DE69707483T2 - Verfahren zur herstellung von pyrimidin verbindungen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (E)-2-[2-(6- Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester, ein Zwischenprodukt in der Industrie von Agrarchemikallien.
- Verfahren zur Herstellung vom (E)-2-[2-(6-Chlopyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3- methoxypropensäuremethylester sind in WO 92/08703 beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (II) mit einem sauren Katalysator in Gegenwart eines Säureanhydrids, eines Säurechlorids oder von 2-Acetoxybenzonitril bei einer Temperatur im Bereich von 70-110ºC; mit der Maßgabe, dass, wenn der saure Katalysator p-Toluolsulfonsäure oder Kaliumhydrogensulfat ist, dann das Verfahren in Gegenwart eines Säureanhydrids durchgeführt wird.
- Saure Katalysatoren schließen Säuren (wie Sulfonsäure oder ein Derivat davon (zum Beispiel Chlorsulfonsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure), Salzsäure oder ein Essigsäurederivat (zum Beispiel Trifluoressigsäure oder Di- oder Trichloressigsäure)), ein geeignetes Phenolderivat (wie 2-Cyanophenol) oder Kaliumhydrogensulfat ein.
- Säureanhydride sind vorzugsweise C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylanhydride, zum Beispiel Essigsäureanhydrid.
- Säurechloride sind vorzugsweise C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylchloride, zum Beispiel Acetylchlorid oder Propionylchlorid.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein solches Lösungsmittel ist vorzugsweise unter Verfahrensbedingungen inert. Geeignete Lösungsmittel schließen gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffe (wie Toluol, o-Xylol, m-Xylol" p-Xylol, Cyclohexan oder Methylcyclohexan), einen Ether (wie Glyme oder Diglyme) oder ein Keton (wie Methylisobutylketon) ein. Vorzugsweise weist das Lösungsmittel einen Siedepunkt im Bereich von 70-140ºC, insbesondere im Bereich von 85-120ºC, auf.
- In einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend das Behandeln einer Verbindung der Formel (II) mit einem sauren Katalysator in Gegenwart eines Säureanhydrids.
- In einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend das Behandeln einer Verbindung der Formel (II) mit Methansulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder 2-Cyanophenol in Gegenwart eines Säureanhydrids, eines Säurechloricts oder von 2-Acetoxybenzonitril, wobei das Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
- In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend das Behandeln einer Verbindung der Formel (II) mit Methansulfonsäure oder Chlorsulfonsäure in Gegenwart eines Säureanhydrids, wobei das Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (II) mit einem sauren Katalysator (vorzugsweise Methansulfonsäure) in Gegenwart eines Säureanhydrids (insbesondere Essigsäureanliydrid), eines Säurechlorids (insbesondere Essigsäurechlorid) oder von 2-Acetoxybenzonitril bei einer Temperatur im Bereich von 70-110ºC (insbesondere 85-100ºC) bei Umgebungsdruck durchgeführt werden.
- In einer anderen Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren durch Behandeln einer Verbindung der Formel (II) mit einem sauren Katalysator (vorzugsweise Methansulfonsäure) in einem Lösungsmittel (insbesondere Toluol oder Methylcyclohexan) in Gegenwart eines geeigneten Säureanhydrids (insbesondere Essigsäureanhydrid) bei einer Temperatur im Bereich von 70-110ºC (insbesondere 85-100ºC) bei Umgebungsdruck durchgeführt werden.
- In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend das Behandeln einer Verbindung der Formel (II) (1 Äquivalent) mit Methansulfonsäure (etwa 0,05 Äquivalente) in Gegenwart von Essigsäureanhydrid (etwa 1 Äquivalent, vorzugsweise 1 bis 1,1 Äquivalente) bei einer Temperatur im Bereich von 85-105ºC (insbesondere 90-95ºC), wobei das Verfahren in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
- Vorzugsweise wird das Verfahren in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (I) durch: (i) Abdestillieren von Nebenprodukten (vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50-150ºC und unter Atmosphärendruck), (ii) Verteilen des erhaltenen Rückstands zwischen einem organischen Lösungsmittel (wie Toluol oder ein Xylol) und Wasser, und (iii) Abdampfen der organischen Phase zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), isoliert wird.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den gesamten Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
- GC = Gaschromatographie NMR = kernmagnetische Resonanz
- 2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropansäuremethylester (44,8 g) wurde auf 95ºC erwärmt. 2-Cyanophenol (14,3 g) wurde zugegeben und Essigsäureanhydrid (11,7 g) über eine mit 6,35 ml/Std. betriebene Spritzenpumpe zugegeben. Die Umsetzung wurde durch GC und 1H-NMR überwacht, die zeigten, dass die Demethanolyse innerhalb 4 Stunden vollständig war.
- 2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropansäuremethylester (44,6 g) wurde auf 90-95ºC erwärmt. 2-Acetoxybenzonitril (19,3 g) wurde zugegeben und dann Methansulfonsäure (0,61 g) über eine Spritze zugegeben. Die Umsetzung wurde durch GC und ¹H-NMR überwacht, die zeigten, dass die Demethanolyse innerhalb 5 Stunden vollständig war.
- Ein Gemisch von 2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropansäuremethylester (17,98 g), Essigsäureanhydrid (5,16 g) und Toluol (73 ml) wurde 20 Minuten bei 90ºC gerührt. Methansulfonsäure (0,49 g) wurde zum Gemisch gegeben und das Gemisch 1 Stunde auf 90ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit kaltem Wasser (25 ml) und mit warmem (50ºC) Wasser (2 · 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde bei 75ºC eingedampft (anfänglich auf einem Rotationsverdampfer, dann bei ca. 15 mmHg), wobei (E)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester als Feststoff (16,1 g) erhalten wurde.
- Zu einem gerührten Gemisch von 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (193,4 g eines 91% reinen Materials) und 4,6-Dichlorpyrimidin (165,5 g) in Ameisensäuremethylester (400 g) wurde bei 20-25ºC unter Stickstoff Natriummethoxid (207 g einer 30%igen Gew./Gew.-Lösung in Methanol) portionsweise innerhalb 10 Stunden gegeben, während die Temperatur auf 20-25ºC gehalten wurde. Nachdem die gesamte Natriummethoxidlösung zugegeben worden war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt, wonach Wasser (9 g) zugegeben wurde. Das Methanol und der Ameisensäuremethylester wurden vom Reaktionsgemisch abdestilliert (Innentemperatur: 90-95ºC), wobei ein Rückstand verblieb.
- Wasser (700 g) wurde zum Rückstand gegeben und das Gemisch 30 Minuten bei 80ºC gerührt. Methylcyclohexan (400 g) wurde bei 65ºC zugegeben, die Temperatur auf 70ºC eingestellt und das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt, bevor man es 30 Minuten absetzen ließ. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Phase bei 70ºC mit wässrigem Kaliumhydroxid (400 g einer 3%igen Lösung) und wässriger Salzsäure (80 g einer 1%igen Lösung) gewaschen. Jede Waschflüssigkeit wurde 30 Minuten gerührt, und man ließ sie vor der Trennung 30 Minuten absetzen. Die Methylcyclohexanösung wurde auf 25ºC abgekühlt, 30 Minuten gerührt, und man ließ sie 1 Stunde absetzen. Ein Zweiphasensystem wurde erhalten, wobei die untere Schicht umfasste:
- - (E)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester 7,28%
- - 2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropansäuremethylester 63,5%
- - Methylcyclohexan 15-20%
- und eine obere Schicht, umfassend:
- - (E)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester 1,4%
- - 2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropansäuremethylester 11,4%
- - Methylcyclohexan 80-85%
- Die obere Schicht wurde zur Verwendung in zukünftigen Umsetzungen zurückbehalten.
- Das Lösungsmittel wurde von der unteren Schicht durch Destillation bei 50 mmHg bei allmählichem Erhöhen der Temperatur, bis 90ºC erreicht waren, entfernt. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 90ºC gehalten. Nach dieser Zeit wurde der Druck auf 5-10 mmHg verringert und die Temperatur auf 120ºC erhöht, währenddessen Chlormethoxypyrimidin destillierte. [Das Kondensationskühlmittel wies 35-40ºC auf.] Das Gemisch wurde auf 120ºC gehalten, bis eine Analyse zeigte, dass der Grad an Chlormethoxypyrimidin akzeptabel war.
- Eine 2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropansäuremethylester (230,7 g) und (E)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester (21 g) umfassende Probe, die mit einem analogen Verfahren zu vorstehendem hergestellt worden war, wurde auf 90-95ºC erwärmt. Essigsäureanhydrid (74,2 g) und Methansulfonsäure (1,75 g) wurden hintereinander unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden auf 90-95ºC erwärmt, wobei (E)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester (216,9 g) erhalten wurde. Chemische Strukturen (in der Beschreibung)
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (II):
mit einem sauren Katalysator im Gegenwart eines Säureanhydrids, eines
Säurechlorids oder von 2-Acetoxybenzonitril bei einer Temperatur im Bereich von 70 -
110ºC; mit der Maßgabe, dass, wenn der saure Katalysator p-Toluolsulfonsäure
oder Kaliumhydrogensulfat ist, dann das Verfahren in Gegenwart eines
Säureanhydrids durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der saure Katalysator Methansulfonsäure,
Chlorsulfonsäure oder 2-Cyanophenol ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, das in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt
wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel (II) mit
Methansulfonsäure oder Chlorsulfonsäure in Gegenwart eines Säureanhydrids behandelt
wird, wobei das Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt
wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel (II) mit
Methansulfonsäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur im
Bereich von 85-105ºC behandelt wird, wobei das Verfahren in Abwesenheit eines
Lösungsmittels durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Verhältnis der Verbindung der Formel
(II) : Methansulfonsäure : Essigsäureanhydrid etwa 1 : 0105 : 1 Äquivalenten beträgt.
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