BRPI0613067A2

BRPI0613067A2 - composições tópicas para alìvio da dor de n,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida e métodos de uso das mesmas

Info

Publication number: BRPI0613067A2
Application number: BRPI0613067-4A
Authority: BR
Inventors: Yuji Machida; Seiichiro Kawabata; Jutaro Shudo
Original assignee: Teikoku Pharma Usa Inc
Priority date: 2005-10-24
Filing date: 2006-10-16
Publication date: 2010-12-21
Also published as: KR20080035637A; MX2008000486A; TWI372047B; RU2407522C2; JP5508477B2; JP2009515829A; AU2006306563A1; AU2006306563B2; AR058141A1; EP1940377A4; JP5128483B2; RU2008117760A; WO2007050369A2; CN101534805A; TW200731965A; NZ564014A; ZA200711041B; US20070093555A1; EP1940377A2; WO2007050369A3

Abstract

COMPOSIçõES TóPICAS PARA ALìVIO DA DOR DE N,2,3-TRIMETIL-2-ISOPROPILBUTAMIDA E MéTODOS DE USO DAS MESMAS.A presente invenção refere-se a composições tópicas para alivio da dor de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida e métodos para uso das mesmas. As composições objeto da invenção incluem uma quantidade efetiva para alívio da dor de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida em uma formulaçáo tópica, por exemplo, um adesivo, gel, creme ou espuma. São fornecidos também métodos de uso das composições objeto da invenção em aplica- ções para alívio da dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES TÓPICAS PARA ALÍVIO DA DOR DE N,2,3-TRIMETIL-2-ISOPROPILBUTAMIDA E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS".

REFERÊNCIA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

De acordo com 35 U.S.C. § 119 (e), este pedido de patente rei-vindica prioridade para a data de depósito do Pedido de Patente Provisórionorte-americano de N- de Série 60/729.844 depositado em 24 de outubro de2005, cuja descrição é incorporada por referência neste relatório.

INTRODUÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Uma área de contínua pesquisa é o desenvolvimento de méto-dos mais seguros e efetivos de redução ou eliminação da dor usando formu-lações analgésicas transdérmicas. Com o tempo, foi desenvolvida uma vari-edade de tais formulações analgésicas. Essas incluem loções e ungüentoscontendo aspirina ou qualquer de uma série de agentes antiinflamatórios nãoesteróides.

Entretanto, muitos agentes para a dor tópicos atuais não sãointeiramente satisfatórios. Por exemplo, os opióides podem causar forte vícionos pacientes. Os NSAIDs podem causar vários efeitos colaterais indesejá-veis tais como náusea, vômito, constipação e coagulação sangüínea. Osanestésicos locais podem causar também vários efeitos colaterais indesejá-veis, tais como formação de bolhas na pele, ritmo cardíaco lento e tonteira.

Como tal, enquanto muitas das formulações analgésicas atual-mente disponíveis reduzem a dor em algum grau, há, no entanto, um conti-nuado interesse na identificação de novas formulações que proporcionemalívio mais duradouro da dor em um curto período de tempo.

Desta maneira, há um interesse continuado no desenvolvimentode novos agentes tópicos para alívio da dor.

LITERATURA RELEVANTE

Patentes Norte-americanas Nos. 4.296.255; 4.296.093;

4.230.688; 4.226.988; 4.193.936; 4.153.679; 4.150.052; 4.070.449;4.060.091; 4.059.118; 4.034.109; 4.033.994; 4.032.661; 4.020.153;5.266.592; 4.459.425; 5.773.410; 6.267.974; 6.592.884; 5.959.161;6.328.982; 6.359.168; 6.214.788; 5.608.119; 6.769.428; 6.455.080;6.656.456; 6.821.507; 6.740.311; 6.677.391; 6.497.859; 6.769.428 e6.719.995; Patente Japonesa No. 2004059474; Pedido de Patente Norte-americano No. 20040067970.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

São fornecidas composições tópicas para alívio da dor de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida e métodos de uso das mesmas. As composiçõesobjeto da invenção incluem uma quantidade efetiva para alívio da dor deN,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida em uma formulação tópica, por exemplo,um adesivo, gel, creme, spray ou espuma. São fornecidos também métodosde uso das composições objeto da invenção em aplicações para alívio dador.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A figura 1 fornece uma vista transversal de uma preparação deadesivo tópico de acordo com a invenção.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES ESPECÍFICAS

Antes da presente invenção ser descrita em maiores detalhes,deve ser entendido que esta invenção não se limita às modalidades particu-lares descritas, pois tais podem, naturalmente, variar. Deve também ser en-tendido que a terminologia usada neste relatório é para o propósito de des-crição das modalidades particulares apenas, e não se pretende que seja Ii-mitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenaspelas reivindicações anexas.

Quando for fornecida uma faixa de valores, é entendido que ca-da valor intermédio, ao décimo da unidade do limite inferior a menos que ocontexto claramente dite em contrário, entre o limite superior e inferior da-quela faixa e qualquer outro valor mencionado ou intermédio naquela faixamencionada, é abrangido pela invenção. Os limites superiores e inferioresdessas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixasmenores e são também abrangidos pela invenção, sujeito a qualquer limiteespecificamente excluído na faixa mencionada. Quando a faixa mencionadaincluir um ou ambos os limites, as faixas excluindo quaisquer ou ambos da-queles limites incluídos estão também incluídas na invenção.

A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos ecientíficos usados neste relatório têm o mesmo significado conforme comu-mente entendido por alguém versado na técnica a qual a invenção pertence.

Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àquelesdescrito neste relatório possam ser usados na prática ou teste da presenteinvenção, métodos e materiais representativos são agora descritos.

Todas as publicações e patentes citadas neste relatório são in-corporadas por referência neste relatório como se cada publicação ou paten-te individual fosse especifica e individualmente indicada ser incorporada porreferência e são incorporadas neste relatório por referência para revelar edescrever os métodos e materiais em conexão com os quais as publicaçõessão citadas. A citação de qualquer publicação é para sua descrição antes dadata de depósito e não deveria ser interpretada como uma admissão de quea presente invenção não está autorizada a antecipar tal publicação por virtu-de de invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas po-dem ser diferentes das datas de publicação efetivas que podem necessitarserem independentemente confirmadas.

É observado que, conforme usado neste relatório e nas reivindi-cações anexas, as formas singulares "um", "uma", e "o", "a" incluem os plu-rais referentes a menos que o contexto dite claramente em contrário. É adi-cionalmente observado que as reivindicações podem ser delineadas paraexcluir qualquer elemento opcional. Como tal, pretende-se que esta afirma-ção sirva como base antecedente para uso de tal terminologia exclusiva co-mo "únicamente", "apenas" e similares em conexão com a eem umeraçãodos elementos das reivindicações, ou o uso de uma limitação "negativa".

Como ficará evidente para aqueles versados na técnica pela lei-tura desta descrição, cada uma das modalidades individuais descritas e ilus-tradas neste relatório tem componentes e características discretas que po-dem ser prontamente separadas das ou combinadas com as característicasde qualquer das outras várias modalidades sem se afastar do escopo ouespírito da presente invenção. Qualquer método relatado pode ser realizadona ordem dos eventos relatados ou em qualquer outra ordem que seja Iogi-camente possível.

Na descrição mais detalhada de várias modalidades representa-tivas da invenção, as composições tópicas representativas são examinadasprimeiro em maiores detalhes, seguido de uma discussão dos métodos eaplicações representativos nos quais as composições objeto da invençãopodem ser usadas, bem como kits representativos das composições objetoda invenção que podem ser usados nos métodos da invenção.

COMPOSIÇÕES TÓPICAS PARA ALÍVIO DA DOR

Conforme sumarizado acima, a invenção é dirigida a composi-ções tópicas para alívio da dor e métodos para seu uso no tratamento de umpaciente necessitando de alívio da dor, por exemplo, conhecido estar so-frendo de dor. Uma característica das composições tópicas para alívio dador objeto da invenção é a presença de uma quantidade efetiva para alívioda dor de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida (também conhecida como WS-23, CAS n9 51115-67-4). O agente ativo WS-23 pode ser produzido usandoqualquer protocolo conveniente, onde os protocolos estão descritos no pedi-do de Patente U.S. No. 4.296.255. Por quantidade efetiva para alívio da dor,queremos dizer que a quantidade do agente ativo WS-23 presente na com-posição seja de tal modo suficiente que, quando aplicada topicamente a umpaciente de acordo com os métodos da invenção, o paciente experimentaalívio da dor, onde alívio da dor é usado para se referir não apenas a umacessação completa da dor, por exemplo, conforme medido usando a escalarelatada na Seção Experimental abaixo. Em modalidades representativas, aquantidade de agente ativo WS-23 na composição tópica situa-se na faixade cerca de 0,1 a 30% (p/p); tal como de cerca de 2 a 20% (p/p).

A composição tópica pode estar presente em uma variedade deformatos diferentes para aplicação tópica, incluindo, mas não limitado a: a-desivo, incluindo, por exemplo, um adesivo de hidrogel; um gel; um creme;uma loção; um spray; um ungüento; uma fita; um emplastro, etc.

Em modalidades representativas de interesse, a formulação tó-pica é um adesivo tópico. Em certas modalidades, as preparações de adesi-vos tópicos da invenção são caracterizadas pela presença de uma base a-desiva de gel, e podem ser vistas como preparações de adesivos de hidro-gel. Conforme conhecido na técnica, as preparações tópicas de adesivos ,tal como a modalidade 10 mostrada na figura 1, consiste geralmente emuma base adesiva de gel 12, um suporte 13 e um revestimento antiaderente16. A base adesiva de gel é, nas modalidades representativas, uma misturade (em adição ao agente ativo) de polímeros, resinas adesivas, solubilizan-tes, espessantes, plastificantes, reguladores de pH, agentes reticuladores,agentes retentores de água, conservantes e similares.

Além disso, as preparações tópicas de adesivos podem contertambém outros excipientes fisiologicamente aceitáveis ou outros aditivos emmenores quantidades, particularmente associados com propriedades orga-nolépticas tais como fragrância, corantes, emulsionantes, tampões, antibióti-cos, estabilizantes ou similares.

O suporte é geralmente feito de um material flexível que é capazde se ajustar ao movimento humano e inclui, por exemplo, filmes plásticos,vários tecidos não trançados, spandex e similares.

O revestimento antiaderente é geralmente feito de qualquer ma-terial conveniente, onde os filmes antiaderentes representativos incluem po-liésteres, tais como PET ou PP, ou similares.

A preparação de adesivo tópico dessas modalidades representa-tivas pode ser fabricada usando qualquer protocolo conveniente. Um proto-colo conveniente para a fabricação dos adesivos objeto da invenção inclui apreparação de uma base adesiva de gel através de mistura uniforme dosingredientes mencionados anteriormente e seguido de revestimento da pastasobre o suporte, seguido de corte do produto resultante no tamanho especi-ficado para obter a preparação de adesivo tópico desejado. Para uma des-crição mais detalhada do protocolo de fabricação, vide o pedido de PatenteU.S. No. 5.827.529 e o Pedido de Patente U.S. de No. de Série 60/615.320,WO 02/078757 e WO 02/078756 e os Pedidos de Patentes U.S. Nos.5.120.544; 5.160.328; 5.270.358; 5.423.737; 5.476.443; 5.489.262;5.501.661; 5.827.529; 6.039.940; 6.096.333; 6.214.374; 6.296.869;6.348.212; 6.455.065; cujas descrições são incorporadas por referência nes-te relatório.

Deve ser notado que os protocolos de fabricação acima são me-ramente representativos. Pode ser empregado qualquer protocolo conveni-ente que seja capaz de produzir as preparações tópicas objeto da invenção,conforme descrito acima.

Nas modalidades representativas de interesse, a formulação tó-pica é um gel e um creme. Conforme são conhecidos na técnica. As prepa-rações na forma de gel, creme são geralmente uma mistura de (em adiçãoao agente ativo) de água, polímeros solúveis em água, conservantes, álco-ois, álcoois polivalentes, agentes emulsionantes, petróleo em gel VASELI-NE®, cera, solventes, espessantes, plastificantes, reguladores de pH, agen-tes retentores de água e similares. Além disso, as preparações na forma degel e creme podem conter também outros excipientes fisiologicamente acei-táveis ou outros aditivos em pequenas quantidades, particularmente associ-ados com propriedades organolépticas tais como fragrância, corantes, emul-sionantes, tampões, antibióticos, estabilizantes ou similares.

As preparações géis e cremes tópicos das modalidades repre-sentativas podem ser fabricadas usando qualquer protocolo conveniente.

Nas modalidades representativas de interesse, a formulação tó-pica é um ungüento como conhecido na técnica. A preparação do ungüentoé geralmente uma mistura de adição ao agente ativo, cera, petróleo em gelVASELINE®, conservantes, álcoois, álcoois polivalentes, agentes emulsifi-cantes, solventes, agentes espessantes plasticizantes e similares. Além dis-so, a preparação de ungüento também pode conter outros excipientes fisio-Iogicamente aceitáveis ou outros aditivos minoritários, associadosparticular-mente com propriedades organolípticas, tais como fragâncias, corantes, e-mulsificantes, tampões, antibióticos, estabilizadores ou similares.

As preparações de adesivos tópicos dessas modalidades repre-sentativas podem ser fabricadas usando qualquer protocolo conveniente.

MÉTODOS DE USO DE COMPOSIÇÕES TÓPICAS DE WS-23

As preparações tópicas objeto da invenção encontram uso emaplicações de tratamento de um paciente para a dor. Como tais, as compo-sições objeto da invenção encontram uso em métodos de tratamento para ador de um paciente, onde o paciente é conhecido sofrer de dor e a composi-ção é empregada para tratar a dor.

Na prática dos métodos objeto da invenção, a composição tópicapode ser administrada em qualquer local tópico conveniente. Locais tópicosde interesse incluem, mas não são limitados a: braços, perna, torso, cabeça,etc. A área superficial que é coberta pela composição tópica em seguida àaplicação deve ser suficiente para fornecer a quantidade desejada de admi-nistração de agente, e nas modalidades representativas situa-se na faixa decerca de 1 a 200 cm2, e em muitas modalidades de cerca de 10 a 180 cm2,usualmente de cerca de 100 a 150 cm2, por exemplo, 140 cm2.

Em modalidades representativas, o período de tempo no qual acomposição é mantida no local de aplicação não excede cerca de 48 horas,e nas modalidades representativas não excede cerca de 24 horas. Entretan-to, o período de tempo durante o qual a preparação é mantida no local deaplicação, nas modalidades representativas, é de pelo menos de cerca de15 a 30 minutos, usualmente de pelo menos de cerca de 1 hora.

Na prática dos métodos objeto da invenção, uma dada dosagemda composição tópica pode ser aplicada uma única vez ou uma pluralidadede vezes em um dado período de tempo, por exemplo, no curso da condiçãode dor sendo tratada, onde o programa de dosagem quando é administradauma pluralidade de composições em um dado período de tempo pode serdiário, semanal, bissemanal, mensal, etc.Nos métodos objeto da invenção, a composição tópica que incluio agente ativo WS-23 é aplicada em um local da pele queratinizado do paci-ente proximal ao local da dor, onde a frase "local da dor" é usada para sereferir a localização da dor conforme percebida pelo paciente. O local da dorpode estar presente em uma variedade de localizações do corpo. O local dapele (ou seja, o local da aplicação) ao qual a composição é aplicada serásuficientemente proximal ao local da dor, por exemplo, o local da pele cobrea região do local da dor, de modo que ao contato da composição com a su-perfície da pele, o agente ativo WS-23 pode prontamente alcançar o local dador e exercer a sua atividade. O local específico da pele ao qual a composi-ção tópica é aplicada irá necessariamente depender da localização do localda dor. Por exemplo, no tratamento da dor de cabeça, a aplicação tópicapode ser aplicada a uma têmpora de um paciente. Igualmente, para o trata-mento da dor nas costas, a composição tópica pode ser aplicada em umalocalização tópica nas costas de um paciente. Em modalidades representati-vas, a distância entre o local da dor e o local da administração não excedecerca de 3 cm, e nas modalidades representativas não excede cerca de 1cm.

As composições objeto da invenção são geralmente aplicadasno local da dor por um período de tempo suficiente para que seja obtida adesejada quantidade de alívio de dor, onde nas modalidades representati-vas, a composição tópica é aplicada ao local-alvo da dor por um período detempo situando-se na faixa de cerca de 0,25 a 24 horas, tal como de 0,5 a10 horas, incluindo de cerca de 1 a cerca de 8 horas, durante cujo tempo opaciente experimenta alívio da dor devido à atividade do agente ativo WS-23.

Se houver recorrência da dor seguido da remoção da composi-ção tópica, uma nova composição tópica deve ser aplicada. O processo po-de ser repetido tanto quanto for necessário e desejado para obter o alívio dador. Em modalidades representativas, o paciente experimenta alívio da dorimediatamente após a aplicação. Em certas modalidades, o paciente expe-rimentará pelo menos algum alívio da dor em cerca de 0,25 a 30 minutosseguindo à aplicação da composição tópica, usualmente em cerca de 5 a 30minutos seguido à aplicação da composição tópica.

A quantidade de composição aplicada será usualmente suficien-te para cobrir uma maioria da região da pele cobrindo o local da dor de modoque o hospedeiro experimente alívio da dor. A quantidade exata de compo-sição tópica que é aplicada pode ser determinada empiricamente. Por e-xemplo, a quantidade de composição aplicada será suficiente para cobrirpelo menos cerca de 50%, mais usualmente pelo menos cerca de 75% daregião. Para soluções, dispersões, géis, loções, cremes e similares, a com-posição pode ser espalhada sobre a região e uma cobertura opcionalmenteaplicada sobre ela. Para adesivos, um adesivo de tamanho apropriado podeser colocado sobre a região compreendendo o local da pele.

Convenientemente, a composição pode ser fornecida em umformato de dosagem unitária, cujos formatos são conhecidos na técnica.

Na aplicação da composição tópica, o agente ativo WS-23 pene-tra a superfície da pele e o paciente experimenta alívio da dor. Como resul-tado, o paciente experimenta pelo menos uma redução na intensidade dador, e em alguns casos pode experimentar uma completa cessação da dor.Assim, a aplicação das composições tópicas de acordo com os métodos ob-jeto da invenção resulta no tratamento do hospedeiro sofrendo de dor.

Uma variedade de hospedeiros é tratável de acordo com os mé-todos objeto da invenção. Geralmente tais hospedeiros são "mamíferos",onde o termo é usado amplamente para descrever organismos que estãodentro da classe mamífera. De particular interesse é o tratamento de prima-tas com os métodos objeto da invenção (por exemplo, seres humanos, chim-panzés, e macacos), onde os métodos objeto da invenção são particular-mente adequados para uso no tratamento de seres humanos sofrendo de dor.

Em modalidades representativas, os métodos objeto da inven-ção encontram uso no tratamento de uma condição caracterizada pela pre-sença de dor. Por tratamento queremos dizer pelo menos uma melhoria daexperiência da dor pelo paciente, onde a melhoria é usada em em um senti-do amplo para referir pelo menos uma redução na magnitude de um parâme-tro, por exemplo, graduação da dor, associada com a condição patológicasendo tratada, efeitos colaterais associados com ele. Como tal, o tratamentoinclui também situações onde a dor é completamente inibida, por exemplo,impedida de acontecer, ou interrompida, por exemplo, terminada, de modoque o hospedeiro não sofra mais da dor, ou de pelo menos os sintomas quecaracterizam a condição patológica. Em modalidade representativa, os mé-todos objeto da invenção resultam em uma mudança de magnitude de pelomenos 1 ponto conforme determinado na escala de dor relatada na SeçãoExperimental abaixo, tal como pelo menos 2 pontos ou mais, incluindo pelomenos 3 pontos ou mais, etc. Como tal, o tratamento inclui ambos a cura e ocontrole de uma condição dolorosa.

Em modalidades representativas, a condição dolorosa sendotratada de acordo com os métodos objeto da invenção é um ou mais de: dornas costas, enxaqueca, ombro enrijecido, artrite reumática, síndrome do tú-nel do carpo, inflamação das juntas, contusão, fadiga de um músculo, fraturaóssea, distrofia simpático-reflexa, dor diabética, conforme examinadas emmaiores detalhes abaixo.

UTILIDADES ESPECÍFICAS REPRESENTATIVAS

As presentes composições podem ser usadas para tratar a dorassociada com muitas condições pela aplicação tópica das composições naárea da dor conforme descrito acima. Especificamente, as composições des-ta invenção podem ser usadas para tratar a dor, incluindo, mas não limitadoa, artrite, dor de pescoço, dor nos ombros, dor nas costas, dor cirúrgica, dorpré-operatória e pós-operatória, síndrome da junta mandibular temporal, sín-drome do túnel do carpo e dor de ferimento ósseo.

As composições desta invenção podem ser também usadas pa-ra tratar dor associada com osteoartrite, doenças auto-imunes tais como ar-trite reumatóide e artrite psoriática, gota, pseudo gota, espondilite anquilo-sante, artrite juvenil, Iupus eritematoso sistêmico, artrite associada com umainfecção, escleroderma e fibromialgia.

Em adição, as composições desta invenção podem ser usadaspara tratar dor muscular, dor associada com tensão muscular, fadiga, curva-tura da espinha, compressão maior ou menor do disco espinhal, nervos pin-çados, músculos retesados ou torcidos e tensão nervosa.

Além disso, as presentes composições podem ser usadas paratratar a dor associada com ferimentos traumáticos, hematomas, miosite, sín-dromes da dor lombar, estenose espinhal, dor nas juntas e fraturas ósseascausadas por câncer metástico, tais como da mama, do pulmão. A presentecomposição pode ser também usada para tratar dores musculares, ósseas edas juntas geralmente associadas com câncer.

As presentes composições podem ser usadas para tratar dorassociada com fraturas osteoprótica da espinha dorsal e de outros locais, efraturas ósseas traumáticas, incluindo fraturas pélvicas. Com respeito a dornas juntas, as composições desta invenção podem ser usadas para diminuira rigidez global das juntas e aumentar a mobilidade das juntas.

As presentes composições podem ser também usadas para tra-tar a dor associada com procedimentos pré-cirúrgicos e pós-cirúrgicos. Porexemplo, as presentes composições podem ser aplicadas para tratar tal dorantes ou após a artroscopia, especialmente nos ombros ou joelhos.

Em adição, as presentes composições podem ser usadas paratratamento da dor associada com a recuperação ortopédica pós-cirúrgica,tais como reparo de tendão, músculo e ossos, bem como substituição dejuntas, incluindo a substituição de costela ou joelho. Por exemplo, as fraturasósseas requerem o uso de placas, parafusos ou outros meios de fixação pa-ra manter os ossos juntos. A colocação desses dispositivos requer cirurgia, ea dor pós-cirúrgica resultante da mesma pode ser tratada com as presentescomposições.

Além disso, as composições desta invenção podem ser usadaspara tratar a dor causada por núcleo pulposo herniado (disco deslizado), dormúsculo-esquelética, deslocamentos de juntas, disco intervertebral herniado,disco intervertebral prolapsado (incluindo dorsal e cervical), disco rompido,ferimentos de correia de chicote, fibromiosite, dor na costela intercostal, rup-tura muscular, tendonite, bursite, rupturas dos meniscos, rupturas dos ten-dões, e esporões ósseos. As composições desta invenção podem ser tam-bém usadas para tratar dor tais como hiperatividade muscular cervical (es-pasmo), uma condição extremamente comum com muitas causas, incluindotensão, resposta a uma junta inflamada ou subluxada, alterações artríticas,má postura ou maus hábitos de trabalho, trauma, doença sistêmica e patolo-gia adjacente.

As composições da presente invenção podem ser usadas paratratar a dor causada por ferimentos relacionados com esportes. Tais ferimen-tos relacionados com esportes incluem, mas não são limitados a, hemato-mas, contusões, distensões (por exemplo, distensão do tornozelo), espas-mos musculares (por exemplo, músculos distendidos), rupturas parciais dostendões, tendonites, bursite, miosite, artrite traumática e pós-inserção dedeslocamento da junta. No tratamento da dor associada a ferimentos rela-cionados com esportes, as presentes composições podem ser usadas emcombinação com técnicas de terapia de ferimentos esportivos tais como te-rapia física, acupuntura, treinamento com pesos, técnicas de biofeedback,dentre outros.

As presentes composições podem ser também usadas no trata-mento da dor única para cidadãos seniores. Muito da dor óssea, das juntasou musculares experimentada por seniores resulta de uma combinação defontes. Algumas dessas fontes são conhecidas, outras não. Em certos ca-sos, tal dor é uma conseqüência natural de doenças resultantes do processode envelhecimento, que inclui dor acompanhada com função motora diminu-ída, atrofia, mudanças dietéticas, dentre outras. Conseqüentemente, o con-trole da dor em seniores é difícil. Freqüentemente, é requerido que os senio-res tomem múltiplos medicamentos diariamente a fim de controlar efetiva-mente a dor. Isto causa significativas inconveniências aos seniores, tais co-mo efeitos colaterais dos medicamentos, reações adversas com mistura demedicamentos, bem como excessivos custos e esforço para manter o reque-rido regime de medicação em uma base diária.

Assim, o uso das presentes composições para tratar dor óssea,das juntas ou muscular em seniores pode ser efetivo na minimização daquantidade de medicamento de alívio de dor que eles já tomam, ou seriamrequeridos tomar no futuro. Também, a dor em seniores contribui para a de-pressão, inatividade ou imobilidade deste grupo etário. A diminuição da dorresultante do uso das presentes composições resultaria em maior indepen-dência, maior atividade, socialização, apetite e sensação geral de bem-estarem um paciente idoso.

Em adição, as composições da presente invenção podem serutilizadas como um adjunto da terapia física. Geralmente, a terapia físicaenvolve tratamentos ou metodologias ativos e passivos para reforçar e/oucurar músculos, tendões, ossos, e juntas. Os inconvenientes da terapia físicaincluem dor e desconforto ao paciente. As formulações da presente invençãopodem ser usadas para tratar tal dor. Por exemplo, a presente formulaçãopode ser aplicada na área da dor (conforme descrito neste relatório) antes,durante, e/ou após cada tratamento de terapia física.

As presentes composições podem ser também usadas para tra-tar a dor associada com tecido imobilizado. O tratamento de músculos, os-sos, tendões e juntas danificados requer que os tecidos sejam imobilizadospor um longo período de tempo. Nessas circunstâncias o tecido é mantidoimobilizado por uma variedade de dispositivos incluindo, mas não limitado a,grampos, tipóia, aparelhos de gesso, bandagens e talas. Freqüentemente,quando o dispositivo é removido e continuando após isso, o paciente expe-rimenta dor muscular, óssea, nos tendões e/ou nas juntas na ou em torno daárea imobilizada. A presente formulação pode ser usada para tratar tal dorpela aplicação da formulação na área da dor da maneira descrita neste rela-tório.

TENS ou estimulação eletronervosa transcutânea é caracteriza-da por corrente sensorial de alta voltagem e é usada para bloquear a dor. Aspresentes composições podem ser usadas em conjunto com estimulaçãoneuromuscular elétrica para aumentar a efetividade do tratamento da dor.Por exemplo, antes ou após o tratamento com estimulação neuromuscularelétrica, a presente composição pode ser aplicada à área afetada da manei-ra descrita neste relatório.A presente composição pode ser também usada em combinaçãocom injeções locais ou outra de um anestésico, tal como Iidocana (com ousem esteróides). Por exemplo, uma agulha contendo Iidocana (com ou semesteróides) pode ser injetada na pele que cobre a área da dor. Esta área dapele pode ser adicionalmente anestesiada pela aplicação da presente com-posição no e em torno do local da injeção antes ou após a injeção.

Em adição, a presente composição pode ser usada em combi-nação com analgésicos orais ou antiinflamatórios (por exemplo, NSAIDS einibidores de Cox-2) para aliviar a dor. Quando usado de tal maneira, porexemplo, a composição desta invenção pode propiciar um efeito de alívio dedor intensificado e/ou aditivo.

A presente composição pode ser também usada em combinaçãocom dispositivos de tratamento térmico incluindo, mas não limitado a, paco-tes quentes tais como almofadas de aquecimento ou toalhas quentes. Taisdispositivos podem incluir também Diathermy que é um tratamento térmicoem tecido profundo, no qual a temperatura dos tecidos feridos é elevada porcorrente de alta freqüência, ondas ultrassônicas, ou radiação de microondas.Diathermy é usado para reduzir a dor, aliviar o espasmo muscular, diminuiras contraturas do tecido mole, resolver a inflamação e promover a cura. Aspresentes composições podem ser usadas em combinação com pacotesquentes ou Diathermy para propiciar um efeito de alívio intensificado e/ouaditivo.

Além disso, a presente composição pode ser usada em combi-nação com agentes semelhantes à morfina, tais como codeína, opiatos, oxi-cotcontina, Percocet, Demorol e Vicadin. Quando usado de tal maneira, porexemplo, os agentes semelhantes à morfina, juntamente com qualquer dasformulações da presente invenção, podem obter um efeito analgésico querequeriria de outra maneira uma dosagem mais alta de opióides, mas commenos efeitos colaterais.

Em adição, a presente composição pode ser usada em combi-nação com técnicas de biofeedback. Biofeedback é uma técnica útil paraobter redução do estresse, reduzir a ansiedade e aliviar sintomas psicosso-máticos pela monitoração e controle de certos processos fisiológicos. O usodas técnicas de biofeedback em combinação com as composições destainvenção pode permitir ao paciente obter um maior controle sobre os seusprocessos fisiológicos e obter maior redução da dor do que através do usode tais técnicas.

As presentes composições podem ser também usadas em com-binação com terapia de acupuntura. A terapia de acupuntura geralmente en-volve a inserção de agulhas finas em certos pontos específicos sobre a su-perfície corporal. A acupuntura tem provado eficácia no alívio da dor. A acu-puntura pode ser útil também para o tratamento da osteoartrite, dor lombar,síndrome do túnel do carpo, fibromialgia e outras condições que causam dorcrônica. As composições desta invenção podem propiciar um efeito de alíviointensificado e/ou aditivo em combinação com a acupuntura.

KITS

São fornecidos também kits, onde o kit objeto da invenção incluipelo menos uma ou mais composições ou preparações tópicas, conformedescrito acima. As preparações tópicas objeto da invenção nos kits podemestar presentes em uma embalagem, conforme descrito abaixo. Onde dese-jado, a composição tópica dos kits pode estar presente em bolsas ou recipi-entes análogos, para preservar as composições até o uso.

Os kits objeto da invenção podem incluir também instruções decomo usar os adesivos, onde as instruções tipicamente incluem informaçãosobre onde aplicar o adesivo, programas de dosagem, etc. Por exemplo, asinstruções podem ser impressas sobre um substrato, tais como papel ouplástico, etc. Como tal, as instruções podem estar presentes nos kits comoum encarte da embalagem, na rotulagem do recipiente do kit ou componen-tes do mesmo (ou seja, associado com a embalagem ou subembalagem),etc. Em outras modalidades, as instruções estão presentes como um arquivode dados de armazenagem eletrônica em uma mídia de armazenagem ade-quada que pode ser lida por computador, por exemplo, CD-ROM, disquete,etc.

Os seguintes exemplos práticos e comparativos são oferecidos atítulo de ilustração e não a título de limitação.

EXEMPLOS

Exemplos práticos e comparativos são apresentados abaixo,porém o método de fabricação não é limitado por eles.

EXEMPLO 1. TRATAMENTO DA DOR NAS COSTAS COM PREPARAÇÃOTÓPICA DE ADESIVO DE WS-23

A. Preparação do adesivo

Uma preparação tópica de adesivo de WS-23 a 5% foi feita co-mo a seguir:

Para preparação da base adesiva de gel, 5% de WS-23 é bem-misturado com 12% de óleo de rícino, 0,15% de Metil parabeno, 8% de poli-acrilato de sódio, 0,4% de ácido tartárico, 3% de álcool polivinílico, 0,04% deagente de reticulação de Alumínio, 4% de goma de celulose 20% de gliceri-na e 47,41 % de água. A base adesiva de gel é então espalhada sobre umtecido não tecido PET a um peso de 1000 g/m2. O produto resultante é entãolaminado com um filme PP e a seguir cortada em 10 cm χ 14 cm.

B Protocolo

A preparação tópica de adesivo foi aplicada na parte dorsal depacientes por 8 horas/dia por 4 semanas.

C. Resultados

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* Nível de dor:

10: Debilitante1 Deve-se tomar cuidado com a dor.

08: Severa: Não pode concentrar-se e não pode fazer de tudoalém de coisas simples

06: Moderada, Mas capaz de continuar alguma atividade física.

04: Tolerada, Pode ser um pouco ignorada.

02: Suave, ciente da subcorrente da dor suave.00: Livre da dor

EXEMPLO 2: TRATAMENTO DO OMBRO ENRIJECIDO

A. Preparação Tópica de Gel

Uma preparação transdérmica de gel de WS-23 a 20% foi feitacomo a seguir:

20% de WS-23 foram misturados com 20% de Deet, 0,15% deMetil parabeno, 20% de Água, 5% de Carbômero e 34,85% de Etanol. A mis-tura resultante foi então colocada em um tubo e selada.

B. Protocol

A preparação tópica de gel foi aplicada aos ombros direito e es-querdo dos pacientes por duas vezes ao dia por 8 horas por vez por umasemana.

C. Resultados

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A escala empregada acima é a mesma que a empregada em

1.C. (acima)

EXEMPLO 3. TRATAMENTO DA SÍNDROME DO TÚNEL DO

CARPO

A. Preparação Tópica de Creme

Uma preparação tópica transdérmica de creme de WS-23 a 20%foi feita como a seguir:

20% de WS-23 foram bem-misturados com 40% de PropilenoGlicol, 7% de Água, 0,25 de Metil parabeno, 0,1% de Propil parabeno, 3% deCera, 1,7% de Monoestearato de Glicerila , 1,3% de óleo de rícino hidroge-nado, 1% de Polissorbato, 2% de Miristato de Isopropila, 7% de Álcool este-arílico e 16,7% de petróleo em gel VASELINE®. A mistura resultante foi en-tão colocada em um tubo e selada.

B. Protocolo

A preparação tópica de creme foi aplicada no dorso da mão dopaciente por duas vezes ao dia por 8 horas por vez por 2 semanas.

C. Resultados

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A escala empregada acima é a mesma que a empregada em1.C. (acima)

EXEMPLO 4. TRATAMENTO DE ENXAQUECA

A. Preparação Tópica de Ungüento

Uma preparação tópica de ungüento de WS-23 a 20% foi feitacomo a seguir:

20% de WS-23 foram bem-misturados com 25% de Deet1 10%de Álcool estearílico, 10% de Cera de abelha, e 60% de petróleo em gel VA-SELINE®. A mistura resultante foi então colocada em um tubo e selada.

B. Protocolo

A preparação tópica de ungüento foi aplicada a cada têmpora dopaciente por 8 horas/dia por 2 dias.

<table>table see original document page 19</column></row><table>

A escala empregada acima é a mesma que a empregada em1.C. (acima)

Fica evidente pelos resultados e discussão acima que a inven-ção fornece um importante novo agente ativo para alívio da dor tópico, cujacomposição oferece benefícios sobre os agentes ativos atualmente empre-gados, incluindo a falta de efeitos colaterais. Como tal, a invenção represen-ta uma significativa contribuição à técnica.Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum deta-lhe a título de ilustração e exemplos para o propósito de clareza de entendi-mento, fica prontamente evidente para aqueles versados na técnica à luzdos ensinamentos desta invenção que certas mudanças e modificações po-dem nela ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicaçõesanexas.

Dessa maneira, o precedente meramente ilustra os princípios dainvenção. Será apreciado que aqueles versados na técnica serão capazesde projetar vários arranjos que, embora não explicitamente descritos oumostrados neste relatório, incorporaram os princípios da invenção e estãoincluídos dentro do seu princípio e escopo. Além disso, todos os exemplos elinguagem condicional relatados neste relatório são principalmente pretendi-dos para ajudar o leitor no entendimento dos princípios da invenção e dosconceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica, e devemser interpretados como sendo sem limitação a tais exemplos e condiçõesespecificamente relatados. Além disso, todas as afirmações neste relatóriorelatando princípios, aspectos, e modalidades da invenção bem como osexemplos específicos das mesmas, são pretendidas englobar ambos os e-quivalentes estrutural e funcional dos mesmos. Adicionalmente, é pretendidoque tais equivalentes incluam ambos os equivalentes atualmente conhecidose os equivalentes desenvolvidos no futuro, ou seja, quaisquer elementosdesenvolvidos que desempenhem a mesma função, independente da estru-tura. O escopo da presente invenção, portanto, não é pretendido ser limitadoàs modalidades exemplares mostradas e descritas neste relatório. Mais exa-tamente, o espírito e escopo da presente invenção é encarnado pelas reivin-dicações anexas.

Claims

1. Composição tópica para alívio da dor compreendendo umaquantidade efetiva para alívio da dor de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a refe-rida composição tópica compreende de cerca de 0,1 a 30% de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, na qual a refe-rida composição tópica compreende de cerca de 2 a 20% de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a refe-rida composição tópica é um adesivo tópico.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, na qual o refe-rido adesivo tópico é um adesivo de hidrogel.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a refe-rida composição tópica é um gel.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a refe-rida composição tópica é um creme.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a refe-rida composição tópica é uma espuma.

9. Método de tratamento da dor em um paciente experimentandodor, compreendendo o referido método a administração tópica ao referidopaciente de uma composição tópica para alívio da dor compreendendo umaquantidade de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida efetiva para tratamento doreferido paciente para a referida dor.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, no qual a referidacomposição tópica é administrada topicamente ao referido paciente em umalocalização proximal à referida dor.

11. Método de acordo com a reivindicação 9, no qual a referidacomposição tópica compreende de cerca de 0,1 a 30% de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, no qual a referidacomposição tópica compreende de cerca de 2 a 20% de N,2,3-trimetil-2-