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1. Gegenstand
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Verarbeitung
feiner Pulver und insbesondere den dosierten Transport feiner Pulver.
Noch genauer betrifft die vorliegende Erfindung Systeme, Vorrichtungen
und Verfahren zur Füllung
von Aufnahmebehältern
mit Einheitsdosierungen von nicht fließfähigen, jedoch zerstreubaren
feinpulvrigen Medikamenten, insbesondere für eine nachfolgende Inhalation
durch einen Patienten.
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Eine
effektive Zufuhr an einen Patienten ist ein kritischer Aspekt einer
jeden erfolgreichen medikamentösen
Therapie. Verschiedene Verabreichungsmöglichkeiten existieren und
jede hat ihre eigenen Vorteile und Nachteile. Eine orale Medikamentenverabreichung
durch Tabletten, Kapseln, Elixieren etc. ist möglicherweise das bequemste
Verfahren, jedoch haben viele Medikamente einen unangenehmen Geschmack
und die Größe der Tabletten
macht es schwierig, sie zu schlucken. Weiterhin werden solche Medikamente
oft im Verdauungstrakt abgebaut, bevor sie absorbiert werden können. Ein
derartiger Abbau ist ein besonderes Problem bei modernen Eiweißmedikamenten,
welche rasch durch proteolytische Enzyme im Verdauungstrakt abgebaut
werden. Eine subkutane Injektion ist häufig ein wirksames Vorgehen
für eine
systemische Medikamentenverabreichung, einschließlich der Verabreichung von
Proteinen, hat jedoch geringe Akzeptanz seitens des Patienten und
erzeugt scharte Abfallprodukte, z. B. Nadeln, welche schwierig zu
entsorgen sind. Da die Notwendigkeit, Medikamente, beispielsweise
Insulin, nach einem Zeitplan einmal oder mehrmals am Tag zu spritzen,
eine Ursache eines schlechten Patientenbefindens sein kann, wurde
eine Anzahl von alternativen Verabreichungsmöglichkeiten entwickelt, einschließlich einer
transdermalen, intranasalen, intrarektalen, intravaginalen und pulmonaren
Verabreichung.
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Von
besonderem Interesse für
die vorliegende Erfindung sind pulmonare Medikamentenverabreichungsvorgänge, welche
auf der Inhalation einer Medikamentendispersion oder eines Aerosols
durch den Patienten beruhen, so dass das aktive Medikament innerhalb
der Dispersion die distalen (alveolaren) Bereiche der Lunge erreichen
kann. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Medikamente leicht durch den
alveolaren Bereich direkt in den Blutkreislauf absorbiert werden.
Eine pulmonare Ver abreichung ist insbesondere vielversprechend bei
der Verabreichung von Proteinen und Polypeptiden, welche über andere
Verabreichungswege schwierig zuzuführen sind. Eine solche pulmonare
Verabreichung kann sowohl für
die systemische Verabreichung als auch für die örtliche Verabreichung zur Behandlung
von Krankheiten der Lunge wirksam sein.
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Eine
pulmonare Medikamentenverabreichung (einschließlich sowohl systemisch als
auch örtlich)
kann selbst durch verschiedene Möglichkeiten,
einschließlich
Flüssigkeitsvernebler,
dosierten Dosisinhalatoren (MDIs) und Trockenpulver-Dispersionsvorrichtungen
erreicht werden. Trockenpulverdispersionsvorrichtungen sind insbesondere
vielversprechend bei der Verabreichung von Protein- und Polypeptidmedikamenten,
welche leicht als Trockenpulver ausgeführt werden können. Viele
ansonsten labile Proteine und Polypeptide können stabil als lyophilisierte
oder sprühgetrocknete
Pulver alleine oder in Kombination mit geeigneten Pulverträgern aufbewahrt
werden. Ein weiterer Vorteil ist, dass Trockenpulver eine viel höhere Konzentration
als Medikamente in flüssiger
Form haben.
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Die
Möglichkeit,
Proteine und Polypeptide als Trockenpulver zu verabreichen, ist
jedoch in gewissen Punkten problematisch. Die Dosierung von vielen
Protein- und Polypeptidmedikamenten ist oft kritisch, so dass es
notwendig ist, dass irgendein Trockenpulverzufuhrsystem in der Lage
ist, genau, präzise
und wiederholbar die beabsichtigte Menge an Medikament zu liefern.
Weiterhin sind viele Proteine und Polypeptide ziemlich teuer, typischerweise
mehrfach teurer als herkömmliche
Medikamente auf Pro-Dosis-Basis gesehen. Somit ist die Möglichkeit, wirksam
die Trockenpulver zum Zielbereich der Lunge mit minimalem Verlust
an Medikamentenstoff zu liefern, entscheidend.
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Bei
einigen Anwendungsfällen
werden feine Pulvermedikamente Trockenpulverdispersionsvorrichtungen
in kleinen Einheitsdosierungsaufnahmebehältern zugeführt, welche oft einen durchstoßbaren Deckel
oder eine andere Zugriffsoberfläche
haben (allgemein als Blisterpackungen bezeichnet). Beispielsweise
ist die Dispersionsvorrichtung, welche in der mit anhängigen US-Patentanmeldung
Serien-Nr. 08/309,691, angemeldet am 21. September 1994 (Anwaltsaktenzeichen
15225-5) beschrieben ist, so aufgebaut, dass sie einen derartigen
Aufnahmebehälter
aufnimmt. Bei Anordnung des Aufnahmebehälters in der Vorrichtung durchstößt eine "Transjektor"-Anordnung mit einer
Förderleitung
den Deckel des Aufnahmebehälters,
um Zugriff zu dem hierin befindlichen pulverförmigen Medikament zu haben.
Die Transjektor-Anordnung erzeugt auch Belüftungsöffnungen im Deckel, um einen
Luftstrom durch den Aufnah mebehälter
zu ermöglichen,
so dass das Medikament mitgerissen und entnommen wird. Was diesen
Vorgang antreibt, ist eine Luftströmung hoher Geschwindigkeit,
welche über
einen Teil der Leitung strömen
gelassen wird, beispielsweise ein Auslassende, dabei Luft mitreißt und hierdurch Pulver
aus dem Aufnahmebehälter
durch die Leitung und in den fließenden Luftstrom zieht, um
ein Aerosol zur Inhalation durch den Patienten zu bilden. Der Luftstrom
mit hoher Geschwindigkeit transportiert das Pulver von dem Aufnahmebehälter in
einer teilweise deagglomerierten Form und die letztendlich vollständige Deagglomeration
findet in dem Mischvolumen unmittelbar stromab der Einlässe der
Luft mit hoher Geschwindigkeit statt.
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Von
besonderem Interesse für
die vorliegende Erfindung sind die physikalischen Eigenschaften von
schlecht fließenden
Pulvern. Schlecht fließende Pulver
sind diejenigen Pulver, welche physikalische Eigenschaften, beispielsweise
Fließfähigkeit
haben, welche durch Kohäsionskräfte zwischen
den einzelnen Einheiten oder Partikeln (nachfolgend "einzelne Partikel" genannt) beherrscht
werden, die das Pulver bilden. In solchen Fällen fließt das Pulver nicht gut, da
sich die einzelnen Partikel nicht unabhängig bezüglich einander bewegen können, sondern
sich stattdessen als Klumpen aus vielen Partikeln bewegen. Wenn
solche Pulver niedrigen Kräften
unterworfen werden, neigt das Pulver dazu, überhaupt nicht zu fließen. Wenn
jedoch die auf das Pulver wirkenden Kräfte erhöht werden, um die Kohäsionskräfte zu übersteigen,
bewegt sich das Pulver in großen
agglomerierten "Klumpen" der einzelnen Partikel.
Wenn das Pulver zur Ruhe kommt, verbleiben die großen Agglomerationen,
was zu einer nicht gleichförmigen Pulverdichte
aufgrund von Lücken
und Bereichen niedriger Dichte zwischen den großen Agglomerationen und Bereichen örtlicher
Zusammendrückung führt.
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Diese
Verhaltensweise neigt dazu zuzunehmen, wenn die Größe der einzelnen
Partikel kleiner wird. Dies ist sehr wahrscheinlich, da, wenn die
Partikel kleiner werden, die Kohäsionskräfte, beispielsweise
Van der Waal'sche,
elektrostatische, Reibungs- und
andere Kräfte
bezüglich
den Gravitations- und Trägheitskräften, welche
auf die einzelnen Partikel einwirken, aufgrund derer geringen Massen hoch
werden. Dies ist relevant bei der vorliegenden Erfindung, da Schwerkraft
und Trägheitskräfte, welche
durch Beschleunigung erzeugt werden, sowie andere Wirkbeweger häufig verwendet
werden, um Pulver zu bearbeiten, zu bewegen und zu dosieren.
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Beispielsweise
agglomeriert beim Dosieren feiner Pulver vor der Anordnung im Einheitsdosierungsaufnahmebehälter das
Pulver oft ungleichmäßig, erzeugt
Hohlräume
und exzessive Dichteschwankungen, wodurch die Genauigkeit volumetrischer
Dosier vorgänge,
welche häufig
zur Dosierung der Produktion mit hohem Durchsatz verwendet werden,
abnimmt. Eine derartige ungleichmäßige Agglomeration ist weiterhin
unerwünscht
dahingehend, dass die Pulveragglomerate in die einzelnen Partikel aufgebrochen
werden müssen,
das heißt
zerstreubar gemacht werden müssen,
um eine pulmonare Verabreichung zu ermöglichen. Eine derartige Deagglomeration
erfolgt oft in Dispersionsvorrichtungen durch Scherkräfte, welche
durch den Luftstrom erzeugt werden, der zur Entnahme des Medikamentes
aus dem Einheitsdosierungsaufnahmebehälter oder einem anderen Behälter verwendet
wird, oder durch andere Übertragungsmechanismen
mechanischer Energie (z. B. Ultraschall, Gebläse/Impeller etc.). Wenn jedoch
die kleinen Pulveragglomerate zu sehr verdichtet sind, sind die
von dem Luftstrom oder von anderen Dispersionsmechanismen geschaffenen Scherkräfte unzureichend,
um das Medikament wirksam in die einzelnen Partikel zu dispergieren.
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Manche
Vorgehensweisen, eine Agglomeration der einzelnen Partikel zu verhindern,
sind das Schaffen von Mischungen von Mehrfachphasenpulvern (typischerweise
ein Träger
oder Verdünnungsmittel),
wo größere Partikel
(manchmal in mehrfachen Größenbereichen)
z. B. mit 50 μm
mit kleineren Medikamentenpartikeln, beispielsweise 1 μm bis 5 μm kombiniert
werden. In diesem Fall heften sich die kleineren Partikel an die
größeren Partikel
an, so dass bei der Verarbeitung und Abfüllung des Pulvers dieses die
Eigenschaften eines 50 μm-Pulvers
hat. Solch ein Pulver ist in der Lage, leichter zu fließen und
dosiert zu werden. Ein Nachteil eines solchen Pulvers ist jedoch,
dass die Entfernung der kleineren Partikel von den größeren Partikeln
schwierig ist und die sich ergebende Pulverausbildung zum großen Teil
aus dem sperrigen Fließmittelbestandteil
besteht, der in der Vorrichtung oder in der Kehle des Patienten
verbleiben kann.
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Gegenwärtige Verfahren
zum Füllen
von Einheitsdosierungsaufnahmebehältern mit pulverförmigen Medikamenten
umfassen das direkte Einfüllverfahren,
bei dem granuliertes Pulver direkt über Schwerkraft (manchmal in
Kombination mit einer Rühr-
oder "bulk"-Agitation) in eine
Dosierkammer eingefüllt
wird. Wenn die Kammer bis zu einer gewünschten Höhe gefüllt ist, wird das Medikament
aus der Kammer heraus und in den Aufnahmebehälter hinein getrieben. Bei
einem derartigen direkten Einfüllvorgang
können
Dichteänderungen
in der Dosierkammer auftreten, wodurch die Effektivität der Dosierkammer
beim genauen Abmessen einer Einheitsdosierungsmenge des Medikamentes
verringert wird. Weiterhin ist das Pulver in einem Granulatzustand, was
für viele
Anwendungsfälle
unerwünscht
sein kann.
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Einige
Versuche wurden gemacht, um Dichteänderungen durch Kompaktieren
des Pulvers innerhalb oder vor der Ablage in der Dosierkammer zu minimieren.
Eine derartige Kompaktierung ist jedoch unerwünscht, insbesondere bei Pulvern,
die nur aus feinen Partikeln gemacht sind, da sie die Dispersionsfähigkeit
des Pulvers verringert, das heißt,
die Chance verringert, dass das verdichtete Pulver während einer
pulmonaren Verabreichung mittels einer Dispersionsvorrichtung in
die einzelnen Partikel zerlegt wird.
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Es
wäre daher
wünschenswert,
Systeme und Verfahren zur Verarbeitung feiner Pulver zu schaffen,
welche diese und andere Probleme beseitigen oder erheblich verringern.
Derartige Systeme und Verfahren sollten eine genaue und präzise Dosierung
eines feinen Pulvers erlauben, wenn dieses in Einheitsdosierungen
zur Unterbringung in Einheitsdosierungsaufnahmebehältern unterteilt wird,
insbesondere bei Füllungen
geringer Masse. Die Systeme und Verfahren sollten weiterhin sicherstellen,
dass das feine Pulver während
der Verarbeitung ausreichend zerstreubar bleibt, so dass das feine
Pulver mit vorhandenen Inhalationssystemen verwendet werden kann,
welche fordern, dass das Pulver vor der pulmonaren Verabreichung
in die einzelnen Partikel zerkleinert wird. Weiterhin sollten die Systeme
und Verfahren eine rasche Verarbeitung der feinen Pulver ermöglichen,
so dass große
Anzahlen von Einheitsdosierungsaufnahmebehältern rasch mit den Einheitsdosierungen
feiner Pulvermedikamente gefüllt
werden können,
um die Kosten zu verringern.
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2. Beschreibung des Standes
der Technik
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Die
US-PS 4,640,322 beschreibt
eine Maschine, welche einen Unteratmosphärendruck über einen Filter anlegt, um
Material direkt von einem Fülltrichter
und seitlich in eine nicht drehbare Kammer zu ziehen.
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Die
US-PS 2,540,059 beschreibt
eine Pulverfüllvorrichtung
mit einem Rührer
in Form einer Drahtschleife zum Rühren von Pulver in einem Fülltrichter,
bevor das Pulver direkt durch Schwerkraft in eine Dosierkammer eingefüllt wird.
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Die
DE-PS 36 07 187 beschreibt einen Mechanismus zum dosierten Transport
feiner Partikel.
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Die
Produktbroschüre "E-1300 Powder Filler" beschreibt einen
Pulverfüller,
der von der Perry Industries, Corona, CA, erhältlich ist.
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Die
US-PS 3,874,431 beschreibt
eine Maschine zur Füllung
von Kapseln mit Pulver. Die Maschine verwendet trichterbildende
Röhren,
welche auf einem drehbaren Turm gehalten sind.
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Die
GB-PS 1,420,364 beschreibt eine Membrananordnung zur Verwendung
in einem Messhohlraum, der zur Abmessung von Mengen von trockenen
Pulvern verwendet wird.
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Die
GB-PS 1,309,424 beschreibt eine Pulverfüllvorrichtung mit einer Messkammer
mit einem Kolbenkopf, der zur Erzeugung eines Unterdrucks in der
Kammer verwendet wird.
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Die
CA-PS 949,786 beschreibt eine Pulverfüllmaschine mit Messkammern,
welche in das Pulver getaucht werden. Ein Vakuum wird dann verwendet,
um die Kammer mit Pulver zu füllen.
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Die
US-PS 4,509,568 beschreibt
eine Vorrichtung und ein Verfahren gemäß den Oberbegriffen der Ansprüche 1 und
7.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung schafft eine Vorrichtung und ein Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und
7 für den
dosierten Transport feiner Pulver in Einheitsdosierungsaufnahmebehälter. Bei
einem beispielsweisen Verfahren werden solche feinen Pulver dadurch transportiert,
dass zuerst die feinen Pulver fluidisiert werden, um kleine Agglomerate
zu bilden und/oder um das Pulver in seine Bestandteile oder einzelnen Partikel
zu trennen, wonach dann wenigstens ein Teil des fluidisierten feinen
Pulvers aufgefangen wird. Das aufgefangene feine Pulver wird dann
in einen Aufnahmebehälter überführt, wobei
das überführte Pulver
ausreichend unverdichtet ist, so dass es beim Entnehmen aus dem
Aufnahmebehälter
im wesentlichen zerstreut werden kann. Üblicherweise weist das feine
Pulver ein Medikament auf mit den einzelnen Partikeln in einer Durchschnittsgröße, welche
geringer als ungefähr
100 μm ist, üblicherweise
geringer als ungefähr
10 μm und
besonders im Bereich von ungefähr
1 μm bis
5 μm ist.
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In
einem bevorzugten Aspekt weist der Schritt des Fluidisierens das
Sieben des feinen Pulvers auf. Ein solches Sieben wird für gewöhnlich am besten
durch zyklisches Hin- und Herbewegen eines Siebs durchgeführt, um
das feine Pulver durch das Sieb zu sieben. Das Sieb hat bevorzugt Öffnungen mit
einer mittleren Größe im Bereich von
ungefähr 0,05
mm bis 6 mm und bevorzugt von ungefähr 0,1 mm bis 3 mm und das
Sieb wird mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz
bis 500 Hz und besonders bevorzugt von ungefähr 10 Hz bis 200 Hz hin- und
herbewegt. Bei einem anderen Aspekt kann das feine Pulver wahlweise
durch ein zweites Sieb vor dem Sieben des feinen Pulvers durch das
erste Sieb gesiebt werden. Das zweite Sieb wird zyklisch hin- und
herbewegt, um das feine Pulver durch das zweite Sieb zu sieben,
wo es dann auf das erste Sieb fällt. Das
zweite Sieb hat bevorzugt Öffnungen
mit einer mittleren Größe im Bereich
von ungefähr
0,2 mm bis 10 mm, bevorzugt von 1 mm bis 5 mm. Das zweite Sieb wird
mit einer Frequenz im Bereich von 1 Hz bis 500 Hz, bevorzugt von
10 Hz bis 200 Hz hin- und herbewegt. Bei einem weiteren Aspekt werden
die ersten und zweiten Siebe in unterschiedlichen, für gewöhnlich entgegengesetzten
Richtungen relativ zueinander hin- und herbewegt. In einem alternativen Aspekt
wird das feine Pulver durch Einblasen eines Gases in das feine Pulver
fluidisiert.
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Das
fluidisierte Pulver (zusammengesetzt aus kleinen Agglomeraten und
einzelnen Partikeln) wird bevorzugt durch Abziehen von Luft durch
eine Dosierkammer (z. B. durch Erzeugen eines Unterdrucks innerhalb
einer Leitung, welche mit der Kammer verbunden ist) erfasst, welche
nahe dem fluidisierten Pulver angeordnet ist. Die Dosierkammer liegt
bevorzugt unterhalb der Siebe, so dass die Schwerkraft das Sieben
des Pulvers unterstützen kann.
Die Füllung
der Kammer mit dem gesiebten Pulver wird durch die Flussrate der
Luftströmung durch
die Kammer gesteuert. Die Fluidzugkraft, welche durch die konstante
Luftströmung
an den relativ gleichförmig
großen
Agglomeraten oder einzelnen Partikeln erzeugt wird, erlaubt eine
allgemein gleichförmige
Füllung
der Dosierkammer. Die Flussrate kann eingestellt werden, um die
Packungsdichte des Pulvers innerhalb der Kammer zu steuern, so dass die
sich ergebende Dosierungsgröße gesteuert
wird.
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Wahlweise
kann ein Trichter zwischen dem ersten Sieb und der Dosierkammer
angeordnet werden, um das fluidisierte feine Pulver in die Dosierkammer
zu trichtern. Sobald die Dosierung erfolgt ist, wird das feine Pulver
aus der Dosierkammer heraus und in den Aufnahmebehälter hineingetrieben.
Bei einem beispielsweisen Vorgang wird ein komprimiertes Gas in
die Kammer eingebracht, um das enthaltene Pulver aus der Kammer
auszutreiben, von wo es dann im Aufnahmebehälter aufgenommen wird.
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Wenn
das feine Pulver in der Dosierkammer erfasst wird, wird die Dosierkammer
bis zum Überfließen gefüllt. Um
die Menge von erfasstem Pulver an das Volumen der Kammer anzupassen,
d. h. eine Einheitsdosierungsmenge zu sein, wird überschüssiges Pulver,
welches sich über
der Oberseite der Kammer angesammelt hat, entfernt. Wahlweise kann eine
zusätzliche
Einstellung bezüglich
der Menge des erfassten Pulvers gemacht werden, indem etwas von
dem Pulver aus der Kammer entfernt wird, um die Größe der Einheitsdosierung
zu verringern. Falls gewünscht,
kann das Pulver, welches bei der Einstellung der Dosierung von der
Kammer entfernt worden ist, zurückgeführt werden,
so dass es später
wieder in die Dosierkammer gesiebt werden kann.
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Bei
einem weiteren Aspekt des Verfahrens ist nach dem Einstellen der
Menge des erfassten Pulvers ein Schritt vorgesehen zur Erkennung
oder Sensierung der Menge an Pulver, welche innerhalb der Kammer
verbleibt. Das erfasste Pulver wird dann aus der Kammer ausgegeben.
Wahlweise kann ein Schritt vorgesehen werden, um zu ermitteln oder
zu sensieren, ob im wesentlichen das gesamte erfasste Pulver erfolgreich
aus der Kammer ausgetrieben worden ist, um sicherzustellen, dass
die korrekte Menge, d. h. eine Einheitsdosierung tatsächlich im Aufnahmebehälter untergebracht
worden ist. Wenn im wesentlichen das gesamte erfasste Pulver nicht aus
der Kammer ausgetrieben worden ist, kann eine Fehlernachricht erzeugt
werden. Bei einem weiteren Aspekt kann eine mechanische Energie,
beispielsweise Schall- oder Ultraschallenergie auf den Aufnahmebehälter nach
dem Überführungsschritt
aufgebracht werden, um bei der Sicherstellung mitzuwirken, dass
das Pulver in dem Aufnahmebehälter
ausreichend aufgelockert ist, so dass es bei Entnahme aus dem Aufnahmebehälter zerstreut
werden kann.
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Die
Erfindung schafft ein Beispiel einer Vorrichtung zum Transportieren
eines feinen Pulvers mit einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 1 μm bis 20 μm zu wenigstens
einem Aufnahmebehälter. Die
Vorrichtung beinhaltet eine Vorrichtung zum Fluidisieren des feinen
Pulvers und eine Vorrichtung zum Auffangen wenigstens eines Teils
des fluidisierten Pulvers. Eine Vorrichtung ist weiterhin vorgesehen, um
das aufgefangene Pulver aus der Vorrichtung zum Auffangen heraus
und in das Aufnahmegefäß auszuwerfen.
Die Vorrichtung zum Auffangen weist bevorzugt eine Kammer, einen
Behälter,
eine Einfassung oder dergleichen auf, sowie eine Vorrichtung zum
Ziehen von Luft mit einstellbarer Strömungsrate durch die Kammer,
um das Auffangen des fluidisierten Pulvers in der Kammer zu unterstützen.
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Die
Vorrichtung zum Fluidisieren des feinen Pulvers ist so vorgesehen,
dass das feine Pulver in der Dosierkammer ohne Erzeugung wesentlicher Hohlräume und
ohne zu starke Verdichtung des feinen Pulvers aufgefangen werden
kann. Auf diese Weise kann die Kammer reproduzierbar die Menge an
aufgefangenem Pulver dosieren, wobei auch sichergestellt ist, dass
das feine Pulver ausreichend unverdichtet ist, so dass es effektiv
zerstreut werden kann, wenn es für
eine pulmonare Verabreichung benötigt
wird.
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Gemäß einem
exemplarischen Aspekt weist die Vorrichtung zum Fluidisieren ein
Sieb mit Öffnungen
einer mittleren Größe im Bereich
von ungefähr 0,05
mm bis 6 mm und bevorzugt von 0,1 mm bis 3 mm auf. Ein Motor ist
vorgesehen, um das Sieb zyklisch hin- und herzubwegen. Der Motor
bewegt das Sieb bevorzugt mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz
bis ungefähr
500 Hz und bevorzugt von ungefähr
10 Hz bis 200 Hz. Alternativ kann das erste Sieb mechanisch in einer
nach oben und unten gerichteten Bewegung bewegt oder vibriert werden, um
das Pulver zu fluidisieren. Wahlweise kann die Vorrichtung zu Fluidisieren
weiterhin ein zweites Sieb mit Öffnungen
einer mittleren Größe im Bereich
von ungefähr
0,2 mm bis 10 mm, bevorzugt von 1 mm bis 5 mm beinhalten. Ein zweiter
Motor ist vorgesehen, um das zweite Sieb bevorzugt mit einer Frequenz
im Bereich von 1 Hz bis 500 Hz, bevorzugt von 10 Hz bis 200 Hz hin-
und herzubewegen. Alternativ kann das zweite Sieb auf eine Weise ähnlich zum
ersten Sieb mit Ultraschall vibriert werden. Die ersten und zweiten
Siebe werden bevorzugt beweglich innerhalb eines Sichters gehalten,
wobei das zweite Sieb oberhalb des ersten Siebs angeordnet ist.
Gemäß einem Aspekt
können
die Siebe in einem Abstand im Bereich von ungefähr 0,001 mm bis ungefähr 5 mm
beabstandet sein. Der Sichter hat bevorzugt eine abgeschrägte Geometrie,
die sich in Richtung des ersten Siebes verengt. Mit einer derartigen
Ausgestaltung kann das feine Pulver auf dem zweiten Sieb abgelegt werden,
welches das feine Pulver auf das erste Sieb absiebt. Das feine Pulver
auf dem ersten Sieb wiederum wird aus dem Boden des Sichters in
einem fluidisierten Zustand abgesiebt, wo es von einer Luftströmung erfasst
und in der Dosierkammer aufgefangen wird. In einer alternativen
Ausführungsform
weist die Vorrichtung zum Fluidisieren eine Quelle von unter Druck
stehendem Gas zum Blasen von Gas in das feine Pulver auf.
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Gemäß einem
besonders bevorzugten Aspekt weist die Kammer einen Boden auf, sowie
eine Mehrzahl von Seitenwänden
und eine offene Oberseite, wobei zumindest einige der Wände von
der Oberseite zu dem Boden einwärts
geneigt sind. Eine derartige Ausgestaltung unterstützt den
Vorgang der gleichmäßigen Füllung der
Kammer mit fluidisiertem feinen Pulver, und erlaubt es, dass das
aufgefangene Pulver leichter aus der Kammer ausgestoßen werden kann.
Am Boden der Kammer ist ein Anschluss vorgesehen, wobei der Anschluss
in Verbindung mit einer Vakuumquelle steht. Ein Filter mit Öffnungen
einer mittleren Größe im Bereich
von ungefähr
0,1 μm bis
100 μm,
bevorzugt von ungefähr
0,2 μm bis
5 μm und
besonders bevorzugt bei ungefähr
0,8 μm ist
bevorzugt über
den Anschluss hinweg angeordnet. Auf diese Weise wird Luft durch
die Kammer gezogen, um das Auffangen des fluidisierten feinen Pulvers
zu unterstützen.
In einem alternativen Aspekt ist die Vakuumquelle variabel, so dass
die Strömungsgeschwindigkeit
von Luft durch die Kammer variiert werden kann, bevorzugt durch Ändern des
Vakuumdrucks an der stromabwärtigen
Seite des Filters. Durch Ändern
der Strömungsgeschwindigkeit
auf diese Weise kann die Dichte und somit die Menge von in dem Behälter aufgefangenem
Pulver gesteuert werden. Eine Druckgasquelle steht auch in Verbindung
mit dem Anschluss, um das Auswerfen des aufgefangenen Pulvers aus
der Kammer zu unterstützen.
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Die
Kammer definiert bevorzugt eine Dosiervolumeneinheit und eine Vorrichtung
ist vorgesehen, um die Menge von aufgefangenem Pulver in der Kammer
an das Kammervolumen anzupassen, so dass eine Einheitsdosiermenge
in der Kammer gehalten wird. Eine derartige Einstellung ist notwendig, da
die Kammer bis zum Überlauf
durch das feine Pulver gefüllt
wird. Die Einstellvorrichtung weist bevorzugt eine Kante zur Entfernung
des feinen Pulvers auf, welches über
die Wände
der Kammer hinausragt. Gemäß einem
weiteren Aspekt ist eine Vorrichtung vorgesehen, um eine zusätzliche
Menge des aufgefangenen Pulvers aus der Kammer zu entfernen, um
die Einheitsdosismenge in der Kammer einzustellen. Die Vorrichtung
zur Entfernung des aufgefangenen Pulvers weist bevorzugt eine Schaufel
auf, welche verwendet wird, die Menge an aufgefangenem Pulver auf
eine kleine Einheitsdosismenge einzustellen. Alternativ kann die
Menge an aufgefangenem Pulver durch Einstellung der Größe der Kammer eingestellt
werden. Beispielsweise kann die Vorrichtung zur Einstellung der
Menge an aufgefangenem Pulver eine zweite Kammer aufweisen, welche
mit der ersten Kammer austauschbar ist, wobei die zweite Kammer
ein Volumen hat, das verschieden vom Volumen der ersten Kammer ist.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt ist eine Vorrichtung vorgesehen, um das entfernte
Pulver in die Fluidisierungsvorrichtung zurückzuführen. Gemäß einem noch weiteren Aspekt
ist eine Vorrichtung vorgesehen, um zu erkennen, ob im wesentlichen
das gesamte aufgefangene Pulver aus der Kammer durch die Aufwerfvorrichtung
ausgeworfen worden ist. Gemäß einem
weiteren Aspekt kann wahlweise ein Trichter vorgesehen werden, um
das fluidisierte Pulver in die Kammer einzutrichtern.
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Die
vorliegende Erfindung schafft ein Beispiel eines Systems zum gleichzeitigen
Füllen
einer Mehrzahl von Aufnahmebehältern
mit Einheitsdosierungen eines Medikaments in Form eines feinen Pulvers.
Das System beinhaltet ein langgestrecktes drehbares Bauteil mit
einer Mehrzahl von Kammern entlang seines Umfangs. Eine Vorrichtung
ist vorgesehen, das feine Pulver zu fluidisieren und eine Vorrichtung
ist vorgesehen, um Luft durch die Kammern zu ziehen, so dass das
Auffangen des fluidisierten Pulvers in den Kammern unterstützt wird.
Das System beinhaltet weiterhin eine Vorrichtung zum Auswerfen des
aufgefangenen Pulvers aus den Kammern und in die Aufnahmebehälter. Eine
Steuerung ist vorgesehen, um die Vorrichtung zum Ziehen von Luft
und die Auswerfvorrichtung zu steuern und eine Vorrichtung ist vorgesehen,
die Kammern in Fluchtung mit der Fluidisierungsvorrichtung und den
Aufnahmebehältern
zu bringen.
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Ein
derartiges System ist vorteilhaft beim raschen Füllen einer großen Anzahl
von Aufnahmebehältern
mit Einheitsdosierungen des Medikaments. Das System ist so konstruiert,
dass das feine Pulver fluidisiert und dann in den Kammern aufgefangen wird,
während
die Kammern mit der Fluidisierungsvorrichtung fluchten. Das drehbare
Bauteil wird dann gedreht, um ausgewählte Kammern mit ausgewählten Aufnahmebehältern zur
Ausrichtung zu bringen, wonach das in den ausgewählten Kammern aufgefangene
Pulver in die ausgewählten
Aufnahmebehälter
ausgeworfen wird.
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Das
drehbare Bauteil ist in seiner Geometrie bevorzugt zylindrisch.
In einem bevorzugten Aspekt ist benachbart dem zylindrischen Bauteil
eine Kante vorgesehen, um überschüssiges Pulver
aus den Kammern zu entfernen, wenn das Bauteil gedreht wird, um
die Kammern mit den Aufnahmebehältern
in Fluchtung zu bringen.
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In
einem besonderen Aspekt weist die Fluidisierungsvorrichtung ein
Sieb mit Öffnungen
der mittleren Größe im Bereich
von 0,05 mm bis 6 mm und besonders bevorzugt von ungefähr 0,1 mm
bis 3 mm auf. Ein Motor ist vorgesehen, um das Sieb zyklisch hin-
und herzubewegen. Gemäß einem
anderen Aspekt weist die Vorrichtung zum Fluidisieren weiterhin ein
zweites Sieb mit Öffnungen
einer mittleren Größe im Bereich
von ungefähr
0,2 mm bis 10 mm und besonders bevorzugt von 1 mm bis 5 mm auf.
Ein zweiter Motor ist vorgesehen, um das zweite Sieb zyklisch hin-
und herzubewegen. Ein langgestreckter Sichter ist vorgesehen, wobei
das erste Sieb innerhalb des Sichters hin- und herbeweglich gehalten
ist. Das zweite Sieb ist bevorzugt innerhalb eines Fülltrichters gehalten,
der oberhalb des Sichters liegt. Auf diese Weise kann das feine
Pulver innerhalb des Fülltrichters
angeordnet werden, durch das zweite Sieb und in den Sichter gesiebt
werden und durch das erste Sieb und in die Kammern gesiebt werden.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt ist ein Aufnahmebehälter-Halter vorgesehen, um
eine Reihe von Aufnahmebehältern
zu halten. Die Kammern in dem drehbaren Bauteil sind bevorzugt in
Reihen ausgerichtet und eine Vorrichtung ist vorgesehen, um eine
der Kammerreihen in Ausrichtung mit der Reihe von Aufnahmebehältern zu
bewegen. Einige der Kammern können
dann in die Reihe von Aufnahmebehältern entleert werden. Die
Bewegungsvorrichtung bewegt dann die Kammerreihe in Ausrichtung mit
einer zweiten Reihe von Aufnahmebehältern ohne Drehung oder Neufüllung der
Kammern in der Reihe. Der Rest der gefüllten Kammern wird dann in die
zweite Reihe von Aufnahmebehältern
entleert. Auf diese Weise kann eine Reihe von Aufnahmebehältern rasch
ohne Drehung oder Neufüllung
der Kammern gefüllt
werden. Gemäß einem
anderen Aspekt ist ein Motor vorgesehen zur Drehung des Bauteils
und die Betätigung
des Motors wird durch die Steuerung gesteuert. Bevorzugt wird die
Bewegungsvorrichtung ebenfalls durch die Steuerung gesteuert.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNG
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1 ist
eine perspektivische Darstellung eines Beispiels einer Vorrichtung
zur Füllung
von Aufnahmebehältern
mit Einheitsdosierungen eines Medikaments in feiner Pulverform gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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2 ist
eine Draufsicht auf die Vorrichtung von 1.
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3 ist
eine Vorderansicht der Vorrichtung von 1.
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4 ist
eine perspektivische Ansicht eines Sichters der Vorrichtung aus 1,
welche genauer ein erstes und ein zweites Sieb zeigt, die in dem
Sichter gehalten sind.
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5–8 zeigen
seitliche Schnittdarstellungen der Vorrichtung aus 1 zur
Veranschaulichung einer Dosierkammer zum Auffangen des fluidisierten
Medikamentes, zur Einstellung des aufgefangenen Medikamentes in
eine Einheitsdosierungsmenge, zur Einstellung der Einheitsdosierungsmenge
in eine kleinere Einheitsdosierungsmenge und zum Auswerfen des Medikamentes
in einen Einheitsdosierungs-Aufnahmebehälter gemäß der vorliegenden Erfindung.
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9 ist
eine detailliertere Seitenansicht der Dosierkammer in der Vorrichtung
aus 1, gezeigt in einer Position zum Auffangen des
fluidisierten feinen Pulvers.
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10 ist
eine seitliche Schnittdarstellung der Dosierkammer aus 9 und
zeigt eine Vakuum-/Druckgasleitung in Verbindung mit der Dosierkammer.
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11 ist
eine nähere
Darstellung der Dosierkammer aus 9.
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12 zeigt
die Dosierkammer aus 11 gemäß der vorliegenden Erfindung,
welche mit fluidisiertem feinem Pulver gefüllt ist.
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13 ist
eine nähere
Darstellung der Dosierkammer aus 8 gemäß der vorliegenden
Erfindung und zeigt, wie das feine Pulver aus der Kammer heraus
und in den Aufnahmebehälter
ausgeworfen wird.
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14 ist
eine perspektivische Darstellung eines Beispiels eines erfindungsgemäßen Systems zur
Füllung
einer Mehrzahl von Auffangbehältern
mit Einheitsdosierungen eines Medikaments in Form eines feinen Pulvers.
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15 ist
eine seitliche Schnittdarstellung eines Sichters und eines Paars
von Sieben in dem System von 14 zur
Verwendung bei der Fluidisierung des Medikamentes in Form eines
feinen Pulvers gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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16 ist
eine Ansicht von oben auf Sichter und Siebe in 15.
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17 ist
eine schematische Seitendarstellung einer anderen alternativen Ausführungsform
einer Vorrichtung zum gleichzeitigen Füllen einer Mehrzahl von Aufnahmebehältern mit
Einheitsdosierungen eines feinen Pulvers.
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18 ist
eine Seitenansicht eines zylindrischen drehbaren Bauteils entlang
einer Linie 18-18 in 17 und zeigt, wie ein erster
Satz von Aufnahmebehältern
gefüllt
wird.
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19 ist
eine Seitenansicht des drehbaren Bauteils aus 18 und
zeigt, wie ein zweiter Satz von Aufnahmebehältern gefüllt wird.
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20 ist
eine seitliche Schnittdarstellung einer anderen Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
zum Dosieren und Transportieren von feinem Pulver in einen Aufnahmebehälter.
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21 ist
ein Flussdiagramm zur Veranschaulichung eines Beispiels eines erfindungsgemäßen Verfahrens
zur Füllung
von Aufnahmebehältern mit
Einheitsdosierungen eines Medikamentes in Form eines feinen Pulvers.
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BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
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Die
Erfindung stellt Verfahren, Systeme und Vorrichtungen zum dosierten
Transport von feinen Pulvern in Aufnahmebehälter bereit. Die feinen Pulver
sind sehr fein, üblicherweise
mit einer mittleren Größe im Bereich,
die kleiner als ungefähr
20 μm ist, üblicherweise
kleiner als ungefähr
10 μm ist
und besonders ungefähr
1 μm bis
5 μm beträgt, obzwar
die Erfindung in manchen Fällen
bei größeren Partikeln nützlich ist,
z. B. bis zu ungefähr
50 μm oder
mehr. Das feine Pulver kann aus einer Mehrzahl von Bestandteilen
zusammengesetzt sein und weist bevorzugt ein Medikament auf, beispielsweise
Proteine, Nucleinsäuren,
Kohlehydrate, Puffersalze, Peptide, andere kleinere Biomoleküle oder
dergleichen. Die Aufnahmebehälter,
welche das feine Pulver aufnehmen sollen, sind bevorzugt Einheitsdosierungs-Aufnahmebehälter. Die
Aufnahmebehälter
werden dazu verwendet, die Einheitsdosierungen des Medikamentes
aufzubewahren, bis es für
eine pulmonare Verabreichung benötigt
wird. Zur Entnahme des Medikamentes aus den Aufnahmebehältern wird
eine Inhalationsvorrichtung verwendet, wie sie in der anhängigen US-Anmeldung
Serien-Nr. 08/309,691
beschrieben ist. Die Verfahren der Erfindung sind jedoch auch bei
der Zubereitung von Pulvern zur Verwendung mit anderen Inhalationsvorrichtungen
anwendbar, welche auf der Zerstreuung des feinen Pulvers beruhen.
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Die
Aufnahmebehälter
werden bevorzugt jeweils mit einer präzisen Menge des feinen Pulvers gefüllt, um
sicherzustellen, dass ein Patient die korrekte Dosierung erhält. Beim
Dosieren und Transportieren der feinen Pulver werden die feinen
Pulver vorsichtig gehandhabt und nicht verdichtet, so dass die Einheitsdosierungsmenge,
welche dem Aufnahmebehälter
zugeführt
wird, ausreichend zerstreubar ist, um anwendbar zu sein, wenn sie
in vorhandenen Inhalationsvorrichtungen verwendet wird. Die durch
die Erfindung zubereiteten feinen Pulver sind besonders anwendbar
bei, jedoch nicht beschränkt
auf "Niedrigenergie"-Inhalationsvorrichtungen,
welche auf eine Handbetätigung
oder alleine auf die Inhalation zurückgreifen, um das Pulver zu
zerstreuen. Bei solchen Inhalationsvorrichtungen ist das Pulver
bevorzugt zumindest zu 20% zerstreubar, bevorzugt zumindest 60%
zerstreubar und besonders bevorzugt zumindest 90% zerstreubar. Da
die Kosten zur Herstellung feinpulvriger Medikamente für gewöhnlich ziemlich
hoch sind, wird das Medikament bevorzugt mit minimalem Verlust in
die Aufnahmebehälter
dosiert und hierzu übertragen.
Bevorzugt werden die Aufnahmebehälter
rasch mit den Einheitsdosierungsmengen gefüllt, so dass große Stückzahlen
von Aufnahmebehältern
mit dem abdosierten Medikament wirtschaftlich hergestellt werden
können.
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Zur
Bereitstellung solcher Eigenschaften sorgt die Erfindung für die Fluidisierung
des feinen Pulvers vor der Dosierung des feinen Pulvers. Mit "Fluidisierung" ist gemeint, dass
das Pulver in kleine Agglomerate zerlegt wird und/oder vollständig in
seine Bestandteile oder einzelnen Partikel zerlegt wird. Dies erfolgt
am besten durch Anlegen von Energie an das Pulver, um die Kohäsionskräfte zwischen
Partikeln zu überwinden.
Sobald sie im fluidisierten Zustand sind, können die Partikel oder kleinen
Agglomerate unabhängig
voneinander durch andere Kräfte beeinflusst
werden, beispielsweise Schwerkraft, Massenträgheit, viskose Scherung oder
dergleichen. In einem solchen Zustand kann das Pulver fließfähig gemacht
werden und füllt
vollständig
einen Auffangbehälter
oder eine Kammer, ohne wesentliche Hohlräume auszubilden und ohne die
Notwendigkeit, das Pulver zu verdichten, bis es nicht-streubar wird,
d. h., das Pulver wird so aufbereitet, dass seine Dichte leicht
steuerbar ist, so dass eine genaue Dosierung erhalten werden kann,
wobei nach wie vor die Zerstreubarkeit des Pulvers beibehalten wird.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Fluidisierung ist das Sieben (d. h.
wie mit einem Sieb), wobei das Pulver in kleine Agglomerate und/oder
einzelne Partikel aufgebrochen wird, wobei die Agglomerate oder
Partikel voneinander getrennt werden, so dass sie frei sind, sich
unabhängig
voneinander zu bewegen. Auf diese Weise werden die kleinen Agglomerate
oder einzelnen Partikel mit Luft versetzt und voneinander getrennt,
so dass die kleinen Agglomerate oder Partikel sich unter bestimmten
Bedingungen frei (d. h. wie ein Fluid) bewegen können und sich gleichförmig untereinander einbetten,
wenn sie in einem Behälter
oder Aufnahmebehälter
untergebracht werden, um eine sehr gleichmäßige und lose gepackte Dosis
an Pulver ohne die Ausbildung erheblicher Hohlräume zu erzeugen. Andere Verfahren
zur Fluidisierung umfassen das Einblasen eines Gases in die feinen
Partikel, das Vibrierenlassen oder Bewegen der feinen Partikel etc.
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Bei
der Fluidisierung der feinen Partikel werden die feinen Partikel
in der Dosierkammer aufgefangen (welche bevorzugt derart bemessen
ist, dass sie eine Dosiervolumeneinheit definiert). Ein bevorzugtes
Verfahren zum Auffangen ist das Ziehen von Luft durch die Kammer,
so dass die Zugkraft der Luft auf jedes kleine Agglomerat oder einzelne
Partikel wirkt. Auf diese Weise wird jedes kleine Agglomerat oder
jeder Partikel individuell an eine bestimmte Stelle innerhalb des
Behälters
geführt,
so dass der Behälter
gleichförmig
gefüllt
wird. Genauer gesagt, wenn die Agglomerate beginnen, sich innerhalb
der Kammer anzusammeln, haben einige Orte eine größere An sammlungsrate
als andere. Eine Luftströmung
durch die Orte einer größeren Ansammlung wird
verringert, was dazu führt,
dass mehr von den eintretenden Agglomeraten zu Bereichen geringerer Ansammlung
geführt
wird, wo die Luftströmung
größer ist.
Auf diese Weise füllt
das fluidisierte feine Pulver die Kammer ohne wesentliche Verdichtung
und ohne wesentliche Ausbildung von Hohlräumen. Weiterhin ermöglicht das
Auffangen auf diese Weise, dass das feine Pulver genau und wiederholbar
abdosiert wird, ohne dass die Dispersionsfähigkeit des feinen Pulvers
nachteilig verringert wird. Die Luftströmung durch die Kammer kann
geändert
werden, um die Dichte des aufgefangenen Pulvers zu steuern.
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Nachdem
das feine Pulver dosiert worden ist, wird das feine Pulver in einer
Dosiervolumeneinheit in den Aufnahmebehälter ausgeworfen, wobei das
ausgeworfene feine Pulver ausreichend streubar ist, so dass es in
der turbulenten Luftströmung
mitgerissen oder vernebelt werden kann, welche durch eine Inhalations-
oder Zerstreuungsvorrichtung erzeugt wird.
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Bezugnehmend
auf 1 wird ein Beispiel einer Ausführungsform einer Vorrichtung 10 zum
Dosieren und Transportieren von Einheitsdosierungen eines Medikamentes
in feiner Pulverform in eine Mehrzahl von Aufnahmebehältern 12 beschrieben. Die
Vorrichtung 10 umfasst einen Rahmen 14, der ein drehbares
Rad 16 und einen Sichter 18 des feinen Pulvers
in seinem Herstellungszustand (d. h. Ursprungszustand) hält. Beweglich
innerhalb des Sichters 18 ist ein erstes Sieb 20 (vergleiche 4)
und ein zweites Sieb 22 gehalten. Die Siebe 20 und 22 dienen
zum Fluidisieren des ursprünglichen
feinen Pulvers vor der Dosierung, wie nachfolgend im Detail näher beschrieben
wird. Ein erster Motor 24 ist dafür vorgesehen, das erste Sieb 20 zyklisch
hin- und herzubewegen und ein zweiter Motor 26 ist vorgesehen, das
zweite Sieb 22 zyklisch hin- und herzubewegen.
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Bezugnehmend
auf die 2–4 wird die
Arbeitsweise der Siebe 20 und 22 zur Fluidisierung
einer Menge von jungfräulichem
feinen Pulver 28 beschrieben. Wie am besten aus 4 zu
sehen ist, weist das zweite Sieb 20 ein Netz 30 auf,
das eine im wesentlichen V-förmige
Geometrie hat. Das Netz 30 ist in dem Sichter 18 durch
einen Rahmen 32 gehalten, der ein langgestrecktes proximales
Ende 34 hat, das mit dem Motor 26 zusammenwirkt.
Eine zyklische Hin- und Herbewegung des zweiten Siebs 22 ist
am besten in 3 gezeigt. Der Motor 26 beinhaltet
eine drehbare Welle 36 (gestrichelt gezeigt) mit einer
Nocke (gestrichelt gezeigt). Die Nocke ist in einer Öffnung (nicht
gezeigt) im proximalen Ende 34 des Rahmens 32 aufgenommen.
Bei Drehung der Welle 36 wird der Rahmen 32 zyklisch
translatorisch vorwärts
und rückwärts auf
oszillierende Weise hin- und herbewegt, welche eine einfache Sinusform
sein kann oder eine andere translatorische Bewegung. Der Motor 26 wird
bevorzugt mit einer Geschwindigkeit gedreht, die ausreichend ist,
eine zyklische Hin- und
Herbewegung des zweiten Siebs 22 mit einer Frequenz im
Bereich von ungefähr
100 Hz bis 500 Hz, bevorzugt von 1 Hz bis 500 Hz zu bewirken. Das Netz 30 ist
bevorzugt aus einem Metallgitter gefertigt und hat Öffnungen
einer mittleren Größe im Bereich von
0,1 mm bis 10 mm, besonders bevorzugt von 1 mm bis 5 mm.
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Wenn
das zweite Sieb 22 zyklisch hin- und herbewegt wird, wird
das jungfräuliche
feine Pulver 28 durch das Netz 30 gesiebt und
fällt auf
ein Netz 38 des ersten Siebs (vergleiche 4).
Die Netze 30 und 38 sind bevorzugt um einen Betrag
im Bereich von 0,01 mm bis 5 mm beabstandet, wobei das Netz 30 über dem
Netz 38 liegt. Das Netz 38 ist bevorzugt aus einem
Metallgitter mit Öffnungen
einer mittleren Größe von ungefähr 0,05
mm bis 6 mm und bevorzugt von ungefähr 0,1 mm bis 3 mm gefertigt.
Das erste Sieb 22 weist weiterhin einen proximalen Abschnitt 40 auf,
um das erste Sieb 20 mit dem Motor 24 zu verbinden.
Wie am besten in 3 gezeigt, weist der zweite
Motor 24 eine Welle 42 (gestrichelt gezeigt) mit
einer Nocke 44 (gestrichelt gezeigt) auf. Die Nocke 44 ist
in einer Öffnung
(nicht gezeigt) im proximalen Abschnitt 40 aufgenommen
und dient dazu, das erste Sieb 20 auf eine Weise ähnlich der
zyklischen Hin- und Herbewegung des zweiten Siebs 22 zyklisch
hin- und herzubewegen. Das Netz 38 wird bevorzugt zyklisch
bei einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis ungefähr 500 Hz
und bevorzugt von ungefähr
10 Hz bis 200 Hz hin- und herbewegt. Wenn das feine Pulver 28 von
dem Netz 30 auf das Netz 38 gesiebt wird, siebt
eine zyklische Hin- und Herbewegung des ersten Netzes 20 das
feine Pulver 28 weiter durch das Netz 38, wo es
in fluidisiertem Zustand durch den Sichter 18 und durch
eine Öffnung 46 fällt.
-
Wie
in 4 gezeigt, weist der Sichter 18 zwei
geneigte Seitenwände 52 und 54 auf,
welche sich im wesentlichen an die Form des Netzes 30 angepasst
sind. Die geneigten Seitenwände 52 und 54 und
die geneigte Geometrie des Netzes 30 unterstützen das
Lenken des Pulvers 28 auf das Netz 30 des zweiten
Siebs 22, wo es im wesentlichen über der Öffnung 46 zum Liegen
kommt. Obgleich die Vorrichtung 10 mit den ersten und zweiten
Sieben 20 und 22 gezeigt ist, kann die Vorrichtung 10 auch
nur mit dem ersten Sieb 20 oder alternativ mit mehr als
zwei Sieben arbeiten.
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Obgleich
die Netze 30 und 38 bevorzugt aus einem perforierten
Metallgitter aufgebaut sind, können
andere Materialien verwendet werden, beispielsweise Kunststoffe,
Verbundmaterialien oder dergleichen. Die ersten und zweiten Motoren 24 und 26 können Wechsel-
oder Gleichstromservomotoren, gewöhnliche Motoren, Elektromagnete,
piezoelektrische Elemente etc. sein.
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Bezugnehmend
auf die 1 und 5–8 wird
nun der dosierte Transport des feinen Pulvers 28 in die
Aufnahmebehälter 12 näher beschrieben.
Zunächst
wird das jungfräuliche
Pulver 28 in dem Sichter 18 untergebracht. Das
Pulver 28 kann in dem Sichter 18 chargenweise
(beispielsweise durch periodisches Schütten einer bestimmten Menge),
durch kontinuierliche Zufuhr unter Verwendung eines stromaufwärtigen Fülltrichters
mit einem Sieb an seinem Boden (wie beispielsweise in der Ausführungsform
von 17 gezeigt), durch eine Förderschnecke oder dergleichen
eingebracht werden. Bei Einbringung des Pulvers in den Sichter 18 werden
die Motoren 24 und 26 betrieben, um die ersten
und zweiten Siebe 20 und 22 zyklisch hin- und
herzubewegen, wie vorstehend beschrieben. Wie am besten in 5 gezeigt,
wird, wenn das feine Pulver 28 durch das zweite Sieb 22 und
das erste Sieb 20 gesiebt wird, das feine Pulver 28 fluidisiert
und fällt durch
die Öffnung 46 und
in eine Dosierkammer 56 auf dem Rad 16. Wahlweise
kann ein Trichter 58 vorgesehen sein, um das Einführen des
fluidisierten Pulvers in die Dosierkammer 56 zu unterstützen. Mit
der Dosierkammer 56 in Verbindung ist eine Vakuum-/Druckgasleitung 60.
Die Leitung 60 steht an ihrem gegenüberliegenden Ende mit einem
Schlauch 62 (siehe 1) in Verbindung,
der wiederum in Verbindung mit einer Vakuumquelle und einer Druckgasquelle
ist. Ein pneumatischer Umschalter (nicht gezeigt) ist vorgesehen,
um sequentiell über
die Leitung 60 ein Vakuum, ein Druckgas oder keines von
beiden anzulegen.
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Bei
einer Fluidisierung des feinen Pulvers 28 wird ein Vakuum
an die Leitung 60 angelegt, was eine Luftströmung in
und durch die Dosierkammer 56 bewirkt, welche das Einziehen
des fluidisierten Pulvers in die Kammer 56 unterstützt. Die
Dosierkammer 56 definiert bevorzugt eine Dosiervolumeneinheit,
so dass, wenn die Kammer 56 mit dem aufgefangenen feinen
Pulver 64 gefüllt
wird, eine Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen feinen Pulvers 64 abdosiert
ist. Für
gewöhnlich
wird die Kammer 56 bis zum Überlaufen mit dem aufgefangenen
Pulver 64 gefüllt,
um sicherzustellen, dass die Dosierkammer 56 richtig gefüllt worden
ist.
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Wie
am besten aus 6 hervorgeht, sorgt die Erfindung
für die
Entfernung von überschüssigem Pulver 65,
falls notwendig, um das Volumen des aufgefangenen Pulvers 64 an
das Kammervolumen anzupassen, d. h., so dass nur eine Dosiervolumeneinheit
des feinen Pulvers 64 in der Dosierkammer 56 verbleibt.
Die Entfernung von überschüssigem Pulver 65 wird
bewerkstelligt durch Drehen des Rades 16, bis die Kammer 56 an
einem Trimmbauteil 66 mit einer Kante 68 vorbeiläuft, welche überschüssiges aufgefangenes
Pulver 65, welches sich über die Wände der Kammer 56 hinaus
erstreckt, abstreift. Auf diese Weise ist das verbleibende aufgefangene
feine Pulver 64 bündig
mit dem Außenumfang
des Rades 16 und ist eine Dosiervolumeneinheit. Wenn das
Rad 16 gedreht wird, wird bevorzugt das Vakuum betätigt, um
das Halten des aufgefangenen Pulvers 64 in der Kammer 56 zu
unterstützen.
Eine Steuerung (nicht gezeigt) ist vorgesehen, um eine Drehung des
Rades 16 sowie das Betätigen
des Vakuums zu stoppen. Das Trimmbauteil 66 ist bevorzugt
aus einem steifen Material, beispielsweise Delrin, rostfreiem Stahl
oder dergleichen gebaut und streift überschüssiges Pulver in einen Rückführbehälter 70 ab. Über die
Zeit hinweg sammelt sich das Pulver, wenn es entfernt wird, in dem
Rückführbehälter 70 an
und kann durch Entnehmen des Behälters 70 und
durch Schütten
des überschüssigen Pulvers
zurück
in den Sichter 18 zurückgeführt werden.
Auf diese Weise wird eine Verschwendung verhindert und die Herstellungskosten werden
verringert. Wenn das Pulver zurückgeführt wird,
kann es wünschenswert
sein, zusätzliche
Siebe vorzusehen, so dass beim Führen
von jungfräulichem
Pulver durch mehrere Siebe der Effekt eines zusätzlichen Siebs vor dem Durchführen durch
das erste Sieb vor der Aufnahme des fluidisierten Pulvers in der
Kammer 56 nicht signifikant ist.
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Bezugnehmend
auf 7 kann es manchmal wünschenswert sein, die Dosiervolumeneinheit des
aufgefangenen feinen Pulvers 64 auf einen geringeren Betrag
einer Einheitsdosierung einzustellen. Die Vorrichtung 10 schafft
eine derartige Einstellung ohne eine Neukonfiguration der Größe der Kammern 56.
Die geringere Menge einer Einheitsdosierung wird erhalten durch
weitere Drehung des Rades 16, bis die Kammer 56 mit
einer Schaufel 72 ausgerichtet ist. Lage, Größe und Geometrie
der Schaufel 72 können
abhängig
davon eingestellt werden, wieviel Pulver aus der Kammer 56 entfernt
werden soll. Wenn die Kammer 56 mit der Schaufel 72 ausgerichtet
ist, wird die Schaufel 72 gedreht, um ein Bogensegment des
aufgefangenen Pulvers 64 zu entfernen. Das entfernte Pulver
fällt in
den Rückführungsbehälter 70, von
wo aus es wiederverwendet werden kann, wie vorstehend beschrieben.
Alternativ kann ein Werkzeugwechsel stattfinden, um die Größe der Kammer einzustellen.
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Wenn
die Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen Pulvers 64 erhalten
worden ist, wird das Rad 16 gedreht, bis die Kammer 56 mit
einem der Aufnahmebehälter 12 ausgerichtet
ist, wie in 8 gezeigt. Zu diesem Zeitpunkt
wird der Betrieb des Vakuums beendet und Druckgas wird über die
Leitung 60 geführt,
um das aufgefangene feine Pulver 64 in den Aufnahmebehälter 12 auszuwerfen.
Die Steuerung steuert bevorzugt auch die Bewegung der Aufnahmebehälter 12,
so dass ein leerer Aufnah mebehälter
in Ausrichtung mit der Kammer 56 gelangt, wenn das aufgefangene
Pulver 64 bereit zum Ausstoßen ist. Sensoren S1 und S2
sind vorgesehen, um zu erkennen, ob eine Dosiervolumeneinheit des
aufgefangenen feinen Pulvers 64 in den Aufnahmebehälter 12 ausgestoßen worden
ist. Der Sensor S1 erkennt, ob eine Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen
feinen Pulvers 64 in der Kammer 56 vor der Ausrichtung
der Kammer 56 mit dem Aufnahmebehälter 12 vorhanden
ist. Nach dem Ausstoßen
des Pulvers 64 wird das Rad 16 gedreht, bis die
Kammer 56 den Sensor S2 passiert. Der Sensor S2 erkennt, ob
im wesentlichen das gesamte Pulver 64 in den Aufnahmebehälter 12 ausgestoßen worden
ist. Wenn positive Ergebnisse von beiden Sensoren S1 und S2 erhalten
werden, ist eine Dosiervolumeneinheit des Pulvers in den Aufnahmebehälter 12 ausgestoßen worden.
Wenn einer der Sensoren S1 oder S2 eine negative Auslesung erzeugt,
wird ein Signal an die Steuerung geschickt, wo der fehlerhafte Aufnahmebehälter 12 markiert
werden kann oder das System für
Nachforschungen oder Reparatur abgeschaltet werden kann. Bevorzugte
Sensoren beinhalten Kapazitätssensoren,
welche in der Lage sind, unterschiedliche Signale auf der Grundlage
unterschiedlicher Dielektrizitätskonstanten
für Luft
und Pulver zu erkennen. Andere Sensoren umfassen Röntgenstrahlen
etc., welche verwendet werden können,
um in das Innere des Aufnahmebehälters
zu blicken.
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Bezugnehmend
auf die 9 und 10 wird
der Aufbau des drehbaren Rades 16 näher beschrieben. Das Rad 16 kann
aus einer Mehrzahl von Materialien aufgebaut werden, wie Metallen,
Metallegierungen, Polymeren, Verbundwerkstoffen, etc. Die Kammer 56 und
die Leitung 60 sind bevorzugt in dem Rad 16 ausgearbeitet
oder eingegossen. Ein Filter 74 ist zwischen der Kammer 56 und
der Leitung 60 vorgesehen, um das aufgefangene Pulver in
der Kammer zu halten, erlaubt jedoch eine Übertragung von Gasen zu und
von der Leitung 60. Die Leitung 60 umfasst ein
Knie 76 (siehe 10), um
es zu ermöglichen,
dass die Leitung 60 mit dem Schlauch 62 verbunden
wird. Ein Anschlussstück 78 ist
vorgesehen, um den Schlauch 62 mit der Leitung 60 zu
verbinden.
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Zurückkehrend
zu den 1 und 3, wird das Rad 16 von
einem Motor 80, beispielsweise einem Wechselspannungs-Servomotor
gedreht. Alternativ kann ein pneumatischer Schrittbeweger verwendet
werden. Drähte 82 sind
vorhanden, um elektrischen Strom an den Motor 80 zu liefern.
Sich von dem Motor 80 erstreckend ist eine Welle 84 vorgesehen
(siehe 3), welche an einer Getriebeuntersetzungseinheit
angebracht ist, die wiederum das Rad 16 dreht. Eine Betätigung des
Motors 18 dreht die Welle 84, welche wiederum
das Rad 16 dreht. Die Drehgeschwindigkeit des Rades 16 kann
abhängig von
den Zykluszeitanforderungen geändert
werden. Das Rad 16 wird während der Abgabe in die Kammer 56 gestoppt,
obgleich in manchen Fällen
das Rad 16 kontinuierlich gedreht werden kann. Wahlweise
kann das Rad 16 mit einer Mehrzahl von Dosierkammern entlang
seines Umfangs versehen sein, so dass eine Mehrzahl von Aufnahmebehältern mit
Einheitsdosierungen des Pulvers während einer Umdrehung des Rades 16 gefüllt werden
können.
Der Motor 80 steht bevorzugt in Verbindung mit der Steuerung,
so dass das Rad 16 gestoppt wird, wenn die Kammer 56 in Ausrichtung
mit dem Trichter 58 gelangt. Wenn kein Trichter vorhanden
ist, stoppt das Rad 16, wenn es mit dem Sichter 18 ausgerichtet
ist. Der Motor 80 wird für eine Zeitdauer ausreichend
zur Füllung
der Dosierkammer 56 angehalten. Nach Füllung der Kammer 56 wird
der Motor wieder betrieben, bis eine weitere Kammer 56 in
Ausrichtung mit dem Trichter 58 gelangt. Wenn die Kammer 56 außer Fluchtung
mit dem Trichter 58 ist, kann die Steuerung verwendet werden,
den Betrieb der Motoren 24 und 26 zu stoppen,
um die Zufuhr von fluidisiertem Pulver zu stoppen.
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Wenn
mehr als eine Kammer 56 auf dem Rad 16 vorgesehen
ist, wird die Schaufel 72 bevorzugt relativ zu dem Rad 16 so
positioniert, dass, wenn das Rad 16 angehalten wird, um
die nächste Dosierkammer 56 zu
füllen,
der Löffel 72 in
Ausrichtung mit einer gefüllten
Kammer 56 ist. Eine Mehrzahl von Leitungen 60 kann
in dem Rad 16 enthalten sein, so dass jede Dosierkammer 56 in
Verbindung mit den Vakuum- und Druckgasquellen ist. Der pneumatische Umschalter
kann so ausgestaltet sein, dass er steuert, ob ein Vakuum oder ein
Druckgas in jeder der Leitungen 60 vorhanden ist, und zwar
abhängig
von den Relativlagen der zugehörigen
Dosierkammer 56.
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Bezugnehmend
auf 11 wird der Aufbau der Dosierkammer 56 näher beschrieben.
Die Dosierkammer 56 hat bevorzugt eine sich verjüngende zylindrische
Formgebung, wobei das weitere Ende der Kammer 56 am Umfang
des Rades 16 liegt. Wie vorstehend beschrieben, definiert
die Kammer 56 bevorzugt eine Dosiervolumeneinheit und liegt
bevorzugt im Bereich von ungefähr
1 μl bis
50 μl, kann
jedoch abhängig
von dem bestimmten Pulver und der Anwendung variieren. Die Wände der
Kammer 56 sind bevorzugt aus poliertem rostfreien Stahl.
Wahlweise können
die Wände
mit einem Material mit niedriger Reibung beschichtet sein.
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Zwischen
dem Bodenende 88 und der Leitung 60 ist der Filter 74 gehalten.
Der Filter 74 ist bevorzugt ein Absolutfilter, wobei die Öffnungen
im Filter so bemessen sind, dass der Durchtritt von Pulver verhindert
ist. Wenn Pulver mit einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 1 μm bis 5 μm aufgefangen wird,
hat der Filter bevorzugt Öffnungen
im Bereich von ungefähr
0,2 μm bis
5 μm und
bevorzugt von ungefähr 0,8 μm oder weniger.
Ein besonders bevorzugter Filter ist ein dünner flexibler Filter, beispielsweise
ein 0,8 μm
Polycarbonat-Filter. Die Verwendung eines dünnen flexiblen Filters ist
vorteilhaft, da sich der Filter 72 nach außen durchbiegen
kann, wenn das aufgefangene Pulver ausgestoßen wird. Wenn sich der Filter
nach außen
wölbt,
unterstützt der
Filter das Ausschieben des aufgefangenen Pulvers aus der Kammer 56 und
erlaubt auch, dass sich die Öffnungen
des Filters dehnen und in den Öffnungen
gefangenes Pulver ausgeblasen wird. Auf ähnliche Weise kann ein Filtermaterial
mit Poren, welche sich zur gleichen Oberfläche hin nach außen erweitern,
so ausgerichtet werden, dass die Entfernung von gefangenen Partikeln
weiter verbessert wird. Auf diese Weise reinigt sich der Filter
selbst jedes Mal, wenn aufgefangenes Pulver aus dem Hohlraum ausgestoßen wird.
Ein hochporöser
steifer Rückenfilter 75 liegt
unter dem Filter 74, um ein Auswölben des Filters 74 nach
innen zu verhindern, was das Kammervolumen ändern würde und erlauben würde, dass
sich Pulver zwischen der unteren Fläche der Kammer und dem Filter 74 fängt.
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Bezugnehmend
auf 12 wird das Füllen der
Kammer 56 mit dem fluidisierten Pulver näher beschrieben.
Das fluidisierte Pulver wird in die Kammer 56 durch den
Luftsog gezogen, der aufgrund des Vakuums in der Leitung 60 an
dem Pulver vorbei fließt. Ein
Sieben des feinen Pulvers 28 ist vorteilhaft, da das Pulver
zum Bodenende 88 gezogen wird und damit beginnt, sich gleichförmig innerhalb
der Kammer 56 ohne die Ausbildung von Hohlräumen und
ohne Verklumpen des Pulvers anzusammeln, ähnlich als wenn Wasser die
Kammer 56 füllen
würde.
Wenn eine Seite der Kammer 56 damit beginnt, mehr Pulver
als die andere Seite anzusammeln, wird das Vakuum in den Bereichen
einer geringeren Ansammlung größer und
zieht mehr von dem eintretenden Pulver auf die Seite der Kammer 56 mit
geringerer Ansammlung. Die Beseitigung von Hohlräumen während des Füllvorganges ist vorteilhaft
dahingehend, dass das Pulver während
des Dosiervorganges nicht verdichtet werden muss, was die Dichte
erhöhen würde und
die Zerstreuungsfähigkeit
des Pulvers verringern würde,
so dass seine Fähigkeit
zur wirksamen Vernebelung oder zum Mitgerissenwerden in einem Luftstrom
verringert werden würde.
Weiterhin wird durch Beseitigung der Hohlräume sichergestellt, dass jedes
Mal, wenn die Kammer gefüllt
wird, sie mit im wesentlichen der gleichen Dosis an feinem Pulver gefüllt wird.
Das fortlaufende Erhalten gleichförmiger Dosen von pulverförmigen Medikamenten
kann entscheidend sein, da selbst geringfügige Änderungen die Behandlung beeinflussen
können.
Da die Kammer 56 ein relativ kleines Volumen haben kann,
kann das Vorhandensein von Hohlräumen
innerhalb des feinen Pulvers erheblich die sich ergebende Dosis beeinflussen.
Eine Fluidisierung des feinen Pulvers wird vorgesehen, um solche
Probleme wesentlich zu verringern oder zu beseitigen.
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Wie
vorstehend beschrieben, wird es dem aufgefangenen Pulver 64 ermöglicht,
sich oberhalb des Umfangs des Rads 16 anzusammeln, um sicherzustellen,
dass die Kammer 56 vollständig mit dem aufgefangenen
feinen Pulver 64 gefüllt
ist. Der Betrag an Vakuum, das verwendet wird, um beim Ziehen des
fluidisierten Pulvers in die Kammer 56 zu unterstützen, liegt
am Bodenende 60 bevorzugt im Bereich von ungefähr 0,5 Hg
bis 29 Hg oder mehr. Der Grad des Vakuums kann geändert werden,
um die Dichte des aufgefangenen Pulvers zu ändern.
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Bezugnehmend
auf 13 wird das Ausstoßen des aufgefangenen feinen
Pulvers 64 in die Aufnahmebehälter 12 näher beschrieben.
Die Aufnahmebehälter 12 sind
in einem fortlaufenden Streifen (siehe 1) aneinander
gefügt,
der vorwärts
bewegt wird, so dass ein neuer Aufnahmebehälter 12 mit der gefüllten Dosierkammer 56 jedes
Mal dann ausgerichtet ist, wenn die Kammer 56 nach unten weist.
Bevorzugt steuert die Steuerung die Verschiebung der Aufnahmebehälter 12 so,
dass ein leerer Aufnahmebehälter 12 mit
der Kammer 56 zur geeigneten Zeit ausgerichtet ist. Wenn
die Kammer 56 nach unten weist, wird Druckgas über die
Leitung 60 in Richtung des Pfeiles 90 gefördert. Der
Druck des Gases hängt
von der Natur des feinen Pulvers ab. Das Druckgas zwingt das aufgefangene
Pulver 64 aus der Kammer 56 und in den Aufnahmebehälter 12.
Eine Abschrägung
der Kammer 56 derart, dass das obere Ende 86 größer als
das Bodenende 88 ist, ist vorteilhaft, es dem aufgefangenen
Pulver 64 zu ermöglichen,
leicht aus der Kammer 56 ausgestoßen zu werden. Wie vorstehend
beschrieben, ist der Filter 74 so ausgelegt, dass er sich
nach außen
wölbt, wenn
das Druckgas verwendet wird, um das Herausschieben des aufgefangenen
Pulvers 64 zu unterstützen.
Das Ausstoßen
des aufgefangenen Pulvers 64 auf diese Weise erlaubt es,
das Pulver aus der Kammer 56 ohne zu starke Verdichtung
zu entfernen. Auf diese Weise ist das in dem Aufnahmebehälter 12 aufgenommene
Pulver ausreichend unverdichtet und zerstreubar, so dass es bei
Bedarf zur pulmonaren Verabreichung vernebelt werden kann, wie vorstehend
beschrieben. Optional kann der gefüllte Aufnahmebehälter 12 Vibrations-
oder Ultraschallenergie unterworfen werden, um das Maß an Verdichtung des
Pulvers zu verringern.
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Bezugnehmend
auf 14 wird eine andere Ausführungsform einer Vorrichtung 100 zur
Füllung von
Aufnahmebehältern 12 mit
Einheitsdosierungen feinen Pulvers beschrieben. Die Vorrichtung 100 ist im
wesentlichen identisch zur Vorrichtung 10 abgesehen davon,
dass die Vorrichtung 100 mehrere drehbare Räder 16 beinhaltet
und eine größere Fluidisierungsvorrichtung 101.
Aus Gründen
der einfachen Beschreibung wird die Vorrichtung 100 unter
Verwendung der gleichen Bezugszeichen wie bei der Vorrichtung 10 mit
Ausnahme der Fluidisierungsvorrichtung 102 beschrieben.
Jedes der Räder 16 ist
mit wenigstens einer Dosierkammer (nicht gezeigt) versehen und empfängt das
Pulver im wesentlichen auf gleiche Weise wie die Vorrichtung 10 und
stößt es aus.
Einem jedem Rad 16 ist eine Reihe von Aufnahmebehältern zugeordnet,
in welche das aufgefangene Pulver 64 ausgestoßen wird.
Auf diese Weise kann die Steuerung so aufgebaut sein, dass sie im wesentlichen
identisch zu der Steuerung ist, welche in Verbindung mit der Vorrichtung 10 beschrieben wurde.
Der Schlauch 62 liefert ein Vakuum und Druckgas an jede
der Kammern 56 auf die vorstehend beschriebene Weise.
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Bezugnehmend
auf die 15 und 16 wird
die Arbeitsweise der Fluidisierungsvorrichtung 102 näher beschrieben.
Die Fluidisierungsvorrichtung 102 beinhaltet ein erstes
Sieb 104 und kann wahlweise mit einem zweiten Sieb 106 ausgestattet sein.
Die ersten und zweiten Siebe 104 und 106 werden
innerhalb eines langgestreckten Sichters 108 translatorisch
gehalten. Die ersten und zweiten Siebe 104 und 106 sind
im wesentlichen identisch zu den ersten Sieben 20 und 22 abgesehen
davon, dass die ersten und zweiten Siebe 104 und 106 länger sind. Auf ähnliche
Weise ist der Sichter 108 im wesentlichen identisch zum
Sichter 18 mit der Ausnahme, dass der Sichter 108 eine
längere
Geometrie hat und mehrere Öffnungen 110 (oder
einen einzelnen langgestreckten Schlitz) hat, um es dem fluidisierten
Pulver zu ermöglichen,
gleichzeitig in die ausgerichteten Kammern 56 eines jeden
der Räder 16 einzutreten. Die
Motoren 24 und 26 werden verwendet, um die ersten
und zweiten Siebe 104 und 106 zyklisch im wesentlichen
auf gleiche Weise wie vorstehend bei der Vorrichtung 10 beschrieben
translatorisch hin- und herzubewegen. Die Vorrichtung 100 ist
vorteilhaft dahingehend, als sie ermöglicht, dass mehr Aufnahmebehälter 12 zur
gleichen Zeit gefüllt
werden, wodurch die Arbeitsrate erhöht wird. Das jungfräuliche feine
Pulver 28 kann direkt in den Sichter 108 geschüttet werden
oder kann alternativ in den Sichter 108 mit Schneckenförderung,
Vibration oder dergleichen eingebracht werden, um eine vorherige
Verdichtung des Pulvers 28 vor dem Sieben zu verhindern.
In einer anderen Alternative kann das feine Pulver 28 in
den Sichter 108 von einem Überkopf-Fülltrichter her eingesiebt werden,
wie in der Ausführungsform
von 17 beschrieben.
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17 zeigt
eine besonders bevorzugte Ausführungsform
einer Vorrichtung 200 zum raschen und gleichzeitigen Füllen einer
Mehrzahl von Aufnahmebehältern.
Die Vorrichtung 200 beinhaltet einen Fülltrichter 202 mit
einem Sieb 204. Eine Öffnung 206 ist
am Boden des Fülltrichters 202 vorgesehen,
so dass feines Pulver 208, welches in dem Fülltrichter 202 gehalten
ist, über
das Sieb 204 aus der Öffnung 206 herausgesiebt
wird. Durch Schwerkraftunterstützung
fällt das
feine Pulver 208 in einen Sichter 210, der vertikal
unterhalb des Fülltrichters 202 liegt.
Der Sichter 210 beinhaltet ein Sieb 212, welches
das feine Pulver 208 siebt. Eine Öffnung 214 ist am
Boden des Sichters 210 angeordnet. Durch die Öffnung 214 fällt das
gesiebte Pulver 208 (mit Schwerkraftunterstützung) in
Richtung eines langgestreckten zylindrischen drehbaren Bauteils 216.
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Das
Sieb 212 hat bevorzugt Öffnungen
einer mittleren Größe im Bereich
von ungefähr
0,05 mm bis 6 mm und bevorzugt von ungefähr 0,2 mm bis 3 mm und wird
mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis ungefähr 500 Hz
und bevorzugt von ungefähr
10 Hz bis 200 Hz hin- und herbewegt. Das Sieb 204 beinhaltet
bevorzugt Öffnungen
einer mittleren Größe im Bereich
von ungefähr
0,2 mm bis 10 mm, bevorzugt von 1 mm bis 5 mm. Das zweite Sieb wird bevorzugt
mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis 500 Hz, bevorzugt
von 1 Hz bis 100 Hz hin- und herbewegt.
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Ein
Sensor 218, beispielsweise ein Lasersensor, ist vorgesehen,
um die Menge an Pulver 208 innerhalb des Sichters 210 zu
erkennen. Der Sensor 218 steht in Verbindung mit einer
Steuerung (nicht gezeigt) und wird verwendet, um die Betätigung des Siebs 204 zu
steuern. Auf diese Weise kann das Sieb 204 betätigt werden,
um Pulver 208 in den Sichter 210 einzusieben,
bis eine bestimmte Anhäufungsmenge
erreicht worden ist. Zu diesem Zeitpunkt wird das Sieb 204 angehalten,
bis eine ausreichende Menge aus dem Sichter 210 herausgesiebt
worden ist.
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Wie
am besten in 18 gezeigt, beinhaltet das drehbare
Bauteil 216 eine Mehrzahl von axial ausgerichteten Kammern 220, 222, 224, 226 zur
Aufnahme des Pulvers 208 von dem Sichter 210.
Das drehbare Bauteil 216 kann nach Bedarf mit jeder Anzahl
von Kammern versehen werden, wobei jede bevorzugt ähnlich zur
Kammer 56 ausgestattet ist, wie vorstehend beschrieben.
Das Pulver 208 wird in die Kammern gezogen und hieraus
ausgestoßen ähnlich zu
der Vorrichtung 10 gemäß vorstehender
Beschreibung. Insbesondere wird Luft durch jede der Kammern 220, 222, 224, 226 gezogen,
um die gleichzeitige Füllung
der Aufnahmebehälter
mit Pulver 208 zu unterstützen, wenn die Kammern mit
der Öffnung 214 ausgerichtet
sind. Bevorzugt wird die Menge an aufgefangenem Pulver eingestellt,
um eine Anpassung an das Kammervolumen zu haben. Das Bauteil 216 wird
um 180 Grad gedreht, bis es einer Reihe von Aufnahmebehältern 228 gegenüberliegt,
welche in Reihen ausgebildet sind, z. B. Reihe 230 und 240. Druckluft
wird dann durch die Kammern gedrückt,
um das Pulver in die Aufnahmebehälter 228 auszuwerten.
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Bezugnehmend
auf die 18 und 19 wird
ein Verfahren zum gleichzeitigen Füllen der Reihe von Aufnahmebehältern 228 unter
Verwendung der Vorrichtung 200 beschrieben. Nachdem die
Kammern 220, 222, 224, 226 gefüllt worden
sind, werden sie mit der Reihe 230 (siehe 17)
der Aufnahmebehälter 230a, 230b, 230c, 230d ausgerichtet,
wobei die Aufnahmebehälter 230a und 230c mit
den Kammern 220 und 224 ausgerichtet sind, wie
in 18 gezeigt. Druckluft wird dann über eine
Leitung 232 zugeführt,
um das Pulver aus den Kammern 220, 224 in die
Aufnahmebehälter 230a und 230c auszustoßen. Das
drehbare Bauteil 216 wird dann verschoben, um die Kammern 222, 226 mit
den Aufnahmebehältern 230b und 230d auszurichten,
wie in 19 gezeigt. Druckluft wird dann über eine
Leitung 236 zugeführt,
um das Pulver 208 in die Aufnahmebehälter 230b, 230d auszustoßen, wie
gezeigt. Alternativ kann die Reihe von Aufnahmebehältern 228 in
einem Behälterhalter 234 gehalten
sein, der wiederum verschiebbar ist, um die Aufnahmebehälter mit
den Kammern auszurichten.
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Nachdem
die Aufnahmebehälter
der Reihe 230 gefüllt
worden sind, werden die Aufnahmebehälter der Reihe 240 dann
durch Drehen des Bauteils 216 um 180 Grad gefüllt, um
die Kammern 220, 222, 224, 226 neu
zu füllen,
wie vorstehend beschrieben. Die Reihe an Aufnahmebehältern 228 wird
vorwärts bewegt,
um die Reihe 240 in die gleiche Position zu bringen, welche
die Reihe 230 vorher inne hatte, und der Vorgang wird wiederholt.
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In 20 ist
eine andere Ausführungsform einer
Vorrichtung 112 zum Füllen
von Aufnahmebehältern
mit Einheitsdosierungen eines feinen Pulvers 114 gezeigt.
Die Vorrichtung 12 beinhaltet einen Aufnahmefülltrichter 116 zur
Aufnahme des feinen Pulvers 114. Der Fülltrichter 116 ist
nach innen geneigt, so dass sich das feine Pulver 140 am
Boden des Fülltrichters 116 sammelt.
Ein Rad 118 einer Dosierkammer 120 erstreckt sich
in den Fülltrichter 116,
so dass die Dosierkammer 120 in Verbindung mit dem feinen Pulver 114 ist.
Das Rad 118 und die Dosierkammer 120 können im
wesentlichen identisch zu dem Rad 16 und der Dosierkammer 56 der
Vorrichtung 10 aufgebaut sein. Zur Fluidisierung des feinen
Pulvers 114 ist eine Leitung 122 vorgesehen, welche
sich zu einem Bodenende 124 des Fülltrichters 116 erstreckt. Druckgas
wird über
die Leitung 122 zugeführt,
wie durch den Pfeil 126 gezeigt. Das Druckgas bläst durch
das feine Pulver 114, welches sich an dem Bodenende 124 angesammelt
hat und fluidisiert es. Wenn das feine Pulver 114 fluidisiert
ist, wird in der Kammer 120 über eine Leitung 128 ein
Vakuum auf ähnliche
Weise wie vorstehend bei der Vorrichtung 10 beschrieben
erzeugt. Das Vakuum zieht etwas von dem fluidisierten Pulver 114 in
die Kammer 120, um die Kammer 12 mit Pulver zu
füllen.
Nach dem die Kammer 120 gefüllt worden ist, wird das Rad 118 an der
Rakelklinge (nicht gezeigt) vorbei gedreht, um überschüssiges Pulver abzustreifen.
Das Rad 118 wird dann weiter gedreht, bis es in einer Position 130 nach
unten weist. In der Position 130 kann Druckgas über die
Leitung 128 geführt
werden, um das aufgefangene Pulver auf eine Weise ähnlich wie
vorstehend beschrieben auszustoßen.
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Bezugnehmend
auf 21 wird ein Beispiel eines Verfahrens zum Füllen von
Blisterpackungen mit einem feinpulvrigen Medikament beschrieben. Zunächst wird
das Pulver von einer Lagerung in Massenform erhalten, wie im Schritt 140 gezeigt.
Das Pulver wird dann in eine Pulverfüllvorrichtung über einen Überkopffülltrichter
transportiert (Schritt 142), beispielsweise wie der Fülltrichter
der Vorrichtung 200 gemäß vorstehender
Beschreibung. Im Schritt 144 wird das Pulver durch Fluidisieren
des Pulvers gemäß vorstehender
Beschreibung konditioniert, so dass es richtig dosiert werden kann.
Wie im Schritt 146 gezeigt, wird, nachdem das Pulver geeignet
konditioniert worden ist, das fluidisierte Pulver in eine Kammer
geleitet, bis die Kammer gefüllt
ist (Schritt 148). Nachdem die Kammer gefüllt ist,
wird das aufgefangene Pulver im Schritt 150 abgestriffen,
um eine Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen Pulvers zu erzeugen.
Wahlweise kann im Schritt 152 die Dosiervolumeneinheit
getrimmt werden, um eine kleinere Dosiervolumeneinheit zu erhalten.
Die verbleibende Dosiervolumeneinheit an Pulver wird dann abgetastet
(Schritt 154), um zu bestimmen, ob die Kammer tatsächlich eine
Menge des Pulvers aufgenommen hat. Im Schritt 156 beginnt
die Ausbildung der Blisterverpackung durch Einbringung des Verpackungsmaterials
in eine übliche
Blisterverpackungsmaschine. Die Blisterverpackungen werden dann
im Schritt 158 gebildet und abgetastet (Schritt 160),
um zu bestimmen, ob die Verpackungen annehmbar hergestellt worden
sind. Die Blisterpackung wird dann mit der Dosierkammer ausgerichtet
und aufgefangenes Pulver wird in die Blisterpackung im Schritt 162 ausgestoßen. Im
Schritt 163 wird ein Sensor verwendet, um sicherzustellen,
dass alles Pulver erfolgreich in den Aufnahmebehälter ausgestoßen wurde.
Die gefüllte
Verpackung wird dann im Schritt 164 versiegelt. Bevorzugt
werden die Schritte 140 bis 164 alle in einer
Umgebung mit gesteuerter Luftfeuchtigkeit durchgeführt, so
dass die Aufnahmebehälter
mit dem Medikamentenpulver befüllt
werden, ohne dass dieses unerwünschten
Feuchtigkeitsänderungen
unterworfen ist. Wahlweise kann, nachdem die Blisterverpackung versiegelt
worden ist, die Verpackung einem Pelletisierungs-Aufbrechvorgang
im Schritt 166 unterworfen werden, um das Pulver innerhalb
der Blisterverpackung zu lösen
und aufzulockern (wenn dies aufgetreten ist). Im Schritt 168 wird
die gefüllte
Packung untersucht, um zu bestimmen, ob sie annehmbar ist oder Ausschuss
ist. Wenn sie annehmbar ist, wird die Packung beschriftet (Schritt 170)
und verpackt (Schritt 172).
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Die
Fluidisierung von feinem Pulver wie vorstehend beschrieben kann
auch verwendet werden bei der Vorbereitung eines Bettes aus feinem
Pulver zur Verwendung in herkömmlichen
Dosierungsgeräten,
beispielsweise dem Flexofill-Dosierer, wie er kommerziell von MG
erhältlich
ist. Solche Dosiergeräte
beinhalten einen kreisförmigen
Trog (oder ein Pulverbett), welches in horizontaler Ebene ausgerichtet
ist und um seinen Mittelpunkt drehbar ist. Während der Drehung wird der
Trog gefüllt
durch Einschütten
einer ausreichenden Menge von fließfähigem Pulver in den Trog zur
Erzeugung einer festgelegten Tiefe innerhalb des Trogs. Wenn der
Trog und das Pulver gedreht werden, läuft das Pulver unter einer
Rakelklinge durch, welche überschüssiges Pulver
abstreift und dieses verdichtet. Auf diese Weise verbleibt das Pulver,
welches unter der Rakelklinge durchläuft, auf einer konstanten Tiefe
und Dichte. Zur Dosierung (oder Abmessung) des Pulvers wird das Bett
angehalten und eine dünnwandige
Röhre wird
in das Pulver in einigem Abstand von dem Bett abgesenkt, so dass
ein zylindrischer Kern des Pulvers in der Röhre gefangen ist. Das Volumen
der Dosis hängt
ab vom Innendurchmesser der Röhre
und dem Maß,
in dem die Röhre
in dem Bett angeordnet ist. Die Düse wird dann aus dem Bett herausgehoben und
zu einer Position direkt über
dem Aufnahmebehälter
verfahren, in welchen die Dosis abzugeben ist. Ein Kolben innerhalb
der Düse
wird dann nach unten getrieben, um das aufgefangene Pulver aus dem Ende
der Düse
heraus zu zwingen, so dass es in den Aufnahmebehälter fallen kann.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird das Pulverbett mit feinem Pulver gefüllt, so
dass das Pulver eine gleichförmige
Konsistenz hat, das heißt,
das feine Pulver wird auf das Bett derart aufgebracht, dass es nicht
zusammenklumpt und innerhalb des Betts Hohlräume oder örtliche Bereiche hoher Dichte bildet.
Eine Minimierung der Hohlräume
und der Bereiche hoher Dichte ist wichtig, da die Dosierung volumetrisch
definiert ist, für
gewöhnlich
ungefähr
1 μl bis
ungefähr
100 μl und
typischerweise ungefähr
3 μl bis
30 μl beträgt. Bei
derart kleinen Dosierungen können
auch kleine Hohlräume
erheblich das Volumen der aufgefangenen Dose beeinflussen, wohingegen Bereiche
hoher Dichte die Masse erhöhen
können.
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Eine
gleichförmige
Füllung
des Pulverbetts gemäß der Erfindung
wird erhalten durch Fluidisieren des feinen Pulvers, bevor das feine
Pulver in das Bett eingebracht wird. Eine Fluidisierung kann durch
Führen
des feinen Pulvers durch eines oder mehrere Siebe ähnlich den
oben beschriebenen Ausführungsformen
bewerkstelligt werden.
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Wenn
das Pulver die Siebe verlässt,
häuft es sich
gleichförmig
in dem Bett ohne die Ausbildung von wesentlichen Hohlräumen an.
Alternativ kann eine Fluidisierung des feinen Pulvers nach dem Füllen des
Betts durch Vibrieren des Betts stattfinden, um das "Absetzen" des Pulvers zu unterstützen und um
jegliche Hohlräume
zu verringern oder zu beseitigen. Bei einer anderen Möglichkeit
kann ein Vakuum durch das Bett gezogen werden, um jegliche Hohlräume zu verringern
oder zu beseitigen.
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Nachdem
mehrere Dosierungen aus dem Bett entnommen worden sind, verbleiben
in dem Bett zylindrische Löcher.
Um mit der Dosierung fortzufahren, muss die Dichte des Bettes erneut
homogenisiert werden. Dies kann durch erneutes Fluidisieren des
Pulvers erreicht werden, so dass es zusammenfließen und die Hohlräume füllen kann.
Zur Auffrischung des Betts kann ein Rührer (beispielsweise ein oszillierendes
vertikales Netz) oder ein Schlagwerk in das Bett eingeführt werden,
um Löcher
in verbleibendem Pulver aufzubrechen. Wahlweise kann auch das gesamte
Pulver entfernt werden und das gesamte Bett kann durch neues Sieben
und Kombinieren mit neuem Pulver erneut vorbereitet werden. Auch
sollte zusätzliches
Pulver zugeführt
werden, wie vorstehend beschrieben, um den Pulverpegel wieder auf die
Ursprungshöhe
zu bringen. Der Trog wird dann gedreht, um überschüssiges Pulver abzustreifen,
so dass das verbleibende Pulver in ursprünglicher Konsistenz und Tiefe
erneuert ist. Es ist wichtig, dass zusätzliches Pulver über den
Sichter hinzugefügt
wird, so dass der Zustand des hinzukommenden Pulvers dem vorhandenen
Pulver im Bett angepasst ist. Der Sichter erlaubt auch eine gleichförmige Verteilung des
eingehenden Pulvers über
einen größeren Bereich,
so dass durch größere Klumpen
des hinzukommenden Pulvers verursachte Bereiche örtlicher hoher Dichte minimiert
werden.
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Obgleich
die vorstehende Erfindung im Detail illustrativ und beispielhaft
zum Zwecke einer Klarheit des Verständnisses beschrieben worden
ist, versteht sich, dass gewisse Änderungen und Abwandlungen
im Rahmen der beigefügten
Ansprüche durchgeführt werden
können.