DE2624504A1

DE2624504A1 - Mittel oder gegenstand mit die kaltrezeptoren des menschlichen nervensystems stimulierender wirkung

Info

Publication number: DE2624504A1
Application number: DE19762624504
Authority: DE
Inventors: John Malcolm Gascoyne; David John Spring
Original assignee: Wilkinson Sword Ltd
Current assignee: Wilkinson Sword Ltd
Priority date: 1975-06-03
Filing date: 1976-06-01
Publication date: 1976-12-23
Also published as: FR2312971B3; IT1060882B; LU75061A1; IE43232L; AU1446876A; IE43232B1; ZA763155B; BE842516A; NL7605914A; BE842517A; CA1054441A; DE2623868A1; GB1502680A; ZA763156B; BR7603484A; FR2391722B1; NL7605913A; JPS51148040A; JPS51148074A; FR2391722A1

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert

PATENTANWÄLTE

D — 62 WIESBADEN 26. Mai 1976 Postfach 1327

Gustav-Freyta_ä;-Stra6e 25 II /Wh

® (0 6121) 3727 20

Telegrammadresse: WILLPATENT c η η I -I Q

Wilkinson Sword Limited, Sword House, High Wycombe, Buckinghamshire, Großbritannien

Mittel oder Gegenstand mit die Kaltrezeptoren des menschlichen Nervensystems stimulierender Wirkung

Priorität: Patentanmeldung Nr. 23947/75 vom 3. Juni 1975 in Großbritannien

Die Erfindung betrifft Verbindungen mit einer physiologischen Kühlwirkung auf den Körper, d.h. Verbindungen, die in der Lage sind, die Kaltrezeptoren des Nervensystems des Körpers zu stimulieren, sowie Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.

Menthol ist für seine physiologische Kühlwirkung auf der Haut und den Schleimhäuten des Mundes bekannt und wurde in großem

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Umfang als Geschmacksmittel (Menthol ist ein Hauptbestandteil von Pfefferminzöl) in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahnreinigungsmitteln, Mundwässern usw. sowie als Komponente in zahlreichen Toiletteartikeln, kosmetischen Artikeln, Salben und Lotionen für örtliche Anwendung verwendet. Menthol ist auch ein bekannter Tabakzusatζstoff für die Erzeugung eines Kühlempfindens im Mund beim Rauchen.

Es ist bekannt, daß die Kühlwirkung von Menthol auf einer physiologischen Wirkung und nicht auf der direkten Einwirkung von Menthol auf die für das Empfinden von heiß oder kalt verantwortlichen Nervenenden des menschlichen Körpers und nicht auf einer latenten Verdampfungswärme beruht. Es wird angenommen, daß das Menthol als ein direktes Reizmittel auf die Kaltrezeptoren an den Nervenenden einwirkt, welche ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren.

Obwohl Menthol sich als physiologisches Kühlmittel weitgehend durchgesetzt hat, ist seine Verwendung in einigen Zusammensetzungen doch durch seinen starken pfefferminzartigen Geruch und seine relativ große Flüchtigkeit begrenzt.

Von einigen anderen Verbindungen wird in der technischen Literatur berichtet, daß sie einen ähnlichen Geruch oder Geschmack wie Menthol besitzen, und von Zeit zu Zeit wurden solche Verbindungen als Geschmacksstoffe oder Geruchsstoffe in verschiedenen örtlich aufbringbaren oder einnehmbaren Zusammensetzungen vorgeschlagen. Beispielsweise berichtet die japanische Auslegeschrift Nr. 39-19627, daß 3-Hydroxymethyl-p-menthan (Menthylcarbinol) einen Geschmack besitzt, der nahe dem von 1-Menthol ist, und in dieser Druckschrift wird die Verwendung dieses

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Stoffes als Geschmacksstoff in Konfekt, Kaugummi und Tabak vorgeschlagen. In der schweizerischen Patentschrift No. 484 032 werden bestimmte Saccharidester von Menthol als Zusatzstoffe zu Tabak vorgeschlagen. Die französische Patentschrift No. 1 572 332 berichtet, daß N,N-Dimethyl-2-äthylbutanamid einen pfefferminzartigen Geruch und erfrischende Wirkung besitzt, und über den pfefferminzartigen Geruch von N,N-Diäthyl-2,2-dimethylpropanamid wird ebenfalls berichtet. Eine ähnliche Wirkung hat gemäß "Berichte", 39, Seite 1223 (1906) N,N-Diäthyl-2-äthylbutanamid. Einen pfefferminzartigen Geruch hat gemäß "Parfums-Cosmetiques-Savons", Mai 1956, Seiten 17 bis 20 auch 2,4_/6-Trimethylheptan-4-ol und 2,4,6-Trimethylhept-2-en-4-ol. Die Kühlwirkung von Menthol und anderer ähnlicher Terpenalkoho-Ie und ihrer Derivate wurde auch in "Koryo", 95 (1970), Seiten 39 bis 43 untersucht und berichtet. Von 2,3-p-Menthandiol wurde auch berichtet, daß es einen scharfen kühlenden Geschmack hat (Beilstein "Handbuch der Organischen Chemie", 4. Auflage, 1923, Band 6, Seite 744). Auch andere substituierte p-Menthane mit physiologischer Kühlwirkung sind in den deutschen Offenlegungsschriften 2 202 535, 2 203 947, 2 203 273 und 2 205 255 beschrieben. Noch andere Verbindungen mit physiologischer Kühlwirkung sind in den deutschen Offenlegungsschriften 2 316 999, 2 317 000, 2 317 538, 2 317 539, 2 413639, 2 336 495, 2 334 985, 2 345 156 und 2 439 770 beschrieben.

Ein Ziel der Erfindung ist es, weitere Verbindungen mit physiologischer Wirkung auf den Körper zu bekommen, die als Kaltrezeptor stimulantien mit einer Vielzahl von Zusammensetzungen für örtliche Aufbringung auf den menschlichen Körper oder für den

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Verbrauch durch den menschlichen Körper geeignet sind, einschließlich Tabak-

Ein weiteres Ziel ist es, örtlich aufbringbare oder einnehmbare Präparate für die Aufbringung auf den oder den Verbrauch durch den menschlichen Körper und Tabak oder tabakhaltige Präparate zu bekommen, die eine Verbindung enthalten, welche bei der Aufbringung oder dem Verbrauch solcher Präparate durch den menschlichen Körper wirksam sind, die Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers unter Erzeugung eines Kühlempfindens zu stimulieren. Diese und andere Aspekte werden aus der folgenden eingehenden Beschreibung offenbar.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß eine Gruppe bizyklischer Säuren, Amide, Ester und substituierter Methanole die Eigenschaft besitzt, die Kaltrezeptoren des Nervensystems des Körpers zu stimulieren, und daher in einem großen Bereich von Zusammensetzungen geeignet ist für örtliche Aufbringung auf den menschlichen Körper oder den Verbrauch durch den menschlichen Körper, einschließlich Tabak. Diese Gruppe bizyklischer Säuren, Ester, Amide und substituierter Methanole besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formel RX, worin R einen gesättigten oder monoäthylenisch ungesättigten, alkylsubstituierten bizyklischen Kohlenwasserstoffrest mit insgesamt 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein sich von /3.1.V-Bicycloheptanen, /2.2.J_7-Bicycloheptanen oder -hept-5-enen oder y/2.2.2_7-Bicyclooctanen oder -oct-5-enen, die 1 bis 3 C₁-C₅-Alkylsubstituenten tragen, herleitender Rest ist und X eine der Gruppen CH₂OH, COOH, COOR₁ oder CONR₃R₃ ist, der an den bizyklischen Rest in einer 2-Stellung gebunden ist und worin R₁ eine

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- tr -

Hydroxy.-a Iky lgruppe oder Hydroxy^alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R~ getrennt genommen H oder eine C -C -Alkylgruppe bedeutet, R^ getrennt genommen H, eine C₁-C₁--Alkylgruppe, eine C₁-Cr-HydroxyaJiylgruppe oder eine C₃-C-AIkoxycarbonylalkylgruppe bedeutet, wobei, wenn R₁ H ist, R_? auch eine C -Cg-Cycloalkylgruppe, einen Phenylrest oder einen mit bis zu 2 Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeuten kann, oder R und R- zusammen genommen eine C.-C^-Alkylengruppe bedeuten, deren Kohlenstoffatomkette gegebenenfalls ein Äthersauerstoffatom enthalten kann, und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe bilden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bekommt man somit Verbraucherprodukte für die Aufbringung auf den menschlichen Körper oder für den Verbrauch durch den menschlichen Körper, in welche ein Mittel zur Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers eingearbeitet ist, wobei dieses Mittel eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel RX umfaßt, worin R und X wie oben definiert sind. Unter Verbraucherprodukten versteht man ein auf den menschlichen Körper aufgebrachtes oder durch ihn verbrauchtes Produkt für Toilette zwekke, kosmetische Zwecke, hygienische Zwecke, Nahrungszwecke, Heilzwecke, prophylaktische Zwecke oder andere Zwecke, und dieses besteht aus einem Träger, mit Hilfe dessen die genannten Verbindungen in Berührung mit der Haut, den Schleimhäuten oder anderen Oberflächengeweben des Körpers, sei es äußeren oder inneren Geweben, in Berührung gebracht werden können, wie beispielsweise mit solchen der Nase, des Rachens, des Mundes und

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- Jfcr -

des Magen-Darmkanals. Dies können flüssige und feste Präparate von im wesentlichen formloser Natur sein, wie Lösungen, Emulsionen, Pasten, Salben, Pulver usw., feste Präparate halbpermanenter Form, wie geformte Toilettepräparate und kosmetische Präparate und geformte eßbare Präparate, deren Form nur temporär ist und bei der Verwendung verloren geht, sowie Gegenstände permanenter Form, die im wesentlichen von wegwerfbarer Natur sind, wie Reinigungsgewebe, Zahnstocher usw.

Die nach der Erfindung brauchbaren bizyklischen Verbindungen sind in den meisten Fällen, besonders die /2.2.^/-Bicycloheptane und -heptene, aus leicht verfügbaren billigen, natürlich vorkommenden Ausgangsmaterialien nach herkömmlichen Methoden, die nachfolgend beschrieben werden, synthetisierbar. Die bizyklischen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie leicht kristallisieren, selbst wenn sie als Isomerengemische vorliegen. Dies führt im allgemeinen zu leichten Gewinnungsund Reinigungsverfahren, die ihrerseits billige Verbindungen hoher Reinheit ergeben.

Wie bereits gesagt, sind die als physiologische Kühlmittel nach der Erfindung brauchbaren Verbindungen Säure-, Amid-, Esterund Hydroxymethylderivate bestimmter bizyklischer Kohlenwasserstoff verbindungen, nämlich von alkylsubstituierten /_3 .1 .J_7~Bicycloheptanen, /2. 2.J_7-Bicycloheptanen und -hept-5-enen und /_ 2.2.27~Bicyclooctanen und -oct-5-enen mit 1 bis 3 C^-C₅-Alkylsubstituenten und insgesamt 8 bis 12 Kohlenstoffatomen. Im Falle von Bicycloheptanen und -heptenen ergeben daher der oder die Alkylsubstituenten insgesamt nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome und im Falle der Bicyclooctane und Bicyclooctene nicht

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2 6 2 Λ 5 O 4

mehr als 4 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise befindet sich wenigstens einer der Alkylsubstituenten in einer öl- oder ß-Stellung bezüglich der Säure-, Ester-, Amid- oder Hydroxymethylgruppe, die wie gesagt selbst in einer 2-Stellung an die bizyklische Gruppe gebunden ist. Aus Gründen der Kosten, der Verfügbarkeit und der Aktivität sind Verbindungen der /2.2.V-Bicycloheptan- und -hept-5-en-Reihe bevorzugt.

Typische bizyklische Verbindungen, die nach der Erfindung verwendet werden, sind /3.1.1_/-Bicycloheptanderivate der allgemei nen Formel

worin X wie oben definiert ist. Erläuternde Beispiele dieser Derivate sind 6,6-Dimethylbicyclo-_/3.1 . V~heptan-2-carbonsäure, N-Ät±iyl-6,6-dimethylbicyclo-/3.1 .J/-heptan-2-carboxamid und 6 ,6-Dimethylbicyelo-/^3.1 . V-hept-2-ylmethanol.

Stärker bevorzugt sind /2.2.J_/-Bicycloheptan- und -heptenderivate der allgemeinen Formel

worin B eine Brückengruppe der Formel -CH₂" oder -C(CH₃)₂~ ist, die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls äthylenisch ungesättigte Valenzbindung bedeutet, R₄ H oder CH bedeutet, R,- H oder CH-. bedeutet, R-HJDder eine C,-Cr-Alkylgruppe bedeutet, R₇ H oder eine C -C₅-Alkylgruppe bedeutet und X die obige Bedeutung hat, wobei bevorzugt a) wenn B die Gruppe -CH₂- bedeutet, wenig-

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stens eine, aber nicht mehr als drei der Gruppen R. bis R_ eine Alkylgruppe bedeuten und R. bis R_ zusammen insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen und b) wenn B die Gruppe -C(CH₃)₂- bedeutet, R₄ die Gruppe -CH₃ bedeutet und die Gruppen R₅ bis R alle Wasserstoffatome sind.

Erläuternde Beispiele solcher Verbindungen sind N-Äthyl-1,7,7-trimethylbicyclo-/2. 2.J_7-heptan-2-carboxamid, N- (1,7,7-TrimethyIbicycIo-/2. 2.J/-heptan-2-carbonyl) -glycinäthylester, 2-Isopropylbicyclo-/2.2 . J_7~heptan-2-carbonsäure, N-Methy 1-2-isopropylbicyclo-/2.2.J_7-heptan-2-carboxamid, N-Äthyl-1 ,3,3-trimethylbicyclo-/^2. 2. J_7-heptan-2-carboxamid, N- (3' -Hydroxy-n-proyl) 2-isopentylbicyclo-/^2. 2. J_7-heptan-2-carboxamid, 3, 3-Dimethylbicyclo-/2 . 2 .J_7~heptan-2-carbonsäure-2'-hydroxyäthylester, N-Äthyl-2, 3-dimethylbicyclo-_/2. 2.JI_7-hept-5-en-2-carboxamid_f N,3-Diisopropylbicyclo-/2. 2.J_7-hept-5-en-2-carboxamid und N,N,3-Trimethylbicyclo-/2.2 .J_7-hept-5-en-2-carboxamid.

Andere bevorzugte Verbindungen sind die y/2.2.2/~:Bi.cyclooctan- und -octen-Derivate der allgemeinen Formel

worin B die Gruppe -CHpCI^- bedeutet, die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls äthylenisch ungesättigte Valenzbindung bedeutet, eine der Gruppen R_ und R_n eine Methylgruppe und die

ο y

andere ein Wasserstoffatom bedeutet und X wie oben definiert ist.

Erläuternde Beispiele von Bicyclooctanderivaten und Bicyclooc tenderivaten sind N-Isopropyl-S-methylbicyclo-/^ .2.2/-oct-5-

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en-2-carboxamid, N-(1'-Äthyl-2'-hydroxväthyl)-2-methylbicyclo-/2.2.^7-oct-5-en-2-carboxaraid, N-(2-Methylbicyclo-/2.2.2/-OCt-5-en-2-carbonyl)-glycinäthylester und N-Isopropyl-2-methylbicyclo-/2.2.27-octan-2-carboxamid.

Wie aus den obigen Formeln ersichtlich ist, besitzen einige der nach der Erfindung als Kaltrezeptorstimulantien verwendeten Verbindungen entweder geometrische oder optische Isomerie oder beides, und je nach den Ausgangsmaterialien und Methoden bei ihrer Herstellung können die Verbindungen isomer rein sein, d.h. nur aus einem geometrischen oder optischen Isomer bestehen, oder Isomerengemischfc sein, und zwar sowohl im geometrischen wie im optischen Sinn. Allgemein werden die Verbindungen als Isomerengemische verwendet, doch kann in einigen Fällen die Kühlwirkung zwischen den geometrischen oder optischen Isomeren unterschiedlich sein, so daß das eine oder andere Isomer bevorzugt sein kann.

Für die vorliegende Beschreibung wurde das folgende Testverfahren als ein Mittel angewendet, Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität nach der Erfindung, die hier als Kaltrezeptorstimulantien bezeichnet werden, zu identifizieren. Dieser Test soll lediglich als ein Mittel zur Identifizierung von Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität dienen, um zu zeigen, welche Verbindungen bei der vorliegenden Erfindung brauchbar sind und um die unterschiedlichen relativen Aktivitäten der Verbindungen im Vergleich mit Menthol aufzuzeigen, wenn diese Verbindungen in spezieller Weise auf einen bestimmten Teil der Körpers aufgebracht werden. Die Ergebnisse zeigen nicht notwendigerweise die Aktivität dieser Verbindungen auch

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- -ta -

in anderen Zusammensetzungen und auf anderen Körperteilen, wo andere Faktoren eine Rolle spielen. Beispielsweise ist ein bestimmender Faktor für die Anlaufzeit bezüglich des Kühleffektes,

die Intensität und Länge die Penetrationsgeschwindigkeit der Verbindungen durch die Epidermis, und diese unterscheidet sich bei unterschiedlichen Stellen des menschlichen Körpers. Die Zusammensetzung der tatsächlichen Produkte nach der Erfindung hängt daher stark von empirischen Gesichtspunkten ab, obwohl die Testergebnisse und anderen Werte, die hier angegeben sind, eine brauchbare Richtlinie sind, insbesondere für Rezepturen von Produkten für orale Verabreichung, da das zu beschreibende Testverfahren orale Verabreichung der Verbindung einschließt. Ein ähnlicher Test kann natürlich auch zum Zwecke einer Messung der relativen Aktivitäten der Verbindungen auf einem anderen Bereich des Körpers durchgeführt werden, wie beispielsweise auf dem Gesicht oder dem Unterarm, und dies ist eine brauchbare Richtlinie für die Auswahl von Verbindungen, die in Präparaten für äußerliche örtliche Aufbringung verwendet werden sollen.

Es sei auch festgestellt, daß das beschriebene Testverfahren auf statistischer Grundlage durchgeführt wird. Dies ist erforderlich, da die Empfindlichkeit gegenüber diesen Verbindungen nicht nur von Verbindung zu Verbindung und von einem Körperteil zum anderen variiert, sondern auch von einer Person zur anderen. Versuche dieser Natur werden gewöhnlich beim Testen organoleptischer Eigenschaften, wie des Geschmackes, des Geruches usw., von organischen und anorganischen Verbindungen angewendet, siehe Kirk-Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Auflage (1967), Band 14, Seiten 336 bis 344.

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Das folgende Testverfahren ist dazu bestimmt/ die Mindestmenge der Testverbindung zu bestimmen, die erforderlich ist, um eine merkliche Kühlwirkung bei einer Person mittlerer Empfindlichkeit zu erzeugen, wobei diese Mindestmenge als der Schwellenwert für die betreffende Verbindung bezeichnet wird. Die Tests werden mit einer ausgewählten Gruppe von 6 Personen mittlerer Empfindlichkeit gegenüber 1-Menthol durchgeführt.

Auswahl der Testpersonen

Um eine Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit auszuwählen, wird das folgende Verfahren angewendet. Bekannte Mengen von 1-Menthol in einer Lösung von Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) werden auf quadratische FilterpapierStückchen von 5 mm gegeben, wonach man das Lösungsmittel verdampfen läßt. Eine Gruppe von Testpersonen wird gebeten, ein imprägniertes Quadrat eine Zeitlang auf die Zunge zu legen und über das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Kühlwirkung zu berichten. Die Menge an 1-Menthol auf jedem imprägnierten Quadarat wird allmählich von einem Wert wesentlich oberhalb 0,25 ,ug je Quadrat auf wesentlich weniger als 0,25 ,ug herabgesetzt, wobei der genaue Bereich ohne Bedeutung ist. Bequemerweise beginnt man mit Quadraten, die 2,0,ug 1-Menthol enthalten, wobei die Menge auf jedem nachfolgenden Quadrat die Hälfte derjenigen des vorausgehenden Quadrates ist, d.h. das zweite Testquadrat enthält 1,0,ug, das dritte 0,5,ug usw. Jede Menge wird auf der Zunge wenigstens 10 mal getestet. Auf diese Weise werden die Schwellenwerte für die Kaltrezeptorstimulierung durch 1-Menthol für jede Einzelperson der Gruppe bestimmt, wobei der Schwellenwert für jede Person die Menge an 1-Menthol ist, für die in einer Reihe von nicht

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- ΉΤ -

weniger als 10 Versuchen eine Kühlwirkung während 50 % der Zeit verzeichnet wird. Sechs Testpersonen werden nun ausgewählt, deren Schwellenwert gegenüber 1-Menthol im Bereich von 0,1 ,ug bis 10,ug liegt und deren mittlerer Schwellenwert etwa 0,25 ,ug ist. Diese ausgewählte Testgruppe wird als die Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit angesehen.

Testmethode für die Verbindungen

Um die Aktivität von Verbindungen nach der Erfindung zu testen, wird das obige Verfahren unter Verwendung von nur 6 Testpersonen mittlerer Empfindlichkeit gegenüber 1-Menthol wiederholt. Die individuellen Schwellenwerte für jede Testverbindung bei jeder der 6 ausgewählten Testpersonen werden bestimmt und gemittelt. Jene Verbindungen, deren mittlerer Schwellenwert bei der ausgewählten Testgruppe 100,ug oder weniger beträgt, werden nach der Erfindung als mit Kühlaktivität ausgestattet angesehen.

Testergebnisse

Die Tabelle I zeigt die relativen Kühlaktivitäten von Verbindungen der oben bezeichneten Formel beim Testen nach dem angegebenen Verfahren. In dieser Tabelle ist der bizyklische Kohlenwasserstoff rest R durch einen Bezugsbuchstaben identifiziert, und diese Bezugsbuchstaben sind ihrerseits in Tabelle II identifiziert, welche den bizyklischen Grundkohlenwasserstoff nennt, aus dem der Rest R durch Entfernung eines Wasserstoffatomes in der 2-Stellung erhalten wird.

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	R	Tabelle I	Verbindung	2624	'Kp. oder F.	0	2
	K	.X	r 5 i'3 4	⁰C	0.5	2
	K	-CONHC₂H₅	Aktivität	10^-5°(f.)	0.7	2
No.	C	-CONCH(CHJ₂	' 110-11°(^)	0.7	2
1	B	-CONHC₂H₅	100-2^o(F._t)	" 1.	2
2	B	- -CONHC₂H₅ .	90°(F.)	1	2
3 .	J	-C0N(CH₃)₂	45-47°(Fv)	. 1	2.5
4	J	-CONHC₂H₅V	115-8°/0.01mm,	1	3
5	K	-CONHCh₂COOCH₃	i45°/0.01mm.	1	3
6	K	-CONHCH₉CH(CH,)_o	117-9°/O.O3mm. I	1 J	3
7	0	-CONHCh₂COOC₂H₅	I 99-101(f.) .	1 .	3
8	P	-C0NH(0-CH₃,P-CH₃OC₆H^ \	) 104-6°(f,,)	1
9	P	—OUJMiI ΙΟ—L/il-yUj p—Vxtl-zUO/rXl, * ₃ ir ^ D ·	^) 85-7°(F.)	1
10	A	-C0NHC(CH₃)₂CH₂0H	102-4°(f.)	1.5
11	S	-CONHC₂H₅	120-4°/0.5mm	1.5
12	A	-CONHCH₃ . .	116-8°(F.)	2
13	A	"" -CONHC(CH₃)₂CH₂0H	104-5°(F.)
14	B	-C0NHCH(CH₃)₂- '..	109-11°(P·)
15	E	-CH₂OH	55°/0.005mm
16	K	-CONHC₂H₅	97-8°/0.1mm
17	L	-COOCH₂CH₂OH	94-8°/0.02mm
18	S	-CONHC₂H₅-	90-1°/0.005mm
19	E	-CONHC₂H₅	149-50° (F.)
20	B	-CH₂OH	74-8°/0.05mm
21	E	-CONHC(CH₃)₂CH₂0H	130°/0.005mm
22	F	-COOCH₂CH₂OH	78-80/0.005mm
23	F	-CONHC₂H₅	88-92°/0.01mm
24		-CONHCH(CH₃)C₂H₅	96-98^pCe.)
25		6 0-9 85 2/1Ό2 5-
26

	F	-CONHCH₂CH₂CH₃	2624	504
	J	-CONHCH,	84°/0.01mm	3
28		P .·	82°(f.)	3
	J	-C0NHC(CH₃)₂CH₂0H
29	J	-COOCH₂CH₂OH	69-70°(f.)	3
30	N	-CONHC₂H₅ //:. ..	120-2°/0.3mm	3
31	0	-CONHC₂H₅	90-1°( F.)	3
32	P	-CON'' \-	i10°/0.02mm	3
33	B	-con)^}	67-8°(fO	3
34	D	-CONHCH₃ '	83-5°(f.)	4
35	G	-CONHC₂H₅	110-2⁰Cf.)	4
36	G	-CONHCH₂CH₂CH₃	97-1O3°/O.O1mm	4 ;
37	H	^CONHCH(CH₃)C₂H₅	74°/0.01mm	4
38	J	-CON^// V	123-4°( F.)	4
39	0	-CONHCyClOC₅H₉	127-30°/0.01mm	4
40	P	-CONH(P-CH₃OC₆H₅)..	-■ 102-4°( F.)	4
41	S-	-C0NHCH(CH₃)₂	138-40° (F_x.)	4
42	A	-CON(CH₃) (CH₂CH₂OH)	122-4°(F_:)	4
43	-τ	4-CONHCH(CHj₂	125^30°/0.02mm	4
44	B	-CONHCh₂COOC₂H₅	135-6°(.F·)	4
45	B	-CON^/ \>	112-3⁰CFJO	5
46	B	-COOH	77-9°(f.)	5
47	B	-COOCH₂CH₂OH	112°/0.2mm	5
48	D	-CONH cyclo C₃H₅	110°/0-.2mm	5
49	D	-CH₂OH	135-7°(F.)	5
50	£	-C0NHCH(CH₃)₂	83°/0.02 mm	5
51	M	-C0NHCH(CH₃)₂	114-5°(Fv)	5
52	0	-C0NH(m-0H, p-CH^Cz-H, *^x tr 3D**	133°(F,)	5
53		6 0-9 8 5 2/1025	*	5
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9 3 0 L / ΐ$ 8 6 0 9	•	V	28
HO²HO₇	V	18
⁵H²OOOO²HO²HOHNOo-	V	08
¹¹K⁹O οχοΧο HNOO-	N	6Ζ
. ⁵H²OOOo²HOHNOO-	&	8Ζ
HO²HO²HO²HOHNOo-	a	ZZ
HO²HO(^hO)HOHNOO-	ν	9Ζ
' ν · \οο-	ν	5Ζ
(⁵H²O) (⁶H¹⁷O-OST)NOO-	ν
(HO⁰HO⁰HO) (Ti⁵¹O-OST)NOO-	d.	ίΖ
(¹⁷H⁹O^HO-O Ήθ-πΐ)ΗΝΟΟ-	H	2Ζ
ν tXiJ } %J SiKJiJ	I	U
	H	OZ
. ⁵H²OHNOO-	V	69
HO²HO²HOo²HO²HOOOO-	V	89
(⁵H⁹OO^HO-Ci)HNOO-	" V	Ζ9
²(⁵Η²0)Ν00-	N	99,
HO²HO ( ⁵H²O)HOHNOO-	P	59
⁶H⁵Q OTOiCo HNOO-	α	*79
^HOHOHo²HOHNOO-	0	C9"
^HO (HO )Η0 ( ⁵HO)HOOOO-	N	29
²(%0)Η0ΗΝ00-	■χ	19
(HO²HO²HO ) ( ⁶H¹⁷O-I)NOO-	0	09
⁵H²O(⁵HO)HOHNOO-	α	65
⁵H²OHNOO-	a	85
^ΗΟΗΝΟΟ-	ν	Ζ5
Ho²HO²HOOOO-	ν	95
⁵H²OOOo²HOHNOO-	d
^HOHNOO-	0	^5
⁵H²OOOo²HOHNOO-

0SV392

	S	A	-C0N(CH₃)₂	26245	111-2°( Fi)	04	-
83	S	-COOCH₂CH₂OH	95°/0.2mm	109-10°/0.0025mm	10
84	A	-C0N(CH₂CH₂CH₃)₂	122°/0.2mm	92-3°/0.5mm	10
85	A	-C0N(iso C^H₉)(IsO-C₃H₇)	100°/0.02mm	79°/0.005mm	10
86	Q	-C0NHC(CH₃)2C₂H₅	104°/0.02mm	149-51°(p.)	10
87	A	-CONHCh₂COOCH₃	138-40°(f.)		10
88	I	-CONHC₉H,- 2 5	1O3-5°(f.)	10
89'	I	-CON(CH₃)₂	98-102°/0.01mm	12
90	A	-CONH₂ ¹	75°/0*.25mm ■	12
91	. I	-C00CH(CH₃)CHOHCH₃	128-30°( F.)	12
92	D	-CONHCH₂CH₂CH₂Oh	100-3°/0,01mm	14
93	L	-CH₂OH	116-8°(f.)	15
94	S	-C0NHC(CH₃)₂CH₂0H	75°/O.3mm	15 :
/95	S	TTCONH(P-CH₃OC₆H₅)	153-5° C F.)	15^N
96	A	-CON(ISO-C₅H₁₁)₂	175-7°(F.)	15
97	A	-COOCH(CH₃)Ch(OH)CH₃	125°/0.02mm	15
98	A	-CONHCH ( CH₃ ) COOCH₂CH₂CH₃	105°/0_#01mm	15
99	I,-	-CON(CH₃) (CH₂CH₂OH)	141°/0.005mm	15
100	D	-CONHCH₂CH₂CH₃	122-7°/0.01mm	18
101	D	-COOH . '" * .	125°(F.)	20
102	D	-COOCH₂CH(Oh)CH₃ )	125°/0.2mm	20
103	D	-COOCH(CH₃)CH₂Oh )	1i4^o/0.25mm	20*
104	£	π
105	E	-C0NH(2',5^I-dimethylphenyl)1i6.5-117.5(.F.)	20
106	£	-CONH(P-CH₃OC₆H₅)	20
107	E	-CONHCH₂COOCh₃	20
108	L	-COOH ·	20
109	D	-COOH '-" .	20
110		-CONHCH(CH₃)C₂H₅ *	30
	— 6 0 a.8 5 2 / 1 02 5

111 D -CONHCH₂Ch₂CH₂CH₅ 112-4 (F.) 30

112 L -CONHC(CH^)₃ " ^x 89-90°/0.005mm 5

* in isomerengemisch getestet

6 0'9 8 5. 2 / 1 0 2 5;. ORICHNAt JNSPECTSJ

Tabelle II

Bezugsbuchstabe .' Kohlenwasserstoff'.' . .

A I^T-Trimethylbicycl

B . ' 2-isopropylbicyclo/2.2.1_A7heptan

C . .. 1,3,3-¹ TTime thylbicyclo/2.2.1 ^₁7heptan

D '■ 2-lsopentylbicyclo/2.2.1_i7heptan.

E ^,^Dimethylbicyclo/S^.i^heptan

F '. :. 2,3-D imethylbicyclo/2.2. I^hept-S-en

G '■ ^^nimethylbicyclo^^.i^/hept-^-

H 2-Methylbicyclo/2.2.1_<l7^ept-5-en

I J-Methylbicyclo^^.i^hept-S-en

,'J · 3-n_rPropylbicyclo/2.2.1_i7^llept-5-en K . .

L ^:
M

N ^'.Methylbicyclo^. 2.2^700^5-611

. 0 ■_.. JByy^^p

P 3-?isobutylbicyclo/2.2;1_i7hept-5-en.

Q . * 3~ife thylbicyclo/2.2.1^iIePtQn

R 2~Methylbicyclo/2.2.-K7keptan.

. S 3-isopropylbicyclo/2.2.1_i7heptan

"T 2-Methylbicyclo/2.2.2_<17octan .

60985 2/102 5

Allgemein gesprochen können die bizyklischen Verbindungen nach der Erfindung nach Standardverfahren für die Herstellung bizyklischer Verbindungen gewonnen werden, wobei die nachfolgenden Verfahren Beispiele hierfür sind:

^^ JL Cl

ω (C ^^i tipi r \^-ί

Γ\ |_JEL·^ Γ \ |(j)MgZlHF

o-^ianen . . \t^

siehe VThe Terpenes", Band !!,von J.Simonsen, (2. Auflage), S.', 156,343.

(ü)

6H₂SO₄

siehe-z.B.W.R. Boehme et al. J.A.C.S. (1?58), 80Λ54⁸8-5495·

(üi)

Toluol-

Rückfluß* COCl

■Vo*. r

COCl

siehe z.B.J.G.Martin et al., Chem. Eev. (I961) _f s »Diels-Alder Beactions^, VÖnA.Wadderman.

(iv)

537

siehe ζ.B.»Hydroboration¹', ν,ρηΗ.Ο. Brown, S..T5

»Reagents for Organic Synthesis",Band I,vohL.P. und M.Pieser,

s. 143. .

609852/1025

26245Q4

45Q4

Die Zusammensetzungen nach der Erfindung können, wie bereits gesagt, allgemein gesprochen als Verbraucherprodukte für örtliche Aufbringung oder für den Verbrauch durch den menschlichen Körper definiert werden. Typische Verbraucherprodukte, in die die Verbindungen nach der Erfindung als Kühlmittel eingearbeitet werden können und die daher als Träger für die Verabreichung der Verbindungen an die Person dienen, sind

1. eßbare und trinkbare Zusammensetzungen, wie alkoholische und nichtalkoholische Getränke, Konfekt, Kaugummi, Cachous, Eiscreme, Gelees,

2. Toilettegegenstände oder -mittel und kosmetische Mittel, wie Nachrasurlotionen, Rasierseifen, Rasiercremes und Rasierschaum, Toilettewasser, Desodorantien und schweißverhindernde Mittel, "festes Eau de Cologne", Toiletteseifen, Badeöle und Badesalze, Shampoon, Haaröle, Talkumpuder, Gesichtscremes, Handcremes, Sonnenschutzlotionen, Reinigungsgewebe, Zahnreinigungsmittel, Zahnstocher, Mundwässer, Haartonikum und Augentropfen,

3. Medikamente, wie antiseptische Salben, Haarsalben, Cremes, Lotionen, Kongestion verhindernde Mittel, reizungsverhindernde Mittel, Hustenmischungen, Rachenpastillen, antacide und Magenverstimmung beseitigende Präparate, wie Analgetica,

4. unterschiedliche Präparate, wie wasserlösliche Klebstoffzusammensetzungen für Briefumschläge, Briefmarken, Klebeetiketten usw. ,

5. Tabak und tabakhaltige Präparate, wie Zigaretten, Pfeifentabak, Kautabak, Schnupftabak, Zigarren usw.

60 98-5 2/102 5

26

Wie ersichtlich ist, können die obigen Produkte allgemein in einnehmbare und örtlich aufbringbare Produkte unterteilt werden, wobei beide Bezeichnungen in ihrem weitestmöglichen Sinne verstanden werden sollen. So sollen einnehmbare Produkte nicht nur Nahrungsmittel und Getränke einschließen, die in den Mund genommen und hinuntergeschluckt werden, sondern auch andere oral einzunehmende Produkte, die aus anderen Gründen als wegen ihres Nährstoffwertes eingenommen werden, wie Magenverstimmung beseitigende Tabletten, antacide Präparate, Abführmittel usw. Der Ausdruck "einnehmbar" wird auch verwendet, eßbare Zusammensetzungen zu bezeichnen, die in den Mund genommen, aber nicht notwendigerweise hinuntergeschluckt werden, wie beispielsweise Kaugummi. Der Ausdruck "örtlich aufbringbar" soll nicht nur Zusammensetzungen, wie Parfüms, Puder und andere Toilettepräparate, Lotionen, Salben oder öle, bezeichnen, die auf die Außenfläche des menschlichen Körpers aufgebracht werden, und zwar aus medizinischen oder anderen Gründen, sondern auch Zusammensetzungen, die auf die inneren Schleimhäute des Körpers aufgebracht werden oder bei ihrer normalen Verwendung in Berührung mit diesen kommen, wie mit den Schleimhäuten der Nase, des Mundes oder des Rachens, und zwar unabhängig davon, ob durch direkte oder indirekte Aufbringung, wie Mundspülpräparate und Gurgelpräparate. Örtlich aufbringbare Produkte sind in diesem Zusammenhang auch Toiletteartikel, wie Reinigungsgewebe und Zahnstocher.

Bei der Gewinnung der Produkte nach der Erfindung werden die Kaltrezeptorstimulantien in einen Träger eingearbeitet, mit Hilfe dessen die Verbindung der Person verabreicht werden kann.

609852/1025 _{0R|Q|NAt |NSPECTED}

Der Träger kann selbst vollständig inert sein, oder er kann bestimmte andere aktive Bestandteile enthalten und wird dies auch gewöhnlich. Eine große Vielzahl von Trägern ist geeignet, je nach dem speziellen Produkt, und solche Träger sind beispielsweise Feststoffe, Flüssigkeiten, Emulsionen, Schäume und Gele. Typische Träger für die Kaltrezeptorstimulantien sind wäßrige oder alkoholische Lösungen, Öle und Fette, wie Kohlenwasserstofföle, Fettsäureester, langkettige Alkohole und Siliconöle, fein verteilte Feststoffe, wie Stärke oder Talkum, Cellulosematerialien, wie Papiergewebe, niedrig siedende Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, die als Aerosoltreibmittel verwendet werden, Gummi und natürliche oder synthetische Harze.

Allgemein enthalten diese Träger wenigstens einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe: Geschmacksstoffe, Färbemittel, Parfümier ungsmittel, oberflächenaktive Mittel, antiseptische Mittel, wie sie gewöhnlich in örtlich aufbringbaren und einnehmbaren Zusammensetzungen Vewendung finden.

Nun folgt eine detailliertere Diskussion spezieller Produkte nach der Erfindung.

Toilettegegenstände und -präparate und kosmetische Mittel

Ein Hauptbereich der Brauchbarkeit der Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung liegt auf dem Gebiet der Toilettepräparate und -mittel, die allgemein als Mittel zur Körperpflege eingestuft werden können. Diese können als Produkte zum Zwecke der Körperpflege oder Hygiene oder für kosmetische Zwecke definiert werden, einschließlich Make up und Parfumerieprodukten,

609852/1025

doch unter Ausschluß ethischer und medizinischer Präparate. Spezielle Mittel zur Körperpflege werden nachfolgend beispielhalber diskutiert und sind nur spezielle Beispiele.

Eine Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können, sind Lotionen für örtliche Aufbringung, wie Nachrasurlotionen, Toilettewasser usw., worin die Verbindung in alkoholischer oder wäßrigalkoholischer Lösung verwendet wird, und solche Lösungen enthalten gewöhnlich auch ein Parfüm und/oder ein mildes Antiseptikum. Die der Rezeptur zugesetzte Menge der Verbindung liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 2,5 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Eine andere Klasse von Körperpflegemitteln wird durch Seifen und Präparate auf Seifengrundlage repräsentiert, worin die Verbindungen in Kombination mit einem Öl oder Fett oder einem natürlichen oder synthetischen oberflächenaktiven Stoff, wie einem Fettsäuresalz oder einem Laurylsulfatsalz verwendet werden, wobei die Zusammensetzung gewöhnlich auch ein ätherisches öl oder Parfüm enthält. Der Bereich der Seifenzusammensetzungen schließt Seifen aller Arten ein, wie Toiletteseifen, Rasierseifen, Rasierschäume usw., besonders Rasierschäume vom Aerosoltyp. Gewöhnlich wird die Verbindung der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Gewichts-% zugesetzt.

Eine weitere Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Kaltrezeptor st imu lant ie η eingearbeitet werden können, wird durch kosmetische Cremes, erweichende Mittel und Lotionen repräsentiert, wie Cremes, erweichende Mittel und Lotionen, die

609852/1025

- 24 -

gewöhnlich eine öl-^n-Wasseremulsion als Grundlage umfassen und gegebenenfalls noch andere Bestandteile, wie ein Wachs, ein Schutzmittel, Parfüm, Antiseptika, Astringentien, Pigmente usw., enthalten. Eingeschlossen in diese Klasse sind auch Lippenstiftzusammensetzungen, wie Zusammensetzungen, die gewöhnlich eine öl- und Wachsgrundlage umfassen, in die das Kühlmittel zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Pigmenten, eingearbeitet werden kann. Wiederum werden in solche Produkte die Kaltrezeptorstimulantien gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 2,5 Gew.-% eingearbeitet.

Körperpflegemittel für orale Hygiene, in die die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung eingearbeitet werden können, sind beispielsweise Mundwaschmittel, Gurgelmittel und Zahnreinigungsmittel. Die ersten beiden können zusammen betrachtet werden und umfassen gewöhnlich eine wäßrige, alkoholische oder wäßrig-alkoholische Lösung eines antiseptischen Stoffes und sind oftmals gefärbt oder mit einem Geschmackstoff versehen, um ihren Geschmack angenehmer zu machen, und zu diesen Mitteln wird das Kaltrezeptorstimulans in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gew.-% zugegeben.

Zahnreinigungszusammensetzungen können in der Form fester Blöcke, Pulver, Pasten oder Flüssigkeiten vorliegen und umfassen gewöhnlich ein feinteiliges Schleifmittel oder Poliermittel, wie ausfällten Kalk, Kieselsäure, Magnesiumsilikat, Aluminiumhydroxid oder andere ähnliche Materialien, die in der Technik bekannt sind, sowie ein Detargens oder Schäumungsmittel. Gege-

609852/ 1 025

benenfalls zugesetzte Bestandteile sind Geschmackstoffe und Färbemittel, Antiseptika, Schmiermittel, Verdickungsmittel, Emulgiermittel oder Plastifiziermittel. Die zugesetzte Menge an Kaltrezeptorstimulans in solchen Zusammensetzungen liegt allgemein bei 0,1 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

eßbare und trinkbare Zusammensetzungen

Die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung können in einen weiten Bereich eßbarer und trinkbarer Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die ein eßbares oder trinkbares Grundmaterial und gewöhnlich ein oder mehrere geschmackerzeugende oder färbende Mittel enthalten. Der spezielle Effekt des Kaltrezeptorstimulans ist der, ein kühles oder frisches Empfinden im Mund und in einigen Fällen sogar im Magen zu erzeugen, und daher sind die Verbindungen besonders brauchbar in Konfekt auf Zuckergrundlage, wie Schokolade, gekochten Bonbons, Pfefferminzbonbons und Süßigkeiten, in Eiscremeund Gelees und in Kaugummi. Die Rezeptur folgt üblichen Methoden und herkömmlichen Rezepturen, so daß diese nicht Teil der Erfindung bilden. Das Kaltrezeptorstimulans wird der Rezeptur an einem bequemen Punkt und in einer ausreichenden Menge zugesetzt, um die erwünschte Kühlwirkung in dem Endprodukt zu erzeugen. Wie bereits gesagt, variiert die Menge je nach der speziellen Verbindung, dem erwünschten Grad des Kühleffektes und der Stärke anderer Geschmackstoffe in der Rezeptur. Als allgemeine Richtlinien kann man jedoch sagen, daß die Mengen im Bereich von 0,01 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, sich als geeignet erwiesen.

609852/1025

- 26 -

Ähnliche Betrachtungen gelten für die Rezepturen von Getränken. Allgemein gesprochen sind die Verbindungen am brauchbarsten in alkoholfreien Getränken, wie Fruchtsäften, Limonaden, Colagetränken usw., doch können sie auch in alkoholischen Getränken verwendet werden. Die verwendete Menge der Verbindung liegt allgemein im Bereih von 0,01 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

Medikamente

Wegen ihres Kühleffektes auf der Haut und auf den Schleimhäuten im Mund, im Rachen und in der Nase und im Magen-Darmkanal können die Kaltrezeptorstimulantien in verschiedenen oralen Arzneimitteln, Nasen- und Rachensprühflüssigkeiten und örtlich aufbringbaren Präparaten verwendet werden,besonders dort, wo eine reizungsverhindernde Wirkung erforderlich ist. Allgemein gesprochen enthalten diese medizinischen Präparate, ob örtlich aufbringbar oder einnehmbar, ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial, und zwar entweder ein flüssiges oder festes, und eine pharmazeutisch aktive Komponente, und in diese Präparate können die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung leicht eingearbeitet werden, um einen angenehmen Kühleffekt auf der Haut oder auf anderen Oberflächengeweben des Körpers oder im Mund oder Magen-Darmkanal zu erzeugen, je nach dem speziellen Präparat und danach, ob dieses äußerlich oder innerlich angewendet wird. Eine besondere Brauchbarkeit für die Verbindungen nach der Erfindung ist die Herstellung antacider und Magenverstimmung beseitigender Mittel und besonders jener auf der Grundlage von Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calcium-

609852/1025

oder Magnesiumcarbonat, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid oder Magnesiumtrisilikat. In solchen Zusammensetzungen wird die Verbindung gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 2,0 % zugesetzt.

Die Kaltrezeptorstimulantien können auch in orale analgetische Zusammensetzungen, wie solche mit Acetylsalicylsäure oder dessen Salzen, oder in abschwellende Nasenmittel, wie jene, die Ephedrin enthalten, eingearbeitet werden.

Tabak und tabakhaltige Präparate

Die Verbindungen nach der Erfindung sind auch brauchbar als Kaltrezeptorstimulantien in Tabak und tabakhaltigen Erzeugnissen.

Unter Tabak und tabakhaltigen Erzeugnissen versteht man alle Erzeugnisse, wie Zigaretten oder Zigarren oder irgendwelche Zusammensetzungen, wie Pfeifentabak, Kautabak oder Schnupftabak, die Tabak in einer Form für den Verbrauch durch den Menschen enthalten, und zwar entweder durch Rauchen, d.h. durch Verbrennen des Tabaks und Inhalation des Tabakrauchers, durch Kauen oder durch direkte Inhalation des Tabaks.

Bei der Herstellung des Tabaks und der tabakhaltigen Erzeugnisse nach der Erfindung kann die aktive Verbindung direkt in den Tabak eingearbeitet werden, wie beispielsweise durch Imprägnierung des Tabaks mit einer alkoholischen Lösung des aktiven Bestandteiles in irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung.

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Bei einer alternativen und bevorzugten Anordnung jedoch kann der aktive Bestandteil in einen Tabakrauchfilter für die Verwendung in einem Pfeifen- oder Zigarettenfilter oder als Filtermundstück für Zigaretten eingearbeitet v/erden. Letzteres bildet besonders eine wirksame Anwendung der vorliegenden Erfindung, wobei einfach das Materialkissen, das das Filtermundstück bildet, mit der aktiven Verbindung imprägniert wird. Das Filtermundstück kann irgendeines sein, das für Filtermundstücke für Zigaretten bekannt ist, wie ein Filterkissen aus Celluloseacetat, Papier, Baumwolle,<*-Cellulose oder Asbestfaser. Bequemerweise wird das Filtermundstück mit einer alkoholischen Lösung der aktiven Verbindung imprägniert und dann getrocknet, um die aktive Verbindung darin abzulagern.

Die Menge aktiver Verbindung, die in den Tabak oder das tabakhaltige Erzeugnis nach der Erfindung eingearbeitet wird, variiert von Verbindung zu Verbindung je nach deren Aktivität, d.h. deren Menge, die erforderlich ist, um in Berührung mit der Haut einen merklichen Kühleffekt zu erzeugen, und diese Menge hängt von der Art der Anwendung ab, d.h. davon, ob der Tabak selbst mit der Verbindung imprägniert wird oder ob ein Filtermundstück oder ein anderes Hilfsmittel mit ihr imprägniert wird. Die tatsächliche Menge ist jedoch für die Erfindung nicht kritisch und ist leicht durch den Fachmann mit einfachen Versuchen feststellbar. Als Richtlinie läßt sich jedoch sagen, daß bei den aktiveren Verbindungen so wenig wie 0,1 mg auf dem Filtermundstück einer Filterzigarette abgelagert wirksam ist.

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Typische Verbraucherprodukte, die eine kühlende Verbindung nach der Erfindung enthalten, sind in den Beispielen 1 bis 19 aufgeführt.

Beispiel 1 Nachrasurlotion

Eine NachrasurIotion wurde nach der folgenden Rezeptur durch Auflösen der Bestandteile in der Flüssigkeit und Abkühlen und Filtrieren gewonnen:

denaturiertes Äthanol 75 %

Diäthylphthalat 1,0 5

Propylenglykol 1,0 %

Milchsäure 1,0 %

Parfüm 3,0 %

Wasser auf 100 %

In eine Probe dieser Grundlotion wurden 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Probe, N-Äthyl-l, 7, 7-triInethylbicyclo-/2". 2. l_/-heptan-2-carboxamid gegeben.Wenn die fertige Lösung auf dem Gesicht aufgebracht wurde, v/urde ein klar feststellbarer Kühleffekt nach kurzer Zeit bemerkmbar.

Beispiel 2

Reinigungsgewebe

Line Reinigungsflüssigkeit wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

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26245G4

- 3ο -

Triäthanolaminlaurylsulfat 1,0 %

Glycerin 2,0 %

Parfüm 0,95 %

Wasser auf 100 %

Zu dieser Flüssigkeit wurden 2 % 1,7,7-Trimethylbicyclo- /2. 2 .^.7-heptan-2-carbonaäure zugesetzt. Ein Papiertuch wurde dann mit dieser Flüssigkeit getränkt.

Wenn das imprägnierte Papiertuch verv/endet wurde, um die Haut abzuwischen, ergab sich ein frisches Kühlempfinden auf der Haut nach kurzer Zeit.

Beispiel 3

Zahnpasta

Die folgenden Bestandteile wurde in einem Mischer miteinander

vermengt:

Dicalciumphosphat 48,0 %

Natriumlaurylsulfat 2,5 %

Glycerin 24,8 %

Natriumcarboxymethylcellulose 2,0 %

Citrusgeschmackstoff 1,0 %

Natriumsaccharin 0,5 %

Wasser auf 100 %

Kurz vor Beendigung des Mischens wurde 1 Gew.-% N-Äthyl-2-isopentylbicyclo-/2.2.l_7~heptan-2-carboxamid dem Mischer zugesetzt.

Bei Verwendung als Zahnpasta wurde im Mund ein angenehmer Kühleffekt empfunden.

609852/1025

Beispiel 4 Aerosol-Rasierseife

Eine Aerosol-Rasierseifenzusaminensetzung wurde nach folgender Rezeptur zusammengestellt:

Stearinsäure	6,3 %
Laurinsäure	2,7 %
Triäthanolamin	4,6 %
Natriumcarboxymethylcellulose	0,1 %
Sorbit	5,0 £
Wasser	auf 100 %
Parfüm	0,5 %

Die Zusammensetzung wurde gewonnen, indem die Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolamin zugesetzt wurde, gekühlt wurde und sodann die anderen Bestandteile zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurden dann 0,5 % N-Äthyl-liS^-trimethylbicyclo-/2.2.1_7~heptan-2-carboxamid zugegeben. Die Zusammensetzung wurde dann unter Druck eines Butantreibmittels in einer Aerosolabgabevorrichtung abgepackt.

Beispiel 5 HaarShampoon

10 g Natriumlauryläthersulfat wurden in 90 g Wasser in einer Mühle mit hoher Geschwindigkeit dispergiert. Zu dieser Dispersion wurden 2,0 Gew.-% 2-Isopentylbicyclo-/2.2.l_/-hept-2-y1-methanol zugegeben. Wenn das Haar unter Verwendung des Shampoons gewaschen wurde, wurde auf der Kopfhaut ein frisches, kühles Empfinden festgestellt.

609852/1025

Beispiel 6 Zahnstocher

Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die 3,3-Dimethylbicyclo-/2\2.1_7" heptan-2-carbonsäure-2'-hydroxyäthylester in einer ausreichenden Menge enthielt, um auf dem Zahnstocher 0,1 mg der Verbindung abzulagern. Der Zahnstocher wurde dann getrocknet.

Wenn der Zahnstocher auf die Zunge gelegt wurde, wurde nach kurzer Zeit ein Kühlempfinden festgestellt.

Eeispiel 7 alkoholfreies Getränk

Ein Konzentrat für ein alkohlfreies Getränk wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

reiner Orangensaft 60 %

Rohrzucker 10 %

Saccharin 0,2 %

Orangengeschmackstoff 0,1 %

Zitronensäure 0,2 %

Schwefeldioxid Spuren Wasser auf 100 %

Zu dem Konzentrat wurde 0,1 % N-Xthyl-2,3-dimethylbicyclo-/2.2.l_/-hept-5-en -2-carboxamid zugesetzt.

Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und abgeschmeckt. Es wurde ein Orangengeschmack mit angenehm kühler Nachwirkung erhalten.

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Beispiel 8 Toilettewasser

Ein Tiolettewasser wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

denaturiertes Äthanol 75,0 %

Parfüm 5,0 %

Wasser auf 100 %

Zu der Rezeptur wurden 3,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, N,N-Dimethyl-3-methylbicyclo-/2f.2.l27~hept-5-en-2-carboxamid zugesetzt.

Wie bei den Nachrasurlotionen war ein Kühleffekt auf der Haut nach Beendigung eines Kühleffektes, der der Verdampfung des alkoholischen Trägermaterials zuzuschreiben war, deutlich feststellbar.

Beispiel 9

weiche Süßigkeiten

Wasser wurde zu Puderzucker bei 40 C unter Bildung einer steifen Paste zugesetzt. Sodann wurden 0,2 % S-n/^ hept-5-en -2-carbonsäure-2'-hydroxyäthylester in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Es resultierte eine weiche süße Masse mit dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz im Mund, jedoch ohne pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.

609852/1025 ORIGINAL INSPECTED

hydrophile Salbe

Eine hydrophile Salbe wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Propylenglykol 12 %

1-Octadecanol 25 %

weißes weiches Paraffin 25 %

Katriumlaurylsulfat 1 %

Wasser auf 100 %

Das Natriumlaurylsulfat wurde dem Wasser zugesetzt und auf 60 C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf 60 C geschmolzen und dann zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch unter Rühren zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurden dann Propylenglykol und 1-Octadecanol zugesetzt.

Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,0 % N-(3-Isopropylbicyclo-/2.2.l_/-hept-5-en-2-carbonyl)-glycinäthylester zugesetzt.

Die fertige Salbe ergab beim Aufbringen auf der Haut einen deutlichen Kühleffekt.

Beispiel 11 Deodorans

Ein Deodorans, das für eine Abgabe als Aerosol unter dem Druck eines geeigneten Treibmittels geeignet war, wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

609852/1025

denaturiertes Äthanol 96,9 %

Hexachlorophen 2,0 %

Isopropylmyristat 1,0 %

Parfüm 0,1 %

Zu der Zusammensetzung wurden 2,0 Gew.-% N-A" thy 1-2-me thy 1-bicyclo-/2~.2.2^/-oct-5-en-2-carboxamid zugesetzt.

Die Anwendung der fertigen Zusammensetzung ergab ein klares Kühlempfinden auf der Haut.

Beispiel 12 Lippenstift

0,1 Gew.-% N-(I¹,1 -Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-l,7,7-trimethylbicyclo-/2.2.l_/-heptan-2-carboxamid wurde in einen handelsüblichen Lippenstift durch Schmelzen des Lippenstiftes, Zugabe der Verbindung und Wiederverfestigung des Lippenstiftmaterials eingearbeitet. Bei der Aufbringung auf den Lippen war ein anhaltender Kühleffekt deutlich feststellbar.

Beispiel 13

festes Eau de Cologne

Ein festes Eau de Cologne wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:

denaturiertes Äthanol 74,5 %

Propylenglykol 3,0 %

Natriumstearat 5,0 %

Parfüm 5,0 %

Wasser auf 100 %

609852/1025

Das Natriumstearat wurde durch Rühren in einem warmen Gemisch des Äthanols, Propylenglykols und Wassers aufgelöst. Zu der Lösung wurden das Parfüm und 2,0 % N-(2-Isopropylbicyclo-/2.2.1_7-heptan-2-carbonyl)-morpholin zugesetzt, und das Gemisch ließ man dann sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen.

Bei der Aufbringung auf dem Gesicht wurde ein starker Kühleffekt empfunden.

Beispiel 14 Haartonicum
Ein Haartonicum wurde nach folgender Rezeptur gewonnen:

denaturiertes Äthanol 84,5 %

Rizinusöl 14,0 %

Resorzin 0,5 %

Parfüm 1,0 %

Das Rizinusöl, Resorzin und Parfüm wurden in dem Äthanol gelöst, und zu der Lösung wurden 2,0 % N-Methyl-2-isopentylbicyclo-/2.2.1_7~heptan-2-carboxamid zugesetzt. Beim Einreiben auf der Kopfhaut wurde ein Kühleffekt empfunden.

Beispiel 15 Mundwasser

Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:

609852/Ί 025

Äthanol Borax

Natriumbicarbonat Glycerin Geschmackstoff Thymol

Wasser

3,0 %

2,0 %

1,0 %

10,0 %

0,4 %

0,03%

auf 100 %

Zu der Zusammensetzung wurde 0,1 % N-äthyl-ö^-dimethylbicyclo- £3.1.l_7~heptan-2-carboxamid zugesetzt. Bei der Verdünnung mit etwa der 10-fachen Menge Wasser und bei der Verwendung zum Spülen des Mundes erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.

Beispiel 16 Talcumpuder

Ein Talcumpuder wurde erhalten, indem die folgenden Bestandteile

miteinander vermdilen wurden:

Talcum mit niedriger	Teilchengröße	90 %
Zinkstearat		5 %
Stärke		5 %

Im Verlauf des Vermahlens wurden 5,0 % N-Isopropyl-3-methylbicyclo-/2. 2. 2__/-oct-5-en-2-carboxamid zugesetzt. Man erhielt einen Talcumpuder mit erfrischender und kühlender Wirkung.

Beispiel 17

Kaugummi

Blätter eines Markenkaugummis wurden in laufendem Wasser 168 Stunden ausgelaugt, um alle wasserlöslichen Geschmackstoffe zu Entfernen. Am Ende dieses Auslaugens hatte das Kauguitunigrundmaterial keinen feststellbaren pfefferminzartigen Geruch

6 09852/1025

oder Geschmack mehr. Das Kaugummigrundmaterial wurde dann mit 0,2 % 2-Isopropylbicyclo-/2.2.1_/-heptan-2-carbonsäure verknetet. Heim Vergleich mit dem mit Wasserjfextrahierten Kaugummigrundmaterial zeigte das Endprodukt keine feststellbare Geschmacksveränderung, aber einen merklichen Kühleffekt im Mund.

Beispiel 18

Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer Äthanollösung von N-Äthyl-l,7,7-trimethylbicyclo-/2.2.1_7-heptan-2-carboxamid besprüht und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 1 mg aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, wie er für mit Menthol behandelte Zigaretten typisch ist, jedoch ohne einen anderen Geruch als den, der normalerweise mit Tabek verbunden ist.

Beispiel 19 Filterzigaretten

Das Filtermundstück einer Handelsmarke von Zigaretten wurde mit einer Äthanollösung von N-Äthyl-3,S-dimethylbicyclo-^.2.1_/-hept-5-en-2-carboxamid in einer ausreichenden Menge imprägniert, um in dem Filter 1 mg der aktiven Verbindung niederzuschlagen. Rauchen der Zigarette mit dem imprägnierten Filtermundstück ergab einen merklichen Kühleffekt im Mund. Die obigen Beispiele 1 bis 19 erläutern den weiten Bereich von Verbraucherprodukten, in die die physiologisch aktiven Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können, um diesen Verbindungen die Fähig-

609852/1025

keit zu verleihen, die Kaltrezeptoren des Nervensystems zu stimulieren und so ein Kühlempfinden zu erzeugen, wenn jene Produkte Menschen verabreicht oder von diesen verbraucht werden. Ähnliche Kühlwirkungen können auch mit allen anderen hier beschrxebenen bicyclischen Verbindungen erhalten werden.

6098 5 2/1025

Claims

Patentansprüche

Mittel oder Gegenstand mit die Kaltrezeptoren des menschlichen Nervensystems stimulierender Wirkung, enthaltend eine wirksame Menge eines Kaltrezeptorstimulans, dadurch gekennzeichnet, daß das Kaltrezeptorstimulans eine Verbindung der allgemeinen Formel RX ist, worin

R einen gesättigten oder monoäthylenisch ungesättigten, alkylsubstituierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit insgesamt 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und sich von /3.1.1._7-Bicycloheptanen, _/2.2.l_7~Bicycloheptanen oder -hept-5-enen oder /2.2.2_/-Bicyclooctanen oder -oct-5-enen, die 1 bis 3 C-j-Cc-Alkylsubstituenten enthalten, herleiten und

X eine der Gruppen CH₂OH, COOH, COOR, oder CONR₂R₃ bedeutet, die an den bicyclischen Rest in einer 2-Stellung gebunden sind und worin

R-, eine Hydroxyalkylgruppe oder Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₂ allein genommen H oder eine C,-C^-Alkylgruppe bedeutet,

R_ allein genommen H, eine C.-C^-Alkylgruppe, eine C-C₁--Hydroxyalkylgruppe oder eine Co-Cg-Alkoxycarbonylalkylgruppe bedeutet, wobei, wenn R, H ist, R₂ auch einen C-^-Cg-Cycloalkylrest, einen Phenylrest oder einen durch bis zu 2 Hydroxylgruppen,

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Methylgruppen oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeuten kann, oder

R₂ und R-, zusammengenommen eine C₄-C₅~Alkylengruppe bedeuten, deren Kohlenstoffatomkette gegebenenfalls ein Äthersauerstoffatom enthalten kann, und die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe bilden.
2. Mittel oder Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kaltrezeptorstimulans eine Verbindung der allgemeinen Formel

enthalten, worin

B eine Brückengruppe der Formel -CIU- oder -C(CH„)₂- bedeutet, die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls äthylenisch ungesättigte Valenzbindung bedeutet,

^R4 H oder CH₃ bedeutet,

Rr H oder CH₃ bedeutet,

R_r H oder C₁-C^-Alkylgruppe bedeutet,

R-, Ii oder C-j-Cp-Alkylgruppe bedeutet und

X wie oben definiert ist.

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3. Mittel oder Gegenstand nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kaltrezeptorstimulans die in Anspruch 2 angegebene .Formel besitzt, wobei

i) wenn B die Gruppe -CH«- ist, wenigstens eine, doch nicht mehr als drei der Gruppen R₄-R₇ Alkylgruppen sind und R₄-R₇ zusammen insgesamt 1-5 Kohlenstoffatome enthalten und

ii) wenn B die Gruppe -C(CH₃)₂~ ist, R₄ die Gruppe -CH₃ bedeutet und die Gruppen R^-R₇ alle Wasserstoff atome sind.

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