A
2-Isopropyl»-2-carbäthoxycyclopentanon wurde' nach der Methode
Seite von Shive, Crouch, Lochte J.Am. Chem.. Soc. (ΐ°Λΐ), 63,/2979,
hergestellt. , . ■ ■ . - . . ,
Methylmagnesiumiodid (0,22 Mol) in Äther (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Isopropyl-2-carbäthoxycyclopentanon (40 g, 0,2 Mol) in Äther (I5O Mol) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß ij Stunden erhitzt. Dann wurde verdünnte Schwefelsäure zugesetzt, und die Ätherschicht wurde b-getrennfc und getrocknet (MgSOr)* Der Äther wurde entfernt und hinterließ 2-Carbäthoxy-1-methyl-2-isopropylcyclopentanol. Diese Verbindung wurde in Pyridin (200 ml) gelöst und
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auf -10°C-:-gekühlt.---'-"-"^M:6iiylcMori:d--"(-2ymi:)" iiürde'ciänn zugesetzt, wobei die Temperatur auf -5°C gehalten wurde.
Nach 2 Stunden bei -5°C wurdai Äther (500 ml), und ein
zugesetzt . . s ,-
Überschuß an 2n-Schwefel säure/, und die organische Sdi ieht wurde abgetrennt. .Die.wässrige .Schicht wurde :mit Äther ■ ■ extrahiert, und die, vereinigten Extrakte, wurden; getrocknet (MgSO^) »Das Lösungsmittel wurde entfernt; und -der Rück·-» ...^ ' stand destilliert u:&4 e:x:§a^
njethylrc;ycl.opent-:2-en.<, Kp., . .,,
Eine Probe des obigen Qjl^efins; (20 g) wurde^in Eisessig ;' (120 ml) in Gegenwart yon- .Adam&^Katalysator- (θ,·.6). irährend 2k Stunden bei 25°C hydriert (3,h at). >Da®; Gemisch wurde filtriert, in einen Überschuß von 2 η Natriumhydroxid gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO^) und konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert und ergab Äthyl-1-isopropyl-2-methylcyclo-
pentancarboxylat, Kp. 1_ = 102 bis 104°C.
Der obige Ester (17,5 g), Diäthylenglycol (15O ml) und Natriumhydroxid (16 g) wurden hh Stunden auf 1^00C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die wässrige"Schicht angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSOr) und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde destilliert und er-
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gab 1-Isopropyl~2-methylcyclopentancarbonsäure, Kp. ■
O .· τ* ΓΠΠ1
= 94-950C.
Teil^B
Das Säureprodukt des Teils A xnirde in das Säureehlordd nach der Methode des Beispiels 53» Teil B umgewandelt. Das produzierte Säurechlorid (1 g), Isopropylarain (2 g) und Äther (50 ml·) vrarden bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die Ätherschicht abgetrennt und getrocknet (MgSO^)* Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Petroläther (4O-6O°C) umkristallisiert und ergab N,i-Diisopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid F. = 90,5 bis 91,5°C.
Analyse: Gef. : C, 72.8; H, 11.8; N, 6.2 <fo
Ber,: C, 73,'9; H, 11.8; N, 6,4$
Beispiel_57
Herstellung yon N-£5-Hydroxy-n-pentyl2-1-isopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid
5-Amino-1-pentanol (4 g), i-Isopropyl-2-methylcyclopentancarbonylchlorid (1 g) und Chloroform (IOO ml) ^iurden bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit 2n HCl, 2nÄTaOH und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO.) und destilliert und ergab N-(5-Hydroxy-n-pentyl)-1-isopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid, Kp. o 01 = 162 C.
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Analyse: Gef. C, 70.5; H, 11.7; N, 5.3 <fo
Ber. C, 70.6; H, 11.4; N, 5.5 $
Beispiel 58
Herstellung von N-£i-Äthyl^-methylcycloheptancarbonyl)-morpholin
1-Äthyl-2-methylcycloheptancarbonylchlorid (1,5 St 0,007 Mol) in Xther (1O ml) wurde langsam zu einer Lösung von Morpholin (0,02 Mol) in Äther (1O ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Äther schicht wurde getrocknet und destilliert und ergab N-(1~ Äthyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-morpholin, Kp. n ^„
y), j)3 nun
145 bis 147°C.
Beispiel 59
Herstellung von N-^p-Methoxyphenyll-i-äthyl^-methyl-cycloheptancarboxamid
1 -Äthyl-2-meth.ylcycloheptancarbonylchlorid (1,5 S* 0,007 Mol) in Äther (1O ml) wurde zu einer gerührten Lösung von p-Anisidin (0,01 Mol) in Äther (30 ml) zugesetzt. Eine weitere Äthermenge (100 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und dann mit Vasser gewaschen. Die Ätherlb'sung wurde getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde aus Petroläther (4O-6O C) urn-
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kristallisiert und ergab N-(p-Methoxyphenyl)-1-äthyl-2 methylcyclohexancarboxamid (F. = 107°C/.
Beispiel 60
trimethylcycloheptancarboxamid
3,3»7-Trimethylcycloheptancarbonsäur.e wurde aus, 3,-3,7--TrI- ,., methyleyeloheρtanon (erhalten aus, Carvon,,, s. E.J. Qorey und fi.J. Burke, J.A.C.S. (1955) t, 7ß». S^ite_. 17,4) nach, de.r Methode" des Beispiels 53, Teil A, hergestellt.
TeilJB "" ·.......
3,3,7-Trimethylcycloheptancarbonylchlorid, hergestellt aus dem Produkt vom Teil A nach der Methode des Beispiels 53> Teil B, (0,5 g, 0,0025 Mol) in 10 ml Methylendichlorid. wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-2,2-dimethyläthanol; (0»5 s) in 50 ml Methylendichlorid zugesetzt* Nach 3 Std. wurde die Losung mit 2n HCl und dann mit NaHCO„-Lösung gewaschen und schließlich getrocknet (MgSOj,) . Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein Öl, das destilliert wurde und N-(T1 iVr-Dimethyl-2'»-hydroxyäthyl)-3,3,7-trimethylcyclöheptähcarboxamid' ergab, Kp. n _._ = 1350C.
υ,υ ι 5 mm —
Analyse; ..,-..;-.Gef. ■:■ p,;-, 7p.O;, H,.;: ,13 *^j.-:lf,. 5*3c$ . :. : ::-..:■_:■:: ,-..
50 9825/1 031' " ' ™'; 0RIGINAL inspected
Beispiel 61
Herstellung von N,1,h,^-Tetramethylcycloheptancarboxamid
Teil_A
1,4,4-Trimethylcycloheptancarbonsäure wurde aus 3»3f7-Trimethylcycloheptanol nach der Methode von F.J.McQuillin und D.G. Parker, J.C.S. (Perkin i) (197*0, Seite 809, her-, gestellt.
Teil B
1,4,4-Trimethylcycloheptancarbonylchlorid, hergestellt aus dem Produkt des Teils A nach der Methode des Beispiels 53» Teil B, (0,5 g, 0,0025 Mol) in 50 ml Äther wurde zu einer gerührten Lösung von Methylamin (Überschuß) in Wasser zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 2n HCl und mit NaHCO„-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO.). Entfernung des Lösungsmittel hinterließ ein Öl, das destilliert wurde und N,1,4-Tetramethylcycloheptancarboxamid ergab Kp. _. __.„ = 75 C.
UUU5 mm
Analyse: Gef.: C„ 73.3? H, 11.9} N,7.0. #
Ber.: C, 73.1; H, 11.7; N,7.1 $
Andere neue Amide nach der Erfindung, wie beispielsweise jene, die in der obigen Tabelle IV aufgeführt sind, wurden nach analogen Methoden hergestellt.
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    Verbrauchsprodukt zur Aufbringung auf den menschlichen Körper oder zum Verbrauch durch den menschlichen Körper mit einem Gehalt wenigstens einer die Kaltrezeptoren des Nervensystems von Oberflächengeweben des menschlichen Körpers stimulierenden Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die die Kaltrezeptoren stimulierenden Verbindungen alizyklische Alkohole, Säuren, Ester oder Amide der allgemeinen Formel
    (CH2)
    -X
    sind, worin η 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, R eine C-j-c--Alkylgruppe bedeutet, χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei wenigstens eine Gruppe R sich in einer 1- oder 2-Steilung bezüglich' der Gruppe X befindet, wenn X OH bedeutet, oder sich in einer 1-, 2- oder 3-Stellung befindet, wenn X COOH, COOR1 oder CONR11R111 bedeutet;und die Werte für R, χ und η derart sind, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome aller Gruppen R und des carbozyklischen Ringes, an den sie gebunden sind, zusammen 8 bis 14 beträgt, und X -OH, -COOH, -COÖRf oder -CONR11R111 bedeutet, worin R1 eine C2-C4-Hydroxyalkylgruppe bedeutet, R" getrennt genommen ein Wasserstoff oder eine C.-C. Alkylgruppe bedeutet, R111 getrennt genommen ein Wasserstoffatom, eine C.-C^Q-Alkylgruppe oder -Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen'
    und
    bedeutet, wenn R" ein Wasserstoffatom ist, R'11 auch eine.
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    Cycloalky!gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen einen Alkyl-, Hydroxyl- oder Methoxysubstituenten enthaltenden Phenylrest mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, und R" und R1'' zusammengenommen auch eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten können, deren Kohlenstoffatomkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
  2. 2. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das darin enthaltene Kaltrezeptorstimulans ein alizyklischer Alkohol der allgemeinen Formel
    Rx
    (CH9)„ Y-OH
    ist, worin η 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R eine C.-Cfi-Alkylgruppe bedeutet und χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei" wenigstens eine der Gruppen R in einer 1- oder 2-Steilung bezüglich der OH-Gruppe sich befindet und die Wert für η, χ und R derart sind, daß die Verbindung 8 bis 14 Kohlenstoffatome enthält.
  3. 3. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Kaltrezeptorstimulans η 2 oder 3 bedeutet, R eine Cj-C--Alky!gruppe bedeutet und χ 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R sich beide in der 1- oder 2-Stellung befinden und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im Molekül 10 bis 12 beträgt.
  4. 4. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in ihm enthaltene Kaltrezeptorstimulans eine alizyklische Carbonsäure, ein alizyklischer Ester oder ein alizyklisches Amd der allgemeinen Formel
    509825/103 4
    (CH0)
    ist, worin η 0"oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet/ χ 1 , 2 oder 3 bedeutet, R eine C^-C^-Alkylgruppe bedeutet, wobei wenigstens eine der Gruppen R sich in einer 1-, 2- oder 3-Steilung bezüglich der Gruppe X befindet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R und des carbozyklischen Ringes, an den sie gebunden sind, zusammen 8 bis 14 beträgt, X -COOH, -COOR1 oder -CONR11R1 " bedeutet, worin R1 , R" und R1'' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  5. 5. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das darin enthaltene Kaltrezeptorstimulans die allgemeine Formel
    besitzt, worin η 0, 2 oder 3 bedeutet, wenigstens eine der Gruppen R1 und R~ eine C1-CI--Alkylgrüppe und die andere Wasserstoff oder eineC.-Cc-Älkylgruppe bedeutet, X die Gruppe -COOH, -COOR1 oder -CONR R. bedeutet, worin R1 eine C2-C.-Hydroxyalkylgruppe bedeμtet, R getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C^Alkylgruppe bedeutet, R getrennt genommen ein Wasserstoffatom, eine Cj-C^-Alkylgruppe oder -Hydroxyalkylgruppe, eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine
    ippe, einen Phenylrest oder einen Hydroxy-, Methyl- oder Methoxysubstituenten enthaltenden Phenylrest be-
    50 982 5/10 34
    IV V
    deutet oder R und R zusammengenommen eine Alkylengruppe mit ■bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Kohlenstoffatomkette gegebenenfalls durch, ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
  6. 6. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Kaltrezeptorstimulans X die Gruppe -CONR R bedeutet, wobei R und R wie oben definiert sind, und eine der Gruppen R1 und R_ eine verzweigtkettige C_-C5-Alkylgruppe ist, worin die Verzweigung in ckrSteilung bezüglich des Ringes steht.
    509825/1034
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