DE2344043C3

DE2344043C3 - Verfahren zur Isomerisierung der Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze der cis-4-Aminomethylcyclohexan-i -carbonsäure zum trans-Isomeren

Info

Publication number: DE2344043C3
Application number: DE19732344043
Authority: DE
Inventors: Masayuki Hino; Itoh Nobuhiro; Tanaka Makoto; Tanaka Ikuzo; Hachioji; Ichihara Shigehiro Hino; Tokio Yamagata (Japan)
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1972-09-07
Filing date: 1973-08-31
Publication date: 1977-02-24

Description

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen in einer Inertgas-Atmosphäre oder im Vakuum erfolgt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isomerisierung der Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze der cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure zu dem as entsprechenden Alkalisalz der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure durch Erhitzen auf Temperaturen von 200 bis 250⁰C in Gegenwart eines Lösungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umwandlung in fester Phase und gegebenenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

Im folgenden wird eines der Metalle Natrium, Kalium oder Lithium einfach als »Alkalimetall« und die 4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure mit »4-AMCC« bezeichnet.

Ubliche bekannte Verfahren zur Herstellung von 4-AMCC sind zum Beispiel (a) die Hydrierung der p-Aminomethylbenzoesäure in Gegenwart eines Piatin- oder Platin-Rhodium-Katalysators (japanische Patentschrift 2 42 646); und (b) die Hydrierung von p-Aminomethylbenzoesäure in Wasser oder wäßrigem Ammoniak in Gegenwart eines Ruthenium-Katalysators (britische Patentschrift 12 02 189).

Das Ausgangsmaterial wird durch Hydrieren der Nalrium-, Kalium- und/oder Lithiumsalze der 4-Aminomethylbenzoesäure in Gegenwart eines Ruthenium-Katalysators und bei Temperaturen von 60 bis 15O⁰C, bei einem Druck von mindestens 10 atü hergestellt, wobei mindestens ein Teil des Alkalisalzes der p-Aminomethylbenzoesäure, vorzugsweise das ganze Salz, in einem wäßrigen Medium gelöst ist.

Das dabei erhaltene Gemisch der Alkalisalze der cis-4-AMCC und trans-4-AMCC enthält normalerweise etwa 60 bis 70 Molprozent des cis-Isomeren und etwa 40 bis 30 Molprozent des trans-Isomeren.

Da das trans-Isomere eine weit bessere Anti-Piasmin-Aktivität aufweist als das entsprechende cis-Isomere, ist es erwünscht, das cis-Isomere zum trans-Isomeren zu isomerisieren.

Bekannte Verfahren zur Isomerisierung von eis-4-AMCC oder von einer Mischung aus eis- und trans-4-AMCC zu trans-4-AMCC sind zum Beispiel das Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Wasser, aliphatischen Alkoholen, acyclischen Alkoholen und Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Aminen, in Gegenwart einer alkalischen Substanz, wie einem Oxid, Hydroxid, Alkoholat oder Carbonat, eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls auf Temperaturen zwi-

kann. . .

Vorzugsweise wird die Isomerisierung bei 210 bis 24O⁰C und vorteilhafterweise in einer inerten Gasatmosphäre durchgeführt. Als inerte Gase werden vorzugsweise Stickstoff, Wasserstoff und Helium eingesetzt.

Das Erhitzen des Alkalisalzes der cis-4-AMCC oder der Mischung aus eis- und trans-4-AMCC in fester Phase kann zum Beispiel in der folgenden Weise erfolgen:

(a) Erhitzen des Alkalisalzes als Feststoff im vorerwähnten inerten Gas oder im Vakuum;

(b) Erhitzen des Salzes in einem flüssigen Medium, welches stabil ist, gegenüber den Alkalisalzen des eis- als auch des trans-Isomeren inert ist, und welches keine Lösungswirkung gegenüber den Alkalisalzen unter den vorstehenden Erhitzungsbedingungen ausübt;

(c) Erhitzen des Salzes in einem festen Medium, welches stabil und gegenüber dtn Alkalisalzen des eis- als auch des trans-Isomeren unter den angegebenen Reaktionsbesingungen inert ist.

Unter den vorstehenden Ausführungsformen ist insbesondere die Ausführungsform (a) vorteilhaft.

Bevorzugte Beispiele für das flüssige Medium, welches für die Ausführungsform (b) wertvoll ist, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthylbenzol, Diphenyl und Tetrahydronaphthalin; aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, n-Octan, Isooctan, Cyclohexan und Decahydronaphthalin.

Ferner sind bevorzugte Beispiele für das feste Medium, welches für die Ausführungsform (c) wertvoll ist, Sand, Graphitpulver, Tischsalz und metallisches Pulver.

Die für die Isomerisierung benötigte Zeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Menge an überschüssigem Alkali, welches in dem Ausgangsmaterial anwesend ist; sie liegt jedoch normalerweise im Bereich von 1 bis 100 Stunden, in den meisten Fällen im Bereich von 2 bis 48 Stunden.

Zur Beschleunigung der Geschwindigkeit der Isomerisierungsreaktion ist es bevorzugt, daß das Alkalisalz der cis-4-AMCC oder der Mischung aus cis- und trans-4-AMCC (Ausgangsmaterial) überschüssiges Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid von 5 bis 100 Molprozent, insbesondere 10 bis 50 MoI-prozent, gegenüber der 4-AMCC enthält.

Erfindungsgemäß kann in der vorstehend beschriebenen Weise ein Isomerisierungsreaktionsprodukt erhalten werden, dessen trans-4-AMCC-GehaIt mindestens 90 Molprozent oder unter den bevorzugten Bedingungen mindestens 93 Molprozent beträgt.

Die Abtrennung und Gewinnung der trans-4-AMCC basischen Ionenaustauscher, wird die freie Säure

oder von deren Alkalisalz aus dem Isomerisierungs- erhalten.

gemisch kann nach verschiedenen, z. B. aus der DT-OS Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.
15 68 379 bekannten Methoden erfolgen.

Zum Beispiel wird das Isomerisierungsprodukt in S _A) Methoden und Bestimmungen
Wasser gelost, und es wird eine aromatische Sulfon-

säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pseudocumol- Jede Probe wurde in den Methylester der 4-(N-Ace-5-sulfonsäure zugegeben, um die 4-AMCC in dem tylaminomethyl) - cyclohexan - 1 - carbonsäure (abge-Isomerisieningsprodukt in ein Salz der zugegebenen kürzt als Acetylester) nach den nachstehend unter C) aromatischen Sulfonsäure zu überführen. Anschließend io angegebenen Methoden umgewandelt und der Gaswird das Sulfonat der trans-4-AMCC von dem- Chromatographie (abgekürzt GLC) unterworfen, Dajenigen der cis-4-AMCC mittels Umkristallisation ab- bei wurde das quantitative Verhältnis zwischen dem getrennt Durch anschließende Behandlung mit einem eis- und trans-Isomeren, ausgedrückt als Verhältnis basischen Ionenaustauscher, wie »Amberlite IR-4B»« zwischen deren Flächen, erhalten und der Gehalt an oder »Amberlite IR-45«, vorzugsweise einem schwach 15 trans-Isomeren wie folgt errechnet:

Gehalt des trans-Isomeren (%) = (Fläche des trans-fsomeren)

(Fläche des cis-Isomeren) + (Fläche des trans-Isomerea)

Gemäß der vorstehenden Analysenmethode kann destilliert. Der Rückstand (Acetylester) wurde in

der trans-Isomerengehalt jeder Probe mit einem zu- »5 Methanol gelöst und mittels GLC analysiert.
lässigen Fehler von ±1 % bestimmt werden.

(b) Analyse von 4-AMCC-Pseudocnmolsulfonat
B) Bedingungen der GLC-Analyse (4-AMCC · PCS) oder 4-AMCC-p-ToluoU

^y 30 sulfonat (4-AMCC · PTS)

Säule:

10% Poly-neopentylglykolsuccinat auf Kieselgur °·²« ^d<F Ρ!^^^^^^ ί

(überwiegend aus Diatomeenerde bestehender Trä- °·² 8 P'¹ oluolsulfonsaure (PTS) und :>0 ml Methanol ger) mit einer Korngröße von 0,250-0,177 mm, ^u.^{nter Rü}<*nuß erhitzt, um zu verestern..Das Reakrostfreier Stahl 2,1 m χ 3,0 mm 0 ³⁵ üonsprodukt wurde anschließend, ähnlich wie vorstehend unter (a) angegeben, behandelt und mittels Trägergas: GLC analysiert.

N, mit einer Geschwindigkeit von 15 ml/Sek. bei

3 kg/cm*. ^ _{(c) Analyse dcs} Alkalimetallsalzes von 4-AMCC

Säulentemperatur:

Konstant 220⁰C ^^me P^roDe einer wäßrigen Lösung, deren Feststoff

gehalt (Alkalimetallsalz) etwa 0,3 g birtrug, wurde er-

Injektionstemperatur: hitzt und das Wasser abdestilliert. Dem Rückstand

250⁰C ^{45 wu}rden 20 ml Methanol und 5 ml Acetanhydrid zu

gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten

Detektor: zur Acetylierung des Salzes unter Rückfluß erhitzt.

FID-Detektor Dann wurden Methanol, Methylaoetat und Essig

säure unter vermindertem Druck unter Verwendung

Retentionszeit: 50 eines Rotationsverdampfers abdestilliert und der Rück-

cis-Isomeres, 18 Minuten, ^{stand erneut in} _u ^{20 ml} Methanol gelöst Zu der Lösung

trans-Isomeres, 22 Minuten. ^{wurde em} methanolgewaschenes stark saures Ionen

austauscherharz in einer zur Entfernung des Natriumions ausreichenden Menge zugegeben, und es wurde

Q Herstellung der GLC-Probe (Acetylester) 55 gerührt. Anschließend wurde das Harz abfiltriert.
' ⁶ \ 1 > _Das p,j_trat wurde 30 Minuten mit 0,3 g PTS zur

(a) Analyse von 4-AMCC Veresterung unter Rückfluß erhitzt und dann, abgekühlt. Ein methanolgewaschenes, stark basisches Harz

Zu 0,2 g einer 4-AMCC-Probe wurden 0,4 g p-To- wurde zugegeben, und es wurde zur Entfernung von luolsulforiisäure (PTS) und 20 ml Methanol zugegeben, 60 PTS gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde kon- und die Probe wurde durch anschließendes Erhitzen zentriert und als Probe für die GLC-Analyse verunter Rückfluß während 30 Minuten verestert. wendet.

Dem Reaktionsprodukt wurde ein methanolgewaschenes, stark basisches Ionenaustauscherharz zu- B e i s ρ i e 1 1
gegeben, es wurde gerührt und anschließend das Harz 65

filtriert, um PTS zu entfernen. Das Filtrat wurde (1) 15,72 g einer 4-AMCC-Mischung (55% trans-

5 Minuten mit 5 ml Acetanhydrid unter Rückfluß Isomeres und 45% cis-Isomeres) und 120 ml einer

erhitzt und anschließend das Lösungsmittel ab- 1 η-wäßrigen Natriumhydroxidlösung (l,2fache, in

s ⁶

Mol, der gemischten 4-AMCQ wurden in einen haltetwa 100%). Die Ausbeute, bezogen auf 4-AMCC

300-ml-Kolben eingebracht, und die 4-AMCC-Mi- PCS, betrug 95 %.

schung wurde vollständig gelöst. Mit Hilfe eines

Rotationsverdampfers wurde unter vermindertem Vergleichsbeispiel 1

Druck, der durch ein Sauggebläse erzeugt wurde, 5 (Verfahren gemäß US-Patentschrift 34 99 925)

Wasser aus diesem System herausdestilliert, wobei ein .··,*·-,·

weißer Feststoff zurückblieb. Ein 300-ml-Autoklav wurde mit 15,7 g ein«

Der Kolben wurde in ein Ölbad von 220⁰C ge- Mischung aus 55% trans- und Λ5/_ο cis-4-AMCC und

taucht, um den Feststoff 4 Stunden unter einem ver- 120 ml 1 N-wäßriger Natnumhydroxidlosung (1,2-

mindertem Druck von lmm Hg zu trocknen, und dann io fache molare Menge der gemischten 4-AMCC) be-

wurde N_rGas auf Normaldruck eingeführt. Das schickt. Nach Ersatz der Innenatmosphäre durch

System wurde während der folgenden 24 Stunden auf N_rGas wurde eine Innentemperatur von 200 C wah-

220⁰C erhitzt. Das erhaltene Produkt war ein weißer rend 24 Stunden aufrechterhalten.

Feststoff, der in 200 ml Wasser gelöst wurde (pH-Wert Das Reaktionsprodukt war eine wasserklare durch-

_ 132). 15 sichtige wäßrige Lösung. Bei der Analyse einer Probe

Ein Teil der wäßrigen Lösung wurde als Probe ent- daraus ergab sich ein trans-Isomerengehalt von 83 %

nommen, und es wurde der trans-Isomeren-Gehalt Dem Reaktionsprodukt wurde Wasser bis zu einen

bestimmt, der 95% betrug. Gesamtvolumen von etwa 220 ml zugegeben und dei

Der wäßrigen Lösung wi'tde konzentrierte Chlor- pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aul

wasserstoffsäure zugegeben, um ihren pH-Wert auf ao 2,0 eingestellt. Die erhaltene wäßrige Lösung war

2,0 einzustellen. Die so erhaltene saure wäßrige Lö- wasserklar und durchsichtig, jedoch roch sie nach

sung war farblos und durchsichtig und im wesent- Fettsäure,

liehen geruchsfrei. Dann wurden 22,2 g PCS · Na der wäßrigen Lösung

Derselben wäßrigen Lösung wurden 22,2 g Na- unter Bildung einer Aufschlämmung zugegeben,

triumpseudocumol-5-sulfonat (PSC · Na) zugegeben, as welche auf etwa 180 g eingeengt und anschließend

und die erhaltene Aufschlämmung wurde konzentriert, durch Erwärmen in eine homogene Lösung über-

um das Gesamtgewicht des Systems auf etwa 180 g geführt wurde.

einzustellen. Die Aufschlämmung wurde dann erhitzt Beim Stehenlassen der Lösung im Kühlschrank

und in eine homogene Lösung überführt. über Nacht wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert

Die Lösung kristallisierte sofort beim Abkühlen, 30 und getrocknet, wobei 23,9 g weißer Kristalle von

und sie wurde über Nacht im Eisschrank stehen- 4-AMCC · PCS erhalten wurden,

gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Das Filtrat wurde konzentriert und umkristallisiert,

Filtration gewonnen und erhalten, wobei 30,8 g weiße wobei 0,5 g kristallines PCS · Na, jedoch kein

Kristalle erhalten wurden. 4-AMCC · PCS, erhalten wurden.

Eine Elementaranalyse und IR-spektroskopische 35 Die Ausbeute an 4-AMCC · PCS betrug 82 %. Die

Analyse identifizierten das Produkt als Pseudocumol- GLC-Analyse der kristallinen 4-AMCC · PCS zeigte

5-sulfonat der 4-AMCC (4-AMCC · PCS). an, daß ihr trans-Isomerengehalt 86 % betrug.

Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 2,1 g sekundärer Kristalle von 4-AMCC · PCS erhalten wurden.

So betrug die Gesamtausbeute an 4-AMCC · PCS 40 B e i s ρ i e 1 e 2 bis 15
32,9 g. Die Ausbeute betrug 92%.

Die zuerst erhaltenen und die danach erhaltenen Diese Beispiele wurden im Hinblick darauf durchKristalle von 4-AMCC · PCS wurden vermischt, und geführt, die Korrelation zwischen Isomerisierungsein Teil davon wurde mittels GLC analysiert. Es wurde bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens und so ermittelt, daß der trans-Isomeren-Gehall des Pro- 45 Gleichgewichtswerten zwischen dem cis-Isomeren und duktes 99 % betrug. dem trans-Isomeren zu ermitteln. Durch diese Bei-

(2) Zu 32,0 g des nach dem unter (1) beschriebenen spiele wird somit demonstriert, daß der Gleich-

Verfahrens erhaltenen 4-AMCC · PCS wurden 288 ml gewichtswert durch die Temperatur bestimmt wird,

Wasser gegeben, und die erhaltene Aufschlämmung d. h., daß bei den Isomerisierungstemperaturen von

wurde bei 4O⁰C mit 2 Äquivalenten eines schwach 50 200 bis 250⁰C der trans-Isomerengehalt zwischen 97

basischen Ionenaustauscherharze gerührt, bis die und 89% liegt und bei höheren Temperaturen der

4-AMCC ■ PCS-Kristalle verschwanden. trans-Isomerengehalt sinkt.

Das Harz wurde mit Hilfe eines Glasfilters ab- 10 ml einer 1 η-wäßrigen Natriumhydroxidlösunj! getrennt und dreimal mit jeweils dem zweifachen (Titer = 1,000) wurden in eine Vollpipette aufVolumen Wasser gewaschen. 55 genommen, wozu jeweils sine vorbestimmte Menge

Die so erhaltene wäßrige Lösung von 4-AMCC und (1,6 bis 0,5 g, genau abgemessen mit Hilfe einer Prä-

das Waschwasser des Harzes wurden nacheinander zisionswaage) 4-AMCC mit einem vorbestimmten

durch eine mit 1 Äquivalent desselben Harzes ge- trans-Isomerengehalt unter Bildung einer homogenen

füllte Glaskolonne in der angegebenen Reihenfolge Lösung zugegeben wurde,

geleitet. 60 Jede Lösung wurde in einen 50-ml-Kolben ein-

Der Abstrom wurde gesammelt und bis zur be- gebracht, zur Trockne eingedampft und in ein Ölbad

ginnenden Ausfällung von kristalliner 4-AMCC kon- von einer vorbestimmten Temperatur während einet

zentriert. Bei Zugabe des dreifachen Volumens, be- vorbestimmten Zeit unter einem Druck von 1 mm Hg

zogen auf das Konzentrat von Isopropylalkohol, eingetaucht,

fiel eine große Menge von Kristallen aus. 65 Die Reaktionsprodukte wurden mittels GLC ana-

Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert lysiert, und es wurde deren trans-Isomerengehalt be-

und getrocknet, wobei 13,4 g reine weiße kristalline stimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1

trans-4-AMCC erhalten wurden (trans-Isomerenge- zusammengefaßt.

^abelle 1

leispiel	Isomerisierungs-	NaOH	trans-Isomeren-	Reaktionszeit	trans-Isomeren-	Gleichgewichts
■Jr.	Temperatur	(Mol)	Geha'it des Aus		Gehalt des	wert (trans-
		Ausgangs- Matcrial	gangs-Materials		Reaktions- Produktes	Isomerengehalt
	(⁰C)	(MoI)	(%)	(Stunden)	(%)	%)
2	200	2,0	100	24	97	96—97
3	200	2,0	90	48	96
4	220	1,0	100	48	96	95—96
5	220	1,0	95	48	96
6	220	1,5	100	24	95
7	220	1,5	55	48	96
8	220	3,0	100	24	96
9	220	3,0	30	48	96
10	240	1,1	100	24	93	92—94
11	240	1,1	90	24	94
12	240	1,5	100	24	93
13	240	1,5	0	48	92
14	250	1,5	100	24	89	88—89
15	250	1,5	39	24	88

Vergleichsbeispiele 2 bis 12

Diese Vergleichsbeispiele wurden durchgeführt, um die Gleichgewichtswerte zwischen dem cis-Isomeren und dem trans-Isomeren be^; den bekannten Isomerisierungsbedingungen der US-Patentschrift 34 99 925 zu bestimmen. Aus diesen Versuchen ging klar hervor, daß in Lösung bei praktisch gleichen Isomerisierungstemperaturen von 180 bis 250⁰C der trans-Isomerengehalt bei 83 bis 80% liegt und bei höheren Temperaturen abnimmt.

10 ml einer 1 η-wäßrigen Natriumhydroxidlösurig (Titer = 1,000) wurden in eine Vollpipette aufgenommen, wozu eine genaue gewogene, jeweils vorbestimmte Menge (1,6 bis 0,5 g) 4-AMCC mit jeweils vorbestimmtem trans-Isomerengehalt (Ausgangsmaterial) zugegeben wurde, um eine homogene Lösung zu erhalten.

Die Lösung wurde in einen 50-ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl eingebracht, der in ein Ölbad mit ei.ier vorbestimmten Temperatur eingetaucht wurde, nachdem die Luft durch Stickstoffgas ersetzt worden war. Das Erhitzen wurde während der bei jedem Ansatz angegebenen Zeit durchgeführt und das erhalten« Reaktionsprodukt mittels GLC zur Bestimmung seines trans-Isomerengehalts analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammen gefaßt.

Tabelle 2	Isomerisierungs-	NaOH	trans-Isomeren-	Reaktionszeit	trans-lsomeren-	Gleichgewichts
Vergleichs	temperatur	(Mol)	Gehalt des Aus		Gehalt des Reak	wert (trans-Iso-
beispiel		Ausgangs-	gangs-Materials		tionsproduktes	meren-Gehalt
Nr.		Material
	(⁰Q	(Mol)	(%)	(Stunden)	(%)	%)
	180	1,5	100	72	83	83
2	180	1,5	85	24	83
3	180	1,5	80	72	83
4	200	1,0	100	40	84	81—84
5	200	1,0	39	72	81
6	200	1,5	100	24	82
7	200	1,5	55	24	83
8	220	1,0	100	8	81	81—82
9	220	1,0	39	24	82
10	250	1,0	100	8	79	79
11	250	1,0	39	8	79
12

Beispiele 16 und 17

In diesen Beispielen wurde das erfindungsgemäße Verfahren unter Einsatz verschiedener Alkalisalze durchgeführt

Ein 300-ml-Kolben wurde mit 15,7 g einer 4-AMCC-Mischung aus 39% trans- und 61 % cis-Isomeren und 150 ml einer 1 η-wäßrigen Alkalihydroxidlösung (1,5-molare Menge der 4-AMCC-Mischung) beschickt Nachdem diese vollständig gelöst war, wurde Was:

mit einem Rotationsverdampfer unter verminderte Druck mittels eines Sauggebläses abdestilliert, woi ein weißer Feststoff zurückblieb.

Der Feststoff wurde in derselben Art, wie im B spiel 1 beschrieben, umgesetzt und behandelt, wo! trans-4-AMCC · PCS erhalten wurde. Die Analys« werte sind in der folgenden Tabelle 3 zusammi gefaßt

709 608^

Tabelle 3	Alkali hydroxyd	trans-Isomeren- Gehalt (%)	trans- 4-AMCC · PCS Ausbeute (%)
Beispiel Nr.	LiOH KOH	92 94	90 92
16 17

Beispiele 18 bis 22 und Vergleichsbeispiele 13 und 14

Die erfindungsgemäße Isomerisierung wurde in den folgenden Ansätzen bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt, um zu demonstrieren, daß Reaktionstemperaturen von 200 bis 250° C einen geeigneten Bereich sowohl für die Reaktionsgeschwindigkeit als auch die Ausbeute darstellen.

Ein 300-ml-Kolben wurde mit 15,7 g einer 4-AMCC-Mischung aus 39 % des trans- und 61 % des cis-lsomeren und 150 ml einer 1 η-wäßrigen Natriumhydroxidlösung (l,5molare Menge, bezogen auf die 4-AMCC-Mischung) beschickt. Nachdem die 4-AM-CC-Mischung vollständig gelöst war, wurde das System in derselben Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und behandelt, um 4-AM CC ■ PCS zu erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefaßt.

Tabelle 4

Beispiel Nr.

Reaktionstemperatur (⁰Q

trans-Isomeren-Gehalt

4-AMCC · Ausbeute

I/o)

PCS

18	200	85
19	210	88
1	220	95
20	230	93
21	240	92
22	250	89
Vergleichs-
Beispiel
13	180	65
Vergleichs-
Beispiel
14	260	88

91 92 92 90 87 82

90

77

Vergleichsbeispiele 15 bis 18

Das aus der US-Patentschrift 34 99 925 bekannK Verfahren wurde in Form von Vergleichsbeispielen be verschiedenen Temperaturen durchgeführt. Demzu folge wurde bestätigt, daß der bevorzugte Tempera turbereich für dieses bekannte Verfahren 180 bi: ίο 20O⁰C ist, wobei selbst in dem angegebenen Tempera turbereich die Isomerisierungsgeschwindigkeit unc Ausbeute unterhalb denjenigen des erfindungsgemäße ι Verfahrens liegen.

Ein 300-ml-Autoklav wurde mit 15,7 g einei is 4-AMCC-Mischung aus 39% des trans- und 61% de< cis-Isomeren und 150 ml einer 1 η-wäßrigen Natrium· hydroxidlösung (l,5fache molare Menge der 4-AMCC-Mischung) beschickt. Die Innenatmosphäre de; Autoklavs wurde durch N₈-GaS ersetzt und der Inhali so während einer vorbestimmten Zeit bei einer vorbestimmten Temperatur gerührt.

Dem Reaktionsprodukt wurde Wasser zugegeben um das flüssige Volumen auf etwa 220 ml zu bringen! und der pH-Wert durch Zugabe von konzentriertet as Chlorwasserstoff sä ure auf 2,0 eingestellt.

Bei Durchführung der Isomerisierung bei 220⁰C und darüber wurde ein weißer Niederschlag gebildet, der durch Filtration abgetrennt wurde.

22,2 g PCS · Na wurden der gebildeten sauren Lösung zugegeben, und die erhaltene Aufschlämmung wurde auf ein Gesamtgewicht von etwa 180 g konzentriert und anschließend durch Erhitzen in eine homogene Lösung übergeführt.

Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen und das darauf gebildete kristalline 4-AMCC · PCS durch Filtration gewonnen und getrocknet.

Die Zusammensetzung des vorerwähnten in dei sauren Lösung gebildeten Niederschlags ist noch unbekannt, abgesehen von der Tatsache, daß es sich um eine Carbonsäure handelt.

Die Ergebnisse dieser Ansätze sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.

Tabelle 5

Vergleichs-Beispiel Nr.

Reaktionslempcratur

(⁰C)

Reaktionszeit

(Stunden)

trans-Isomeren-Gehalt

4-AMCC ·
Ausbeute

PCS

Menge der als Nebenprodukt gebildeten Carbonsäure (g)

15	180	24
1	200	24
16	220	16
17	240	8
18	250	8
	Beispiel 23

15,72 g einer 4-AMCC-Mischung aus 39% des trans- und 61% des cis-Isomeren wurden in 150 ml einer 1 n-wäßrigen Natriumhydroxidlösung (l,5fache molare Menge der 4-AMCC-Mischung) gelöst und in einen 300-ml-Glas-Druckreaktor eingebracht Das Wasser wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der weiße Rückstand 2 Stunden bei 160° C unter 89 82 66 39 12

1,75

0,59

4,50

dem verminderten Druck einer Vakuumpumpe getrocknet und abgekühlt Dann wurden 200 ml trockenes Athylbenzol zugegeben und die Atmosphäre innerhalb des Reaktors durch N_rGas ersetzt. Anschließend wurde das System 24 Stunden bei 220°C

gehalten.

Es wurde während der Reaktion festgestellt, daß be: der erwähnten JReaktionstemperatur der weiße Feststoff nicht in Athylbenzol gelöst wurde.

Das Reaktionsprodukt wuide mit 50 ml Wasser geschüttelt, und nach dem Absetzen der wäßrigen Phase wurde sie abgetrennt und mittels GLC analysiert. Der so bestimmte trans-Isomerengehalt des Produktes betrug 95 %.

Beispiel 24

10,00 g einer 4-AMCC-Mischung aus 39% des trans- und 61 % des cis-Tsomeren wurden in 95,4 ml einer 1 η-wäßrigen Natriumhydroxidlösung (l,5fache molare Menge) gelöst. Diese Lösung wurde, nachdem das Wasser abdestillierl worden war, 4 Stunden bei 160⁰C im verminderten Druck einer Vakuumpumpe getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff wurde in einen 300-ml-AutokIav zusammen mit 200 ml Cyclohexan eingebracht und 24 Stunden bei 220⁰C in einer N₂-Gasatniosphäre gerührt.

Beim Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde ein weißer Feststoff erhalten, welcher in 200 ml Wasser gelöst wurde. Ein Teil der Lösung wurde als Probe entnommen und mittels GLC analysiert, wobei sich ergab, daß der trans-Isomerengehalt des Feststoffs 94% war. Anschließend wurde der pH-Wert der Lösung mittels Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Der sauren Lösung wurden 14,14 g PCS-Na zügegeben und das System wurde auf ein Gesamtgewicht von etwa 139 g eingeengt und erhitzt, um es in eine homogene Lösung zu überführen. Nach dem Stehenlassen in einem Kühlschrank über Nacht wurde_die Lösung abfiltriert, um sie von der gebildeten 4-AMCL. · PCS abzutrennen. Während des Ausfällens wurden 21,14 g 4-AMCC · PCS erhalten (Ausbeute 93%).

Es sei noch bemerkt, daß vor der Reaktion bestätigt wurde, daß der weiße Feststoff, ähnlich wie im Beispiel 23, bei der Reaktionstemperatur in Cyclohexan nicht gelöst wurde.

Beispiel 25

Zu einer Lösung, gebildet durch Auflösen von 15,72 g einer 4-AMCC-Mischung aus 55 % des trans- und 45% des cis-Isomeren in 120 ml einer 1 n-wäß-. igen Natriumhydroxidlösung (l,2fache molare Menge) wurden 150 ml eines Graphitpulvers zugegeben, und das System, wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Der trockene Feststoff wurde 24 Stunden in einem ölbad von 220°C unter dem vermindertem Druck einer Vakuumpumpe erhitzt.

Nach dem Verrühren des Reaktionsproduktes mit 1 Liter Wasser wurde der Graphit abfiltriert.

Das Filtrat wurde auf 200 ml eingeengt und ein Teil der wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 13,0 als Probe entnommen, um den trans-Isomerengehalt m bestimmen, der sich zu 93% ergab. Nach einer anschließenden pH-Einstellung auf 2,0 mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde die Lösung, ahn- lieh wie im Beispiel 1, behandelt, um 32,4 g 4-AMCC · PCS zu erhalten. Die Ausbeute betrug 91 %.

Beispiele 26 bis 32

Diese Beispiele wurden durchgeführt, um den Effekt der Reaktionszeit auf die Ausbeute bei einer bestimmten Isomerisierungstemperatur ζυ untersuchen.

Durch Auflösen von 15,721g einer 4-AMCC-Mischung aus 39% des trans- und 61% des cis-Isomeren in 150 ml einer 1 η-wäßrigen Natriumhydroxid- lösung wurde eine homogene Lösung hergestellt.

10 ml der Lösung wurden in einen 50-ml-Kolben eingebracht, zur Trockne eingedampft und während einer vorbestimmten Zeit unter einem verminderten Druck von 1 mm Hg durch Eintauchen des Kolbens in ein Ölbad von 220⁰C erhitzt.

Die Reaktionsprodukte wurden mittels GLC zur Bestimmung der trans-Isomerengehalte analysiert, wobei die in Tabelle 6 angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.

Tabelle 6
Beispiel Nr.

Reaktionszeit
(Stunden)

trans-Isomeren-Gchalt

26	1	79
27	2	84
28	4	86
29	8	89
30	16	92
31	24	95
32	48	96

Beispiele 33 und 34

In diesen Beispielen blieben die Isomerisierungstemperatur und -zeit unverändert, während die Menge an Alkali variiert wurde. Die Ergebnisse zeigen, daß die Isomerisierungsgeschwindigkeit zunimmt, wenn das Aikaii in einem geringen Überschuß vorliegt.

Das Vorgehen von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Menge der 1 n-wäßrigen Natriumhydroxidlösung, wie in der nachstehenden Tabelle 7 angegeben, verändert wurde. Die Ergebnisse sind ebenfalls in dieser Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle 7

Beispiel NaOH(MoI)/ trans-Iso- 4-AMCC · PCS

Nr. 4-AMCC(MoI) meren- Ausbeute

Gehalt

1,0

1,2
1,5

86
95
95

Beispiel 35

90
92
92

Ein 500-ml-Autoklav wurde mit 34,4 g (0,1985 Mol) Natrium-p-aminomethylbenzoat, 3,0 g eines 5%igen Ru-Kohlenstoffkatalysators und 270 ml Wasser beschickt. In den Autoklav wurde Wasserstoff mit einem Druck von 102 kg/cm² eingebracht und das System unter Rühren erhitzt.

Als die Innentemperatur des Autoklavs etwa 70°C erreichte, wurde eine Wasserstoffabsorption bemerkt, und 15 Minuten danach war bei einer Temperatur von 130⁰C keine weitere Wasserstoffabsorption wahrnehmbar. Das System wurde weitere 30 Minuten unter Rühren bei 130⁰C gehalten. Dann wurde das System zum Stillstand gebracht und abgekühlt. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsprodukt durch Filtration entfernt und das Filtrat in zwei gleiche Teile getrennt, wobei der eine Teil als Probe für die Analyse des Hydrierungsproduktes und der andere Teil als Isomerisierungsmaterial dienten.

22,1 g (0,0993 Mol) PCS · Na wurden der ersten

•a·'

Analysenprobe zugegeben, deren pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt wurde, wonach Kristalle ausfielen.

Die Kristalle wurden erhitzt und aufgelöst, woraus dann Wasser abdestilliert wurde, bis das Gewicht der gesamten Probe auf 90 g reduziert war.

Beim Abkühlen der Probe fielen sofort Kristalle aus. Die Probe wurde über Nacht bei 5° C im Kühlschrank belassen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und getrocknet. Man erhielt 31,9 g weiße Kristalle.

Die Kristalle wurden viermal mit jeweils 50 ml Benzol gewaschen und erneut getrocknet, um 31,8 g 4-AMCC · PCS-Kristalle zu ergeben. Die Ausbeute betrug 90 Molprozent.

Durch Abdestillieren des Benzols aus der Benzolphase wurde eine Spur von 4-MethyIcyclohexan-l-carbonsäure erhalten.

Getrennt davon wurde die Isomerisierungsprobe beim Abdestillieren des Wassers in einen weißen Feststoff übergeführt, welcher 2 Stunden unter vermindertem Druck bei 220⁰C getrocknet und 24 Stunden in einer Nj-Gasatmosphäre bei 220°C isomerisiert wurde.

Das Reaktionsprodukt wurde in 100 ml Wasser gelöst, wovon 2 ml entnommen wurden und zur Bestimmung des trans-Isomerengehalts analysiert wurden, welcher 96% war.

Der Lösung wurden 22,1 g (0,0993 Mol) PCS · Na zugegeben. Danach wurde der pH-Wert des Systems mit Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die darauf gebildeten Kristalle wurden wiederum durch Erhitzen gelöst, und das Wasser wurde aus dem

ίο System abdestilliert, bis das Gesamtgewicht der Probe etwa 200 g betrug. Beim Abkühlen des Systems begannen Kristalle sofort auszufallen. Das System wurde über Nacht bei 5°C im Kühlschrank belassen, und die Krislalle wurden anschließend abfiltriert und ge-

trocknet. Man erhielt 30,6 g weiße Kristalle.

Die Kristalle wurden viermal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert und erneut getrocknet, um 30,5 g kristalline 4-AMCC · PCS (trans-Isomerengehalt = etwa 100%) zu erhalten. Die Ausbeute betrug 86 MoI-

ao prozent.

Beim Abdestillieren von Benzol aus der Benzolphase wurde eine Spur der 4-Methylcyclohexan-l-carbonsäure erhalten.

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Claims

Paientansprüdie:

1 Verfahren zur Isomensierungd^
Kahum- oder Lithiumsalze der cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäurezu dem entsprechenden Alkalisalz der trans^AminoniethyleycIo-

sehen 160 und 25O⁰C, vgl. zum Beispiel US-Patent-

^^^Vwae bei der Nacharbeitung der vorstehenden Isomerisierungsmethode festgestellt, daß

f_r traS-4-AMCC-Gehalt des erhaltenen Isomerider irans-wvi«^ hcfr5<rt .,„Λ

sierungsproduktes höchstem83 bis; 84^/ betragt und daß die Isomensiemngsreaküon selbsl.stets »Losung