JP4755145B2

JP4755145B2 - 口腔用剤

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Publication number: JP4755145B2
Application number: JP2007165758A
Authority: JP
Inventors: 敦山岸
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2007-06-25
Filing date: 2007-06-25
Publication date: 2011-08-24
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: JP2007238633A

Description

本発明は、歯牙表面にリン酸カルシウムの被膜を形成させ、虫歯の発生を抑制することができる口腔用剤に関する。

虫歯は、酸により歯牙が溶解（脱灰）することによって起こる。初期の虫歯は、唾液からのミネラル補給（リンとカルシウム）による再石灰化により修復されるが、このミネラル補給が十分でなかったり、酸の発生が多くて再石灰化より脱灰が優先すると、虫歯は進行する。
従来、ミネラル補給又は再石灰化促進により虫歯の発生を抑制するため、フッ素の応用や、カルシウム塩、リン酸塩、リン酸カルシウム塩等を口腔用組成物に配合している。しかし、これらはイオン状態又は固体状態で歯牙表面に適用されるので、目的部位である歯牙表面への吸着量は僅かであり、また、水や唾液で簡単に洗い流されてしまい、十分な効果は得られなかった。

本発明の目的は、歯牙へのミネラル補給又は再石灰化促進効果が高く、虫歯の発生を抑制することができる口腔用剤を提供することにある。

本発明者らは、水溶性有機カルシウム塩又は水溶性有機リン酸エステルカルシウム塩と水溶性リン酸塩とを、口腔内でカルシウムイオンとリン酸イオンとが放出され、口腔中において両イオンのうち一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するようにした口腔用剤を用いれば、歯牙表面に超微細なリン酸カルシウム（不溶性塩）が被膜状に析出し、容易には洗い流されず、ミネラル補給又は再石灰化促進効果が高く、虫歯の発生を抑制できることを見出した。

本発明は、(A)水溶性有機酸カルシウム塩又は水溶性有機リン酸エステルカルシウム塩と、(B)水溶性リン酸塩とを含有し、口腔内でカルシウムイオンとリン酸イオンを放出する口腔用剤であって、口腔内において両イオンのうち一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下することを特徴とする口腔用剤を提供するものである。

本発明の口腔用剤は、歯牙表面にリン酸カルシウムの被膜を形成させ、虫歯の発生を抑制することができる。

本発明で用いる成分(A)の水溶性有機酸カルシウム塩又は水溶性有機リン酸エステルカルシウム塩としては、例えば乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコース−１−リン酸カルシウム等が挙げられる。これらのうち、特に乳酸カルシウムとグリセロリン酸カルシウムが好ましい。

成分(A)は１種以上を用いることができ、全組成中に０．０１〜４０重量％、特に０．１〜２０重量％、更に０．２〜１０重量％配合するのが、リン酸カルシウム被膜の形成及び口腔用剤の香味の点から好ましい。

本発明で用いる成分(B)の水溶性リン酸塩としては、例えばリン酸１水素ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸１水素カリウム、リン酸２水素カリウム等のリン酸アルカリ金属塩、リン酸１水素アンモニウム、リン酸２水素アンモニウム等のリン酸アンモニウム塩等が挙げられる。これらのうち特にリン酸１水素ナトリウム、リン酸１水素カリウムが好ましい。

成分(B)は１種以上を用いることができ、全組成中に０．０１〜４０重量％、特に０．１〜２０重量％、更に０．２〜１０重量％配合するのが、リン酸カルシウム被膜の形成及び口腔用剤の香味の点から好ましい。
また、成分(A)と成分(B)の配合割合は、分子量によって異なるが、(A):(B)＝１：５０〜５０：１（モル）が好ましい。

本発明の口腔用剤は前記成分(A)及び(B)を含有し、口腔内でカルシウムイオンとリン酸イオンとが、成分(A)と成分(B)とからそれぞれ放出される形態である。
このように口腔内ではじめてカルシウムイオンとリン酸イオンが放出されるためには、成分(A)と(B)とが口腔内に適用される以前には反応しないように含まれているのが望ましい。かかる形態としては、成分(A)と(B)とが反応しないような形態で一の製剤中に配合されていてもよく、成分(A)と(B)とを別個の製剤（例えば、別々の容器に配合する）としてもよい。

また、口腔中でカルシウムイオンとリン酸イオンのうち一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩（リン酸カルシウム）の形成により低下するように配合されていることが必要である。かくすることにより、歯牙表面に超微細なリン酸カルシウムの被膜が形成される。カルシウムイオンとリン酸イオンのうち一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下しないと、口腔内全体でリン酸カルシウムが析出してしまい、歯牙表面にリン酸カルシウムの被膜を形成することができない。

このように口腔中で一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するようにするには、例えば成分(A)と(B)を、一方のイオンが放出されはじめてから他方のイオンが放出されはじめるように配合する方法、成分(A)と(B)の溶解速度が異なるように配合する方法等が挙げられる。かくすることにより、例えばリン酸イオンが先に放出される液状口腔用剤の場合には、最初、口腔中のリン酸イオン濃度は上昇し、カルシウムイオンが放出されはじめると両イオンは瞬時に反応してリン酸カルシウムとなって歯牙表面に析出するので、析出している間はリン酸イオン濃度は低下することになる（図１参照）。また、リン酸イオンが先に放出される固体状口腔用剤（例えば錠剤や粉ハミガキ）の場合には、最初口腔中のリン酸イオン濃度は上昇し、カルシウムイオンが放出されはじめると両イオンは瞬時に反応して、リン酸カルシウムとなって歯牙表面に析出する一方、リン酸イオンの放出速度との関係でリン酸イオン濃度はゆるやかに上昇するか低下し、放出速度に比べてリン酸カルシウムの析出速度が高くなった時点でリン酸イオン濃度は低下することになる（図１参照）。このうち、成分(B)の溶解速度を成分(A)のそれよりも高くなる方法、又は成分(A)と(B)をリン酸イオンが放出されはじめてからカルシウムイオンが放出されるように配合するのがより好ましい。
このように配合するには、例えば次の(1)〜(5)の手法が挙げられる。

(1)成分(A)又は(B)のいずれか一方のみをコーティング顆粒中に配合する。すなわち、成分(A)又は(B)のいずれか一方を直接配合し、他方をコーティング顆粒中に配合する。かくすることによりコーティング顆粒中に配合された成分からのイオンの放出が、直接配合された成分からのイオンの放出よりも遅れる。

(2)成分(A)及び(B)を溶解度又は溶解順序の異なるコーティング顆粒中にそれぞれ配合する。すなわち、成分(A)及び(B)の一方を溶解度の高い又は早く溶解するコーティング顆粒中に配合し、他方を溶解度の低い又は遅く溶解するコーティング顆粒中に配合する。上記(1)及び(2)の方法において、顆粒のコーティングには、例えば油剤、水溶性高分子、非水溶性高分子等が用いられる。

(3)多層錠剤中の溶解度又は溶解順序の異なる層に成分(A)と(B)をそれぞれ配合する。すなわち、多層錠剤、例えば三層錠や内外層を有する錠剤のそれぞれの層に成分(A)及び(B)をそれぞれ配合する。これらの多層における溶解度や溶解順序の調節は、各種油剤、水溶性高分子、非水溶性高分子等を配合することにより行うこともできる。

(4)成分(A)及び(B)を粘度の異なる溶液又はペーストにそれぞれ配合する。例えば成分(A)を含有する溶液と成分(B)を含有する溶液を使用時に混合して用いる口腔用剤の場合、成分(A)を含有する溶液に、水溶性高分子等の増粘剤を配合して粘度を高くする。これにより、口腔内に適用したときに、最初にリン酸イオンが放出されはじめ、次いでカルシウムイオンが放出されはじめる。また、同様にして成分(B)を含有する溶液の粘度を高くすれば、口腔内に適用したときに、最初にカルシウムイオンが放出されはじめ、次いでリン酸イオンが放出されはじめる。

(5)水への溶解性が異なるように配合された同一非水媒体中又は粉体中に成分(A)及び(B)を分散するように配合する。すなわち、非水媒体中では溶解していなかった成分(A)及び(B)が、本発明口腔用剤を口腔内に適用した時に溶解しはじめる。この時、水への成分(A)と(B)の溶解速度を変える（粒径や造粒手段等）ことにより、溶解速度の高い成分が先に放出されて、本発明の効果が得られる。

本発明口腔用剤において、口腔中で(A)、(B)両イオンのうち一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するか否かは、例えば以下の如くして証明することができる。
本発明品（顆粒は粉砕する）１ｇを１００mLのイオン交換水（洗口液の場合は等量ずつ、錠剤の場合はその重量の１００倍量の水）を入れたビーカーに投入し、マグネティックスターラーにて３００r/min で攪拌し溶解させる。投入後１〜３０秒間隔で１０分まで０．２mLずつのサンプリングを行う。半日後、サンプリングされた液を約０．５μｍのＰＴＦＥ膜フィルターで濾過する。
その液を市販のリン及びカルシウムの比色定量試薬（テストワコー等）を用い定量する。その内のどちらかの濃度の最大値を記録する。更に、完全に均一になった時点で同様に定量を行う。その時点で先に最大値を記録した元素の濃度は最大値よりも低くならなければならない。ただし、防水コーティングを施した顆粒で、崩壊強度の異なるものを配合した場合に関しては、製剤１ｇを用い口腔内で１０秒、２０秒、３０秒と１０秒ずつブラッシング時間を増やしていき、３分まで歯磨を行わせる。歯磨終了後、１０mLの水で５回嗽がせ、このすすぎ液を１００mLにメスアップしたものを上記と同様に定量し、イオン濃度の上昇、低下を示すことを確認する。

本発明の口腔用剤には、更に、通常の口腔用剤に用いられる成分、例えば界面活性剤、研磨剤、薬効剤、発熱体、液体ビヒクル、増粘剤、甘味料、香料、保存剤、美白剤、湿潤剤、粘結剤等を、適宜配合できる。これらの成分は、成分(A)と(B)が異なる層や液等に配合されている場合には、いずれか一方、又は両方の層や液等に配合できる（例えば、新化粧品学（１９９３年発行、４９９ページ〜５１０ページ）に記載の各種成分）。

本発明の口腔用剤は、練歯磨、洗口剤、トローチ剤、粉ハミガキ等の形態にすることができる。
本発明の口腔用剤を使用するには、口腔内でリン酸イオンとカルシウムイオンのいずれか一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するようにすれば良く、例えば前記(1)〜(3)の場合には、通常の練歯磨、洗口剤、トローチ剤等に適用され、通常の方法により口腔内に適用することができる。また、前記(4)〜(5)の場合には、成分(A)と(B)を別個に含有する溶液を作成し、使用時に混合して使用するのが好ましい。

実施例１
表１に示す組成の１液と２液からなり、使用時に混合して用いる口腔用剤を製造した。これらは、１液の粘度が２液より高く、まずリン酸イオンが放出されはじめ、次いでカルシウムイオンが放出されはじめるように配合されている。これらの口腔用剤について、前記の方法で一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するか否か試験したところ、本発明品では、リン酸イオンが図１のようなイオン濃度の挙動を示すことが確認された。
得られた口腔用剤について、歯牙表面へのリン酸カルシウムの凝集を観察した。

（評価方法）
５mm×５mmの牛歯牙のエナメルブロックを作成し、表面を鏡面研磨した。これを試験管に入れ、１液及び２液を同時に各２mL加え、その後３０秒間攪拌した。ブロックを取り出し、流水で１分間洗浄した後、２４時間真空乾燥した。これを常法によりPtコートし、走査型電子顕微鏡で表面を観察した（×30000）。

その結果、本発明品１〜４では、歯牙表面に不定形（100nm程度の大きさ）の緻密なリン酸カルシウムの沈着物が均一に付着しているのが観察された。一方、塩化カルシウムと水溶性リン酸塩の組み合せである比較品１では、リン酸カルシウムの沈澱は歯牙表面にはほとんど付着していなかった。

実施例２
表２に示す組成の１液と２液からなり、使用時に混合して用いる口腔用剤を製造した。これらは１液の粘度が２液より高く、まずリン酸イオンが放出されはじめ、次いでカルシウムイオンが放出されはじめるように配合されている。これらの口腔用剤について、前記の方法で一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するか否か試験したところ、本発明品では、リン酸イオンが図１のようなイオン濃度の挙動を示すことが確認された。
得られた口腔用剤について、歯牙に適用したときの脱灰抑制効果を評価した。結果を表２に併せて示す。

（評価方法）
５mm×５mmの牛歯牙のエナメルブロックを作成し、表面を鏡面研磨した後、３mm×３mmのウインドウ部分を残してネイルエナメルでコートした。このブロックについて、(1)試験管に入れ、(2)口腔用剤の１液及び２液を同時に２mLずつ加えて３０秒間攪拌する、(3)流水で１分間洗浄する、(4)０．１M乳酸緩衝液に１２時間浸す、(5)流水で１分間洗浄する、の操作を１日２回、５日間行った。その後、約１００μm切片を作成し、Ｘ線マイクロラジオグラムによりミネラルの定量を行い、比較品５を基準にしたときの脱灰抑制率を求めた。各口腔用剤について５個の試料を用いて試験を行い、その平均値を示した。

表２から明らかなように本発明品５〜８では、歯牙の脱灰が顕著に抑制され、虫歯予防作用が優れていることがわかる。一方、塩化カルシウムとリン酸２水素ナトリウムの組み合せである比較品２及び３では、十分な脱灰抑制作用は得られなかった。

実施例３
表３に示す粉体を用い、遠心転動型造粒装置にて顆粒を作成した。顆粒は、流動層造粒装置にて、顆粒と同量の融点約７０℃のパラフィンにてコーティングを行いコーティング顆粒を得た。その顆粒を用い表４に示す歯磨剤を製造した。これらの歯磨剤について、前記の方法で一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するか否か試験したところ、本発明品ではいずれか一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下することが確認された。これらの歯磨剤を用いて、牛歯牙を処理した後、表面のリン酸カルシウム被膜の形成を実施例１と同様にして観察した。

実施例４
表５に示す組成の３層錠（重量１ｇ、直径１５mm、重量比：上層／中層／下層＝１／１／１）及び比較として単層錠（重量１ｇ、直径１５mm）をマシーナ（株）製油圧式多層打錠機を用いて調製した。これらの３層錠について、前記の方法で一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するか否か試験したところ、本発明品ではいずれか一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下することが確認された。イオン交換水中にてこの錠剤を溶解させながら牛の歯牙を処理し、表面のリン酸カルシウム被膜の形成を実施例１と同様に観察した。

実施例５
表６に示す処方で洗口液を調製した。これらの洗口液について、前記の方法で一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するか否か試験したところ、本発明品ではいずれか一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下することが確認された。２液を混ぜ合わせた後、牛の歯を処理し表面のリン酸カルシウム被膜の形成を実施例１と同様にして観察した。

実施例６
表７に示す処方で粉ハミガキを調製した。これらの粉ハミガキについて、前記の方法で一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するか否か試験したところ、本発明品ではいずれか一方のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下することが確認された。水に粉ハミガキを溶解させながら、牛の歯を処理し、表面のリン酸カルシウム被膜の形成を実施例１と同様にして観察した。

表４〜７から明らかなように、本発明品９〜１７では歯牙表面へのリン酸カルシウムの被膜形成が観察された。

液状口用腔剤の場合の口腔中でのリン酸イオン濃度の変化を示す概念図である。固体状口腔用剤の場合の口腔中でのリン酸イオン濃度の変化を示す概念図である。

Claims

（Ａ）水溶性有機酸カルシウム塩又は水溶性有機リン酸エステルカルシウム塩と（Ｂ）水溶性リン酸塩とを含有し、口腔内でカルシウムイオンとリン酸イオンを放出する口腔用剤であって、成分（Ａ）又は成分（Ｂ）のいずれか一方をペーストに含有し、他方を２５℃における粘度が１Ｐａ・ｓ以下の溶液に含有し、使用時に、該ペーストと該溶液とを混合して用いることにより、口腔中において該溶液中の成分のイオン濃度が上昇し次いで不溶性塩の形成により低下するようにしたことを特徴とする口腔用剤。
成分（Ａ）が、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム及びグルコース−１−リン酸カルシウムから選ばれるものである請求項１記載の口腔用剤。
成分（Ｂ）が、リン酸アルカリ金属塩及びリン酸アンモニウム塩から選ばれるものである請求項１又は２記載の口腔用剤。