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ALLGEMEINER STAND DER
TECHNIK
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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft eine verbesserte antiseptische Zusammensetzung
und insbesondere ein Chlorhexadingluconat-(CHG)-Antiseptikum, das
als Einheitsdosis auf eine Art und Weise verpackt ist, die die Anwendung
des Antiseptikums erleichtert, während
es gleichzeitig eine längere
Gebrauchsfähigkeitsdauer
aufweist, als bisher mit herkömmlichen
CHG-Spendern in
Form von Vorbereitungskissen aus Stoff erzielt werden konnte.
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BESCHREIBUNG
DES STANDS DER TECHNIK
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CHG
wird schon seit langem als antiseptische Zusammensetzung für das Sterilisieren
ausgewählter Bereiche
der Haut eines Patienten zum Einspritzen eines Heilmittels oder
als Präparator
für andere ärztliche oder
chirurgische Vorgänge
verwendet. Die Anwendung der antiseptischen Lösung auf der Haut des Patienten ist
durch das Verpacken in einer Reihe verschiedener Konfigurationen
erleichtert worden, einschließlich
Großdosenvolumen
in Plastikflaschen und Einzeldosisvolumen in einer Mehrschichtfolieneinheit,
die ein Vorbereitungskissen aus Stoff umgibt, das mit einer entsprechenden
Menge einer Dosiseinheit der aktiven Lösung getränkt ist.
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Um
eine Packung von CHG oder einem anderen Medikament auf dem Markt
anzubieten, ist es erforderlich, dass der ausgewählte Behälterverschluss während der
beabsichtigten Gebrauchsfähigkeitsdauer
sich als beständig
erweist. Angesichts der Tatsache, dass eine erwünschte Gebrauchsfähigkeitsdauer
von zwei bis drei Jahren wünschenswert
ist, kann die Dauer der Stabilitätsstudie
vor der Vermarktung beträchtlich
sein. Durch Wärme
beschleunigte Studien werden häufig
zum Reduzieren der Zeit angewendet, die erforderlich ist, um eine
Gebrauchsfähigkeitsdauer
von zwei oder drei Jahren festzustellen. Bei durch Wärme beschleunigten Studien
werden Packungen von Arzneimitteln erhöhten Temperaturen, oft von
ca. 40°C,
gegenüber
drei bis sechs Monate lang ausgesetzt. Der Beweis, dass Arzneimittel
wiedergewonnen werden, die bei Beendigung dieser Studie noch innerhalb
der Spezifikation liegen, ermöglicht
das Hochrechnen der Beständigkeit
bei Raumtemperatur für
Zeitspannen, die länger
sind als diejenigen, die tatsächlich
unter Raumtemperaturbedingungen gemessen werden. Durch Anwendung
durch Wärme beschleunigter
Studien wird es dadurch möglich, eine
vorgeschlagene Gebrauchsfähigkeitsdauer
von zwei Jahren durch Studien einer tatsächlichen Dauer von wesentlich
weniger als zwei Jahren zu bestätigen.
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Es
ist schon seit einiger Zeit bekannt, dass CHG unter erhöhten Temperaturbedingungen
einer chemischen Unbeständigkeit
unterliegt. Aufsichtsbehörden
haben ihre Bedenken geäußert bezüglich der
Zulässigkeit
von beschleunigten Tests der Gebrauchsfähigkeitsdauer von Packungen
von CHG zur Bestätigung
von Hochrechnungen einer verlängerten
Gebrauchsfähigkeitsdauer.
Es wird angenommen, dass dieser Widerstand der Behörden hauptsächlich auf
dem Glauben beruht, dass ein CHG bei erhöhten Temperaturen eine signifikante
Verschlechterung erleidet. So dachte man, dass der beschleunigte
Test mit signifikantem molekularem Abbau die Beständigkeit
nicht vorbestimmen konnte und daher für die Hochrechnung der Beständigkeit bei
Raumbedingungen über
die Zeitspanne der tatsächlichen
Messung unter Umgebungsbedingungen hinaus nicht nützlich war.
Die Hersteller von Einheitsdosis-CHG-Packungen standen sich daher
Erfordernissen gegenüber,
die schätzungsweise
zu erwartende Gebrauchsfähigkeitsdauer
ohne Unterstützung
durch mit Wärme beschleunigte
Studien festzustellen.
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Die
Unbeständigkeit
von CHG unter erhöhten
Temperaturbedingungen stellt auch ein Problem bezüglich des
Sterilisierens der Packung durch herkömmliche Sterilisiertechniken
mit Ethylenoxid bei erhöhter
Temperatur (ETO) dar. Während
der ETO-Sterilisierung werden CHG-Behälter typischerweise in einen
geschlossenen Raum gestellt und die Temperatur wird auf ein Niveau
von ca. 120°F
bis ca. 140°F
in Anwesenheit einer ETO-Atmosphäre
erhöht.
Daraufhin wird an den Raum ein Vakuum angelegt zum Entfernen des
ETOs aus dem Innern der Packungen, während man die Temperatur des
Raums auf die Umgebungstemperatur abfallen lässt. Für diesen Packungssterilisiervorgang
insgesamt werden gewöhnlich
zwei bis drei Tage benötigt.
Dieser Grad der Wärmeexposition
kann zu einem signifikanten Abbau von CHG in typischen Einheitsdosiskonfigurationen
aus Stoffkissen führen.
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Es
ist schon seit einiger Zeit bekannt, dass Viskosefilamentfasern
enthaltender Stoff zu einer Reduzierung von wiedergewinnbarem CHG
führt,
wobei derartige Reduzierungen die anscheinende Sättigungsfähigkeit beweisen, wie sie mit
der physikalischen Absorption im Einklang stehen könnte. Es
sind Versuche gemacht worden, beständige Einheitsdosispackungen
von CHG unter Anwendung von Gewebematerialien für Kis sen herzustellen, welche
von Zelluloseregeneratfasern frei waren; diese Versuche waren jedoch
nicht vollständig
erfolgreich. Selbst bei Verwendung von Zelluloseregeneratfasern
freien Kissenmaterialien, war die Unbeständigkeit auf die Exposition
Wärme gegenüber hin
signifikant. Der Mechanismus der CHG-Unbeständigkeit Wärme gegenüber ist noch nicht vollständig definiert
worden, obwohl er eventuell der unvermeidlichen Eigenschaft einer
Molekularstruktur zuzuschreiben ist, die verschiedene Gelegenheiten
zur Dreh- oder Schüttelbewegung
und/oder Ringöffnung
bietet. Auf der Basis des gesamten früheren Wissens ist es vernünftig, zu dem
Schluss zu kommen, dass die Unbeständigkeit unter Bedingungen
erhöhter
Temperatur eine inhärente Eigenschaft
des CHG-Moleküls
ist, die durch Verpackungstechniken sich nicht unter Kontrolle halten
lässt.
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KURZDARSTELLUNG
DER ERFINDUNG
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Im
Laufe empirischer Studien bezüglich
der Auswirkungen der Temperatur auf CHG-Produkte hat man nun unerwarteterweise
entdeckt, dass die CHG-Beständigkeit
unter Bedingungen erhöhter
Temperatur sich über
diejenige einer typischen Einheitsdosis-Packungskonfiguration hinaus
durch eine Packungskonfiguration verlängern lässt, die das Halten der CHG-Lösung in einer hermetisch versiegelten
Glasampulle ohne Kontakt zwischen der Lösung und dem Applikator aus
Stoff bis zum Zeitpunkt der Verwendung involviert.
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Es
ist deshalb eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, einen
Einheitsdosis-CHG-Applikator bereitzustellen, der eine signifikant
längere
CHG-Gebrauchsfähigkeitsdauer
aufweist als bisher verfügbare Einheitsdosis-CHG-Packungen,
und zwar selbst nach der ETO-Sterilisierung des Applikators bei
relativ hoher Temperatur.
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Die
Erfindung involviert die Entdeckung, dass durch Einschließen einer
Einheitsdosis von CHG in einer länglichen,
von Hand zerquetschbaren Einheitsdosisampulle oder -phiole aus Glas,
die durch Flammenverschließen
des Befüllungsendes
der Glasampulle hermetisch versiegelt worden ist, die antiseptische
Zusammensetzung eine signifikant längere Gebrauchsfähigkeitsdauer
aufweist als sich bisher mit Mehrschichtfolien-Vorbereitungskissenpackungen
für das
CHG erzielen ließ.
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Insbesondere
involviert diese Erfindung die erstaunliche Entdeckung, dass beim
Verpacken einer Einheitsdosis von CHG in einer Glasampulle mit einem
Innenvolumen, das nicht signifikant größer ist als das Volumen der
Einheitsdosis, die eine Einheitsdosis von CHG enthaltende Glasampulle
einem sinnvollen beschleunigten Test der Gebrauchsfähigkeitsdauer
bei erhöhter
Temperatur ohne signifikante negative Auswirkung auf das CHG innerhalb
der Glasampulle unterworfen werden kann.
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Es
ist eine weitere wichtige Aufgabe der Erfindung, einen Einheitsdosis-CHG-Applikator
bereitzustellen, der eine verlängerte
CHG-Gebrauchsfähigkeitsdauer
aufweist und dazu geeignet ist, die Anwendung der antiseptischen
Lösung
aufgrund der Tatsache zu vereinfachen, dass der Anwender die das
CHG enthaltende Glasampulle einfach zerquetschen kann, um das Antiseptikum
in ein integrales porenhaltiges Kissen freizusetzen und dieses Kissen
daraufhin über
den zu sterilisierenden Teil der Haut des Patienten zu streichen.
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Eine
Schutzbedeckung wird über
der die CHG-Lösung
enthaltenden Glasampulle bereitgestellt, um die Hände des
Anwenders gegen Glassplitter zu schützen, die während des Zerquetschens des
Einheitsdosisglasbehälters
gebildet werden. Bei einer Ausführungsform
des Applikators weist die Ampulle eine zylindrische Gestalt auf
und die darüber
angebrachte Schutzbedeckung weist ebenfalls eine zylindrische Konfiguration
sowie an einem Ende einen porenhaltigen Tupfer oder eine porenhaltige
Spitze auf, der bzw. die auf das Zerbrechen der mit Flüssigkeit
gefüllten
Phiole hin mit der antiseptischen Lösung getränkt wird. Der Anwender kann
daraufhin das antiseptische Mittel auf die Haut eines Patienten
durch einfaches Wischen der getränkten Tupferspitze über den
zu sterilisierenden Bereich aufbringen.
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Bei
einer zweiten Ausführungsform
der Erfindung ist eine die antiseptische CHG-Zusammensetzung enthaltende
zylindrische Ampulle innerhalb eines Schutzbedeckungssystems eingebracht,
das einen die Ampulle umschließenden
mittleren Körperabschnitt
und zwei flügelähnliche
Greifteile auf entgegengesetzten Seiten des Bedeckungskörpers und
dadurch der Ampulle aufweist. Der Bedeckungskörper weist eine längsgezogene Öffnung auf,
durch die das Innere desselben mit einem schwammähnlichen Teil in Kommunikation
steht, bei dem es sich um einen integralen Teil des Systems handelt.
So wird auf das manuelle Manipulieren der flügelartigen Teile aufeinander
zu der Bedeckungskörper
zusammengedrückt,
wobei die Glasampulle zerbrochen und die CHG-Zusammensetzung freigesetzt
wird, um das Imprägnieren
des Schwammteils mit antiseptischer Lösung zu bewirken. Der mit Antiseptikum
getränkte
Schwammteil kann daraufhin über
den zu sterilisierenden Teil der Haut des Patienten gestrichen werden.
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Theoretisch
wird angenommen, dass der erfindungsgemäße Einheitsdosis-CHG-Applikator im
Vergleich mit vorher verfügbaren
CHG-Spendern eine verbesserte Gebrauchsfähigkeitsdauer aufgrund der
Tatsache aufweist, dass der aktive Bestandteil in Einheitsdosisform
in ein im wesentlichen inertes Umfeld eingeführt und dort gehalten wird,
das während
des Sterilisierens der Packung oder verlängerter Lagerzeiten unter verschiedenen
Umgebungstemperaturbedingungen sich nicht signifikant ändert. Günstige Lagerbedingungen werden
dadurch erzielt, dass eine Einheitsdosis des CHG in eine hermetisch
versiegelte Glasphiolenampulle eingegeben wird, die ein integrales
Volumen aufweist, das nicht signifikant größer ist als das Volumen der
Antiseptikumsdosis. Das anfänglich
offene Ende der Glasampulle wird einer offenen Flamme unterworfen,
um das Glas zu schmelzen und es zum Koaleszieren unter Bildung eines
Verschlusses zu bringen. Die Flamme dient auch der Temperaturerhöhung der
Atmosphäre,
die sich direkt über
der Einheitsdosis von CHG in der Ampulle befindet, so dass auf das
Verschließen
der Ampulle hin das Volumen der Ampulle über der Einheitsdosis einen
sehr geringen Sauerstoffgehalt aufweist aufgrund der Ausdehnung
der Luft über
der Einheitsdosis zum Zeitpunkt des hermetischen Versiegelns der
Glasampulle. In gewissen Fällen
kann die verdünnte
Atmosphäre über der
Einheitsdosis in der Ampulle auf das Kühlen des Ampullenversiegelungsvorgangs
hin einen negativen Druck aufweisen. Als Folge davon bleibt das
CHG innerhalb der gesamten Lagerformbedingungen des Materials wie
beispielsweise eines Vorbereitungskissens aus Stoff vollständig isoliert,
das sonst zum Abbau oder der Verschlechterung des aktiven Materials
führen
würde.
Des Weiteren weist die Glasampulle einen viel geringeren Oberflächenbereich
pro Gesamtvolumen von CHG, d.h. Gesamtkontaktbereich pro Gesamtvolumen
aktives Mittel, auf, als das bei dem in einer Folienbedeckung eingeschlossenen
Vorbereitungskissen aus Stoff der Fall war. Außerdem weist das Glas eine
sauerstoffärmere
Atmosphäre
auf, als das bei dem Stoffkissen der Fall war. Man glaubt auch,
dass die Fähigkeit,
die Temperatur der sich über
dem CHG befindenden Atmosphäre
während
des Versiegelns des Behälters
durch Anwendung der offenen Flamme, wie oben beschrieben, zu erhöhen unter
Erniedrigung der Menge Sauerstoff, die in der endgültigen,
sich über
der Einheitsdosis antiseptischer Lösung in der Glasampulle befindenden
Atmosphäre
vorliegt im Vergleich mit Verpackungsmethoden, die für die Zubereitung
von in Folienbedeckungen verpackten Stoffkissen zur Verfügung stehen, eine
Wirkung auf das Vermeiden des Abbaus des CHG während der Lagerung der Einheitsdosis
des Antiseptikums ausübt.
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Trotz
der vollständigen
Beschützung
des CHG gegen die Reduzierung des wiedergewinnbaren aktiven Bestandteils
wird die Einfachheit der Anwendung deshalb beibehalten, weil der
Anwender die Glasphiole nur manuell zu zerdrücken und das Antiseptikum,
das das Wischkissen oder die Spitze getränkt hat, direkt auf die keimfrei
zu machende Oberfläche
aufzubringen hat. Tests haben gezeigt, dass wie hier aufgeführt verpacktes
CHG eine vorausgesagte Gebrauchsfähigkeitsdauer von mindestens
zwei Jahren aufweist und diese unter den meisten Umgebungsbedingungen
sogar noch länger
als zwei Jahre sein sollte.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist eine perspektivische
Ansicht eines Einheitsdosis-CHG-Applikators, der einer erfindungsgemäßen Ausführungsform
entsprechend konstruiert ist, wobei Teile abgebrochen und zur Klarheit
in Abschnitten angeordnet sind, und
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2 zeigt eine perspektivische
Ansicht eines Einheitsdosis-CHG-Applikators, der einer zweiten bevorzugten
Ausführungsform
entsprechend konstruiert ist.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Unter
anfänglicher
Bezugnahme auf 1 der
Zeichnungen ist ein Einheitsdosis-CHG-Applikator allgemein gesprochen
durch die Zahl 10 bezeichnet und umfasst in seiner bevorzugten
Ausführungsform
eine zerbrechliche Glasphiole oder -ampulle 12 einer allgemein
zylindrischen Konfiguration. Die Ampulle 12 ist an beiden
Enden mit einem anfänglich
offenen Befüllungsende
geschlossen, das durch Aufbringen einer offenen Flamme an das Befüllungsende
zum Schmelzen und Verursachen, dass das Glas an einem derartigen
Befüllungsende
unter Bildung eines luftdichten Verschlusses zum Koaleszieren gebracht
wird, hermetisch versiegelt worden ist. Das Innenvolumen der Ampulle 12 ist
nicht signifikant größer als
das Volumen von CHG, das in die versiegelte Glasphiole 12 eingeführt und
darin gelagert wird.
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Der
Applikator 10 umfasst ein Bedeckungskörpersystem, das allgemein gesprochen
mit 14 bezeichnet ist, für die Ampulle 12,
das so kon struiert und konfiguriert ist, dass es beispielsweise
durch Formen des Systems aus einem synthetischen Harzmaterial wie
Hochdichtepolyethylen hergestellt werden kann. Die halbzylindrische
Wandstruktur 16 des Systems 14 ist elastisch und
weist eine Größe und Gestalt
auf für
das komplementäre
Aufnehmen und wesentliche Unterbringen der längsgezogenen zylindrischen
Ampulle 12. Eine Flanschtafel 18, die mit der
peripheren Kante der Wandstruktur 16 verbunden und damit
integral ist, steht nach außen
daraus hervor und dient zum Montieren eines rechteckigen porenhaltigen
Schwammelements 20. Aus 1 ist
zu sehen dass die Flanschtafel 18 eine längsgezogene Öffnung 22 aufweist,
durch die das Innere der Wandstruktur 16 mit dem Schwamm 20 in
Kommunikation steht.
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Ein
Paar gegenüberliegende,
allgemein aufrechtstehende, im Winkel geneigte Greifteile 24 und 26,
die mit der Wandstruktur 16 der Hauptlänge der längsgezogenen Öffnung 22 entlang
ebenfalls integral sind, weisen eine flügelartige Konfiguration auf
und liegen in einer derartigen Anordnung nebeneinander, dass, wenn die
Greifteile 24 und 26 durch die Finger eines Anwenders
ergriffen und aufeinander zu gedrückt werden, die Wandstruktur 16 zusammengedrückt wird,
wobei Druckkräfte
auf die Seitenwand der Phiole 12 ausgeübt werden und ein Zerbrechen
der Phiole 12 bewirken.
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Wenn
die Ampulle 12 zusammengedrückt wird, so wird die darin
enthaltene CHG-Lösung
derart freigesetzt, dass sie durch die Öffnung 22 hindurchfließen und
den Schwamm 20 mit dem aktiven Bestandteil durchtränken kann.
Der Anwender kann daraufhin den keimfrei zu machenden Bereich der
Haut des Patienten betupfen, während
er die flügelartigen
Teile 24 und 26 zum Manipulieren des Applikators 10 ergreift.
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Der
Applikator 10 ist bevorzugt in einer Schutzhülle für sanitäre Zwecke
verpackt, die aus einer Papierschicht auf einer Seite des Applikators
und einer transparenten Dünnschicht-Kunststoffolie
auf der anderen Seite desselben bestehen kann. Die Packung insgesamt
wird daraufhin einer ETO-Sterilisierung, wie oben beschrieben, unterzogen.
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In
dieser Beziehung sollte man sich im Klaren darüber sein, dass der Applikator 10,
falls erwünscht, der
Applikatorkonstruktion entsprechend konstruiert sein und verwendet
werden kann, die in der US-Patentschrift-Nr. 5,538.353 mit dem Titel
Flüssigkeitsapplikator,
die am 23. Juli 1996 an den Inhaber vergeben worden ist, gezeigt
und beschrieben ist.
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Als
Alternative kann ein Einheitsdosis-CHG-Applikator 110 den
in 2 gezeigten Zeichnungen
derselben entsprechend konstruiert sein. In der erfindungsgemäßen Ausführungsform
von 2 ist eine längsgezogene
zylindrische Glasphiole oder -ampulle 112 komplementär innerhalb
einer längsgezogenen
zylindrischen elastischen Bedeckung aus synthetischem Harz 114 einer
Größe untergebracht,
die das vollständige Umhüllen der
Phiole 112 erlaubt. Ein porenhaltiger Applikatortupfer 120 ist
in ein Ende der Applikatorbedeckung 114 eingebracht, erstreckt
sich davon nach außen
und liegt wünschenswerterweise
an einer danebenliegenden Extremität der Ampulle 112 an.
Der Applikator 110 ist auch bevorzugt in einer Umhüllung verpackt, die
aus einer Papierschicht und einer Schicht dünner Kunststoffolie besteht,
die aufeinander kaschiert sind und einer ETO-Sterilisierung bei
erhöhter
Temperatur unterzogen werden.
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Ein
Anwender, der einen ausgewählten
Hautbereich eines Patienten keimfrei machen möchte, kann die Phiole 112 einfach
durch Aufbringen ausreichender Kräfte auf die schützende Bedeckung 114 zum
Brechen der Seitenwand der Glasphiole zerquetschen. Die aus der
zerbrochenen Phiole freigesetzte antiseptische Lösung wird von der porenhaltigen
Spitze 120 schnell absorbiert, was es dem Anwender gestattet,
die antiseptische Lösung
direkt auf den keimfrei zu machenden Bereich der Haut des Patienten
aufzubringen.
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Bei
der Herstellung von Einheitsdosisapplikatoren 10 und 110 ist
es zuerst notwendig, eine dünnwandige
Glasampulle mit einem normalerweise offenen Ende bereitzustellen.
Bevorzugt weist die Glasampulle eine zylindrische Konfiguration
und eine Wanddicke auf, die es erlauben, ohne Weiteres zwischen
den Fingern des Anwenders zusammengedrückt und zerbrochen zu werden.
Das Innenvolumen der Glasampulle sollte nicht signifikant größer sein
als das Volumen des darin gespeicherten Antiseptikums.
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Nach
dem Befüllen
jeder Phiole wird das normalerweise offene Ende geschlossen, so
dass ein hermetisch versiegelter Behälter vorliegt. Zum Durchführen des
Versiegelns des anfänglich
offenen Endes der Glasampulle wird bevorzugt eine offene Flamme
verwendet. Die Flamme wird auf die Glasphiole während einer Zeit aufgebracht,
die ausreicht, um das Glas zu schmelzen und die Schmelze zum Koaleszieren
zu bringen und einen luftdichten Verschluss der Phiole zu bewirken.
Die zum Durchführen
des hermetischen Versiegelns der Glasampulle verwendete Flamme dient
dem sekundären
Zweck des Erhöhens
der Temperatur der über der
Einheitsdosis von CHG innerhalb der Glasampulle liegenden gasförmigen Atmosphäre derart
zu erhöhen, dass
auf das Schließen
einer derartigen Ampulle und das darauffolgende Abkühlen der
Atmosphäre über der Einheitsdosis
von CHG hin die gasförmige
Atmosphäre
innerhalb der Ampulle über
dem CHG-Mittel sich bei einem Druck befindet, der etwas geringer
ist, als der Druck, der innerhalb der Glasphiole vor dem hermetischen Versiegelns
vorhanden war. Angesichts der Abnahme der Dichte der gasförmigen,
sich über
dem antiseptischen CHG-Mittel innerhalb der Ampulle befindenden
Atmosphäre,
steht weniger Sauerstoff zum Reagieren mit dem CHG im Lauf der Zeit
zur Verfügung
als das der Fall wäre,
wenn Luft bei Luftdruck innerhalb der Ampulle über dem CHG zum Zeitpunkt des
Versiegelns der Ampulle zurückgehalten
würde.
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Auf
das Abkühlen
des hermetisch versiegelten, das antiseptische Mittel enthaltenden
Glaskörpers
hin, kann die gefüllte
Glasampulle in ein entsprechendes Bedeckungssystem 14 oder 114 eingegeben
werden, woraufhin das Produkt für
das Verpacken und den Vertrieb bereit steht.
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Im
Allgemeinen umfasst eine Einheitsdosis von CHG ca. 1 ml und enthält nominell
ca. 2 Gew.-/Vol.-% CHG. Fallen die Gew.-/Vol.-% des CHG im Laufe
der Lagerung über
eine 24 Monate Periode auf ein Niveau von ca. 1,8 % oder weniger
ab, so wird das Produkt nicht als eine annehmbare Gebrauchsfähigkeitsdauer
aufweisend betrachtet. So haben Lieferungen von CHG in der Form
von Einheitsdosen in gewissen Fällen
in der Vergangenheit einen Überschuss
an CHG-Lösung über demjenigen
Niveau bereitgestellt, das dasjenige übersteigt, das spezifisch zum
Bereitstellen eines anfänglichen
Volumens an aktivem Mittel von 1 ml erforderlich war, um den Verlust
an aktivem Material während
der Lagerung auszugleichen.
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Es
ist nun entdeckt worden, dass im Gegensatz zu den anerkannten Vorgehensweisen
früherer
Prüfprotokolle
die Gebrauchsfähigkeitsdauer
einer Dosiseinheit von CHG, die in einem Applikator dafür gelagert wird,
durch Unterwerfen der gefüllten
Glasampulle einer erhöhten
Temperatur für
eine Zeitspanne bestimmt werden kann, die signifikant geringer ist,
als die tatsächliche
nachweisbare Gebrauchsfähigkeitsdauer
des Produkts. Ist es beispielsweise erwünscht, dass ein Produkt eine Gebrauchsfähigkeitsdauer
von mindestens ca. 24 Monaten aufweisen soll, so kann die Gebrauchsfähigkeitsdauer
unter normalen Umgebungsbedingungen dadurch vorausgesagt werden,
dass ein eine Dosiseinheit von CHG enthaltender Applikator einer
erhöhten Temperatur
von ca. 40°C
für nicht
länger
als ca. sechs Monate und gewöhnlich
nicht länger
als drei Monate ausgesetzt wird. Das beschleunigte Erhitzungstesten
von Vorbereitungskissen aus Stoff ist nicht gleich voraussagefähig bezüglich der
Gebrauchsfähigkeitsdauer,
weil das CHG unter den Bedingungen erhöhter Temperatur des Tests einen
unerwünschten
Abbau und eine Verschlechterung durchmacht, die in keinem Verhältnis zu den
Lagerbedingungen und ihren Auswirkungen stehen.
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BEISPIEL I
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Die
Gebrauchsfähigkeitsdauer
mehrschichtiger Folienpackungen, von denen jede jeweils ein Vorbereitungskissen
und eine Dosiseinheit von CHG enthält, wurde unter Anwendung der
oben beschriebenen Prüfumgebung
erhöhter
Temperatur von 40°C
und außerdem
auch bei Raumtemperatur von ca. 22°C (72°F) getestet. Um eine genauere
Bestimmung des Ausmaßes
des Abbaus oder der Verschlechterung, sollte eine solche stattfinden,
von CHG zu liefern, das in Folienpackungen gelagert wird, von denen
eine jede ein nicht aus Zelluloseregeneratfaser bestehendes Vorbereitungskissen
enthält,
wurden Proben mit 1,0 ml, 1,1 ml und 1,2 ml CHG pro Einheitsdosis-Vorbereitungskissenpackung
zubereitet. Des Weiteren wurde das CHG vor dem Einführen in
die jeweiligen Folienverpackungen auf wiedergewinnbares CHG untersucht,
gefolgt vom Versiegeln der Kanten der Packungen. Die den aktiven
Bestandteil und das Vorbereitungskissen enthaltenden Folienpakete
wurden in eine Schutzumhüllung
aus Papier und Kunststoffolie eingeschlossen und daraufhin einer ETO-Sterilisierung
bei einer Temperatur zwischen 49°C
(120°F)
bis 60°C
(140°F)
dem oben beschriebenen Standardverfahren entsprechend unterzogen.
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Die
Beständigkeitstests
bewiesen, dass die Dosierformen eine signifikante Reduzierung der CHG-Wiedergewinnung
aufwiesen, und zwar selbst nach nur einem Monat auf den Beginn des
Tests hin. Nicht unerwarteterweise führten die mit größerem Volumen
von CHG gefüllten
Dosierformen zu stärkeren
CHG-Wiedergewinnungen. Die Folienpackungen, die jeweils ein Vorbereitungskissen
enthielten und bei Raumtemperatur gehalten wurden, wiesen einen
langsameren fortdauernden Verlust an CHG auf als die Folienpackungen mit
Vorbereitungskissen, die einem beschleunigten Stabilitätstestumfeld
von 40°C
unterworfen wurden. In allen Fällen
zeigten die Tests jedoch, dass die Gebrauchsfähigkeitsdauer des CHG durch
das Vorliegen der Vorbereitungskissen negativ beeinflusst wurde,
obwohl derartige Vorbereitungskissen aus einem nicht aus Zelluloseregeneratfaser
bestehenden Typ bestanden.
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Die
Beständigkeit
von Chlorhexadingluconat in (Vorbereitungskissen)-Applikatoren aus
StoffGew.-/Vol-% CHG
1
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Beispiel II
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Die
Gebrauchsfähigkeitsdauer
von CHG in einer Glasampulle, wie beispielsweise den durch die Zahlen 12 und 112 in 1 und 2 der Zeichnungen derselben veranschaulichten
Ampullen, wurde ebenfalls unter Anwendung der oben beschriebenen
Testumgebung erhöhter
Temperatur von 40°C
sowie bei einer Umgebungstemperatur von ca. 72°F getestet. Diese Testproben
wurden einer ETO-Sterilisiertemperatur für 0 bis 20 Tage auf die gleiche
Weise unterworfen, wie es in Verbindung mit den im Beispiel I beschriebenen
Tests durchgeführt
wurde. Die Ergebnisse dieser beschleunigten Tests waren wie folgt:
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