KR20000068079A - 피리미딘 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 산 촉매가 p-톨루엔 설폰산 또는 포타슘 비설파이트일 경우 산 무수물 존재하에 공정을 수행하는 것을 조건으로 하여 하기 화학식(2)의 화합물을 (a)임의로 메탄올을 제거하는 수단의 존재하에 산 촉매 또는 (b)산 클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 하기 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법에 관한다
[화학식 1]
[화학식 2]
Description
본 발명은 농화학 공업의 중간물인 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트를 제조하는 방법에 관한다.
(E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트를 제조하는 방법은 제WO 92/08703호에 기술되어 있다.
본 발명은 산 촉매가 p-톨루엔 설폰산 또는 포타슘 비설파이트일 경우 산 무수물 존재하에 공정을 수행하는 것을 조건으로 하여 하기 화학식(2)의 화합물을 (a)임의로 메탄올을 제거하는 수단의 존재하에 산 촉매 또는 (b)산 클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 하기 화학식(1) 화합물의 제조 방법을 제공한다.
산 촉매는 설폰산 또는 이의 유도체(예를들어 클로로설폰산, 메탄 설폰산 또는 p-톨루엔 설폰산), 염산 또는 아세트산 유도체(예를들어 트리플루오로아세트산 또는 디- 또는 트리클로로아세트산), 적당한 페놀 유도체(이를테면 2-싸이클로페놀) 또는 포타슘 비설파이트와 같은 산을 포함한다.
메탄올을 제거하는 방법은 물리적 또는 화학적인 방법일 수 있다. 물리적인 방법은 (바람직하게는 감압하에 고온 증류 또는 적당한 용매(예를들어 톨루엔)를 이용한 동시-증류와 같은) 증류를 포함한다. 화학적인 방법은 공정 조건하에 메탄올과 반응할 화합물(이를테면 산 유도체[예를들어 산 무수물, 산 클로라이드 또는 적당한 에스테르(특히 2-아세톡시벤조니트릴)])을 공정에 사용하는 것을 포함한다.
산 무수물은 바람직하게는 C2-5-알킬 무수물, 예를들어 아세트산 무수물이다.
산 클로라이드는 바람직하게는 C2-5-알킬 클로라이드, 예를들어 아세틸 클로라이드 또는 프로피오닐 클로라이드이다.
본 발명 방법은 용매 존재하에 행할 수 있다. 이러한 용매는 바람직하게는 공정 조건하에서 비활성이다. 적당한 용매는 포화 또는 불포화 탄화수소(이를테면 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 싸이클로헥산 또는 메틸싸이클로헥산), 에테르(이를테면 글림 또는 디글림) 또는 케톤(이를테면 메틸이소부틸케톤)을 포함한다. 용매가 70-140℃, 특히 85-120℃의 비점을 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1의 양상은 산 촉매가 p-톨루엔 설폰산 또는 포타슘 비설파이트일 경우 산 무수물 존재하에 공정을 수행하는 것을 조건으로 하여 화학식(2)의 화합물을 임의로 메탄올을 제거하는 수단의 존재하에 산 촉매로 처리하는 것을 포함하는 화학식(1) 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제2의 양상은 산 무수물의 존재하에 산 촉매로 화학식(2)의 화합물을 처리하는 것을 포함하는 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제3의 양상은 화학식(2)의 화합물을 메탄 설폰산, 클로로설폰산 또는 2-싸이클로페놀로 처리하는 것을 포함하는 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제4의 양상은 메탄올을 제거하는 수단의 존재하에 화학식(2)의 화합물을 메탄 설폰산, 클로로설폰산 또는 2-싸이클로페놀로 처리하는 것을 포함하는 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법을 제공하며 공정은 용매 존재하에 행해진다.
본 발명의 제5의 양상은 산 무수물의 존재하에 화학식(2)의 화합물을 메탄 설폰산 또는 클로로설폰산으로 처리하는 것을 포함하는 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법을 제공하며 공정은 용매 존재하에 행해진다.
본 발명 방법은 감압하에(이를테면 5-70mmHg) 70-110℃(특히 85-100℃)의 온도에서 산 촉매(바람직하게는 메탄 설폰산, 클로로설폰산 또는 2-싸이클로페놀)로 화학식(2)의 화합물을 처리하여 수행할 수 있다.
이와는 다르게, 본 발명 방법은 대기압, 70-110℃(특히 85-100℃)의 온도에서 적당한 산 유도체(이를테면 산 무수물(특히 아세트산 무수물), 산 클로라이드(특히 아세틸 클로라이드) 또는 2-아세톡시벤조니트릴)의 존재하에 산 촉매(바람직하게는 메탄 설폰산)로 화학식(2)의 화합물을 처리하여 수행할 수 있다.
이와는 다르게 본 발명 방법은 대기압, 70-110℃(특히 85-100℃)의 온도에서 적당한 산 무수물(특히 아세트산 무수물)의 존재하에 용매(특히 톨루엔 또는 메틸싸이클로헥산)내 산 촉매(바람직하게는 메탄 설폰산)로 화학식(2)의 화합물을 처리하여 수행할 수 있다.
본 발명의 제6의 양상은 85-105℃(특히 90-95℃)의 온도에서 아세트산 무수물(약 1당량, 바람직하게는 1-1.1 당량)의 존재하에 메탄 설폰산(약 0.05 당량)으로 화학식(2)의 화합물(1당량)을 처리하는 것을 포함하는 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 이 공정은 용매 존재하에 행한다.
용매 없이 공정을 수행할 경우 화학식(1) 화합물은 (i)부산물을 증류시키는 단계(바람직하게는 대기압하 50-150℃의 온도에서) (ii)얻어지는 잔기를 유기용매(이를테면 톨루엔 또는 크실렌) 및 물로 나누는 단계 (iii)유기 상을 증발시켜 화학식(1)의 화합물을 남기는 단계에 의하여 분리시키는 것이 바람직하다.
이와는 다르게 본 발명 방법은 환류 조건하에 용매(특히 톨루엔)내에서 산 촉매(바람직하게는 메탄 설폰산)로 화학식(2)의 화합물을 처리하여 메탄올을 반응물로부터 증류시킴으로써(예를들어 공비증류뮬로서) 수행할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다. 실시예 전체를 통하여 다음의 약어를 사용한다:
gc=기체 크로마토그래피 lc=액체 크로마토그래피ㅣㅊ=dor
NMR=핵 자기 공명 DMF-N,N-디메틸포름아미드
실시예 1
메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트 (78.75g) 및 2-싸이클로페놀(26.5g)의 혼합물을 응축기가 장착된 플라스크내에서 진공(50mmHg)하에 90-95℃로 가열하였다. 응축기 내에 약간의 고체 (2-싸이클로페놀)가 관찰되었으므로 핫 건으로부터의 열을 이용하여 이 물질을 플라스크로 되돌렸다. gc, lc 및1H NMR가 반응에 이어졌고 3시간후 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트로 완전히 전환된 것으로 판단되었다.
혼합물을 50℃로 냉각시키고 응축기를 제거하였다. DMF(115g)를 가하고 얻어지는 혼합물을 냉각하고 밤새 정치하였다. 포타슘 카보네이트(43.2g)를 가하고 혼합물을 12-125℃에서 가열하였다. 반응후 gc를 하였더니 2시간후 완결된 것으로 판단되었다.
반응 혼합물을 50℃로 냉각하고 플라스크 온도가 80℃(약)에 이를때까지 진공(약 15mmHg)하에 DMF를 증류제거하였다. 진공상태를 풀고 50℃로 냉각시킨 다음 톨루엔(63.5g) 및 물(190g)을 가하였다. 2상 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하고 유기층을 분리한 다음 진공(약:15mmHg, 80℃)하에 증발시켰더니 남게된 조 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트를 메탄올로부터 경정화하여 정제시켰다(57.4g, 수율 70%).
실시예 2
메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트 (40.7g)를 90-95℃로 가열하고 주사기를 사용하여 디클로로메탄내 클로로설폰산(CSA)(3.7g 디클로로메탄내 0.25g CSA)을 가하였다. 디클로로메탄이 증류제거되면서 온도가 몇도 떨어졌다. 반응 혼합물에 진공(50mmHg)을 가하고 온도를 90-95℃로 회복시켰다. 반응후에 gc를 행하였다. (주의:gc용 시료는 분석 전에 물로 세척하였음)
얻어진 조 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트를 50℃로 냉각한 후 DMF(59g), 포타슘 카보네이트(22.3g) 및 2-싸이클로페놀(13.6g)을 가하고 반응 혼합물을 118-122℃로 가열하였다. 반응후 gc를 행하였더니 2시간후 완결된 것으로 판단되었다.
반응 혼합물을 50℃로 냉각하고 플라스크 온도가 (약) 80℃에 이를때까지 진공(약 20mmHg)하에 DMF를 증류 제거하였다. 진공상태를 풀고 50℃로 냉각한 다음 톨루엔(33.4g) 및 물(100g)을 가하였다. 2상 혼합물을 80℃에서 30분동안 교반하고 유기층을 분리한 다음 진공(약 15mmHg, 80℃)하에 증발시켰더니 조 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트가 남았는데 이것을 메탄올로부터 결정화시켜 정제시켰다(27.1g, 수율 60%).
실시예 3
메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트 (45.5g)를 95℃로 가열하였다. 2-시아노페놀(14.72g)을 가하고 진공(50mmHg)을 가하였다. 반응을 gc 및1H NMR로 모니터링하였더니 탈메탄올분해(demethanolysis)가 5시간후 완결된 것으로 나타났다.
실시예 4
메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트 (44.8g)를 95℃로 가열하였다. 2-시아노페놀(14.3g)을 가하고 6.35ml h-1로 작동하는 주사기 펌프로 아세트산 무수물(11.7g)을 가하였다. 반응을 gc 및1H NMR로 모니터링하였더니 탈메탄올분해(demethanolysis)가 4시간후 완결된 것으로 나타났다.
실시예 5
메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트 (44.6g)를 95℃로 가열하였다. 2-아세톡시벤조니트릴(19.3g)을 가한 다음 주사기로 메탄 설폰산(0.61g)을 가하였다. 반응을 gc 및1H NMR로 모니터링하였더니 탈메탄올분해(demethanolysis)가 5시간후 완결된 것으로 나타났다.
실시예 6
단계 1
질소 하에 20-25℃에서 메틸 포르메이트(400g)내 4,6-디클로로피리미딘(165.5g) 및 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온(176g)의 교반 혼합물에 온도를 20-25℃로 유지하면서 10시간에 걸쳐 소듐 메톡사이드(메탄올내 27%w/w 용액 240g)를 일부분씩 가하였다. 일단 소듐 메톡사이드 용액을 모두 가하였을때 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이후 메탄올 및 메틸 포르메이트를 반응 혼합물(70-75℃)로부터 증류시켜 잔기를 남겼다. 상기 잔기에 수성 포타슘 하이드록사이드(1.5% w/w 용액 700g)를 가하고 얻어지는 혼합물을 90-95℃에서 30분간 교반하였다. 80℃로 냉각한 다음 톨루엔(700g)을 가하고 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하고 50℃에서 15분간 정치시킨 다음 유기 및 수성 상을 분리하였다. 유기 상에 물(440g)을 가하고 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하고 15분간 정치시킨 다음 유기 및 수성 상을 분리하였다. 유기 상은 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(237.5g) 및 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(40.38g)를 포함하였다.
단계 2
앞서와 유사한 방법을 사용하여 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(250g) 및 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(29.2g)를 포함하는 톨루엔 용액(1000g)을 제공하였다. 이 용액(90℃, 10mmHg)으로부터 톨루엔을 제거하였더니 잔기가 남았다. 잔기에 메탄 설폰산(5.8g)을 가하고 얻어진 혼합물을 90-95℃, 10mmHg에서 1시간동안 교반하였다. 분석하였더니 반응 혼합물이 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(217.9g)를 함유하는 것으로 나타났다.
실시예 7
90℃에서 20분간 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(17.98g), 아세트산 무수물(5.16g) 및 툴루엔(73ml)을 교반하였다. 혼합물에 메탄 설폰산(0.49g)을 가하고 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 냉수(25ml) 및 온수(50℃, 2x25ml)로 세척하였다. 유기층을 75℃에서 증발시켰더니(처음에는 로터리 증발기 사에서 이후 약 15mmHg에서) 고체로서 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(16.1g)가 남았다.
실시예 8
실시예7의 단계1과 유사한 방법을 사용하여 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(34.6g) 및 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(5.2g)를 포함하는 톨루엔 용액(200g)을 제공하였다. 톨루엔 용액을 두개의 증류 헤드가 장착된 플라스크에 넣고 용액을 환류시켜 혹종의 수분을 제거하였다. 증류된 톨루엔의 부피를 무수 톨루엔으로 대체하고 메탄 설폰산(0.83g)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 타임 gc 분석을 하였더니 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트:메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트의 비가 90.0:0.3인 것으로 나타났다.
실시예 9
단계 1
질소 하에 20-25℃에서 메틸 포르메이트(400g)내 4,6-디클로로피리미딘(165.5g) 및 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온(91%의 순수한 물질 193.4g)의 교반 혼합물에 온도를 20-25℃로 유지하면서 10시간에 걸쳐 소듐 메톡사이드(메탄올내 30%w/w 용액 207g)를 일부분씩 가하였다. 일단 소듐 메톡사이드 용액을 모두 가하였을때 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 다음 물(9g)을 가하였다. 메탄올 및 메틸 포르메이트를 반응 혼합물(내부 90-95℃)로부터 증류시켜 잔기를 남겼다.
잔기에 물(700g)을 가하고 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 65℃에서 메틸싸이클로헥산(400g)을 가하고 온도를 70℃로 조절한 다음 혼합물을 다시 30분동안 교반하고 30분동안 정치시켰다. 수성 층을 분리하고 유기 상을 70℃에서 수성 포타슘 하이드록사이드(3% 용액 400g) 및 수성 염산(1% 용액 80g)으로 세척하였다. 각 세척물을 30분동안 교반하고 분리 전에 30분간 정치시켰다. 메틸싸이클로헥산 용액을 25℃로 냉각하고 30분동안 교반한 다음 1시간동안 정치시켰다. 2상 시스템을 얻었는데 하부 층은:
·(E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트 7.28%
·메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트 63.5%
·메틸싸이클로헥산 15-20%를 포함하고 상부 층은:
·(E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트 1.4%
·메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트 11.4%
·메틸싸이클로헥산 80-85%를 포함하였다.
상층은 차후의 반응에 사용하기 위하여 보관하였다.
온도를 90℃에 이를때까지 점차로 증가시키면서 50mmH에서 증류시켜 하층으로부터 용매를 제거하였다. 혼합물을 90℃에서 30분간 유지시켰다. 이 시간 후 압력을 5-10mmHg로 감소시키고 온도를 120℃로 증가시켰는데 이때 클로로메톡시피리미딘이 증류되었다. [응축기 냉매는 35-40℃였다.] 분석 결과 클로로메톡시피리미딘이 허용가능한 수준을 보일때까지 혼합물을 120℃로 유지시켰다.
단계 2
증류 끝에 남아있는 잔기를 50mmHg에서 90-95℃로 가열하였다. 교반하면서 1시간에 걸쳐 메탄 설폰산(5.2g)을 가하고 얻어지는 혼합물을 다시 1시간동안 교반시켜 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트를 얻었다.
실시예 10
실시예9의 단계1과 유사한 방법으로 제조한 시료[메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(230.7g) 및 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(21g) 포함]를 90-95℃로 가열하였다. 아세트산 무수물(74.2g) 및 메탄 설폰산(1.75g)을 교반하면서 순차적으로 가하였다. 얻어지는 혼합물을 2시간동안 90-95℃로 가열하였더니 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(216.9g)가 남았다.
실시예 11
실시예9의 단계1과 유사한 방법으로 제조한 시료[메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(98.3g) 및 (E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트(9.21g) 포함]에 메틸싸이클로헥산(100g)을 가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 교반하면서 95℃로 가열하고 1시간에 걸쳐 메탄 설퍼산(2.30g)을 가하였다. 온도를 95℃로 유지하면서 50mmHg의 압력이 얻어질때까지 진공을 점차로 가하였다. 분석하였더니 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트:(E)-메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시프로페노에이트의 비가 4.3:76.3인 것으로 나타났다.
Claims (7)
- 산 촉매가 p-톨루엔 설폰산 또는 포타슘 비설파이트일 경우 산 무수물 존재하에 공정을 수행하는 것을 조건으로 하여 하기 화학식(2)의 화합물을 (a)임의로 메탄올을 제거하는 수단의 존재하에 산 촉매 또는 (b)산 클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 하기 화학식(1) 화합물의 제조 방법[화학식 1][화학식 2]
- 제1항에 있어서, 메탄올을 제거하는 수단이 산 유도체인 방법.
- 제1항에 있어서, 산 유도체가 산 무수물 또는 산 클로라이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 산 촉매가 메탄 설폰산, 클로로설폰산 또는 2-싸이클로페놀인 방법.
- 용매 없이 수행되며, 85-105℃의 온도에서 아세트산 무수물의 존재하에 화학식(2)의 화합물을 메탄 설폰산으로 처리하는, 제1항의 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법.
- 제5항에 있어서 화학식(2) 화합물:메탄 설폰산:아세트산 무수물의 비가 약 1:0.05:1 당량인 화학식(1) 화합물의 제조 방법.
- 감압하에 70-110℃의 온도에서 화학식(2)의 화합물을 산 촉매로 처리하는 것을 포함하는 제1항의 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법.
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