DE69722178T2 - Therapeutischer wirkstoff für augenerkrankungen - Google Patents

Description

TECHNISCHES GEBIET
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel oder ein prophylaktisches Mittel, das für ein Netzhautödem, und insbesondere für ein zystenartiges, makuläres Ödem vorteilhaft ist.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
• Das Sehen ist der wichtigste Sinn, und Erkrankungen, die die Sehfunktion beeinflussen, wie ein geringeres Sehvermögen oder Blindheit, stellen wsentliche körperliche Behinderungen dar. Insbesondere ist zu erwarten, daß als ein vorhersehbares Problem, das mit der älter werdenden Gesellschaft in Zusammenhang steht, Krankheiten, die die Sehfunktion beeinflussen, mit dem Alter zunehmen. Bei der Behandlung eines Patienten, dessen tägliches Leben behindert ist, wurde kürzlich die Bedeutung der Verbesserung der Lebensqualität (QOL) des Patienten vorgeschlagen. Augenerkrankungen, eine Verbesserung und der Erhalt der Sehfunktion stehen wesentliche Elemente für die Verbesserung der QOL dar, folglich stellt die Erstellung einer Therapie, um das zu erreichen, eine Dringlichkeit dar.
• Eine sehr stark verringerte Sehschärfe oder die Blindheit kann von verschiedenen Faktoren verursacht werden, und einige direkte Faktoren sind Chorioretinopatie, wie eine Störung der Retinazirkulation, eine Entzündung, Atropie und Netzhautablösung. Für diese Erkrankungen gewählte Therapien schließen die Therapien mit bestimmten Arzneimitteln, die Photokoagulation mit einem Laser und eine Glaskörperoperation ein; deren Leistung war jedoch nicht befriedigend, und somit werden dringend andere Therapien erwartet. Obwohl Arzneimitteltherapien im Vergleich mit der Photokoagulation und der Glaskörperchirurgie, die unvermeidlich eingreifend sind, einige wertvolle Vorteile haben, und zwar einen reduzierten Eingriff und eine einfache Verabreichung, stehen gegenwärtig nur wenige vorteilhafte Arzneimittel zur Verfügung.
• Andererseits hat der Fortschritt der neuesten Grundlagenforschung und der klinischen Untersuchungen die pathologische Chorioretinopatie, das heißt eine Beschädigung der Nervenfaser und eine Störung der Retinazirkulation und die Morbidität und Pathologie des retinalen Pigment-Epithels, sowie auch die Morbidität der Sehzellen in der Retina dargestellt.
• Unter anderem ist bekannt, daß das Auftreten eines Netzhautödems direkt zum Sehverlust führt, und es wurde folgender Mechanismus vorgeschlagen. Die Netzhaut weist Blut-Retina-Sperren auf, die aus festen Verbindungen von Endothelzellen einer Retinakapillare und Epithelzellen des Retinapigmentes bestehen. Diese inneren und äußeren Blut- Retina-Sperren regeln den Transport von Materialien und Wasser aus dem Blut zu extrazellulären Cavitas der Nervenzellen. Wenn diese Sperren bei irgendeiner Gelegenheit verletzt werden, fließen Blut und Exsudat zu den extrazellulären Cavitas der Retina weg. Das weggeflossene Wasser und dergleichen werden durch die Pumpwirkung des Retinapigments und der Epithelzellen, der vaskulären Endothelzellen und der Müller-Zellen ausgeschieden. Wenn sie in größeren Mengen als die Pumpkapazität abfließen, werden sie im Außenraum der Zellen gespeichert, wodurch ein Netzhautödem hervorgerufen wird.
• Die Netzhaut weist einen dünnen Bereich auf, der nur aus einer äußeren nuklearen Schicht, die als Fovea bezeichnet wird, im Bereich der Makula und einer inneren nuklearen Schicht und einer Ganglionzellschicht besteht, die auf dem Umfang liegen. Ein nicht-vaskulärer Bereich liegt in der Mitte, und die Netzhaut hat an ihrem Umfang eine größere Dicke. Die zentralen Photorezeptorzellen haben lange Achsenzylinder, die eine Verbindung mit den Zellen in der inneren nuklearen Schicht herstellen. Diese Schicht aus den Achsenzylindern der Photorezeptorzellen entspricht der Henle-Faserschicht, die in der äußersten Schicht der äußeren plexiformen Schicht liegt.
• Die Henle-Faserschicht stellt eine Konvergenz von Photorezeptorzell- Achsenzylindern dar, die sich radial von der Fovea verteilen. In den retikulären Schichten an den äußeren Abschnitten sind die Achsenzylinder in bestimmten Richtungen miteinander verdreht, wohingegen im Makulaabschnitt der interstitielle Zwischenraum schnell größer wird, wenn das Exsudat gespeichert wird, und dieser größere Zwischenraum verursacht einen weiteren Zufluß des Exsudats. Dieses Speichern einer größeren Exsudatmenge im Makulaabschnitt in der Netzhaut wird als zystenartiges makuläres Ödem (CME) bezeichnet.
• Der Makulaabschnitt ist der wichtigste Abschnitt für das Sehen, und ein länger dauerndes Ödem führt zur fortschreitenden Störung der Nervenfasern und der Sehzellen (Zelltot), zur Atrophie des retinalen Pigment-Epithels und folglich zur externen Störung der Sehfunktion. Wenn die innere einschränkende Membran der Zyste, die die Fovea einschließt, bricht, entsteht ein lamellenförmiges makuläres Loch. Ein weiteres Fortschreiten der Symptome kann zur völligen (societal) Blindheit führen.
• Es wird behauptet, daß ein zystenartiges makuläres Ödem von allen Erkranlsungen des diffusen Netzhautödems verursacht werden kann und der Retinopathie oder Choroidopathie entstammt. Diese werden durch eine Operation, Gefäßtot, eine Entzündung, degenerative Morbidität oder Arzneimittel hervorgerufen. Insbesondere werden diese häufig durch diabetische Retinopathie, seitlichen retinalen Venenverschluß, zentralen retinalen Venenverschluß, eine intraokulare Operation, eine intraokulare Entzündung und chorioidale Gefäßneubildung hervorgerufen. In den letzten Jahren wurde eine Kataraktoperation häufig mit der Verpflanzung von intraokularen Linsen durchgeführt. Miyake hat sich einen Überblick über 246 Augen von insgesamt 196 Linsen-Enukleationen beim Alters-Katarakt von Personen mit 60 oder darüber verschafft, die bei der Operation keine merkliche Komplikation hatten. Laut der Angiographie mit Fluorescein drei bis sieben Wochen nach der Operation hatten 23% der Personen kein zystenartiges makuläres Ödem, wohingegen 52% der Personen ein zystenartiges makuläres Ödem aufwiesen. Somit ist die Häufigkeit des zystenartigen makulären Ödems signifikant hoch, und es wird erwartet, daß es mit der zunehmenden Alterspopulation weiter ansteigt.
• Es wurden einige mögliche Entwicklungsmechanismen nahegelegt, obwohl noch viele ungeklärte Dinge bleiben. Nahegelegte Mechanismen für ein Ödem schließen zum Beispiel ein: eine Verstärkung des retinalen Blutflusses, der von einer Erhöhung des hydrostatischen Drucks am Venenende oder einer Vergrößerung des Durchmessers der Kapillaren hervorgerufen wird, einen Zusammenbruch der retinalen Blutsperre, eine Verstärkung der Produktion eines die Permeabilität verstärkenden Faktors, wie Prostaglandin, und eine Glaskörpertraktion. In Hinblick auf den Zusammenhang zwischen den Entwicklungsmechnismen und der ursprünglichen Erkrankung wurde jedoch noch keine befriedigende Schlußfolgerung gezogen.
• Obwohl das zystenartige makuläre Ödem einen signifikanten Faktor bei der verringerten Sehschärfe darstellt, wurde noch keine Therapie dafür erstellt. Die heutigen Therapien sind wie folgt.
• Arzneimittel für Arzneimitteltherapien sind zum Beispiel Inhibitoren für die Biosynthese von Prostaglandin, Steroide und Kohlensäure-Anhydrase-Inhibitoren. Das Einrichten von Inhibitoren für die Biosynthese von Prostaglandin soll für ein anfängliches zystenartiges makuläres Ödem wirksam sein, bei einem chronischen zystenartigen makulären Ödem jedoch nicht. Bei Steroiden wurde eine orale Verabreichung und die Verabreichung in die Tenon-Kapsel versucht; bei diesen Berichten gibt es jedoch unterschiedliche Effekte, und es wird das erneute Auftreten festgestellt. Außerdem stellen ein Katarakt und ein Glaukom Komplikationen dar, folglich wurden instabile Ergebnisse erzielt. Obwohl die Verabreichung von Kohlensäure-Anhydrase-Inhibitoren die Sehschärfe verbessert, zeigt sie viele Probleme, das heißt sie nimmt ab, wenn die Verabreichung ausgesetzt wird, bei einer längeren Verabreichung wird eine Verstärkung beobachtet, und die Inhibitoren haben starke allgemeine Nebenwirkungen.
• Andere Therapien schließen zum Beispiel die Photokoagulation, hyperbarische Sauerstofftherapien und chirurgische Therapien ein. In Hinblick auf die Photokoagulation gibt es einige Berichte über eine Unterdrückung der Symptome, wohingegen es einige Fälle ohne eine Unterdrückung des Symptoms gibt; folglich sind deren Effekte noch nicht bestätigt worden. Hyperbarische Sauerstofftherapien zeigen viele Probleme, das heißt, sie beinhalten das erneute Auftreten, der Patient muß bei der Therapie viele Belastungen ertragen, und die Möglichkeiten sind begrenzt. Da keine befriedigenden chirurgischen Therapien erstellt worden sind, können diese nicht allgemein durchgeführt werden.
• Mit dem neuesten Fortschritt beim Verständnis der Zellbiologie wurde ein vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) als vaskulärer Permeabilitätsfaktor gefunden, und Interleukin(IL)-1, IL-6, IL-8, der Tumornekrosefaktor (TNF), ein eine Granulocyten-Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor (GM-CSF), ein eine Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor (M-SCF), ein Monocyten-chemotaktisches Protein (MCP), ein grundsätzlicher Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) und ein einen Tumor transformierender Wachstumsfaktor-β (TGF-β) wurden als Faktoren gefunden, die vom Retinapigment der Epithelzellen erzeugt werden oder daran teilhaben; klinische Versuche der Anwendung eines VEGF-Antikörpers und von TGF-β beim Menschen haben gerade erst begonnen, und es wurden noch keine Wirkungen auf das Netzhautödem und insbesondere das zystenartige, makuläre Ödem aufgeklärt.
• Obwohl das Netzhautödem und insbesondere das zystenartige, makuläre Ödem ernsthafte Faktoren darstellen, die zu einer geringeren Sehschärfe führen, wurden wie vorstehend beschrieben noch keine befriedigenden Therapien, einschließlich Arzneimitteltherapien, entwickelt. Folglich wird dringend die Entwicklung einer neuen Therapie oder einer prophylaktischen Behandlung erwartet.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung gibt die Verwendung von Interferon β oder γ für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Verhinderung eines Netzhautödems und insbesondere eines zystenartigen, makulären Ödems an.
• Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Interferon ist vom β- oder γ-Consensus- oder Hybrid-Typ und kann irgendein natürlicher, Gen-rekombinanter und chemisch-synthetischer Typ sein. Es werden vorzugsweise das Gen-rekombinante Interferon β und das natürliche Interferon β verwendet. Das natürliche Interferon β wird stärker bevorzugt verwendet.
• Wenn Interferon nach der Gen-Rekombinaionstechnologie hergestellt wird, umfassen Beispiele geeigneter Wirtszellen Zellen von einem Säuger, wie Eizellen vom Chinesischen Hamster (CHO) und C127- Zellen der Maus, Insektenzellen der Seidenraupe und des Heerwurms und Organismen, wie E. coli, Bacillus subtilis und Hefe. Es können auch Mäuse, Ratten, Hamster, Kaninchen (lagomorph), Ziegen, Schafe, Schweine und Rinder verwendet werden.
• Das präparierte Interferon kann durch verschiedene Chromatographieverfahren vom überstehenden Fluid der Zellkultur, dem Insektenextrakt, dem Pilzextrakt oder dem organischen Extrakt gereinigt werden. Es kann irgendeine Chromatographiesäule mit einer hohen Affinität für Interferon verwendet werden. Beispiele solcher Säulen schließen Säulen mit Siliciumdioxid (Silica), Calciumphosphat-Säulen, Metallchelat- Säulen, Ionenaustauschsäulen und Gelfiltrationssäulen ein.
• Andererseits werden bei der Herstellung von Interferon vom natürlichen Typ Interferon produzierende Zellen, die auf einer Oberfläche aus Glas oder Kunststoff oder auf einer Mikroträgeroberfläche aus DEAE- Dextran gezüchtet werden, einer Induktionsbehandlung mit einer synthetischen, doppelsträngigen RNA, wie Poly I : C, und einer anderen Induktionsbehandlung, zum Beispiel einem antimetabolischen Verfahren unter Verwendung einer Kombination aus Cycloheximid und Actinomycin D oder einem UV-Bestrahlungsverfahren unterzogen, und die Zellen werden dann 20 bis 48 Stunden in einer Kulturlösung gezüchtet, so daß das Interferon β in der Lösung produziert wird.
• Die entstandene Lösung enthält im allgemeinen einen geringen Gehalt an Interferon β und viele von den Zellen oder den Zusätzen stammende Gemische, folglich sind das Konzentrieren und Reinigen des Interferons β vor der Verwendung bei der Therapie wesentlich. Verfahren zum Konzentrieren und Reinigen von Interferon β sind nicht begrenzt, und ein Chromatographieverfahren unter Verwendung eines unlöslichen Trägers mit einem gebundenen blauen Farbstoff und einem von einem Metallchelat gebundenen Träger sind bevorzugt. Die unbehandelte Lösung von Interferon β wird mit dem unlöslichen Träger mit einem gebundenen blauen Farbstoff in Kontakt gebracht, und danach wird das Interferon β aus der eluierten Lösung gewonnen. Die Lösung von Interferon β wird mit dem mit einem Chelat gebundenen Träger in Kontakt gebracht, und danach wird das Interferon β aus der eluierten Lösung gewonnen, wodurch konzentriertes und gereinigtes Interferon β erhalten wird.
• Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Interferon kann so wie es ist oder als pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Träger und ein Exzipient enthält, die pharmazeutisch zulässig sind, oral oder parenteral verabreicht werden.
• Formulierungen für die orale Verabreichung schließen zum Beispiel Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate, Sirups, Emulsionen und Suspensionen ein. Diese Formulierungen können nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt werden und können Träger und Exzipientien enthalten, die allgemein bei der Herstellung verwendet werden. Beispiele von Trägern und Exzipientien schließen Lactose, Maltose, Saccharose, Stärke und Magnesiumstearat ein.
• Formulierungen für die parenterale Verabreichung schließen zum Beispiel Augentropfen, Salben, Injektionen, Kompressen, Einreibemittel, Suppositorien, nasale Absorptionsmittel, transpulmonale Absorptionsmittel, perkutane Absorptionsmittel und lokale, langsam freisetzende Mittel ein. Die Formulierungen einer Lösung können nach irgendeinem bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Auflösen von Interferon in einer zweckgebundenen (axenic) wäßrigen Lösung, die bei Injektionen verwendet wird, durch Suspendieren im Extrakt oder durch Emulgieren, gefolgt vom Einbetten in ein Liposom, hergestellt werden. Feste Formulierungen können nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel als gefriergetrocknete Produkte von Interferon und Exzipientien, zum Beispiel Manitol, Trehalose, Sorbitol, Lactose und Glucose. Diese können auch als Pulver verwendet werden. Außerdem können die Pulver als feste Gemische mit Polymilchsäure und Glycolsäure verwendet werden. Gele können nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Auflösen von Interferon in einem Verdickungsmittel, zum Beispiel Glycerin, Polyethylenglycol, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat oder Polysaccharid.
• Diese Formulierungen können Stabilisatoren, zum Beispiel Human-Serumalbumin, Human-Immunoglobulin, α&sub2;-Makroglobulin und Aminosäuren; Dispersionsmittel oder Absorptionsmittel, zum Beispiel Alkohol, Zuckeralkohol, ionische oberflächenaktive Mittel und nichtionische oberflächenaktive Mittel, in Mengen enthalten, die die biologische Aktivität des Interferons nicht hemmen. Falls erforderlich kann eine Spurenmenge eines Metalls oder eines Salzes einer organischen Säure zugesetzt werden.
• Das gereinigte Interferon β-Präparat wird zu den vorstehend genannten Formulierungen geformt, die als Arzneimittel oder als präventives Mittel verwendet werden können, die für ein Netzhautödem und insbesondere ein zystenartiges, makuläres Ödem vorteilhaft sind, für die es keine befriedigenden Therapien oder Arzneimitteltherapien gibt.
• Die Dosis wird nach dem Alter, dem Gewicht, der zu heilenden Erkrankung und dem Symptom des Patienten und dem Verabreichungsverfahren und -weg bestimmt und beträgt im allgemeinen 1 bis 100000 Tausend Einheiten/Tag und vorzugsweise 10 bis 18000 Tausend Einheiten/Tag.
• Die vorliegende Erfindung wird nunmehr anhand der folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben, ist jedoch nicht auf diese Beispiele begrenzt.
BEISPIELE BEISPIEL 1 Einflüsse auf ein zystenartiges, makuläres Ödem - 1:
• Interferon β vom natürlichen Typ ("Feron", von Toray Industries, Inc. hergestellt) wurde intravenös in Dosen von 1 Millionen Einheiten/Tag für einen Tag, 3 Millionen Einheiten/Tag für zwei Tage und 6 Millionen Einheiten/Tag für 41 Tage einem 60 Jahre alten Mann verabreicht, der ein chorioidales neovaskuläres Gefäß mit 2/3 Papillardurchmesser an der Fovea im rechten Auge, das an seinem Umfang leicht blutete, ein makuläres Ödem mit 1, 2 Papillardurchmesser und eine seröse Netzhautablösung aufwies. Laut Untersuchungen nach Abschluß der Verabreichung waren das choriodiale neovaskuläre Gefäß, das makuläre Ödem und die seröse Netzhautablösung zurückgegangen. Zwölf Wochen nach Abschluß der Verabreichung hatte das chorioidale neovaskuläre Gefäß weiter abgenommen, und das makuläre Ödem und die seröse Netzhautablösung waren verschwunden.
BEISPIEL 2 Einflüsse auf ein zystenartiges, makuläres Ödem - 2:
• Interferon β vom natürlichen Typ ("Feron", von Toray Industries, Inc. hergestellt) wurde intravenös in Dosen von 1 Millionen Einheiten/Tag für einen Tag, 3 Millionen Einheiten/Tag für zwei Tage und 6 Millionen Einheiten/Tag für 39 Tage einem 59 Jahre alten Mann verabreicht, der ein chorioidales neovaskuläres Gefäß auf der Nasenseite der Fovea im linken Auge, eine leichte Blutung auf der temporalen Seite des chorioidalen neovaskulären Gefäßes, ein makuläres Ödem mit einem 2,5 Papillardurchmesser und eine seröse Netzhautablösung hatte. Laut Untersuchungen nach Abschluß der Verabreichung hatten das choriodiale neovaskuläre Gefäß, das makuläre Ödem und die seröse Netzhautablösung abgenommen. Obwohl festgestellt wurde, daß die Blutung vor der Verabreichung geringer geworden war, wurde oberhalb der Nasenseite eine frische Blutung festgestellt. Zwölf Wochen nach Abschluß der Verabreichung war die Verringerung des chorioidalen neovaskulären Gefäßes gleichgeblieben und das makuläre Ödem und die seröse Netzhautablösung waren verschwunden. Er hatte seine Sehschärfe wiedergewonnen.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
• Das erfindungsgemäße Medikament, das Interferon β oder γ als aktives Prinzip umfaßt, kann als Arzneimittel oder als präventives Mittel verwendet werden, das für ein Netzhautödem, insbesondere ein zystenartiges, makuläres Ödem vorteilhaft ist, für das es bisher keine Therapien und Arzneimitteltherapien gab.

Claims (4)

1. Verwendung von Interferon β oder χ für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Verhinderung eines Netzhautödems.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Interferon ein natürlicher Typ ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Dosis des durch das Medikament bereitgestellten Interferons 1 bis 100000 Tausend Einheiten/Tag beträgt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Netzhautödem ein zystenartiges, makuläres Ödem ist.