DE2458562C2

DE2458562C2 - Verbrauchsprodukt mit einer die Kaltrezeptoren des Nervensystems stimulierenden Verbindung

Info

Publication number: DE2458562C2
Application number: DE2458562A
Authority: DE
Inventors: Roger Maidenhead Berkshire Hems; David George Staines Middlesex Rowsell; David John Datchet Buckinghamshire Spring
Original assignee: WILKINSON SWORD Ltd HIGH WYCOMBE BUCKINGHAMSHIRE GB
Current assignee: WILKINSON SWORD Ltd HIGH WYCOMBE BUCKINGHAMSHIRE GB
Priority date: 1973-12-12
Filing date: 1974-12-11
Publication date: 1984-01-12
Also published as: DE2458562A1; JPS5936674B2; AU7593174A; BR7410334D0; FR2254317A1; FR2254317B1; IT1049335B; JPS5089541A; NL7416222A

Description

to Die Erfindung betrifft Gegenstände, Mittel und Verbindungen mit einer physiologischen Kühlwirkung auf der Haut und auf den Schleimhäuten des Körpers, besonders jenen des Mundes, der Nase, des Rachens und des Magen-Darm-Kanals.

Menthol, ein Hauptbestandteil von Pfefferminzöl, ist bekannt für seine physiologische Kühlwirkung auf der Haut und den Schleimhäuten des Mundes und wurde in großem Umfang als Geschmacksstoff in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahnreinigungsmiueln oder Mundwässern und als eine Komponente in einem weilen Bereich von Toilctteartikeln, kosmetischen Mitteln. Salben und Lotionen für örtliche Aufbringung verwendet. Menthol ist auch ein bekannter Tabakzusatz zur Erzeugung eines Kühlcmpfindens im Mund beim Rauchen.

Die Kühlwirkung von Menthol ist eine physiologische Wirkung infolge seiner direkten Einwirkung auf die Nervenenden des menschlichen Körpers, welche für das Empfinden von heiß und kalt verantwortlich sind, und beruht nicht auf einer latenten Vcrdampfungswärme.

ίο Die Nervenenden stimulieren ihrerseits das Zentralnervensystem.

Obwohl Menthol als physiologisches Kühlmittel bekannt wurde, ist seine Verwendbarkeit in vielen Zusammensetzungen jedoch infolge seines intensiven pfeffcrminzarligen Geruchs und Geschmacks und seiner relativ leichten Flüchtigkeit stark eingeschränkt.

Einige andere Verbindungen besitzen ähnlichen

Geruch oder Geschmack wie Menthol, und von Zeit zu Zeit wurden auch sie als Geschmacksstoff oder Geruchsstoff in verschiedenen, örtlich aufbringbaren oder einnehmbaren Zusammensetzungen vorgeschlagen. Beispielsweise berichtet die |A-AS 39-19 627, daß 3-Hydroxymethyl-p-nienthan (Mentylcarbinol) einen Geschmack besitzt, der dem von 1-Menthol sehr nahe kommt, und schlägt die Verwendung dieser Verbindung als Geschmacksstoff in Konfekt, Kaugummi und Tabak vor. In der CH-PS 4 84 032 sind bestimmte Saccharidesicr von Menthol als Zusatzstoffe zu Tabak beschrieben. Die FR-PS 15 72 332 nennt N.N-Dinicthyl-2-äihylbuianamid als eine Verbindung mit pfcfferminzartigem Geruch von erfrischender Wirkung, und der pfelferniinzartigc Geruch von N,N-Diäthyl-2.2-dimctliylpropanamin ist dort ebenfalls beschrieben. Eine ähnliche Wirkung ist für N.N-Diäihyl-2-ätliylbutanainid in

»Berichte«. 39. Seite 1223 (1906), beschrieben. Über einen pfefferminzartigen Geruch wurde auch für 2.4,6-Trimethylhepian-4-ol und 2.4.6-Triincthylhcpt-2-en-4-ol in »Parfüms —Cosmetiques —Savons«, Mai 1956, Seiten 17 bis 20, berichtet. Die Kühlwirkung von Menthol und anderen entsprechenden Terpenalkoholcn und ihren Derivaten wurde ebenfalls untersucht, und ein Bericht hierüber befindet sich in »Koryo«, 19 (1970). Seiten 39 bis 43. Von 2.3-p-Menthandiol wurde ebenfalls berichtet, daß es einen scharfen kühlenden Geschmack besitzt (siehe Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, 4. Auflage, 1923. Band 6. Seite 744). Noch andere substituierte p-Menthane mit physiologischer Kühlwirkung sind in den deutschen Offenlegungsschrif-

ten Nr. 22 02 535, 22 03 947, 22 03 273 und 22 05 255 beschrieben. Für alle diese Verbindungen gelten die gleichen Nachteile wie für Menthol.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand daher darin, Verbrauchsprodukte zur Aufbringung auf den menschlichen Körper oder zum Verbrauch durch den menschlichen Körper zu bekommen, die einen starken physiologischen Kühleffekt ohne starken pfefferminzartigen Geruch oder Geschmack haben.

Die erfindungsgemäßen Verbrauchsprodukte zur Aufbringung auf den menschlichen Körper oder zum Verbrauch durch den menschlichen Körper mit einem Gehalt wenigstens einer die Kaltrezeptoren des Nervensystems von Oberflächengewebe des menschlichen Körpers stimulierenden Verbindung sind dadurch gekennzeichnet, daß die die Kaltrezeptoren stimulierenden Verbindungen dizyklische Amide der allgemeinen Formel

CONR'R"

sind, worin /7 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, R eine Ci — Ct,-Alkylgruppe bedeutet, χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei wenigstens eine Gruppe R sich in einer 1-, 2- oder 3-Stcllung befindet und die Werte R, a und η derart sind, daß die Gesamtzahl der Kohlensloffaiomc aller Gruppen R und descarbozyklischen Ringes, an den sie gebunden sind, zusammen 8 bis 14 beträgt, R' getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine Ci— Cm-Alkylgruppe bedeutet, R" getrennt genommen ein Wasserstoffatom, cine Ci-Cm-Alkylgruppe oder -Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und, wenn R' ein Wasserstoffatom ist. R" auch eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyliest oder einen Alkyl-, Hydroxyl- oder Methoxysubsiitucntcn enthaltenden Phenylrest mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, und R' und R" zusammengenommen auch eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten können, deren Kohlenstoffatomkelle gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.

Wenn /7 0 und ν 2 bedeutet und R' ein Wasserstoffatom und R" eine Phenylgruppe ist, ist zweckmäßig eine Gruppe R eine Isopropylgruppc in der 1-Stellung und enthält die andere Gruppe R in der 2-Stellung wenigstens 2 Kohlcnstoffaiome. Wenn η 0 und \ 2 bedeutet und wenn R und R" beides Äthylgruppen sind, ist zweckmäßig eine der Gruppen R eine lsopropylgrtippe in der 3-Slcllung und enthält die andere Gruppe R in der 1 -Stellung wenigstens 2 Kohlcnsioffatomc.

Die bevorzugten Amide sind solche, in denen ν 1,2 oder 3 ist. R cine Ci —CrAlkylgruppe bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffaiome der Gruppe R und des carbozyklischen Ringes, an den sie gebunden sind, vorzugsweise 8 bis 12 ist.

Besonders bevorzugte Amide besitzen die allgemeine t>0 Formel

b5

CONRi^vR^v

worin /; 0. 2 oder 3 bedeutet, wenigstens eine der

35 Gruppen R, und R₂ eine Ci-Cä-Alkylgruppe und die andere Wasserstoff oder eine Q—Cs-Alkylgruppe bedeutet, R^lv getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine Ci-Cs-Alkylgruppe bedeutet, R^v getrennt genommen ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cs-Alkylgruppe oder -Hydroxyalkylgruppe, eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn R^lv ein Wasserstoffaiom bedeutet, eine Cs-Ο,-Cycloalkylgruppe, «inen Phenylresi oder einen Hydroxy-, Methyl- oder Methoxysubstituenten enthaltenden Phenylrest bedeutet oder R^lv und R^v zusammengenommen eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Kohlenstoffatomkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.

Spezieller bevorzugt sind Verbindungen der letztgenannten Formel, worin eine der Gruppen Ri und Ri eine verzweigtkettige Alkylgruppe. besonders Cj — Cs-Alkylgruppe, vorzugsweise mit einer Verzweigung in einer «-Stellung bezüglich des Ringes, und besonders eine Isopropyl- oder sec-Butylgruppe ist.

Viele der als Kaltrezeptorsiimulantien nach der Erfindung verwendeten Verbindungen besitzen entweder geometrische oder optische Isomerie oder beides, und je na>-h den Ausgangsmatcrialien und den zu ihrer Herstellung verwendeten Methoden können die Verbindungen isomerrein sein, d. h., aus nur einem geometrischen oder optischen Isomeren bestehen, oder sie können Isomerengeinische sein, und zwar sowohl in geometrischer als auch in optischer Hinsicht. Allgemein werden die Verbindungen als Isomerengemische verwendet, doch in einigen Fällen kann der Kühleffekt der geometrischen Isomeren oder optischen Isomeren unterschiedlich sein, und daher kann das eine oder das andere Isomere bevorzugt sein.

Durch Bestimmung der physiologischen Kühlaktivität im Vergleich mit Menthol, wenn die Verbindungen in spezieller Weise auf einem speziellen Teil des Körpers aufgebracht werden, dient der folgende Test. Die Ergebnisse sind nicht notwendigerweise gültig für die Aktivität dieser Verbindungen in anderen Zusammensetzungen und anderen Teilen des Körpers, wo andere Faktoren ins Spiel kommen. Beispielsweise ist ein Bestimmungsfaktor für das Anlaufen des Kühleffektes, dessen Intensität und Länge die Eindringungsgeschwindigkeit der Verbindungen durch die Epidermis, und dieser Faktor variiert an unterschiedlichen Stellen des menschlichen Körpers.

Das beschriebene Testverfahren wird auf einer statistischen Grundlage durchgeführt. Dies ist notwendig, da die Empfindlichkeit gegenüber diesen Verbindungen nicht nur von Verbindung zu Verbindung, sondern auch von Körperteil zu Körperteil und von Person zu Person variiert. Versuche dieser Art werden gewöhnlich beim Testen der organoleptischen Eigenschäften, wie des Geschmacks und Geruchs, organischer und anorganischer Verbindungen verwendet, siehe Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology. 2. Auflage, 1967, Band H.Seiten 336bis 344.

Das Tcsiverfahren hat das Ziel der Bestimmung der kleinsten Menge der Testverbindung, die erforderlich ist. um einen merklichen Kühleffekt bei einer Person mittlerer Empfindlichkeit zu erzeugen, wobei die kleinste Menge als Schwellenwert für die betreffende Verbindung bezeichnet wird. Diese Versuche werden mit einer ausgewählten Gruppe von 6 Personen mittlerer Empfindlichkeit gegenüber 1-Menthol durchgeführt.

Um die Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit zu

wählen, wird das folgende Verfahren angewendet. Bekannte Mengen von 1-Menthol in Lösung in Petroläther (Kp.=40 bis 60°C) werden auf Quadrate aus Filterpapier mit 5 mm Seitenlänge aufgebracht, wonach man das Lösungsmittel verdampfen läßt. Eine Gruppe von Testpersonen wird gebeten, ein imprägniertes Quadrat zu einem Zeitpunkt auf die Zunge zu legen und über das Vorhandensein oder NichtVorhandensein eines Kühleffektes zu berichten. Die Menge an 1-Menthol in jedem imprägnierten Quadrat wird allmählich von einem Wert wesentlich oberhalb 0,25 iig je Quadrat bis zu wesentlich weniger als 0.25 ug vermindert, wobei der genaue Bereich unwesentlich ist. Bequemerweise beginnt man mit Quadraten, die 2.0 ug !-Menthol enthalten, wobei die Menge auf jedem nachfolgenden Quadrat die Hälfte derjenigen des vorausgehenden Quadrates ist. d. h_ das zweite Testquadrat enthält 1.0 ,ug. das dritte 0,5 ug usw. Jede Menge wird auf der Zunge wenigstens zehnmal getestet. Auf diese Weise werden die Schwellenwerte für die Kaltre/eptorstimulierung durch 1-Menthol für jede einzelne Person der Gruppe bestimm!, wobei der Schwellenwert für jede Einzelperson diejenige Menge an !-Menthol ist. für die

Tabelle

in einer Reihe von nicht weniger als 10 Tesiaufbringungen ein Kühleffekt während 50% der Zeit aufgezeichnet wird. Sechs Personen der Gruppe werden nun ausgewählt, deren Schwellenwert für 1-Menthol im Bereich von 0,1 ug bis 10 .ug liegt und deren mittlerer Schwellenwert etwa 0,25 μg beträgL Diese ausgewählte Gruppe wird als Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit angesehen.

Um die Aktivität von Verbindungen nach der

to Erfindung zu testen, wird das obige Verfahren unter Verwendung lediglich der 6 ausgewählten Testpersonen mittlerer Empfindlichkeit für 1 -Menthol wiederholt. Die einzelnen Schwellenwerte für jede Testverbindung werden bei jeder der 6 ausgewählten Personen bestimmt und gemittelt. Jene Verbindungen, deren mittlerer Schwellenwert bei der ausgewählten Testgruppe 100 ug oder weniger beträgt, werden als Kühlaktivität besitzende Verbindungen nach der Erfindungangesehen.

Die folgende Tabelle zeigt die relativen Kühlaktivitäten von Verbindungen der aufgeführten Formel beim Testen nach dem obigen Verfahren.

CONR-¹R'"

Verbindung

F. (Kp.)

Aktivität

N^-Diisopropyl^-methylcyclopentancarboxarnid N-Äthyl-l-isopropyl^-methylcyclopentancarboxamid N-O-Isopropyl^-methylcyclopentancarbonyO-glycinäthylester N-S'-Hydroxyl-n-pentyl-l-isopropyl^-methylcyclopentancarboxamid

N^-Diisopropylcyclopentancarboxamid N-U-IsopropylcyclopentancarbonyO-glycinäthylester N-U-IsopropylcyclopcntancarbonyO-piperidin

l-Isopropylcyclopentancarboxamid N-p-Hydroxyphenyl-l-isopropylcyclopentancarboxamid N-Äthyl-l-isopentylcyclopentancarboxamid

N^'-Hydroxyäthyl-l-isopentylcyclopentancarboxamid N-Äthyl-1-sec-butyicyclopentancarboxamid N-( 1', 1 '-Dimethy l-2'-hydroxyäthyl)-1 -isopropylcy cloheptancarboxamid

N^-Dimethyl-l-äthylcycloheptancarboxamid N^-Diäthyl^-methylcycloheptancarbor.amid N-( 1 -Äthyl-2-methy Icy cloheptancarbonylVglycinäthylester N-(2'-Hydroxyäthyl)-N,2-dimethyl-l-äthylcycloheptancarboxamid N-O'^'-DimethyloxyphenyO-l-isopropylcycloheptancarboxamid N-O-Äthyl^-methylcycloheptancarbonylJ-pyrrolidin N-( 1 -Äthyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-morphoUn N-(l-Äthyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-N-methylglycinäthylester N-(l-Äthyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-glycinmethylester N-p-Methoxyphenyl-l-äthyl^-methylcycloheptancarboxamid

N-Methyl^-äthylcycloheptancarboxamid N-(2-Äthylcycloheptancarbonyl)-glycinäthylester N, 1 ^^-Tetramethylcycloheptancarboxamid

90,5-91,5°/(F.)	0,5
85 °/0,02 mm (Kp.)	0,7
65-7° (F.)	2
162°/0,01 mm (Kp.)	3
110-2° (F.)	2
85-6° (F.)	0,7
98-101°/0,2mm(Kp.)	2
67-8° (F.)	10
141-4° (F.)	10
106-9°/0,l mm (Kp.)	1,5
143-6°/0,l mm (Kp.)	4
98-100° (F.)	1,5
121°/0,02mm(Kp.)	2
113°/0,4mm (Kp.)	1,5
125-7°/0,4mm(Kp.)	1
65-7° (F.)	2
152-5°/0,3mm(Kp.)	5
99-100° (F.)	5
131°/0,3mm (F.)	2
145-7°/0,3mm(Kp.)	2
130-2°/0,3mm(Kp.)	5
150-2°/0,4inm(Kp.)	3
107-8° (F)	6
56-8° (F.)	4
45-6° (F.)	5
75 °/0,005 mm (Kp.)	2

Fortsetzung

Verbindung

F. (Kp.)	Aktivität
	(ng)
85°/O,OO5mm(Kp.)	2
74,5-75,5° (F.)	0,7
88,5° (F.)	0,7
76-77° (F.)	0,7
96,5-97,5 (F.)	0,5
95°/0,01 mm (Kp.)	0,7
75-77° (F.)	0,7
107-8° (F.)	0,3
155°/O,O1 mm (Kp.)	0,7
115-2O°/O,3mm (Kp.)	0,3
113-115°(F.)	0,1
135-140°/0,3mm (Kp.)	0,4
150-4°/0,3mm (Kp.)	0,5
96-98° (F.)	1
125-126°(F.)	15
99°/0,03mm (Kp.)	1
68-9° (F.)	2
140°/0,7mm (Kp.)	1,5
77-8° (F.)	2
82-3° (F.)	5
108-10° (F.)	5
135/0,015 mm (Kp.)	6
113°/0,8mm(Kp.)	1,5
65-7° (F.)	1,5
142-5 °/0,7 mm (Kp.)	15
117°/0,01 mm (Kp.)	0,7
147°/0,01 mm (Kp.)	1,5
65-6° (F.)	3
115°/0,0O5mm (Kp.)	1
15O°/O,OO5mm (Kp.)	20
91-2° (F.)	20
99-101° (F.)	20
65-67° (F.)	20
116°/0,005mm (Kp.)	17
98-100° (F.)	0,2
93-95° (F.)	0,5
155°/0,3mm(Kp.)	8

N-Äthyl-l^^-trimethylcydoheptar.carboxarnid

N-Äthyl-l-isopropylcycloheptancarboxamid

N-(l-Isopropylcycloheptancarbonyl)-glycinäthylester N-Äthyl-1-sec-butylcycioheptancarboxamid

N-(l-sec-Butylcycloheptancarbonyl)-glycinäthylester N-(l',r-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-l-sec-butylcycloheptancarboxamid N-Äthyl^-isopropylcycloheptancarboxamid

N-tert-Butyl^-isopropylcycioheptancarboxamid

N-(2-Isopropylcycloheptancarbonyl)-glycinäthylester N-Äthyl-l-isopropyl^-methylcycIoheptancarboxamid N-Methyl-l-isopropyl^-methylcycloheptancarboxamid N-(l-Isopropyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-glycinäthylester N^'-Hydroxyäthyl-N-methyl-l-isopropyl^-methylcycloheptancarboxamid

N-(3'-Hydroxy-4'-methylphenyl)-l-isopropylcycloheptancarboxamid N-pVl'-DimethylphenylH-isopropylcycloheptancarboxamid N, 1 -Diäthylcycloheptancarboxamid

N-( 1-Äthylcycloheptancarbony I)-glycinäthylester

N-( 1M '-Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-l -äthylcycloheptancarboxamid N-(3,3,7-Trimethylcycloheptancarbonyl)-glycinäthylester N-Äthyl^J-trimethylcycloheptancarboxamid

N^^J-Tetramethylcycloheptancarboxamid

N-dU'-Dimethyl^'-hydroxyäthylKS.SJ-trimethylcycIoheptancarboxamid

N.N-Dimethyl-l-äthylcyclooctancarboxamid

N-(l-Äthylcyclooctancarbonyl)-glycinäthylester

N-(r,l'-Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-l-äthylcycIooctancarboxamid N,2-Diäthylcyclooctancarboxamid

N-(2-Äthylcyclooctancarbonyl)-glycinäthylester

N-(r,r-Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-2-äthylcyclooctancarboxamid N-Methyl-2-äthylcyclooctancarboxamid

N-Methyl-1-äthylcycloundecancarboxamid

Ν,Ι-Diäthylcycloundecancarboxamid

N-( 1', 1 '-DimethyW-hydroxyäthyl)-1 -äthylcycloundecancarboxamid N-(l-Äthylcycloundecancarbonyl)-glycinäthylester

Ν,Ν-Dimethyl-l -äthylcycloundecancarboxamid

N^'-MethyW-methoxyphenyO-l-isopropylcycloheptancarboxamid N-Cyclopentyl-1-isopropylcycloheptancarboxamid

N-n-Octyl-1-isopropylcycloheptancarboxamid

Wie durch die oben aufgeführten Aktivitäten gezeigt ist. sind Verbindungen mit besonders hoher Aktivität jene mit einem Isopropyl- oder sec-Butylsubstituenten in der 1 - oder 2-Stellung im Ring.

Unter Verbrauchsprodukten werden hier Produkte verstanden, die von Menschen verwendet oder verbraucht werden, und zwar für Toilette-, Kosmetik-. Hygiene-. Nährstoff-, Heil-, Prophylaxe- und andere Zwecke, und sie bestehen aus einem Vehikel oder Träger, mit Hilfe dessen die Amide in Kontakt mit der Haut, den Schleimhäuten oder anderen Oberflächengcweben des Körpers gebracht weiden können, wie mit Geweben der Nase, des Rachens, des Mundes oder des Magcn-Darm-Kanals. Diese Verbrauchsprodukte sind beispielsweise Präparate in flüssiger oder fester Phase von im wesentlichen formloser Natur, wie Lösungen. Emulsionen. Pasten. Salben oder Pulver, Präparate in fester Phase mit halbpermanenter Form, wie geformte Toilettepräparate und kosmetische Präparate und geformte eßbare Präparate, deren Form nur temporär ist und sich während der Verwendung verliert, sowie Gegenstände mit permanenter Form, die aber nach der Benutzung weggeworfen werden, wie Reinigungsgewebe oder Zahnstocher.

ίο

Typische solche Verbrauchsprodukte sind:

1. Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen, wie alkoholische und nichtalkoholische Getränke, Konfekt, Kaugummi, Cachous, Eiscreme und Gelees,

2. Toilettepräparaie und kosmetische Präparate, wie Nachrasurlotionen, Rasierseifen. Rasiercremes und Rasierschäume. Toilettewasser, Deodorantien und schweißverhindernde Mittel, festes Kölnisches Wasser. Toiletteseifen, Badeöle und Badesalze, Shampoon. Haaröle. Talkumpuder, Gesichtscreme, Handcreme, Sonnenschuizlotionen, Reinigungsgewebe, Zahnreinigungsmittel, Zahnstocher, Mundwasser. Haartonikum und Augentropfen,

3. Medikamente, wie antiseptische Salben, Haarsalben, Cremes, Lotionen, kongestionverhindernde Mittel, reizungsverhindcrnde Mittel. Hustenmischungen. Rachenpaslilien, antacide und Magenverstimmung beseitigende Präparate und Analgetica.

4. unterschiedliche Zusammensetzungen, wie wasserlösliche Klebsioffpräparatc für Briefumschläge. Briefmarken und Klebeetiketten.

5. Tabak und tabakhaliige Präparate, wie Zigaretten, Pfeifentabake. Kautabake. Schnupftabake oder Zigaretten.

Die nach der Erfindung verwendeten Kaltrezeptorstimulantien sind in einem weiten Bereich von Verbrauchsprodukten für den Verbrauch durch den menschlichen Körper oder die Aufbringung auf den menschlichen Körper brauchbar. Allgemein gesprochen können diese Produkte in einnehmbare und örtlich aufbringbare Produkte unterteilt werden, wobei beide Ausdrücke im breitestmöglichen Sinn gebraucht werden. So schließen die einnehmbaren Produkte nicht nur Nahrungsmittel und Getränke ein. die in den Mund genommen und geschluckt werden, sondern auch andere oral eingenommene Produkte, die aus anderen Gründen als zu Nahrungszwecken aufgenommen werden, wie Magenverstimmungstabletten, antacide Präparate, Laxative usw. Unter cinnchmbar werden hier auch eßbare Zusammensetzungen verslanden, die in den Mund genommen, aber nicht notwendigerweise verschluckt werden, wie beispielsweise Kaugummi. Die örtlich aufbringbaren Produkte sollen nicht nur Zusammensetzungen, wie Parfüm. Puder und andere Toilettepräparate oder kosmetische Mittel, Lotionen. Salben. Öle und Cremes einschließen, die auf den äußeren Oberflächen des menschlichen Körpers zu medizinischen oder anderen Zwecken aufgebracht werden, sondern auch Zusammensetzungen, die auf den inneren Schleimhäuten des Körpers aufgebracht oder bei normaler Verwendung in Berührung mit diesen kommen, wie mil den Schleimhäuten der Nase, des Mundes oder des Rachens, und zwar durch direkte oder indirekte Aufbringung, wie Mundwässer und Gurgelwässer. Örtlich aufbringbare Produkte in diesem Sinne sind auch Toiletteartikel, wie Reinigungsgewebe und Zahnstocher.

Bei der Zusammenstellung der Produkte nach der Erfindung werden die Kaltrezeptorstimulantien in einen Träger bzw. ein Vehikel eingearbeitet, mit Hilfe dessen die Verbindung der Person verabreicht werden kann. Das Vehikel kann selbst vollständig inert sein oder es kann noch andere aktive Bestandteile enthalten und wird solche gewöhnlich auch enthalten. Eine große Vielzahl von Trägern oder Vehikeln ist geeignet, je nach dem speziellen Produkt, und solche Vehikel oder Trägermaterialien sind beispielsweise Feststoffe, Flüssigkeit, Emulsionen, Schäume und Gele. Typische Trägermaterialien für Kaltrezeptorstimulantien sind

beispielsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen, Öle und Fette, wie Kohlenwasserstofföle, Fettsäureester, langkettige Alkohole und Siliconöle, fein zerteilte Feststoffe, wie Stärke oder Talkum, Cellulosematerialien, wie Papiergewebe, niedrig siedende Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, die als Aerosoltreibmittel verwendet werden, Gummis und natürliche oder synthetische Harze.

Allgemein enthalten diese Trägermaterialien wenigstens einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe:

Geschmacksstoffe, Färbemittel, parfümierende Mittel, oberflächenaktive Mittel, antiseptische Mittel, wie sie gewöhnlich in Zusammensetzungen für örtliche Aufbringung oder in einnehmbaren Zusammensetzungen verwendet werden.

Es folgt nun eine detailliertere Diskussion spezieller Verbrauchsprodukte nach der Erfindung.

Toilettegegenstände und -präparate und
kosmetische Mittel

Ein größerer Brauchbarkeitsbereich der Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung liegt auf dem Gebiet der Toilettepräparate oder kosmetischen Mittel, die allgemein als Körperpflegemittel eingeordnet werden können. Diese können als Produkte definiert werden, die einer Person aus Gründen der Pflege oder Hygiene oder aus kosmetischen Zwecken verabreicht werden, einschließlich make up und Parfümerieartikel. Spezielle Körperpflegemittel werden nachfolgend beispielshalber diskutiert und sind danach durch spezielle Beispiele erläutert.

Eine Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können, besteht aus Lotionen für örtliche Aufbringung, wie Nachrasurlotionen, Toilettewässer usw., wo die Verbindung in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Lösung verwendet wird, wobei solche Lösungen gewöhnlich auch ein Parfüm oder mildes Antiseptikum oder beides enthalten. Die zu dem Präparat zugesetzte Menge der Verbindung liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 10 Gewichts-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, wobei die Säuren, Ester und Amide in Mengen am unteren Ende dieses Bereiches, wie in einer Menge zwischen 0,1 und 5%, verwendet werden.
Eine andere Klasse von Körperpflegemitteln schließt Seife und Zusammensetzungen auf Seifengrundlage ein, wo die Verbindungen in Kombination mit einem öl oder Feii oder einem natürlichen oder synthetischen oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, wie ein Fettsäurcsal/. oder ein Laurylsulfalsalz. wobei die

Zusammensetzung gewöhnlich auch ein ätherisches öl oder Parfüm enthält. Der Bereich der Seifenzusammensetzungen schließt Seifen aller Art ein, wie Toiletteseifen. Rasierseifen. Rasierschäume usw., besonders Rasierschäume vom Aerosoltyp. Gewöhnlich wird die Verbindung der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichts-% zugesetzt, wobei die Säuren. Ester und Amide allgemein in Mengen am unteren Ende dieses Bereiches verwendet werden, wie in Mengen von 0,5 bis 5%.

Eine weitere Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Kaltrezeptorstimulantien eingearbeitet werden können, umfaßt kosmetische Cremes. Erweichungsmittel und Lotionen, wie solche, die gewöhnlich eine

Öl-in-Wasser-Emulsion als Grundlage umfassen und gegebenenfalls noch andere Bestandteile enthalten, wie Wachse. Schutzmittel, Parfüms, Antiseptica, adstringierende Stoffe, Pigmente usw. In diese Klasse eingeschlossen sind auch Lippenstiftzusammensetzungen, wie Zusammensetzungen, die gewöhnlich eine Öl- und Wachsgrundlage enthalten, in welche das Kühlmittel zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Pigmenten, eingearbeitet werden kann. Wiederum ist die Zusammensetzung solcher Produkte, abgesehen von der Einarbeitung des Kaltrezeptorstimulans, welches gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 10 Gewichts-% bei den Alkoholen oder von 0,01 bis 5 Gewichts-% bei den Säuren, Estern und Amiden eingearbeitet wird, herkömmlich.

Körperpflegemiilel für orale Hygiene, in weiche die Kaltiezeptorslimulantien nach der Erfindung eingearbeitet werden können, sind beispielsweise Mundwasser, Gurgelwässer und Zahnreinigungsmittel. Die ersten beiden können zusammen betrachtet werden und umfassen gewöhnlich eine wäßrige alkoholische oder wäßrig-alkoholische Lösung eines antiseptischen Stoffes und sind oftmals gefärbt oder zur Geschmacksverbesserung mit Geschmacksstoffen versehen. Ihnen wird das Kaltrezeptorstimulans in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichts-%, besonders 1 Gewichts-%, zugesetzt.

Zahnreinigungsmittel können in der Form fester Blöcke, Pulver, Pasten oder Flüssigkeiten vorliegen und umfassen gewöhnlich ein fein verteiltes Schleifmittel oder Poliermittel, wie ausgefällten Kalk, Kieselsäure, Magnesiumsilikat, Aluminiumhydroxid oder andere ähnliche Materialien, die in der Technik bekannt sind, sowie ein Detergens oder Schäumungsmittel. Gegebenenfalls zugesetzte Bestandteile sind Geschmacksstoffe und Färbemittel. Antiseptika. Schmiermittel, Verdikkungsmittel. Emulgatoren oder Weichmacher. Die Menge an Kaltrezeptorstimulans, die solchen Präparaten zugesetzt wird, liegt allgemein bei 0.1 bis 5.0 Gewichts-%, besonders 1,0 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.

Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen

Die Kalirezeptorstimulantien nach der Erfindung können in einen weiten Bereich von eßbaren und trinkbaren Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die eine eßbare oder trinkbare Grundsubstanz und gewöhnlich ein oder mehrere geschmacksverbesscinde oder färbende Mittel umfassen. Der spezielle Effekt des Kaltrezeptorstimulans ist der. ein kühles oder frisches Empfinden im Mund und in einigen Fällen sogar im Magen zu erzeugen, und daher sind die Verbindungen besonders brauchbar in Konfekt auf Zuckergrundiage. wie Schokolade, gekochten Bonbons. Pfefferminzsüßigkeiten und Süßwaren in Eiscreme und Gelees und in Kaugummi. Die Zusammensetzung von solchen Süßwaren entspricht traditionellen Methoden und herkömmlichen Rezepturen und bildet als solche nicht einen Teil der Erfindung. Das Kaltrezeptorstimulans wird der Rezeptur an irgendeinem bequemen Punkt und in ausreichender Menge zugesetzt, um den erwünschten Kühieffekt im Endprodukt zu erzeugen. Wie bereits ausgeführt wurde, variiert die Menge je nach der spezieilen Verbindung, dem erwünschten Grad des Kühleffektes und der Stärke der anderen Geschmacksstoffe in der Rezeptur. Ais allgemeine Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß sich Mengen im Bereich von 0,01 bis 5.0 Gewichts-% als geeignet erwiesen.

Ähnliche Betrachtungen gelten für die Zusammensetzung von Getränken. Allgemein gesprochen sind die Verbindungen am meisten in alkoholfreien Getränken brauchbar, wie in Fruchtsäften, Limonaden, Colagetränken usw., doch können sie auch in alkoholischen Getränken benutzt werden. Die Menge der verwendeten Verbindung liegt hier allgemein im Bereich von 0.001 bis 2.5 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

Medikamente

Wegen ihres Kühleffektes auf der Haut und auf den Schleimhäuten im Mund, im Rachen, in der Nase und im Magen-Darm-Kanal können die Kaltrezeptorstimulanlien in einer Vielzahl oral einnehmbarer Medizinen.

Nasen- und Rachensprays und örtlich aufbringbarer Präparate verwendet werden, besonders, wenn eine reizungsverhindernde Wirkung erforderlich ist. Allgemein gesprochen enthalten diese medizinischen Präparate, ob sie nun örtlich aufbringbar oder einnehmbar sind, ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial, entweder in flüssiger oder fester Form, und einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil, und in diese Präparate können die Kaltrczeptorstimulantien nach der Erfindung leicht eingearbeitet werden, um einen angenehmen Kühleffekt auf der Haut oder auf anderen Oberflächengeweben des Körpers oder im Mund oder Magen-Darm-Kanal zu ergeben, je nach dem speziellen Präparat und danach, ob es äußerlich oder innerlich angewendet wird. Besondere Brauchbarkeit der Verbindüngen nach der Erfindung liegt in der Herstellung annicider und Magenverstimmung verhindernder Mittel und besonders jener auf Grundlage von Natriumbicarbonat. Magnesiumoxid. Calcium- oder Magnesiumcarbonat. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid oder Magnesiumtrisilicat. In solchen Zusammensetzungen wird die Verbindung gewöhnlich in einer Menge von 0.01 bis 1.0Gew.-% zugesetzt.

Die Kaltrezeptorstimulantien können auch in oral verabreichbare analgetische Präparate eingearbeitet werden, wie mit Acetylsalizylsäure oder deren Salzen, und auch in Schwellung beseitigende Nasenpräparate, wie jene, welche Ephedrin enthalten.

Tabak und Tabakwaren

Unter Tabak und tabakhaltigen Produkten werden hier Artikel wie Zigaretten oder Zigarren für irgendwelche Zusammensetzungen, wie Pfeifentabak oder Kautabak oder Schnupftabak verstanden, die Tabak in einer für die Benützung durch den Menschen fertigen Form enthalten, gleichgültig, ob die Benützung für Verbrennen des Tabaks und Inhalation des Tabakrauchens oder für Kauen oder direktes Einatmen des Tabaks vorgesehen ist.

Bei der Herstellung des Tabaks und der labakhaltigen Produkte nach der Erfindung kann die aktive Verbindung direkt in den Tabak eingearbeitet werden, wie beispielsweise durch Imprägnierung des Tabaks mit einer alkoholischen Lösung des aktiven Bestandteils in irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung. Bei einer alternativen und bevorzugten Ausführungsform kann aber der aktive Bestandteil auch in ein Tabakrauchfilter für die Verwendung in einem Pfeifen- oder Zigarettenfilter nur als Filterspitze für Zigaretten eingearbeitet werden. Letztere bilden insbesondere eine wirksame Ausnutzung der vorliegenden Erfindung, wobei mit der aktiven Verbindung einfach das Materiälpolster, welches die Filterspitze bzw. das Filtermundstück bildet, imprägniert wird. Dies kann irgendeine bekannte

Filtermundstückart für Zigaretten sein, wie ein Filterkis- Chlorbutol

sen, aus Celluloseacetat, Papier, Baumwolle, «-Cellulose Zinksulfat

oder Asbestfasern. Bequemerweise wird das Filter- Wasser

mundstück mit einer alkoholischen Lösung der aktiven Verbindung imprägniert und dann getrocknet, um die aktive Verbindung darin niederzuschlagen.

Die Menge an aktiver Verbindung, die in den Tabak oder das tabakhaltige Produkt nach der Erfindung eingearbeitet werden soll, variiert von Verbindung zu Verbindung, je nach deren Aktivität, d. h. deren Menge, die erforderlich ist, um in Kontakt mit der Haut einen merklichen Kühleffekt zu erzeugen, hängt auch von der Art der Anwendung ab, d. h. davon, ob der Tabak selbst mit der Verbindung imprägniert wird oder ob ein Filtermundstück oder irgendein anderes Zubehörteil damit imprägniert wird. Die tatsächliche Menge ist jedoch nicht kritisch für die Erfindung und ist leicht von einem Fachmann mit Hilfe weniger einfacher Versuche bestimmbar. Als Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß bei den aktiveren Verbindungen so wenig wie 0.01 mg auf dem Filtermundstück einer Filterzigarette wirksam ist.

In den folgenden Beispielen sind alle Prozentsätze Gewichtsprozentsätze.

25

Beispiel 1 Zahnpasta

Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander vermischt:

Dicalciumphosphat 48,0%

Natriumlaurylsulfat 2,5%

Glycerin 24.8%

Natriumcarboxymethylcellulose 2.0%

Citrusgeschmacksstoff 1,0%

Natriumsaccharin 0.5%

Wasser auf 100%

0,02%
0,004%
auf 100%

Zu der Zusammensetzung wurden 0,003%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, N-1-Diäthylcycloundecancarboxamid zugesetzt. Bei der Verwendung zum Baden der Augen wurde ein kühles frisches Empfinden an dem Augenball und den Augenlidern bemerkbar.

Beispiel 4
Toilettewasser

Ein Toilettewasser wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Denaturiertes Athynol	auf	75,0%
Parfüm	5,0%
Wasser	100%

Kurz vor Beendigung des Vermischens wurden 0.5 Gew.-% N-Äthyl-l-isopropylcycloheptancarboxamid im Mischer zugesetzt.

Bei Verwendung als Zahnpasta wurde im Mund ein angenehmer Kühleffekt festgestellt.

45 Beispiel 2

Zahnstocher

Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die N₁N-Dimethyl-1-äthylcyclooctancarboxamid in einer ausreichenden Menge enthielt, um auf den Zahnstocher 0,05 mg der Verbindung abzulagern. Der Zahnstocher wurde dann getrocknet.

Wenn er gegen die Zunge gelegt wurde, wurde nach kurzer Zeit ein kühles Empfinden festgestellt.

Magnesiumcarbonat	49,5%
Sorbit	49,4%
Saccharin	0.1%
Talkum	1.0%

Beispiel 3 Augenlolion

Eine Augenlotion wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

60 Zu der Rezeptur wurden 0.5%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung. N-Methyl-1-isopropyI-2-methylcycloheptancarboxamid zugegeben.

Wie mit der Nachrasurlotion war ein Kühleffekt auf der Haut klar feststellbar, nachdem jener Kühleffekt beendet war, der der Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war.

Beispiel 5
Weiche Süßigkeit

Wasser wurde zu Puderzucker bei 40⁰C zugesetzt, um eine steife Paste zu bilden. 0.05% N.2'-Hydroxyäthyl-N-

methyl-1-isopropyl-2-methylcycloheptancarboxamid wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man bekam so eine weiche Süßigkeit mit dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz, doch ohne den pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.

Beispiel 6
Magenverstimmungstabletten

Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermählen:

Zaubernuß

Borsäure

Natriumborat

Allantoin

Salicylsäure

1Z95% 2,00% 0,50% 0,05% 0,25%

65 Während des Vermahlens wurden dem Gemisch 0.05% N.I-Diäthyl-2-mcthylcycloheptaiicarboxamid zugesetzt. Nach dem Vermischen wurde das Gemisch zu Tabletten von 0,5 g verpreßt. Wenn die so erhaltenen Tabletten in den Mund genommen und geschluckt wurden, war nach kurzer Zeit ein merklicher Kühleffekt im Magen feststellbar.

Beispiel 7
Deodorans

Ein Deodorans, das zur Abgabe als ein Aerosol unter Druck eines geeigneten Treibmittels geeignet ist wurde nach der folgenden Rezeptur bereitet:

Denaturiertes Äthanol
HexachloroDhen

84,5%
2.0%

Isopropylmyristat
Parfüm

1.0%
0,1%

Zu der Zusammensetzung wurden 1,3 Gew.-% N-Äthyl l-isopropyl^-methylcyclopentancarboxamid zugesetzt.

Die Aufbringung der fertigen Zusammensetzung ergab ein deutliches Kühlempfinden auf der Haut.

Beispiel 8
Lippenstift

0,06 Gewichts-% N-tert-Butyl-2-isopropylcycloheptancarboxamid wurden in einen handelsüblichen Lippenstift eingearbeitet, indem der Lippenstift geschmolzen, die Verbindung zugesetzt und der Lippenstift wiederverfestigt wurde. Bei Aufbringung auf die Lippen war ein dauerhafter Kühleffekt klar feststellbar.

Beispiel 9
Festes Kölnisch-Wasser

Ein festes Kölnisch-Wasser wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Denaturiertes Äthanol

Propylenglycol

Natriumstearat

Parfüm

Wasser

74,5%

3,0%

5,0%

auf 100%

Das Natriumstearat wurde durch Rühren in einem warmen Gemisch des Äthanols, Propylenglycols und Wassers aufgelöst. Zu der Lösung wurden das Parfüm und 3,0% N-Methyl-2-äthylcycloheptancarboxamid zugegeben, und das Gemisch ließ man sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen. Bei der Aufbringung auf dem Gesicht erhielt man einen starken Kühleffekt.

Beispiel 10
Haartonikum

Ein Haartonikum wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:

Denaturiertes Äthanol	84.5%
Kastoröl	14,0%
Resorcin	0,5%
Parfüm	1,0%

Das Kastoröl, Resorcin und Parfüm wurden in dem Äthanol gelöst, und zu der Lösung wurden 2% N,2'-Hydroxyäthyl-N-methyl-l-isopropyl-2-methylcycloheptancarboxamid zugegeben.

Beim Einreiben auf der Kopfhaut bekam man eine Kühlwirkung.

Beispiel 11
Mundwasser

Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Äthanol

Borax

Natriumbicarbonat

Glycerin

Geschmacksstoff

3,0%

2,0%

1,0%

10,0%

0,4%

Thymol
Wasser

0,03%
auf 100%

Zu der Zusammensetzung wurde 0,1% Ν,Ι-Diisopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid zugesetzt

Beim Verdünnen auf etwa das lOfache des Volumens mit Wasser und Verwendung, um den Mund zu spülen, erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.

Beispiel 12
Talkumpuder

Ein Talkumpuder wurde durch Vermählen der folgenden Bestandteile hergestellt:

Talkum mit kleiner Mikronzahl

Zinkstearat

Stärke

Im Verlauf des Mahlens wurden 3% N-Äthyl-1-sec.-bulylcycloheptancarboxamid zugesetzt. Ein Talkumpuder mit einer erfrischenden und kühlenden Wirkung wurde erhalten.

Beis piel13
Zigarettentabak

Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer Äthanollösung von N,1-Diisopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid besprüht und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 0,1 mg der aktiven Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab eine Kühlwirkung im Mund, wie sie für mit Menthol behandelte Zigaretten typisch ist, doch ohne irgendeinen anderen Geruch als jenen, der normalerweise mit Tabak verbunden ist.

Beispiel 14
Filtermundstückzigaretten

Das Filtermundstück einer handelsüblichen Zigarettenmarke wurde mit einer Äthanollösung von N-Athyl-1-sec-butylcycloheptancarboxamid in ausreichender Menge imprägniert, um in dem Filter 0,1 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarette mit dem imprägnierten Mundstück ergab einen merklichen Kühleffekt im Mund.

Beispiel 15
Pfeifentabak

Eine Handelsmarke von Pfeifentabak wurde mit einer Äihanollösung von N-tert-Buiyl-2-isopropylcycloheptancarboxamid besprüht. 2 g des Tabaks mit einem Gehalt von 5 mg der aktiven Verbindung wurden in eine Pfeife gegeben. Rauchen des imprägnierten Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund, wie sie für mit Menthol behandelten Tabak charakteristisch ist. doch ohne irgendeinen anderen Geruch als den, der normalerweise mit Tabak verbunden ist.

Beispiel 16
Zigarren

Der Tabak einer Zigarrenhandelsmarke wurde mit einer Äthanollösung von N-Äthyl-i-isopropylcycloheptancarboxamid in ausreichender Menge imprägniert, um in der Zigarre 5 mg der aktiven Verbindung abzulagern.

Rauchen der Zigarre mit dem imprägnierten Tabak ergab einen merklichen Kühleffekt im Mund.

Beispiel 17
Schnupftabak

Eine Handelsmarke eines Schnupftabaks wurde mit einerÄthanollösungvonN.I-DiäthylcycIoheptancarboxamid imprägniert. 1 g des Schnupftabaks wurde mit 5 mg aktiver Verbindung imprägniert. Etwa 0,01 g des imprägnierten Schnupftabaks ergab in der Nase beim Inhalieren eine Kühlwirkung.

Die erfindungsgemäß verwendeten alizyklischen Amide können nach den folgenden Methoden hergestellt werden.

15

Teil B.

2-lsopropylcycloheptansäure, die gemäß Teil A hergestellt worden war (3,5 g), Thionylchlorid (15 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (15 m!) wurden bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Säurechlorid wurde destilliert, Kpo.25nim=6O bis 62° C, 0,7 g des so hergestellten Chlorids wurden langsam zu Äthylamin (2,7 g) in Äther (25 ml) zugesetzt Dai Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die Ätherschicht getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. 40-60⁰C) umkristallisiert und ergab ein kristallines Produkt, das als N-Äthyl-2-isopropylcycloheptancarboxamid identifiziert wurde. F. = 75 bis 7?°C.

20

Beispiel I

Herstellung von
N-Äthyl^-isopropylcycloheptancarboxamid

Teil A

Eine Schiffsche Base wurde aus Cyclohcptanon (56 g, 0,5 Mol) und Anilin (46,5 g. 0.5 Mol) in trockenem Toluol mit einem Gehalt einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäurc hergestellt.

Eine Menge der obigen Schiffschen Base (66,5 g, 0,36 Mol) wurde einer Suspension von Natriumhydrid (12.5 g, 0,5 Mol) in Toluol (300 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, während Isopropyliodid (122 g. 0.72 Mol) in Toluol (100 ml) langsam zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß weitere 16 Std. erhitzt.

10% Chlorwasserstoffsäure (200 ml) wurden zügesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 1 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde nunmehr gekühlt und in Wasser (1 I) gegossen. Die organische Schicht wurde mit NaHCO)-Lösung, Na2S₂Oj-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Losungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert und ergab 2-lsopropyl-cycloheptanon, Kp₂SiTIm = 102 - 104"C, Ausbeute 33%.

Magnesium (3.12 g. 0,13 Mol), Quecksilber-chlorid (0.1 g) und trockenes Tetrahydrofuran (10 ml) wurden miteinander gerührt. Chlormethyläthyläther (12,3 g. 0,13 Mol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden dann langsam bei —WC zugegeben. 2-lsopropylcycloheptanon (18.5 g. 0.12 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde langsam zugesetzt, wobei das Gemisch auf — 10⁰C gehalten wurde. Dieses Gemisch wurde 15 Std. auf - 10' C gehallen. Nun wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) und verdünntes Ammoniak (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Äiherextrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand (11 g) wurde destilliert, Kp.i₂„,iiiii(. = 115 bis 130⁰C, mit Ameisensäure (6,5g) vermischt und 2 Stunden auf 100'C erhitzt. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, mit NaHCOi-Lösimg gewaschen und getrocknet (MgSO.i). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand (11g). Silbcroxid (16.2 g. 0.07 Mol) und Natriumhydroxid (2.8 g. 0.07 Mol) in Wasser (150 ml) wurden 50 Std. bei 30"C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und mit Äther t>5 extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand destilliert und ergab 2-lsopropylcycloheplansäure. Kp.,, :„,„,= 120° C.

Analyse:
Gef.:
Ber.:

C 74.2,
C 73.9.

H 11,9,
H 11,8,

N 6,7%;
N 6,6%.

Beispiel Π

Herstellung von
N.N-Dimcthyl-1 -äthylcyclooctancarboxamid

Teil A

Natrium (3,7 g, 0,16 Mol) wurde zu flüssigem Ammoniak (300 ml) bei 35⁰C zugesetzt. Eine katalytische Menge von Eisen-III-nitrat wurde dann zugegeben. Nachdem die Lösung eine graue Farbe bekommen hatte, wurden sehr langsam Äthylbromid (17,4 g, 0.16 Mol) und Cyclooctylcyanid (20,0 g, 0,14 Mol) zugegeben. Das flüssige Ammoniak ließ man dann während 20 Std. abdampfen. Nun wurden zu dem Rückstand Benzol und dann Wasser zugesetzt. Die Benzolschicht wurde getrocknet (MgSO₄) und destilliert und ergab I -Äthylcyclooctylcyanid, Kp., ? ,„„, = 130 - i 32° C.

Das obige Cyanid (13 g, 0,07 Mol) und 75%ige Schwefelsäure (30 g) wurden 15 Minuten auf 120⁰C erhitzt. Dann wurde Natriumnitrit (20 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 2n NaOH basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand destilliert und ergab 1-Äthylcyclooctancarbonsäure, Kp.i.»_mm = 136— 138°C.

Teil B

!-Äthylcyclooctancarbonylchlorid wurde aus dem Produkt des Teils A nach der Methode des Beispiels 53, Teil B, hergestellt. 1 g des Säurechlorids in Äther(10 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Dimethylamin (3.6 g) in Äther (30 ml) zugesetzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert und ergab N.N-Dimcthyl-1-äthylcyclooclancarboxamid. Kp.n.«,,,,,,= 113"C.

Analyse:

Gef.: C 73.2, H 12.0. N 6.7%:
Ben: C 73,9. H 11,8. N 6.6%.

Beispiel IM

Herstellung von
N.I-Diisopropyl^-methylcyclopentanrai'boxiimid

Teil A

2-lsopropyl-2-carbäthoxycyclopentanon wurde nach der Methode von Shive, Crouch, Lochte, |. Am. Chem. Soc. (1941), 63, Seite 2979, hergestellt.

Methylmagnesiumiodid (0,22 Mol) in Äther (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-lsopropyl-2-carbäthoxycyclopentanon (40 g, 0,2 Mol) in Äther (150 Mol) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 17 Stunden erhitzt. Dann wurde verdünnte Schwefelsäure zugesetzt, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgS(Xi). Der Äther wurde entfernt und hinterließ 2-Carbäthoxy-l-methyl-2-isopΓopylcyclopentanol. Diese Verbindung wurde in Pyridin (200 ml) gelöst und auf -1O⁰C gekühlt. Thionylchlorid (25 ml) wurde dann zugesetzt, wobei die Temperatur auf -5° C gehalten wurde. Nach 2 Stunden bei —5°C wurden Äther (500 ml) und ein Überschuß an 2n Schwefelsäure zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand destilliert und ergab l-Carbäthoxy-l-isopropyl-2-methyl-cyclopent-2-en, Kp.,_7mn,= 107-110⁰C.

Eine Probe des obigen Olefins (20 g) wurde in Eisessig (120 ml) in Gegenwart von Aclams-Kalalysaior (0,6) während 24 Stunden bei 25°C hydriert (3,4 al). Das Gemisch wurde filtriert, in einen Überschuß von 2n Natriumhydioxid gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert und ergab

Äthyl-i-isopropyl^-mcthylcyelopentancarboxylat, Kp.|-,„„„=102-l04°C.

Der obige Ester (17.5 g), Diäthylenglycol (150 ml) und Natriumhydroxid (16 g) wurden 44 Stunden auf 140⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahieri und die wäßrige Schicht angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde destilliert und ergab i-Isopropyl-2-nieihylcyclopcntancarbonsäure. Kp.i,₄ „„„ = 94 —95 C.

N-(5-Hydroxy-n-pentyi)-l-isopropyl-2-methylcyclopentancarboxamid, Kp-om „„„= 162⁰C.

Analyse:
Gef.:

Ber.:

C 70,5
C 70.6.

H 11,7.
H 11,4.

N 5,3%: N 5,5%.

Beispiel V

Herstellung von N-(l-Äthyl-2-methylcycloheptancarbonyl)-morpholin

l-Äthyl-2-meihylcycloheptancarbonylchlorid (1,5 g, 0,007 Mol) in Äther (10 ml) wurde langsam zu einer

Lösung von Morpholin (0,02 Mol) in Äther (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mil, Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wurde getrocknet und destilliert und ergab N-(1-Äthyl-2-methylcycloheptancarbonyty-morpholin. Kp.,, r> mm = 145 bis 147°C

Beispiel Vl

Herstellung von N-(p-Mcthoxyphenyl)-1-äthyl-2-methyl-cvcloheptancarboxamid

Teil 13

Das Säurcprodukt des Teils A wurde in das Säurechlorid nach der Methode des Beispiels 53, Teil B. umgewandelt. Das produzierte Säurcchloricl (I g). Isopropylamin (2 g) und Äther (50 ml) wurden bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die Ätherschicht abgetrennt und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde entfern! und der Rückstand aus Peiroläthcr (40-60°C) umkristallisicrt und ergab N.l-Diisopropyl-2-methylcyclopcntancarboxamid, F. = 90.5-91,5' C.

Analyse:

Gel.: C 72,8, H 11.8. N 6,2%: Ber.: C 73.9. H 11.8. N 6.4%.

i-Äihyl-2-meihylcycloheptancarbonylchlorid (1,5 g, 0.007 Mol) in Äiher (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von p-Anisidin (0.01 Mol) in Äther (30 ml) zugesetzt. Eine weitere Äthermenge (100 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde aus Petroläther

(40 —60''C) umkristallisiert und ergab

N-(p-Methoxyphenyl)-1 -äthyl-2-methylcyclohexancarboxüinid (F.= IO7'^JC).

Beispiel V!l

Herstellung von N-(r,r-Dimcthyl-2'-h>ⁱdroxyäthyl)-3.3.7 trimcthylcycloheptanearboxamid

Teil A

Beispiel IV

Herstellung von N-(5-Hydroxy-n-pentyl)-l-isopropyl-2-mc'i hy !cyclopenta neu rboxunml

',:■ 5-Amino-l-pcnlanol (4 g). l-lsopropyl-2-meihyle\ek>-

;■ pentanctirbonylclilorid (Ig) und Chloroform (100 ml)

'■. wurden bei Rauintempcraiur 18 Stunden gerührt. Die

[·;' Lösung wurde nacheinander mit 2 η HCI, 2n NaOII und

f.; Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde

j., getrocknet (MgSO₄) und destilliert und ergab

3.3,7-Trimethylcycloheptancarbonsäurc wurde aus 3.3,7-Trimcthylcyclohcptanon (erhalten au* Carvon. siehe E. |. Corey und H. |. Burke. |. A. C. S. [1955]. 78. Seite 174) nach der Methode des Beispiels 53. Teil A. hergestellt.

Teil B

3,3.7-Triniethylcycloheptcincarbonylchlorid. herge- stellt aus dem Produkt vom Teil A nach der Methode des Beispiels 53. Teil B (0.5 g. 0.0025 Mol), in 10 ml Methylendichlorid wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-2.2-dimcthyläthanol (0,5 g) in 50 ml Methylendichlorid zugesetzt. Nach 3 Std. wurde die Lösung mit 2n HCI und dann mil NaHCOj-Lösung gewaschen und schließlich getrocknet (MgSO₄). Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein Öl, das destilliert wurde und N-(r.r-Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-3.3.7-trimcthyl-

cyclohcptancarboxamid ergab. Kp ·, „..,, = I 35 C.

65 Analyse:

Gel'.: C 70.0. Il 11.4. N 5.j"/o: Ber.: C 70.6. Il I 1.4. N 5.5%.

Beispiel VIII

Herstellung von
N.I.'M-Tetramethylcyclohepiancarboxamid

Teil A

lA^Trimethylcycloheptancarbansäure wurde aus 3,3.7-Trimethylcycloheptanol nach der Methode von F. J. McQuillin und D. G. Parker. J.CS.(Pcrkin I) (1974). Seile 809, hergestellt.

Teil B

1,4.4-Trimeihylcyclohepiancarbonylchlorid. hergestellt aus dem Produkt des Teils A nach der Methode des Beispiels 53. Teil B (0.5 g. 0.0025 Mol), in 50 ml Äther wurde zu einer gerührten Lösung von Methylamin

(Überschuß) in Wasser zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 2n HCI und mit NaHCOj-Lösung gewaschan und dann getrocknet ^MgS(X). Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein Ö!„ das destilliert wurde und N.I^-Tetramethylcyclor-eptancarboxamid ergab. Kp-ojios „,_m = 75°C.

Analyse:	C 73,3.	H	11.9,	N	7.0%;
Gef.:	C 73,1.	H	11,7.	N	7,1%.
Ber.:

Andere neue Amide nach der Erfindung, wie beispielsweise jene, die in der obigen Tabelle IV aufgeführt sind, wurden nach analogen Methoden hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verbrauchsprodukt zur Aufbringung auf den menschlichen Körper oder zum Verbrauch durch den menschlichen Körper mit einem Gehalt wenigstens einer die Kaltrezeptoren des Nervensystems von Oberflächengeweben des menschlichen Körpers stimulierenden Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die die Kaltrezeptoren stimulierenden Verbindungen alizyklische Amide der allgemeinen Formel

CONR'R"

sind, worin η 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet. R eine Ci-C^-Alkylgruppe bedeutet, χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. wobei wenigstens eine Gruppe R sich in einer 1-, 2- oder 3-Slellung befindet und die Werte R, a- und η derart sind, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffaiome aller Gruppen R und des carbo/yklischen Ringes, an den sie gebunden sind, zusammen 8 bis 14 beträgt, R' getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine Ci — Cm-Alkylgruppe bedeutet. R" getrennt genommen ein Wasserstoffatom, cine Ci — Cio-Alkylgruppe oder -Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und. wenn R' ein Wasserstoffatom ist. R" auch eine Cycloalkylgruppc mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen einen Alkyl-, Hydroxyl- oder Meihoxysubsiilucntcn enthaltenden Phenylrest mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, und R' und R" zusammengenommen auch eine Alkylcngruppc mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten können, deren Kohlenstoffatonikeite gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.

2. Vorbrauchsproduki nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß das darin enthaltene Kalirc/eploisiiiiHiians die allgemeine Tunnel

CONRivRv

besii/t. worin /70.2 oder 3 bedeutet, wenigstens eine der Gruppen K- und R* eine Ci-CVAIkylgruppc und die andere Wasserstoff oder eine Ci -CYAIkylgruppe bedeutet. R^lv getrennt genommen ein Wasserstoffatom oder eine Ci -C-.-Alkylgruppc bedeutet. R^ getrennt genommen ein Wasserstoffatom, eine Ci -Cj-Alkylgruppc oder -Hydroxyalkylgruppe. eine Alkylcarboxyalkylgruppc mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn R^lv ein Wasserstoffatom bedeutet, eine C-, — O-Cycloalkylgruppc, einen Phenylrest oder einen Hydroxy-, Methyl- oder Metlumsubsiitucntcn enthaltenden Phenylrest bedeutet oder R¹^ und IO zusammengenommen eine Alkylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Kohlcnstoffatomkettc gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.

3. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Kaltrezeptorstimulans eine der Gruppen Ri und Ri eine verzweigtkettige Ci-Cj-Alkylgruppe ist, worin die Verzweigung in «-Stellung bezüglich des Ringes steht.