DE69707905T2

DE69707905T2 - Zusammensetzung zur remineralisierung

Info

Publication number: DE69707905T2
Application number: DE69707905T
Authority: DE
Inventors: Prof.Dr. Wiedemann
Original assignee: SmithKline Beecham Consumer Healthcare GmbH
Current assignee: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH and Co KG
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2017-08-30
Also published as: BR9712036A; EP0929287A1; US6010684A; ATE207732T1; WO1998010736A1; ZA978178B; EA199900194A1; EP0929287B1; DE69707905D1; HUP9904169A2; CZ88999A3; PL332118A1; AU715121B2; JP2001500144A; AU4553897A; CA2265463A1; UA51721C2; CN1235537A; NZ334537A; KR20000036080A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mundhygiene-Zusammensetzungen, insbesondere Remineralisierungs-Zusammensetzungen, die eine Calciumionen- Quelle und ein Phosphationen-Quelle umfassen. Solche Zusammensetzungen sind nützlich in der Prophylaxis und Behandlung von Karies und/oder Empfindlichkeit.
In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Remineralisierungs-Zusammensetzung bereit, umfassend:
a) als erste Komponente eine wäßrige Calciumphase, die ein wasserlösliches Calciumsalz umfaßt, das 0,05 bis 10 Gew.-% Calcium-Ionen bezogen auf die Calciumphase bereitstellt, und
b) als zweite Komponente eine wäßrige Phosphatphase, die eine stabilisierende Menge eines Polyphosphatsalzes und ein wasserlösliches Phosphatsalz umfaßt, das 0,05 bis 10 Gew.-% Phosphat-Ionen bezogen auf die Phosphatphase bereitstellt;
wobei die zwei Phasen bis zur Verwendung getrennt aufbewahrt werden, worauf sie beim Vermischen eine einzelne Phase mit einem pH von 2,0 bis 5,0 und einem Molverhältnis von Calcium-Ionen zu Phosphat-Ionen von 0,5 : 1 bis 5 : 1 bereitstellen, die zur Remineralisierung von Zähnen fähig ist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen den Vorteil der Erzwingung einer tiefen Remineralisierung, und es wird daher von ihnen erwartet, daß sie nützlich in der Prophylaxe und Behandlung von Karies und/oder Empfindlichkeit sind. Bei der Verwendung bleiben Calcium- und Phosphat-Ionen aufgrund des Anfangs-pH der aufgetragenen Zusammensetzungen löslich und können tief in kariöse Schädigungen und/oder Dentinkanälchen diffundieren. Wenn der pH innerhalb eines Zahnes ansteigt, z.B. durch die anschließende Wirkung von. Speichel, tritt eine Ausfällung von Calciumphosphat auf, die in einer tiefen Remineralisierung resultiert.
In geeigneter Weise stellt das Calciumsalz 1 bis 5, bevorzugt 2 bis 3 Gew.-% Calcium-Ionen bezogen auf die Calciumphase bereit. Geeignete Beispiele für Calciumsalze schließen Calciumacetat, Calciumformiat, Calciumlactat, Calciumnitrat und Mischungen daraus ein, und bevorzugt ist Calciumchlorid oder eine Mischung aus Calciumchlorid und Calciumlactat.
In geeigneter Weise stellt das Phosphatsalz 1 bis 5, bevorzugt 2 bis 3 Gew.-% Phosphat-Ionen bezogen auf die Phosphatphase bereit.
Geeignete Beispiele für Phosphatsalze schließen Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Trinatriumphosphat und bevorzugt Natriumdihydrogenphosphat ein.
Es ist wichtig, daß die Phosphatphase eine stabilisierende Menge eines Polyphosphatsalzes umfaßt, die die Langzeitlagerungsstabilität und -wirksamkeit der Remineralisierungs-Zusammensetzung verbessert.
In geeigneter Weise ist das Polyphosphatsalz ein Alkalimetallpyrophosphat oder -tripolyphosphat. Bevorzugt ist es ein Alkalimetallpolymetaphosphat, z.B. Natriumpolymetaphosphat (auch als Graham-Salz oder Natriumhexametaphosphat bekannt).
In geeigneter Weise liegt das Polyphosphatsalz mit bis zu 250 ppm, bevorzugt 5 bis 200 ppm, am meisten bevorzugt 5 bis 20 ppm gewichtsbezogen auf die Phosphatphase vor.
Die pH-werte der Calcium- und Phosphatphasen sind derart, daß sie beim Vermischen in einem pH von 2,0 bis 5,0, bevorzugt 3,0 bis 4,5, besonders bevorzugt 3,5 bis 4,0, am meisten bevorzugt 3,5 bis 3,8 resultieren.
Zweckmäßig werden gleiche Gewichtsmengen der Calcium- und Phosphatphasen vor der Verwendung vermischt.
In geeigneter Weise ist der pH der Calciumphase von 3,0 bis 7,0, bevorzugt 3,0 bis 6,0.
In geeigneter Weise ist der pH der Phosphatphase von 3,0 bis 6,5, bevorzugt 3,5 bis 6,0.
Das Molverhältnis von Calcium-Ionen zu Phosphat-Ionen sollte so sein, daß eine effektive Remineralisierung der Zähne sichergestellt wird. In geeigneter Weise ist das Molverhältnis von Calcium-Ionen zu Phosphat-Ionen von 1 : 1 bis 3 : 1, z.B. 2 : 1.
Vorteilhaft umfaßt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in der Phosphatphase eine Fluoridionen-Quelle, wie ein Alkalimetallfluorid (z.B. Natriumfluorid), ein Aminfluorid oder ein Alkalimetallmonofluorphosphat (z.B. Natriummonofluorphosphat).
Die Gegenwart von Fluorid-Ionen unterstützt die permanente Ausfällung von Calciumphosphat als Hydroxyapatit während des Remineralisierungsprozesses.
In geeigneter Weise umfaßt die Zusammensetzung 50 bis 2500 ppm Fluorid-Ionen, z.B. 100 bis 1500 ppm Fluorid-Ionen, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung.
Alternativ umfaßt die Zusammensetzung eine katalytische Menge Fluorid-Ionen, bevorzugt aus Natriumfluorid, z.B. bis zu 50 ppm, in geeigneter Weise bis zu 20 ppm, bevorzugt zwischen 1 und 10 ppm, am meisten bevorzugt zwischen 4 und 6 ppm Fluorid-Ionen, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung.
Geeignete erfindungsgemäße Zusammensetzungen schließen Spülungen, Gele oder Zahnpasten ein, mit der Maßgabe, daß die Calcium- und Phosphatphasen bis zur Verwendung separat aufbewahrt werden.
Z.B. können solche Zusammensetzungen in einem Behälter, wie eine Flasche oder Tube, mit zwei Kammern zur Trennung jeder Phase verpackt werden, wobei der Behälter eine Spenderdüse besitzt, die die kontrollierte Abgabe und bevorzugt das gleichzeitige Vermischen der Phasen vor der Verwendung erlaubt. Alternativ können solche Zusammensetzungen in einem Kissen mit zwei Kammern verpackt werden, die durch ein zerbrechliches Siegel getrennt sind, das vor der Verwendung zerstört werden kann, wodurch es das Vermischen der Calcium- und Phosphatphasen innerhalb des Kissens erlaubt.
Die Calcium- und Phosphatphasen können ebenfalls in separaten Behältern verpackt werden, die die erforderliche Menge jeder Phase vor dem Mischen und der Verwendung abgeben können. Die vorliegende Erfindung stellt daher ebenfalls ein Kit bereit, umfassend separat verpackte Calcium- und Phosphatphasen wie zuvor definiert, die beim Vermischen eine einzelne Phase bereitstellen, die zur Remineralisierung von Zähnen fähig ist.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden geeignete Formulierungsmittel wie Schleifmittel, Tenside, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Trübungs- oder Färbemittel, Konservierungsmittel und Wasser enthalten, ausgewählt aus den herkömmlich auf dem Gebiet der Mundhygiene-Zusammensetzungen für solche Zwecke verwendeten, die kompatibel mit den hier zuvor beschriebenen Calcium- und Phosphatphasen sind.
Geeignete Tenside zur Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen z.B. anionische, nichtionische, kationische und amphotere Tenside oder Mischungen daraus ein.
Wenn einsetzbar, schließen geeignete anionische Tenside Alkalimetall(C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;)alkylsulfate, z.B. Laurylsulfat, und N-Acylsarcosinate und N-Acyltaurine ein, in denen die Acyl-Einheit 12 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. N-Lauroyl-, N-Myristoyl- und N-Palmitoylsarcosinalkalimetallsalze.
Geeignete nichtionische Tenside schließen z.B. Alkylpolyglycoside, z.B. die unter der Handelsbezeichnung "Plantacare" von Henkel vermarkteten Produkte, polyethoxylierte Sorbitolester, insbesondere polyethoxylierte Sorbitolmonoester, z.B. PEG(40)sorbitandiisostearat, und die unter der Handelsbezeichnung "Tween" von ICI vermarkteten Produkte ein; Polykondensate aus Ethylenoxid und Propylenoxid (Poloxamere), z.B. die unter der Handelsbezeichnung "Pluronic" von BASF-Wyandotte vermarkteten Produkte; Kondensate aus Propylenglykol; polyethoxyliertes hydriertes Rizinusöl, z.B. Cremophore; und Sorbitanfettsäureester.
Geeignete amphotere Tenside schließen z.B. langkettige Imidazolin- Derivate, wie das unter der Handelsbezeichnung "Miranol C2M" von Miranol vermarktete Produkt, ein; langkettige Alkylbetaine, wie das unter der Handelsbezeichnung "Empigen BB" von Albright + Wilson vermarktete Produkt, und langkettige Alkylamidoalkylbetaine, wie Cocamidopropylbetain, und Mischungen daraus.
Geeignete kationische Tenside schließen das D,L-2-Pyrrolidon-5- carbonsäuresalz von Ethyl-N-cocoyl-L-arginat, das unter der Handelsbezeichnung CAE von Ajinomoto Co. Inc. vermarktet wird, und Cocamidopropyl-PGdimoniumchloridphosphat und Lauramidopropyl-PG-dimoniumchloridphosphat, erhältlich unter den Handelsbezeichnungen Monaquat PTC bzw. Monaquat PTL von Mona Corporation, ein.
Vorteilhaft liegt das Tensid im Bereich von 0,005 bis 20, bevorzugt 0,1 bis 10, besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vor.
Geeignete Verdickungsmittel für Gel- oder Zahnpastaformulierungen schließen z.B. nichtionische Verdickungsmittel ein, wie z.B. (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcelluloseether, z.B. Methylcellulose; Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylcelluloseether, z.B. Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose; (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkylenoxidmodifizierte (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcelluloseether, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose; und Mischungen daraus. Andere Verdickungsmittel, wie natürliche und synthetische Gummen oder gummiartige Stoffe, wie Irländisches Moos, Xanthanharz, Tragacanthharz, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke und Verdickungssilicas, können ebenfalls verwendet werden. Bevorzugt ist das Verdickungsmittel Xanthanharz.
Vorteilhaft liegt das Verdickungsmittel im Bereich von 0,01 bis 30, bevorzugt 0,1 bis 15, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vor.
Geeignete Feuchthaltemittel zur Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen z.B. Glycerin, Xylitol, Sorbitol, Propylenglykol oder Polyethylenglykol oder Mischungen daraus ein; wobei das Feuchthaltemittel im Bereich von 5 bis 30, bevorzugt 5 bis 20, besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen kann.
Ein bevorzugtes Feuchthaltemittel ist Xylitol, das die Remineralisierung von Zähnen steigern kann.
Geeignete Schleifmittel zur Verwendung in erfindungsgemäßen Zahnpastazusammensetzungen schließen Calciumcarbonat, Calciumphosphate, Calciumpyrophosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, Natriumaluminosilicat, Aluminiumoxid, Aluminiumhydroxid, Zinkorthophosphat, Kunststoffteilchen und Silica ein, wobei Silica das bevorzugte Schleifmittel ist.
Geeignete Silicas schließen natürliche amorphe Silicas, wie z.B. Kieselerde, und synthetische amorphe Silicas ein, wie Hydrosilicate und Silicagele einschließlich Silicaxerogelen. Geeignete Silicaxerogele werden in US-PS 3 538 230 beschrieben. Geeignete Qualitäten von ausgefällten Silicas haben BET-Oberflächen im Bereich von 20 bis 300, bevorzugt 20 bis 100 m²/g und Median-Agglomeratgrößen im Bereich von 2 bis 50, bevorzugt 5 bis 30 u.
Geeignete Hydrosilicate und Silicaxerogele sind die unter den Handelsbezeichnungen Sident und Syloblanc von Degussa bzw. W. R. Grace Corporation, Davison Chemical Division, vermarkteten.
Vorteilhaft ist das Silica ein Silica mit "wenig Anionen". Der hier verwendete Begriff Silicas mit "wenig Anionen" bezeichnet jene, in denen anionische Verunreinigungen, wie Natriumsulfat und Natriumsilicat, die normalerweise im Verlauf des Herstellungsverfahrens entstehen, durch sorgfältige Kontrolle des Herstellungsverfahrens auf einem Minimum gehalten werden. Silicas mit "wenig Anionen" haben in geeigneter Weise weniger als 1, bevorzugter weniger als 0,5, vorteilhaft weniger als 0,25 Gew.-% anionische Verunreinigungen.
Geeignete Vertreter solcher Silicas mit "wenig Anionen" werden in EP 0 368 130 (Proctor & Gamble), EP 0 315 503 und EP 0 396 459 (Rhone- Poulenc) und WO 90/05113 (J. M. Huber Corp.) beschrieben. Alternativ können handelsübliche Silica-Qualitäten mit ionischen Verunreinigungen geeignet gemacht werden, indem sie mit entionisiertem Wasser gewaschen werden. Leitfähigkeitsmessungen des Wassers nach dem Waschen können verwendet werden, um die Wirksamkeit eines solchen Waschens zu überwachen. In geeigneter Weise ist die Leitfähigkeit des Wassers nach dem Waschen auf weniger als 200 uS/cm reduziert. Geeignete Silicas mit "wenig Anionen" schließen die von Rhone-Poulenc erhältliche Qualität RP93 ein.
In geeigneter Weise werden die Zahnpastazusammensetzungen 5 bis 80, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-% des Schleifmittels aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Vermischen der Bestandteile in geeigneten relativen Mengen in jeder Reihenfolge hergestellt werden, die zweckmäßig ist, und danach und falls erforderlich durch Einstellen des pH, um den gewünschten Endwert zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Remineralisierung von Zähnen bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an ein Individuum umfaßt, das dessen bedarf.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf die Zähne in einer Standardweise nach sorgfältigem Vermischen der Calcium- und Phosphatphasen vor der Verwendung aufgetragen werden.
Solche Zusammensetzungen können 1- bis 4-mal am Tag für eine ausreichende Zeit und in ausreichender Menge aufgetragen werden, um eine Remineralisierung der Zähne zu bewirken. Z.B. kann eine Anwendung 0,05 bis 0,5 g Calcium-Ionen und 0,05 bis 0,5 g Phosphat-Ionen in einem Calcium- zu Phosphat-Molverhältnis von 0,5 : 1 bis 5 : 1 bereitstellen und kann mit den Zähnen für 30 s bis 30 min, bevorzugt 5 bis 20 min. z.B. 10 min in Kontakt gehalten werden.
In geeigneter Weise kann eine Zahnpasta oder ein Gel mittels einer Bürste aufgetragen werden.
In geeigneter Weise kann eine Spülung als Mundspülung verwendet werden.
Bevorzugt kann ein Gel auf die Zähne in einer Dentalschiene angewendet werden (eine für jeden Zahnsatz), die bevorzugt geformt ist, um eng um die Zähne eines Individuums zu passen.
In ähnlicher Weise kann eine Spülung für die Zähne in einer Dentalschiene eingesetzt werden, die bevorzugt einen Schwamm enthält, um die Retention der Spülungszusammensetzung in engem Kontakt mit den Zähnen zu erleichtern.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele illustriert. Beispiel 1 Ein Gel wurde wie folgt zusammengestellt: Beispiel 2 Eine Spülung wurde wie folgt zusammengestellt: Beispiel 3 Eine Spülung wurde wie folgt zusammengestellt: Beispiel 4 Eine Zahnpasta wurde wie folgt zusammengestellt: Beispiel 5 Ein Gel wurde wie folgt zusammengestellt:

Beispiel 6

Verfahren zur Messung der Remineralisierung

Die Remineralisierungseigenschaften wurden auf porösen Hydroxyapatit- Scheiben unter Verwendung eines Mikroradiographieverfahrens gemessen.
Wie zuvor beschrieben (Literatur ORCA-Kongress 1996, Abstract Nr. 29, Cser, Wiedemann und Klinger) werden die porösen Hydroxyapatit-Scheiben (Porenvolumen 53%, Standardabweichung 0,7%) 4 Zyklen der Mineralisierung unterworfen.
Die Zyklen wurden wie folgt durchgeführt:
2- bis 20-minütige Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Remineralisierungsprodukt (REM-L), pH-Zunahme auf REM-H mit einer künstlichen Speichellösung mit pH 6,5 (1 mol Ca, 1 mol Phosphat, pH 6,5) (Anstiegszeit) und eine stationäre Phase von bis zu 65 min.
Die in den Beispielen angegebenen REM-Profile werden wie folgt gelesen:
2/0/63 oder 20/0/40
bedeutet 2 min REM-L, sofortige pH-Änderung, 63 min REM-H.
Der Mineralieneinbau wurde sowohl gravimetrisch als auch radiographisch gemessen.
Die Ergebnisse zeigen eine gute Korrelation der gravimetrischen und radiographischen Ergebnisse. Die gravimetrischen Ergebnisse für das aufgeführte Beispiel 1 und Beispiel 3 sind nachfolgend aufgeführt. Gravimetrische Ergebnisse für Beispiel 1 (Gel): Gravimetrische Ergebnisse für Beispiel 2 (Spülung):

Claims

1. Zweiphasige Remineralisierungs-Zusammensetzung, umfassend:

a) als erste Komponente eine wäßrige Calciumphase, die ein wasserlösliches Calciumsalz umfaßt, das 0,05 bis 10 Gew.-% Calcium-Ionen bezogen auf die Calciumphase bereitstellt, und

b) als zweite Komponente eine wäßrige Phosphatphase, die eine stabilisierende Menge eines Polyphosphatsalzes und ein wasserlösliches Phosphatsalz umfaßt, das 0,05 bis 10 Gew.-% Phosphat-Ionen bezogen auf die Phosphatphase bereitstellt;

wobei die zwei Phasen bis zur Verwendung getrennt aufbewahrt werden, worauf sie beim Vermischen eine einzelne Phase mit einem pH von 2,0 bis 5,0 und einem Molverhältnis von Calcium-Ionen zu Phosphat-Ionen von 0,5 : 1 bis 5 : 1 bereitstellen, die zur Remineralisierung von Zähnen fähig ist.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Calciumsalz 1 bis 5 Gew.-% Calcium-Ionen bezogen auf die Calciumphase bereitstellt.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Calciumsalz Calciumchlorid gegebenenfalls im Gemisch mit Calciumlactat ist.

4. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Phosphatsalz 1 bis 5 Gew.-% Phosphat-Ionen bezogen auf die Phosphatphase bereitstellt.

5. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Polyphosphatsalz Natriumpolymetaphosphat ist.

6. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der pH der Calcium- und Phosphatphasen derart ist, daß sie beim Vermischen in einem pH von 3,5 bis 4,0 resultieren.

7. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Molverhältnis von Calcium-Ionen zu Phosphat-Ionen 1 : 1 bis 3 : 1 beträgt.

8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die eine Fluoridionen-Quelle umfaßt.

9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form einer Spülung, eines Gels oder einer Zahnpasta.

10. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, die Xylitol umfaßt.

11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, die Xanthanharz umfaßt.

12. Kit, umfassend separat verpackte Calcium- und Phosphatphasen wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, die beim Vermischen eine einzelne Phase bereitstellen, die zur Remineralisierung von Zähnen fähig ist.