DE2413639A1

DE2413639A1 - Cyclohexancarboxamide und sie enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2413639A1
Application number: DE2413639A
Authority: DE
Inventors: David George Rowsell
Original assignee: Wilkinson Sword Ltd
Current assignee: Wilkinson Sword Ltd
Priority date: 1973-03-22
Filing date: 1974-03-21
Publication date: 1974-10-17
Also published as: GB1422998A; JPS5029753A; CA1041506A; NL7403797A

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen mit einem physiologischen Kühleffekt auf der Haut und auf den Schleimhäuten des Körpers, besonders der Nase, des Mundes, des Gaumens und des Magen-Darm-Kanals, sowie sie enthaltende Präparate,

Menthol ist wegen seiner physiologischen Kühlwirkung auf die Haut und die Schleimhäute des Mundes bekannt und wurde in großem Umfang als Geschmacksstoff (Menthol ist ein Hauptbestandteil von Pfefferminzöl) in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahnreinigungsmitteln, Mundwässern usw, und als Bestandteil in einer großen Zahl von Toilettepräparaten, Salben und Lotionen für örtliche Aufbrin-

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gung verwendet. Menthol ist auch als Tabakzusatz bekannt, um ein kühles Empfinden im Mund beim Rauchen zu erzeugen. Von Carvomerithol wurde auch ein physiologischer Kühleffekt berichtet, und ebenfalls von N,N-Dimethyl-2-äthylbutanamid und N,N-Diäthyl-2-äthylbutanamid, s. die französische Patentschrift 1 572 332. Noch andere Verbindungen mit physiologischem Kühleffekt sind in den deutschen Offenlegungsschriften Nr, 22 02 535, 22 03 273, 22 03 947 und 22 05 255 beschrieben.

Es ist bekannt, daß die Kühlwirkung von Menthol eine physiologische Wirkung infolge der direkten Einwirkung von Menthol auf die Nervenenden des menschlichen Körpers ist, welche für die Wahrnehmung von heiß und kalt verantwortlich sind, und daß die Kühlwirkung nicht auf einer latenten Verdampfungswärme beruht. Es wird angenommen, daß Menthol als Stimulans auf die Kaltrezeptoren an den Nervenenden einwirkt, die ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren.

Obwohl Menthol als physiologisches Kühlmittel wohl bekannt ist, ist in einigen Zusammensetzungen seine Verwendung durch seinen starken pfefferminzartigen Geruch und seine relativ starke Flüchtigkeit begrenzt.

Es ist daher ein Ziel der Erfindung, andere Verbindungen mit einer physiologischen Kühlwirkung zu bekommen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Zusammensetzungen und Gegenstände für die Verwendung durch den oder die Aufbringung auf dem menschlichen Körper zu erhalten, wie Zusammensetzungen und Gegenstände,

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die eine Verbindung enthalten, welche dem Körper einen physiologischen Kühleffekt verMhen, wenn sie in Berührung mit der Haut oder Schleimhäuten des Körpers bei Verwendung des Gegenstandes oder der Zusammensetzung gebracht werden.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß bestimmte organische Verbindungen eine physiologische Kühlwirkung ähnlich der besitzen, die man mit Menthol erhält, daß sie aber nicht den starken pfefferminzartigen Geruch besitzen. In v-ielen Fällen haben die Verbindungen nur einen geringen.oder gar keinen Geruch. Solche Verbindungen sind daher brauchbar als Zusatzstoffe in einem weiten BeiöLch von einnehmbaren und örtlichaufbringbaren Zusammensetzungen.

Die Verbindung/mit einer physiologischen Kühlwirkung gemäß der vorliegenden Erfindung sind ürialkylsubstituierte Cyclohexancarboxamide der allgemeinen Formel

worin drei der Gruppen R¹, R"¹¹, R¹¹¹ und ₁ g gruppen bedeuten und eine dieser Gruppen ein Wasserstoffatom bedeutet, R , R , R und R zusammen insgesamt 3 bis 8 Kohlenstoff atome besitzen, R, und R₂ getrennt genommen jeweils Wasserstoff atome, Cj-Cg-Alkylgruppen oder Cj-Cg-Hydroxyalkylgruppen oder Cj-Cg-Alkoxyalkylgruppen bedeuten und zusammen ingesamt nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome besitzen, wobei R₃ auch eine Alkyl-

carboxyalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn R₁ ein Wasserstoffatom ist, oder R₁ und R₂ zusammengenommen eine Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Enden dieser Alkylengruppe an das Amidstickstoffatom gebunden sind und so einen Stickstoffheterozyklus bilden, dessen Kohlenstoffatomkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann.

Die Erfindung liefert auch Zusammensetzungen oder Präparate, insbesondere einnehmbare Präparate und Präparate für örtliche Aufbringung, die in der Lage sind, die Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers zu stimulieren,und eine wirksame Menge eines Kaltrezeptorstimulans und eines Trägers hierfür umfassen, wobei das Stimulans eines oder mehrere der oben definierten N-trialkylsubstituierten CyclohexancarboxaMde umfaßt.

Spezielle Zusammensetzungen innerhalb des Erfindungsgedankens sind folgende:

1. Eßbare Zusammensetzungen, die eine eßbare Grundsubstanz, einen Geschmacksstoff oder ein Färbemittel und ein Kaltrezeptorstimulans entsprechend der obigen Definition umfassen.

2. Getränke, die eine trinkbare Grundsubstanz, einen Geschmacks-Btoff oder einen Farbstoff und ein Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen.

3. Lotionen, die einen wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Träger, als Zusatzstoff ein Färbemittel, ein Antisepti-

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kum oder einen Duftstoff und außerdem ein Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen,

4. Zahnpflegemittel, die ein Schleifmittel, ein Detergens oder Schäummittel und ein Kaltrezeptorstimulans umfassen.

5. Toilettepräparate und kosmetische Präparat·/ wie Seifen und Cremes, die eine ölartige oder oberflächenaktive Grundsubstanz und ein Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen. - _t

6. Pharmazeutische Präparate, die eine antazide Substanz und ein Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen.

7. Toiletteartikel, wie Reinigungstücher und Zahnstocher, die einen mit einem Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition imprägnierten oder beschichteten Träger umfassen.

8. Mit einem Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition imprägnierter Tabak.

9. Tabakfilter,die ein faserartiges oder poröses Filter umfassen, welches mit einem Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition imprägniert ist.

Die trialkylsubstituierten Cyclohexancarboxamide nach der Erfindung können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, wie durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak oder

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mit dem entsprechenden mono- oder disubstituierten Amin. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Lösung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff säureakzeptors, wie von Natriumhydroxid.

Die substituierten Cyclohexancarboxamide der obigen Formel besitzen geometrische und optische Isomerie, und die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen in einem reinen Isomerzustand, d. h. in einem solchen, der lediglich aus einem geometrischen oder optischen Isomer besteht,' sowie die Verwendung der Verbindungen in Isomergemischen, In den meisten Fällen werden die Verbindungen&ls ein Isomergemisch verwendet, doch bei bestimmten Verbindungen kann ein Unterschied hinsichtlich der Kühlwirkung zwischen Isomeren bestehen,wie beispielsweise zwischen den d~ und 1-Formen, und in solchen Fällen kann die eine oder andere isomere Form bevorzugt sein.

Die bevorzugten Veoindungen nach der Erfindung sind Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe ist. Besonders bevorzugt sind die 3-Alkyl-p-menthan-3-carboxamide, d, h. Verbindungen, worin R eine C,-C₅-Alkylgruppe/ R eine Isopropylgruppe, R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Auch bevorzugt sind die mono-N-substutuierten Amide, d. h. jene, worin eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet,

und die di-N-substituierten Amide, worin R₁ und R beide Methyl-

¹ 2

gruppen oder Äthylgruppen sind.

Typische Amide, die gemäß der Erfindung hergestellt und verwendet

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werden, sind in der nachfolgenden Tabelle zusammen mit ihren relativen Aktivitäten aufgeführt. Diese Aktivitäten wurden mit einer Reihe von Versuchspersonen erhalten, die gebeten wurden, den Kühlgrad zu bestimmen, der durch Aufbringung von Probemengen der Verbindungen gemäß einer willkürlichen Skala erzeugt wurde, wobei die Zahl der Sterne um so größer ist, je größer der von einer bestimmten Menge der Verbindung erzeugte Kühleffekt ist.

Tabelle

II

III

R^IV R,

Aktivität

--3-' CE₅- CH₅- CE₅-

— H

IsO-C₅E₇-

H-C ,Ek- H

CE-

B E

■ I»

" E . E

-CE₂CE₂CE₂CE₂- ■' k

Kp.81-87 /0,45 mm

Kp.96-104 /0,3 mm

Kp. 90-9 5 ,/0,02 mm

_.88-91

/0,2 mm

Kp.133-40 /0,5 mm J

Kp.105-110 /0,5 mm

101-4

^p.104-8 /0,01 mm ,.'

p. 107-112. /0*01 mm ·

Vj ■c^Jk'ki'

UWMU

'JKp.124-128 •1/0,35 mm

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H Η" CJL- ' . --ν ***

^H "·. CH₃ C₂Hg- · Kp. 94-8 ***

/0.55 mm.

κ.ρ. 106-12 ***

^GH3 " ^M Η· C₂H₅OCOCH₂- F--. 83-91 · ***"'i

^Kp. 126-30 *** /0.3 am.

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H ' « " « HO(CH₀),- H Kp. 168-174 **

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H CH₃ CH, CH₂CH₂OCH₂CH₂- Kp.155-9 '«*

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E CH, CH, CEL HO(CH₅),. ⁿ Kp. 160-70 *

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Die Verbindungen nach der obigen Formel sind brauchbar in einer großen Vielzahl von Zusammensetzungen für den Verbrauch durch den menschlichen Körper oder die Aufbringung auf ihm. Allgemein gesagt können diese Zusammensetzungen in einnehmbare und örtlich aufbringbare Zusammensetzungen unterteilt werden, wobei beide Begriffe im weitesten Sinne angewendet werden. So schliessen die einnehmbaren Zusammensetzungen nicht nur Nahrungsmittel und Getränke ein, die in den Mund genommen und verschluckt werden, sondern auch andere oral aufgenommene Zusammensetzungen, die aus anderen Gründen als wegen ihres Nährstoffwertes eingenommen werden, wie Magenverstimmungstabletten, antazide Präparate, Laxative usw. Eßbare oder einnehmbare Zusammensetzungen sollen auch solche eßbaren Zusammensetzungen elnschliessen, die vom Mund aufgenommen, doch nicht notwendigerweise verschluckt werden, wie beispielsweise Kaugummi, örtlich aufzubringende Zusammensetzungen sind nicht nur solche, wie Parfüms, Puder und andere Toilettepräparate, Lotionen, Salben, öle und Cremes, die auf der Außenfläche des menschlichen Körpers aufgebracht werden, und zwar für medizinische oder andere Zwecke, sondern auch Zusammensetzungen, die auf die inneren Schleimhäute des Körpers aufgebracht werden oder bei normaler Verwendung in Berührung mit diesen kommen, wie mit den Schleimhäuten der Nase, des Mundes oder der Kehle, und zwar unabhängig davon, ob durch direkte oder indirekte Aufbringung oder Inhalation, so daß dieser Begriff Nasen- und Kehl- oder · Rachensprühflüssigkeiten, Zahnreinigungsmittel, Mundwässer und Gurgelpräparate einschließt. Auch fallen in den Erfindungsgedanken Toiletteartikel, wie Reinigungstücher und Zahnstocher, die mit der aktiven kühlenden Verbindung imprägniert oder beschichtet

^sind- 409842/1105

Eine weitere Klasse von Zusammensetzungen, die innerhalb des Erfindungsgedankens liegen, sind Tabak und damit verwandte Gegenstände, wie Pfeifen- und Zigarettenfilter, besonders Filtermundstücke und Filtarspitzen für Zigaretten.

Die Zusammensetzungen nach der Erfindung enthalten eine Menge der aktiven kühlenden Verbindung, die ausreicht, um die Kaltrezeptoren in den Bereichen der Haut oder der Schleimhaut, mit denen die Zusammensetzungen in Berührung kommen, stimulieren und dadurch das erwünschte Kälteempfinden hervorrufen. Da der Grad und die Länge des Kühlempfindens von Verbindung zu Verbindung verschieden ist, variiert auch die Menge des Stimulans, die in jeder Zusammensetzung verwendet wird, stark. Als Richtschnur läßt sich sagen, daß mit den aktiveren Verbindungen ein starkes Kühlgefühl bei Aufbringung auf der Haut vnn so wenig wie 0,05 ml einer 1,0 gew.-%igen Lösung des aktiven Bestandteils in Äthanol erzeugt wird. Bei den weniger aktiven Verbindungen erreicht man ein starkes Kühlempfinden nur mit konzentrierteren Lösungen, wie beispielsweise mit 5 Gew.-% oder mehr des aktiven Bestandteils. Es muß auch zugegeben werden, daß solche Hautversuche etwas subr jektiv sind, wobei einzelne Versuchspersonen ein größeres oder kleineres Kühlempfinden haben als andere, wenn sie dem gleichen Test unterzogen werden.

Bei den Rezepturen der Zusammensetzungen oder Mittel nach der Erfindung wird die aktive kühlende Verbindung gewöhnlich in einen Träger eingearbeitet, der vollständig inert sein kann oder der aus anderen aktiven Bestandteilen bestehen oder solche enthalten kann. Eine große Vielzahl von Trägern ist geeignet, je nach der

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Endverwendung des Mittels, wie beispielsweise Träger in der Form von Feststoffen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Schäumen oder Gelen. Typische Träger für die aktiven kühlenden Verbindungen sind wässrige oder alkoholische Lösungen, öle, Fette, wieKohlenwasserstofföle, Fettsäureester, langkettige Alkohole und Siliconöle, feinteilige Feststoffe, wie Stärke oder Talkum, Cellulosematerialien und halogenierte Kohlenwasserstoffe, die als Aerosoltreibmittel verwendet werden, Gummis und natürliche oder synthetische Harze.

In den meisten Zusammensetzungen nach der Erfindung wird der Träger eines oder mehrere der folgenden Mittel sein oder als Zusatzstoff enthalten: Antacide Stoffe, antiseptische oder analgetische Stoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe oder Geruchsstoffe oder oberflächenaktive Stoffe,

Die folgenden Ausführungen erläutern den Bereich von Zusammensetzungen, in die aktive kühlende Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können:

1. Eßbare oder trinkbare Zusammensetzungen, wie alkoholische und niohtalkoholische Getränke, Konfekt, Kaugummi, Cachous, Eiscreme, Gelees.

2, Toilettegegenstände oder -mittel und kosmetische Mittel, wie Nachrasurlotionen, Rasierseifen, Rasiercremes und Rasierschaum, Toilettewasser, Desodorantien und schweißverhindernde Mittel, "festes Eau de Cologne", Toiletteseifen, Badeöle und Badesalze,

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Shampoon, Haaröle, Talkumpuder, Gesichtscremes, Handcremes, Sonnenschutzlotionen, Reinigungsgewebe, Zahnreinigungsmittel, Zahnstocher, Mundwässer, Haartonikum und Augentropfen.

3. Medikamente, wie antiseptische Salben, Haarsalben, Cremes, Lotionen, Congestion verhindernde Mittel, reizungsverhindernde Mittel, Hustenmischungen, Rachenpastillen, antacide und Magenverstimmung beseitigende Präparate und orale Analgetica.

4. Tabakpräparate, wie Zigarren, Zigaretten, Pfeifentabak, Kautabak und Schnupftabak, Tabakfilter, besonders Filtermundstücke und Filterspitzen für Zigaretten,

5. Unters chiedljche Präparate, wie wasserlösliche Klebstoff zusammensetzungen für Briefumschläge, Briefmarken, Klebeetiketten usw.

Besondere Präparate nach der Erfindung werden nachfolgend im einzelnen diskutiert.

Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen

Die eßbaren und trinkbaren Zusammensetzungen nach der Erfindung enthalten die aktive kühlende Verbindung in Kombination mit einem eßbaren Träger und gewöhnlich einem geschmacksverbessernden oder färbenden Mittel. Der besondere Effekt der kühlenden Verbindungen ist der, ein kühles oder frisches Empfinden im Mund und in einigen Fällen selbst im Mage zu erzeugen, und daher sind die Verbindungen besonders brauchbar in Konfekt auf Zuckergrund-

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lags, wie Schokolade, gekochten Bonbons und Zuckerwerk, in Eiscreme und Gelees, sowie in Kaugummi. Solches Konfekt wird nach üblichen Methoden und nach üblichen Rezepturen gewonnen.und bildet als solches nicht Teil der Erfindung. Die aktive Verbindung wird der Rezeptur an einem bequemen Punkt und in einer ausreichenden Menge zugesetzt, um die erwünschte Kühlwirkung in dem Endprodukt zu erzeugen. Wie bereits ausgeführt wurde,variiert die Menge je nach der speziellen Verbindung, dem Grad des erwünschten Kühleffektes und der Stärke anderer Geschmacksstoffe in der Rezeptur. Als allgemeine Richtlinie läßt sich sagen, daß Mengen im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew,-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, sich als geeignet erwiesen.

Ähnliche Betrachtungen gelten auch für die Zusammensetzung von Getränken. Allgemein gesprochen werden die Verbindungen meistens in .alkoholfreien Getränken, wie Fruchtsäften, Limonade, Cola usw. verwendet, doch können sie auch in alkoholischen Getränken benutzt werden. Die verwendete Menge der Verbindungen liegt allgemein im Bereich von 0,1 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung ,

Toilettegegenstände und -präparate oder -mittel und kosmetische Mittel ^:

auf
Wegen des Kühlempfindens/der Haut liegt die Hauptbrauchbarkeit der kühlenden Verbindungen nach der Erfindung in dem weiten Bereich der Toilettepräparate und Toiletteartikel und kosmetischen Mittel. Die speziellen Präparate, die nachfolgend diskutiert werden, werden nur beispielshalber angegeben.

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Eine größere Brauchbarkeit liegt auf dem Gebiet der Nachrasurlotionen, Toilettewässern usw., bei denen die Verbinungen in alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösung verwendet werden, wobei solche Lösungen gewöhnlich ein Parfüm oder ein mildes Antiseptikum oder beides enthalten. Die hierzu zugesetzten Mengender Verbindungen liegen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung.

Ein anderes Brauchbarkeitsgebiet ist das der Seifen, Shampoons, Badeöle usw., wo die Verbindung in Kombination mit einem öl oder Fett oder einem natürlichen oder synthetischen oberflächenaktiven Mittel, wie einem Fettsäuresalz oder einem Lauroylsulfatsalz verwendet wird, wobei die Zusammensetzung gewöhnlich auch ein ätherisches öl oder Parfüm enthält. Der Bereich der Seifenzusamraensetzungen schließt Seifen aller Arten ein, wie Toilettesilfen, Rasierseifen, Rasierschaum usw. Gewöhnlich wird die Verbindung in Zusammensetzungen in einer Menge von .0,1 bis 10 Gew.-% zugesetzt.

Eine weitere Klass· von Toilettepräparaten, in die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können, sind beispielsweise kosmetische Cremes und Erweichungsmittel, wie solche, die gewöhnlich auf der Grundlage von Emulsionen vorliegen und gegebenenfalls eine Reihe von Bestandteilen enthalten, wie Wachse, Schutzmittel, Parfüms, Antiseptika, Adstringentien, Pigmente usw. Innerhalb dieser Klasse finden sich auch Lippenstiftzusammensetzungen, wie Zusammensetzungen, die gewöhnlich eine öl-

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Wachsgrundlage enthalten, in die Verbindungen nach der Erfindung zusammen mit den herkömmlichen Bestandteilen, wie Pigmenten, Parfüms usw., eingearbeitet werden können. Wiederum ist die Rezeptur solcher Präparate abgesehen von der Einarbeitung der kühlenden Verbindung, herkömmlich, wobei die kühlende Verbindung gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 10 Gew.-% eingearbeitet wird.

Präparate für orale Hygiene, die die kühlenden Verbindungen enthalten, sind beispielsweise Mundwässer, Gurgelwässer und Zahnreir nigungsmittel. Die ersten beiden können zusammen betrachtet werden und umfassen gewöhnlich eine wässrige, alkoholische oder wässrig-alkoholische Lösung eines antiseptischen Mittels, das oftmals gefärbt oder zur Erzeugung eines besseren Geschmackes mit Geschmacksstoffen versehen ist, und zu diesen wird das Kühlmittel in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Gew.-% zugesetzt.

Zahnreinigungsmittel können in der Form fester Blöcke, Pulver, Pasten oder Flüssigkeiten vorliegen und umfassen gewöhnlich ein feinteiliges Schleif- oder Poliermaterial, wie ausgefällte Kreide, Kieselsäure, Magnesiumsilikat, Aluminiumhydroxid oder andere ähnliche Materialien, die in der Technik bekannt sind, sowie ein Detergens oder Schäumungsmittel, Wahlweise verwendete Bestandteile, die auch eingearbeitet werden können, sind Geschmacksstoffe und.Farbstoffe, Antiseptika, Schmiermittel, Verdickungsmittel, Emulgatoren oder Plastifiziermittel. Die Menge der kühlenden Verbindungen, die solchen Präparaten zugesetzt wird, liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 5p Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung,

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Medikamente

Wegen ihres Kühleffektes auf der Haut und auf den Schleimhäuten im Mund, Rachen und in der Nase und im Gastrointestinaltrakt können die kühlenden Verbindungen nach der Erfindung in verschiedenen oralen Arzneimitteln, Nasen- und Rachensprühflüssigkeiten und örtlich aufbringbaren Präparaten verwendet werden, speziell dort, wo eine reizungsverhindernde Wirkung erforderlich ist. Speziell können die Kühlmittel in antacide Mittel und Magenstörungen verhindernde Mittel eingearbeitet werden, besonders in solche auf der Grundlage von Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calcium- oder Magnesiumcarbonat, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid oder Magnesiumtrisilikat. In solchen Präparaten wird das Kühlmittel gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-% zugesetzt.

Die kühjbnden Verbindungen können auch in oral zu verabreichende analgetische Zusammensetzungen, wie beispeilsweise mit Acetylsalicylsäure oder deren Salzen, und in Blutandrang verhindernde Nasenmittel, wie beispielsweise in Ephedrin enthaltende, eingearbeitet werden.

Tabakpräparate

Die kühlenden Mittel nach der Erfindung können auch direkt in Tabak eingearbeitet werden, um beim Rauchen eine Kühlwirkung aber ohne den starken und charakteristischen Geruch zu erqeben, der mit Tabak und Zigaretten verbunden ist, welche mit Menthol versetzt sind. Solche Präparate haben auch eine gute Lagerbeständigkeit, die im Gegensatz zu mit Menthol behandelten Produkten

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steht. Eine noch vorteilhaftere Verwendung der kühlenden Mittel nach der Erfindung ist die in Pfeifen- oder Zigarettenfiltern, besonders in Zigaretten mit Filtermundstück. Das Filtermaterialkissen, das von irgendeiner bekannten Art sein kann, wie beispielweise aus Celluloseacetat, Papier, Baumwolle, o^~^CeH^ul°^se oder Asbestfasern, wird einfach mit einer alkoholischen Lösung des kühlenden Mittels imprägniert und wird dann getrocknet, wobei sich das kühlende Mittel in dem Filterpolster niederschlägt. Der Effekt ist ein angenehmes kühles Empfinden im Munde, wenn die Zigarette geraucht wird. So wenig wie 0_fl mg des Kühlmittels 1st wirksam.

Gegenstände und Mittel nach der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1 Nachrasurlotion

Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt, indem die Bestandteile der Flüssigkeit aufgelöst wurden, worauf gekühlt und filtriert wurde.

Denaturiertes Äthanol 75%

Diäthylphthalat 1,0%

Propylenglykol 1,0%

Milchsäure ' 1,0%

Parfüm 3,0%

Wasser · auf 100%

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In die Grundlotion wurden 1,0 Gew,-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung , N,N-2,3-Tetramethyl-l-äthylcyclohexancarboxamid eingearbeitet. Wenn die fertige Lotion auf das Gesicht aufgebracht wurde, wurde, ein klar feststellbarer Kühleffekt nach kurzer Zeit wahrgenommen.

Beispiel 2 Augenlotion

Eine Augenlotion wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Zaubernuß Borsäure Natriumborat Allantoin Salicylsäure Chlorbutol Zinksulfat

Wasser auf 100%

Zu dieBer Zusammensetzung wurde 0,01%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, N ,N, Jt-Triäthyl-2,3-dimethy lcyclohexancarboxamid zugesetzt. Bei Verwendung zum Baden der Augen trat am Augenball und an den Augenlidern ein frisches Empfinden auf.

Beispiel 3 Zahnpasta"

Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander

verschnitten:

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12	_f95%
2	,00%
0	,50%
0	,05%
o,	025%
0	,02%
Of	004%

	19	48,0%	2413639
Dicalciumphosphat	2,5%
Natriumlaurylsulfat	24,8%
Glycerin	2,0%
Natriumcarboxymethylcellulose	1,0%
Citrus-Geschmacksstoff	0,5%
Natriumsaccharin	auf 100%
Wasser

Kurz vor Beendigung des Vermischens wurden 1 Gew.-% N,N-Diäthyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamid dem Mischer zugesetzt. Bei der Verwendung als Zahnpasta wurde im Mund ein Kühleffekt festgestellt.

Beispiel 4
Aerosol-Rasierseife

Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:

Stearinsäure	6,3%
Laurinsäure	2,7%
Triäthanolamin	4,6%
Natriumcarboxymethylcellulose	0,1%
Sorbit	5,0%
Parfüm	0,4%
Wasser	auf 100%

Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß die Säuren in Wasser vereinigt wurden, worauf das Triäthanolamin zugesetzt wurde, das Gemisch gekühlt wurde und die anderen Be-

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standteile zugegeben wurden. Zu diesem Gemisch wurden dann 2,0%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, N-(l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-l-äthyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamid zugegeben. Die Zusammensetzung wurde dann in einen Aerosolbehälter unter Druck eines Butantreibmittels abgepackt.

Bei der Verwendung beim Rasieren war auf dem Gesicht ein frisches kühles Empfinden stark feststellbar.

Beispiel 5 Toilettewasser

Ein Toilettewasser wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Denaturiertes Äthanol 75,0%

Parfüm 5,0%

Wasser auf 100%

Zu dieser Rezeptur wurden 3,0%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, N-n-Butyl-l-äthyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamid zugesetzt.

Wie bei der Nachrasurlo-tion war auf der Haut ein Kühleffekt klar erkennbar, und zwar noch lange nach Beendigung der Kühlwirkung, die auf das Verdampfen des alkoholischen Trägers zurückführbar sein konnte.

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-TrL-

xBeispiel 6 Reinigungsgewebe

Eine Reinigungsflüssigkeit wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt;

Triäthanolaminlaurylsulfat 1,0%

Glycerin 2,0%

Parfüm 0,95%

Wasser · auf 100%

Zu dieser Flüssigkeit wurden 3,0% N,l-Diäthyl-p-menthan-3-*<2arbQX-amid zugesetzt. Ein Papiertuch wurde dann in der Flüssigkeit getränkt .

Wenn das imprägnierte Tuch verwendet wurde, um die Haut abzuwischen, ergab sich nach kurzer Zeit ein frisches kühles Gefühl auf der Haut.

Beispiel 7 Zigarettentabak

Ein Zigarettentabak wurde mit N,3-Diäthyl-p-menthan-3-carboxamid imprägniert und zu Zigaretten gerollt, von denen jede etwa 0,05 g aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, der typisch für Zigaretten mit Menthol ist.

Eine ähnliche Wirkung stellt man fest, wenn mam das Filtermundstück einer Filterzigarette mit 0,01 mg l-Äthyl-p-menthan-3-

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carboxamid imprägnierte.

Beispiel 8 ■

Desodorans

Ein Desodorans, das zur Abgabe als Aerosol unter Druck mit einem geeigneten Treibmittel geeignet war, wurde folgendermaßen hergestellt:

Denaturiertes Äthanol 96,9%

Hexachlorophen 2,0%

Isopropylntyristat 1,0%

Parfüm 0,1%

Zu dieser Zusammensetzung wurden 4 Gew,-% N,N-Dimethyl-3-äthylp-menthan-3-carboxamid zugesetzt. Die Anwendung des fertigen Mittels ergab eine deutliche Kühlwirkung auf der. Haut.

Beispiel 9 HaarShampoon

10 g Natriumlauryläthersulfat wurden in 90 g Wasser in einer Mühle mit hoher Geschwindigkeit dispergiert. Zu dieser Dispersion wurden 4,5 Gew,-% NfN^^-Tetramethyl-l-äthylcyclohexancarboxamid zugesetzt. Wenn das Haar unter Verwendung dieses Shampoons gewaschen wurde, stellte man ein frisches, kühles Empfinden auf der Kopfhaut fest.

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Beispiel 10 Festes Kölnisch Wasser

Ein festes Kölnisch Wasser wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt;

Denaturiertes Äthanol 74,5%

PropylengIykol 3,0%

Natriumstearat 5,0%

Parfüm 5,0%

Wasser auf 100%

Das Natriumstearat wurde durch Rühren in einem warmen Gemisch des Äthanols, des Propylenglykols und des Wassers aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden das Parfüm und 4% N,l-Diäthyl-2,5-dimethylcyclohexancarboxaÄid zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen.

Wenn es auf dem Gesicht aufgebracht wurde, war ein ausgeprägter Kühleffekt festzustellen,

Beispiel 11 Mundwasser

Ein konzentriertes Mundwasserpräparat wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:

Äthanol 3,0%

Botax 2 _f0%

Natriumbicarbonat 1,0%

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Glycerin 10,0%

Geschraacksstoff . 0,4%

Thymol 0,03%

Wasser auf 100%

Zu dieser Zusammensetzung wurde 0,2% N-(2'-Hydroxyäthyl)~3-äthyl-p-menthan-3-carboxamid zugesetzt. Beim Verdünnen mit etwa dem zehnfachen Volumen an Wasser und bei Verwendung zum Spülen des Mundes erhielt man im Mund einen Kühleffekt.

Beispiel 12 Alkoholfreies Getränk

Ein Konzentrat eines alkoholfreien Getränks wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Reiner Orangensaft 60 %

Sucrose IO %

Saccharin Ό,2 %

Orangengeschmacksstoff 0,1 %

Zitronensäure 0,2 %

Schwefeldioxid Spuren

Wasser auf 100%

Zu dem Konzentrat wurde 0,05% N^-Diäthyl-p-menthan-S-carboxamid zugesetzt. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und probiert. Man stellte einen Orangengeschmack mit angenehm kühler Nachwirkung fest.

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Beispiel 13 Gekochte Bonbons

99,5% Sucrose und 0,5% Zitronensäure wurden sorgfältig in Gegenwart einer Spur von Wasser miteinander verschmolzen. Unmittelbar vor dem Gießen der Schmelze auf eine gekühlte Platte wurden schnell 0,3% N,1-Diäthy1-2,5-dimethyIcyclohexancarboxamid eingemischt. Sodann wurde die Schmelze gegossen. Man erhielt gekochte Bonbons mit einem starken Kühleffekt imMund,

Beispiel 14 Hydrophile Salbe

Eine hydrophile Salbe wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:

Propylenglykol 12 %

1-Octadecanol 25 %

Weißes weiches Paraffin 25 %

Natriumlaurylsulfat 1 %

Wasser auf 100%

Das Natriumlaurylsulfat wurde zu dem Wasser zugesetzt und auf 60⁰C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf 60°C geschmolzen und dann unter Rühren zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch zugesetzt. Sodann wurden zu diesem Gemisch Propylenglykol und 1-Octadecanol zugesetzt.

Zu dem resultierenden Gemisch wurden 5% N-Morpholino-1-äthyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamid zugegeben. Die fertige Salbe ergab beim Aufbringen auf die Haut einen merklichen Kühleffekt\

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Beispiel 15 Zahnstocher

Die Spitze eines Holzzahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die N,3-Diäthyl-p-menthan-3-carboxamid in ausreichender Menge enthielt, um auf dem Zahnstocher 0,05 mg der Verbindung.niederzuschlagen. Der imprägnierte Zahnstocher wurde dann getrocknet. Wenn er auf die Zunge gelegt wurde, war kein Geschmack feststellbar, doch war nach kurzer Zeit ein ausgesprochener Kühleffekt festzustellen.

Beispiel 16 Aerosol-Rasierseife

Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde gemäß der folgenden Rezeptur zusammengestellt:

Stearinsäure	6,3%
Laurinsäure	2,7%
Triäthanolamln	4,6%
Natriumcarboxymethylcellulose	0,1%
Sorbit	5,0*
Parfüm	0,4%
Wasser	auf 100%

Die Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man die Säuren in Wasser schmolz, das Triäthanolamin zusetzte, kühlte und sodann die anderen Bestandteile zugab. Zu dem Gemisch wurden dann 0,5%, bezogen auf die GesamtzusaHunensetzung, S-Äthyl-p-menthan-S-carbox-

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amid zugesetzt. Die Zusammensetzung wurde dann in eine Aerosolabgabevorrichtung unter Druck eines Butantreibmittels abgepackt.

Beispiel 17 Zahnpasta

Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander gemengt:

Dicalciumphosphat 48,0%

Natriumlaurylsulfat 2,5%

Glycerin 24,8%

Natriumcarboxymethylcellulose 2,0%

Citrusgeschmacksstoff 1,0%

Natriumsaccharin 0,5% Wasser auf 100%

Kurz vor Beendigung des Vermischens wurden 0,5 Gew.-% N,N-Dimethyl"»3-äthyl~p-menthan-3-carboxamid zu dem Mischer zugegeben.

Wenn die Zusammensetzung als Zahnpasta aufgebracht wurde_f verspürte man im Mund einen angenehmen Kühleffekt.

In jedem der obigen Beispiele kann der angegebene spezielle aktive Bestandteil durch einen oder mehrere der anderen Verbindungen nach der Erfindung, die oben in der Tabelle aufgeführt sind, mit entsprechenden Ergebnissen ersetzt werden. In einigen Fällen kann jedoch eine große Menge des aktiven Bestandteils erforderlich sein,

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um die geringere Aktivität zu kompensieren.

Die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 18 Herstellung von N,3-Diäthyl-p-menthan-3-carboxamid

Teil A

Ein Gemisch von p-Menth-3-ylcyanid (66 g, hergestellt durch Dehydratisierung von p-Menthan-3-carboxamid) und Äthylbromid (80 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumamid (aus 16,6 g Natrium) in flüssigem Ammoniak zugesetzt. Den Ammoniak ließ man während einer Zeit von 20 std verdampfen. Wasser wurde vorsichtig zugesetzt, und das Produkt wurde durch Ätherextraktion isoliert und bestand aus 3-Ä*thyl-p-menth-3-yl-

o
cyanid, Kp._Q^₅ ^_n = 80 bis 84 C.

Eine Lösung des Cyanids (58 g) in trockenem Äther (600 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (10 g) in Äther (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß 7 std erhitzt. Zu dem Gemisch wurde feuchter Xther und dann Wasser vorsichtig zugesetzt. Die Ätherlösung wurde filtriert, getrocknet (MgSO₄), konzentriert und destilliert und ergab 3-Äthyl-p-menth-3-ylmethylamin, ^KP· ₀ 7 mm ^{= 79 bis 81}°^c·

Analyse: gef. C 79,0; E 14,3; N 7,3%

ber. C 79,2; H 13,7; N 7,1%

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— Ο Ο —

Eine Lösung des obigen Amins (14 g) und von Magnesiumsulfat (15 g) in wässrigem Aceton (250 ml Aceton/62 ml Wasser) wurde bai Raumtemperatur 2 std gerührt. Während dieser Zeit wurde langsam Kaliumpermanganat (95 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 5 std gerührt und dann 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Salzsäure ( 4 η ) wurde dann langsam zugesetzt, bis man eine klare Lösung erhalten hstte. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit wässriger Natronlauge (2 n) gewaschen. Die basischen Extrakte wurden angesäuert und dann mit Äther extrahiert und ergaben S-Äthyl-p-menth-S-ylcarbonsäure (3,1 g, 20%) , Kp, ,. _mm = 115 bis 122°C, Diese Säure wur-

KJ f\JO IuIH

de durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das entsprechende Chlorid umgewandelt. Das Säurechlorid besaß einen Kp.. ,_g =78 bis 81°C.

Teil B

Eine Lösung von S-Äthyl-p-menth-S-oylchlorid (1,0 g, hergestellt wie in Teil A) in Äther (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Äthylamin (3 ml einer 70%igen wässrigen Lösung) in Äther (30 ml) zugesetzt. Nach 2 std wurde die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert und ergab einen farblosen Sirup. Destillation dieses Rückstandes ergab N^-Diäthyl-p-menthan-S-carboxamid, Kp._Λ , = 96 bis 104°C. Die Verbindung kristallisierte

^0,3 mm

langsam, F. = 54 bis 57°C.

Analyse: gef. C 75,5; H 12^ ; N 5,8% ber, C 75_f4; H 12,1; N 5,9%

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Beispiel 19 Herstellung von N^-Dimethyl-S-äthyl-p- menthan-3-carboxamld

Das Verfahren des Teils B des Beispiels 18 wurde wiederholt, wobei aber wässriges Dimethylamin anstelle.von Äthylamin verwendet wurde. Man erhielt N^-Dimethyl-S-äthyl-p-menthan-S-carboxamid als farbbse Flüssigkeit, Kp. _ _o =88 bis 91°C.

0,2 mm

Analyse; gef. C 75,4; H 12,5; N 6 ,0% ber. C 75,4; H 12,1 ; N 5,9%

Beispiel 20 Herstellung von N-(2-Hydroxyäthyl)-3-äthyl-p-menthan-3-carboxamid

Das Verfahren des Teils B des Beispiels 18 wurde wiederholt, doch wurde Äthanolamin anstelle vonÄthylamin verwendet. Das weiße feste Produkt wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) umkristallisiert und ergab N-(2-Hydroxyäthyl)-3-äthyl-p-menthan-3-carboxamid_/ F. = 101 bis 104°C.

Analyse; gef, C 70,8; H 11,6; N 5,5% ber, C 70,7; H 11,4 ; N 5,5%

Beispiel 21

Herstellung von N-(l,l-DimethyX-2-hydroxyäthyl)-l-äthyl-2_f3-dimethylcyclohexancarboxamid

Tell I

Triäthylcarbinyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxylat (25,4 g, Kp. , ~ =98 bis 105°C, hergestellt durch Umsetzung von 2,3-

*■ ι ,u mm

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Dimethylcyclohexanoylchlorid mit dem" Natriumsalz von Triäthylcarblnol in Äther) wurde zu einer gerührten Lösung von Kaliumamid (aus 4,1g Kalium) in flüssigem Ammoniak zugesetzt. Nach 30 min wurde Äthylbromid (15,0 g) in trockenem Äther (10,0 ml) zugesetzt, und man ließ das Ammoniak während 16 std verdampfen. Wasser wurde vorsichtig zugesetzt, und das Produkt wurde durch Ätherextraktion isoliert und ergab Triäthylcarbinyl-l-äthyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxylat (Kp. , _K = 122 bis 127°C).

Eine Lösung dieses Esters (17,0 g) in Dioxan (35 ml) und konzentrierter Salzsäure (25ml) wurde unter Rückflußbedingungen 16 std erhitzt. Das meiste dieses Lösungsmittels wurde durch Destillation unter vermindertem Druck dann entfernt, und das Produkt wurde übe_r das Natriumsalz auf normale Weise isoliert und ergab l-Äthyl-2,3-dimethylcyclohexancarbonsäure. Diese wurde durch Rückflußkochen mit Thionylchlorid in l-Äthyl-2,3-dimethylcyclohexancarbonylchlorid (Kp. ₁₆ ο mm ^ ^{102 bis 112}°^c> umgewandelt.

Teil 2

Eine Lösung von l-Äthyl-2,3-dimethylcyclohexancarbonylchlorid (1,0 g) in Äther (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthylamin (2_f0 g) in Äther (40 ml) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß während 2 std wurde die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert und ergab N-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-l-äthyl-2,3-dimethyl-cyclohexancarboxamid (Kp, ο 5 J_01n = 133 bis 140°C) als einen farblosen Sirup,

Analyse: gef, C 70_fl; H 11,4; N 5,6% ber. .C 70,6; H 11,4; N 5,5%

Beispiel 22 Herstellung von l-n-Butyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamld

Die Alkylierung von Triäthylcarbiny1-2,3-dimethylcyclohexanoat,

die in Beispiel 20 (Teil 1) beschrieben ist, wurde unter Verwendung von n-Butylbromid anstelle von Äthylbromid wiederholt. Das Produkt, Triäthylcarbinyl-l-n-butyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxylat (Kp. _n , _mrn = 114 bis 116°C) wurde mit HCl/Dioxan hydrolysiert

\J ψ j XlUu

und ergab l«n-Butyl-2,3-dimethylcyclohexansäure (Kp. _Q , = 118 bis 120°C). Behand-lung dieser Säure mit Thionylchlorid ergab 1-n-Buty1-2,3-dimethylcyclohexancarbonylchlorid (Kp. _ _g = 84 bis 87°C).

Eine Lösung von l-n-Butyl-2,3-dimethylcyclohexancarbonylchlorid (1,0 g) in Äther (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äther (100 ml) zugesetzt. Nach 1 std wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert und ergab l-n-Butyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamid (Kp. _{0 35} = 124 bis 128°C).

Analyse: gef, C 74,3; H 11,8; N 6,2% ber, C 74,0; H 11,85; N 6,6%

Beispiel 23 Herstellung von N-Methyl-l-n-butyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamid

Das Verfahren des Beispiels 22 wurde unter Verwendung einer Lösung

von Methylamin anstelle von Ammoniak wiederholt. Destillation des Produktes ergab H-Methyl-l-n-butyl-2,3-dimethylcyclohexancarboxamid (Kp. _{0 01} ^_n = 104 bis 108°C).

Analyse: gef, C 74,8; H 12,1; N 6,0% ber. C 74,7; H 12,0; N 6,2%

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Claims

Pate nt ansprüche

1. Cyclohexancarboxamide der allgemeinen Formel

COM?'E

worin drei der Gruppen R¹, R¹¹, R¹¹¹ und R³^ C^-Cg gruppen bedeuten und die andere dieser Gruppen ein Wasserstoff atom ist, die Gruppen R _f R ,R und R zusammen insgesamt 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, R, und R₂ getrennt genommen jeweils Wasserstoffatome, C,-C_g-Alkylgruppen,

to

Cj-Cg-Hydroxyalkyigruppen oder C.-Cg-Alkoxyalkylgruppen bedeuten und zusammen insgesamt nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome besitzen, wobei R₂ auch eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein kann, wenn R₁ ein Wasserstoff atom ist, oder R₁ und R₂ zusammengenommen eine Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,wobei die Enden dieser Alkylengruppe an das Amidstickstoffatom gebunden sind und so einen Stickstoffheterozyklus bilden, dessen Kohlenstoffatomkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann. ^:

2. Cyclohexancarboxyamide nach Anspruch 1, worin R eine C₁-C₅-Alkylgruppe, R¹¹ eine Isopropylgruppe, R¹¹¹ eine Mathylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

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3. N_flSI,2,3-Tetram6thyl-l-äthylcycrohexancarboxamid.

4. N,3~Diäthyl-p-menthan--3-carboxamid.

5. S-Äthyl-p-menthan-S-carboxamid.

6. N,N-Dimethyl~3-äthyl-p-menthan-3-carboxamid,

7. N- (2'-Hydroxyäthyl)-S-äthyl-p-menthan-S-carboxamid,

8. Mittel zur Stimulierung der Kaltrezeptoren- des Nervensystems des menschlichen Körpers, enthaltend wenigstens eine Verbin-

. dung nach Anspruch 1 bis 7.

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