DE69615200T2 - Asymetrische synthese von r und s warfarin und deren ähnlichen verbindungen - Google Patents
Asymetrische synthese von r und s warfarin und deren ähnlichen verbindungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Verfahren zur Herstellung von R- und S-Warfarin und deren ähnlichen Verbindungen aus ihren entsprechenden Racematen.
- Coumadin®, das am weitreichendsten verschriebene Antithrombotikum in Nordamerika, ergibt verringerte Aktivität der Gerinnungsfaktoren II, VII, IV und X durch Hemmen der Vitamin-K- Epoxidreduktase und führt zu verlängerten Gerinnungszeiten, gemessen als INRs. Die Wirkungskomponente von Coumadin® ist ein racemisches Gemisch des Natriumsalzes des chiralen Cumarinmoleküls Warfarin (1).
- Es bestehen beträchtliche Unterschiede in der metabolischen Disposition seiner zwei Enantiomere. Es sind jedoch klinisch nur racemische Gemische von S- und R-Warfarin (1a bzw. 1b) verfügbar. Dies ist auf die Schwierigkeit zurückzuführen, enantiomer reine Warfarine in großem Maßstab herzustellen.
- Das R- und S-Enantiomer von Warfarin sind erfolgreich getrennt worden. West et al. (J. Am. Chem. Soc. 1961, 81, 2676) verwendeten Chinidin- und Chininsalze, um enantiomer reines S- bzw. R- Warfarin zu erhalten. Unglücklicherweise hatte ihr Verfahren eine Nettoausbeute von 31%, bezogen auf die Menge von verwendetem racemischen Warfarin.
- Cook et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 210(3), 391) derivatisierten R,S-Warfarin mit d-10- Camphersulfonylchlorid, um d-10-Camphersulfonate von R,S-Warfarin zu ergeben, die durch Säulenchromatographie getrennt wurden. Das gereinigte R- und S-Warfarincamphersulfonat wurde bei Behandlung mit 5%igem Natriumhydroxid in R- und S-Warfarin umgewandelt. Die Ausbeuten an R- und S-Warfarin waren 10,5% bzw. 12,2%.
- Über eine Vielfalt von Verfahren zur Anreicherung oder Auftrennung von racemischem Warfarin in kleinem Maßstab ist berichtet worden. Armstrong et al. (Aaal. Chem. 1994, 66, 4278) berichteten über enantiomere Anreicherung von racemischem Warfarin durch adsorptive Blasentrennung. Unter Verwendung von zwei unterschiedlichen derivatisierten Cyclodextrinkollektoren wurden enantiomere Überschüsse von 12% und 20% erhalten. Soini et al. (Anal. Chem. 1994, 66, 3477) veranschaulichen die Trennung von racemischem Warfarin mit Kapillarelektrophorese. Es wurde gezeigt, daß Maltodextrinoligosaccharide R- und S-Warfarin über ein Elektropherogramm trennen.. Bargmann-Leyder et al. (Chromatographia 1993, 37, 433-443) beschreiben eine chromatographische Trennung der Warfarinenantiomere unter Verwendung von Säulenflüssigkeitschromatographie und überkritischer Flüssigchromatographie. Chirale stationäre Phasen, abgeleitet von Tyrosin, ermöglichten die Enantiomerentrennung. Über die erhaltenen enantiomeren Überschüsse wurde nicht berichtet. Es scheint, daß die vorstehend angeführten Verfahren imstande sein würden, R- und S-Warfarin zu trennen; aber unglücklicherweise sind sie entweder nicht für eine industrielle Maßstabvergrößerung geeignet oder stellen eine unzureichende Trennung bereit.
- Dehydrowarfarin (3, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me, und R&sub4;&submin;&sub5; = H, nachstehend gezeigt) wurde als ein kleinerer Metabolit von Warfarin identifiziert und wurde zuerst von Kaminsky et al. (J. Med. Chem. 1978, 21 (10), 1054) isoliert und hergestellt. Von den Erfindern wurde gezeigt, daß das von Kaminsky et al. berichtete Verfahren, das unter Einbeziehung von Kupfer(I) die Oxidation von Warfarinracemat in Pyridin katalysierte, unzuverlässig ist und bestenfalls schlechte Ausbeuten (< 33%) an Dehydrowarfarin ergab.
- In hohem Maße enantioselektive Hydrierungen von α,β-ungesättigten Ketonen sind selten erreicht worden. Kürzlich berichteten Ohta et al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 357-363) über enantioselektive Hydrierung einer Reihe von cyclischen α,β-ungesättigten Ketonen unter Verwendung von chiralen Phosphinkatalysatoren. Ihr Hydrierverfahren mißlang oder lieferte einen sehr geringen enantiomeren Überschuß, wenn eine Phenyl- (wie die in Warfarin) oder Phenethylgruppe an dem Olefin vorhanden war. Wichtiger für die vorliegende Erfindung ist, daß, wenn ein acyclisches α,β-ungesättigtes Keton verwendet wurde, z. B. Dehydrowarfarin, das Verfahren von Ohta et al. vollständig mißlang.
- So ist es nach dem Stand der Technik unmöglich, industriell enantiomer reines R- und S-Warfarin und deren ähnlichen Verbindungen herzustellen. Deshalb ist es wünschenswert, ein industriell verwendbares Verfahren für die asymmetrische Synthese von R- und S-Warfarin und deren ähnlichen Verbindungen zu finden.
- Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von R- oder S-Warfarin oder deren ähnlichen Verbindungen oder pharmazeutisch geeigneten Salzen davon bereitzustellen.
- Diese und andere Aufgaben, die während der folgenden ausführlichen Beschreibung offensichtlich werden, wurden durch die Entdeckung der Erfinder erfüllt, daß Verbindungen der Formel 2a oder 2b oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
- wobei R&sub1; aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Phenyl, substituiert mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus NO&sub2; und Halogen, ausgewählt ist;
- R&sub2; H ist;
- R&sub3; aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl und Benzyl, ausgewählt ist; und
- R&sub4; aus der Gruppe, bestehend aus H und Halogen, ausgewählt ist;
- durch ein asymmetrisches Verfahren erzeugt werden, umfassend die Schritte:
- a) Oxidieren eines Racemats der Formel 2, um eine Dehydroverbindung der Formel 3 zu erzeugen,
- wobei R&sub5; aus der Gruppe, bestehend aus H, CH&sub3;, Benzyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Acyl, Na, Li, und K, ausgewählt ist; und
- b) asymmetrisches Hydrieren einer Verbindung der Formel 3 in Anwesenheit eines chiralen Phosphinkatalysators, um eine Verbindung der Formel 2a oder 2b zu erzeugen.
- So stellt in einer ersten Ausführungsform die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Synthese, aus dem entsprechenden Racemat, einer Verbindung der Formel 2a oder 2b oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit,
- wobei R&sub1; aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Phenyl, substituiert mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus NO&sub2; und Halogen, ausgewählt ist;
- R&sub2;H ist;
- R&sub3; aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Phenyl und Benzyl, ausgewählt ist; und
- R&sub4; aus der Gruppe, bestehend aus H und Halogen, ausgewählt ist;
- umfassend die Schritte:
- a) Oxidieren eines Racemats der Formel 2, um eine Verbindung der Formel 3 zu erzeugen,
- wobei R&sub5; aus der Gruppe, bestehend aus H, CH&sub3;, Benzyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Acyl, Na, Li, und K, ausgewählt ist; und
- b) asymmetrisches Hydrieren einer Verbindung der Formel 3 in Anwesenheit eines chiralen Phosphinkatalysators, um eine Verbindung der Formel 2a oder 2b zu erzeugen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird Schritt a) in Anwesenheit von CuCl, O&sub2; und Pyridin durchgeführt.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) R&sub5; aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub3;, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Acyl, Na, Li und K, ausgewählt.
- In einer stärker bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) R&sub5; aus der Gruppe, bestehend aus Me, Na, Li und K, ausgewählt.
- In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist in Schritt b) R&sub5; Na.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird ein chiraler Phospholan-Rh(I)-Komplex als chiraler Phosphinkatalysator in Schritt b) verwendet.
- In einer stärker bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) das chirale Phospholan aus der Gruppe, bestehend aus [R,R]-Me-DuPHOS®, [S,S]-Me-DuPHOS®, [R,R]-Et-DuPHOS® und [S,S]-Et- DuPHOS®, ausgewählt.
- In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b) CODRh[S,S]Et-DuPHOS®OTf.
- In einer anderen am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b) CODRh[R,R]Et-DuPHOS®OTf.
- In einer anderen am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b) CODRh[S,S]Me-DuPHOS®OTf.
- In einer anderen am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b) CODRh[R,R]Me-DuPHOS®OTf.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus THF, Isopropanol, Methanol und einem Gemisch davon, verwendet.
- In einer stärker bevorzugen Ausführungsform wird in Schritt b) Methanol als Lösungsmittel verwendet.
- In einer anderen stärker bevorzugen Ausführungsform wird in Schritt b) Isopropanol als Lösungsmittel verwendet.
- In einer anderen stärker bevorzugen Ausführungsform wird in Schritt b) ein Gemisch aus Methanol und Isopropanol als Lösungsmittel verwendet.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me und R&sub4;&submin;&sub5; = H.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me, R&sub4; = H und R&sub5; = Na.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me, R&sub4; = 7-F und R&sub5; = H.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; = 4'-Nitrophenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me und R&sub4;&submin; &sub5; = H.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; = 4'-Chlorphenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me und R&sub4;&submin; &sub5; = H
- Wie hier verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen. Zum Beispiel soll C&sub1;&submin;&sub4; Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl und t-Butyl einschließen. "Fluoroalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen, substituiert mit 1 oder mehreren Fluoratomen, einschließen. "Perfluoralkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der festgelegten Anzahl von vollständig mit Fluoratomen substituierten Kohlenstoffatomen, d. h. CnF2n, einschließen. "Halo" oder "Halogen", wie hier verwendet, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie hier verwendet soll "Acyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit einer Carbonylgruppe (C=O) an der Stelle der Bindung und mit der festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen. Zum Beispiel soll C&sub2;&submin;&sub8; Acetyl-, Propanoyl-, n-Butanoyl-, i-Butanoyl-, sec-Butanoylgruppen usw. einschließen.
- Wenn irgendeine Variable (z. B. Halogen) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder einer Formel für eine Verbindung vorkommen kann, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition an jedem anderen Vorkommen. Wenn so zum Beispiel gezeigt wird, daß eine Gruppe mit mindestens einem Halogen substituiert ist, dann kann die Gruppe gegebenenfalls mit einem bis jedoch vielen möglichen Halogenatomen substituiert sein, und das Halogen ist an jedem Vorkommen unabhängig aus der definierten Liste möglicher Halogene ausgewählt.
- Wie hier verwendet, bezeichnen "pharmazeutisch verträgliche Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung modifiziert wird, indem saure oder basische Salze davon hergestellt werden. Zu Beispielen pharmazeutisch verträglicher Salze gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Salze mineralischer oder organischer Säuren mit basischen Resten wie Aminen; Alkali- oder organische Salze mit sauren Resten wie Carbonsäuren und dergleichen. Zu pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Stammverbindung, die zum Beispiel aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Salzen erzeugt werden. Zum Beispiel gehören zu solchen herkömmlichen nichttoxischen Salzen diejenigen, die aus anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen gewonnen werden; und die Salze, die aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen hergestellt werden.
- Die durch die vorliegende Erfindung hergestellten pharmazeutisch verträglichen Salze können aus der Stammverbindung nach herkömmlichen chemischen Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen können solche Salze hergestellt werden, indem die freie Säure- oder Baseform dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung der beiden umgesetzt wird; im allgemeinen werden nichtwäßrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Eine Liste geeigneter Salze ist in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, zu finden, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme einbezogen ist.
- Der Begriff "pharmazeutisch verträglich" wird hier verwendet, um diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, die innerhalb des Bereichs gesunder medizinischer Beurteilung für eine Verwendung in Kontakt mit den Geweben von menschlichen Wesen und Tieren ohne übertriebene Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation entsprechend einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis geeignet sind.
- Zu geeigneten protischen Lösungsmitteln können, um ein Beispiel zu geben und ohne Begrenzung, Wasser, Methanol, Ethanol, 2-Nitroethanol, 2-Fluoroethanol, 2,2,2-Trifluoroethanol, Ethylenglycol, 1- Propanol, 2-Propanol, 2-Methoxyethanol, 1-Butanol, 2-Butanol, i-Butylalkohol, t-Butylalkohol, 2- Ethoxyethanol, Diethylenglycol, 1-, 2- oder 3-Pentanol, neo-Pentylalkohol, t-Pentylalkohol, Diethylenglycolmonomethylether, Diethylenglycolmonoethylether, Cyclohexanol, Anisol, Benzylalkohol, Phenol oder Glycerol gehören.
- Zu geeigneten aprotischen Lösungsmitteln können, um ein Beispiel zu geben und ohne Begrenzung, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAC), 1,3- Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N- Methylpyrolidinon (NMP), Formamid, N-Methylacetamid, N-Methylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Propionitril, Ethylformiat, Methylacetat, Hexachloraceton, Aceton, Ethylmethylketon, Ethylacetat, Sulfolan, N,N-Dimethylpropionamid, Tetramethylharnstoff, Nitromethan, Nitrobenzol oder Hexamethylphosphoramid gehören.
- Um ein Beispiel zu geben und ohne Begrenzung kann die vorliegende Erfindung weiterhin durch das folgende Schema verstanden werden. Dieses Schema beschreibt genau das allgemeine Syntheseverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 2a oder 2b aus Verbindungen der Formel 2.
- Die Ausgangsverbindungen 2 sind im Handel erhältlich (z. B. kann Warfarin von Aldrich gekauft werden) oder können nach einem beliebigen, dem Fachmann bekannten Verfahren synthetisiert werden.
- Längere Einwirkung der oxidativen Reaktionsbedingungen, die verwendet wurden, um (2) zu oxidieren, auf (3), speziell Dehydrowarfarin, ergab die Erzeugung eines Spiro[benzofuran-2(3H),1'- cyclopentan]-Ringsystems. Die Erzeugung dieses Nebenprodukts kann vorteilhafterweise minimiert werden, indem der Fortschritt der Reaktion durch zum Beispiel Dünnschichtchromatographie überwacht wird.
- Als zu bevorzugende Sauerstoffquelle wird ein kontinuierlicher Luftstrom durch das Reaktionsgemisch verwendet. Sauerstoff könnte an Stelle von Luft durch das Reaktionsgemisch gedrückt werden. Eine erhöhte Temperatur von etwa 30-80ºC, vorzugsweise von etwa 50-60ºC, kann verwendet werden. Typischerweise werden zumindest stöchiometrische Mengen (d. h. etwa 1 Äquivalent CuCl, bezogen auf die Menge der Verbindung 2) von Cuprochlorid verwendet, vorzugsweise etwa 1-5 Äquivalente, stärker bevorzugt etwa 1,1-1,5 Äquivalente. Der Fortschritt der Oxidation kann durch Dünnschichtchromatographie oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren überwacht werden. Die Oxidation kann vorzugsweise für 1-24 Stunden, stärker bevorzugt 2-6 Stunden, am meisten bevorzugt etwa 3 Stunden, durchgeführt werden. Die Oxidationszeit hängt von dem Maßstab der Reaktion ab. Der Fachmann würde, wenn notwendig, die Notwendigkeit zur Vergrößerung der Reaktionszeit erkennen, wenn der Maßstab der Reaktion vergrößert wird.
- Wenn auch das Kupfer(I)-Oxidationsverfahren von Kaminsky et al. bestenfalls schlechte Ausbeuten (< 33%) ergab, ergibt der Schritt a) der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Kupfer(I) und Sauerstoff das oxidierte Produkt (3) in ausgezeichneter Ausbeute ( 98%), und eine Reinigung des Rohprodukts ist nicht erforderlich. So ist nicht nur die Ausbeute des Schritts a) im Vergleich zu der von Kaminsky et al. erhöht, sondern es sind auch die Reinigungsschritte, die erforderlich sind, wenn das Verfahren von Kaminsky et al. verwendet wird, beseitigt worden.
- Röntgenkristallstrukturanalyse von Dehydrowarfarin enthüllte in Anwesenheit von Methanol die Erzeugung der ringgeschlossenen Hemiacetalform von (3); dieses Tautomer entsteht aus der cis- Orientierung der olefinischen Bindung. Wasserstoffbrückenbindung zwischen Hydroxyl- und Carbonylsubstituenten wurde im Kristallgitter ebenfalls beobachtet.
- Der gewöhnliche Fachmann würde aufgrund der Ineffektivität des Verfahrens von Ohta et al. bei acyclischen α,β-ungesättigten Ketonen nicht erwarten, imstande zu sein, die acyclischen α,β-ungesättigten Ketone der Formel (3) unter Verwendung chiraler Phosphinkatalysatoren mit hoher Enantioselektivität zu hydrieren. Ein weiterer Beweis für die Unfähigkeit chiraler Phosphinkatalysatoren, α,β-ungesättigte Ketone zu hydrieren, wurde durch die Entdeckung der Erfinder geliefert, daß Verbindungen wie die folgende:
- durch chirale Phosphinkatalysatoren wie CODRh[R,R]Et-DuPHOS®OTf nicht hydriert werden. Wie jedoch die folgende Beschreibung zeigen wird, waren die Erfinder imstande, erfolgreich acyclische α,βungesättigte Ketone der Formel 3, die eine an die Olefineinheit gebundene Phenylgruppe enthalten können, unter Verwendung chiraler Phosphinkatalysatoren zu hydrieren.
- Asymmetrische Hydrierung wird unter solchen Bedingungen durchgeführt, daß ein enantiomerer Überschuß (ee) von mindestens 50%, vorzugsweise mindestens 70%, stärker bevorzugt mindestens 80%, bereitgestellt wird. Ein beliebiger chiraler Phosphinkatalysator, der imstande ist, asymmetrische Hydrierung bereitzustellen, kann verwendet werden. Das mit dem chiralen Liganden verwendete Metall kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Übergangsmetallen, Lanthaniden und Actiniden, vorzugsweise Ru oder Rh, stärker bevorzugt Rh, besteht.
- Die Einwirkung von Methanol, einem protischen Lösungsmittel, auf Warfarin kann spontane Cyclisierung zu einem Hemiketal bewirken, welches der Hydrierung widersteht. Die Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels, wie THF, schließt diese Cyclisierung aus. Es ist jedoch vorteilhaft, die 4- Hydroxylgruppe entweder als Salz oder als Ether zu schützen (d. h., R&sub5; ist anders als H) und ein protisches Reaktionslösungsmittel zu verwenden, um die Hydrierzeiten zu begrenzen und die Enantioselektivität zu erhöhen. Dieser zusätzliche Schritt wird nach der Herstellung der Dehydroverbindung der Formel 3, in der R&sub5; = H ist, durchgeführt. Der Schutz als Natriumsalz ist vorzuziehen, da dies zwei extra Reaktionsschritte beseitigt, die mit der Erzeugung und Deprotektion von 4-Methoxy-, Benzyl- oder Acylderivaten von Natur aus verbunden sind. Natriumsalze von Cumarinen (3), wie Dehydrowarfarin, werden durch Behandlung mit wäßriger Natriumhydroxidlösung leicht hergestellt. Lithium- und Kaliumsalze können durch Umsetzung mit ihren jeweiligen Hydroxiden ähnlich hergestellt werden. Methylierung der 4-Hydroxlgruppe kann unter Verwendung bekannter Methylierungsverfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel können Methyliodid und Base oder Trimethylsilyldiazomethan in CH&sub2;Cl&sub2; verwendet werden. Standardtechniken zur Demethylierung wie Säure oder BBr&sub3;/Et&sub2;O können verwendet werden, um den Alkohol wiederzugewinnen. Standardtechniken zur Benzylierung und Acylierung können verwendet werden, um die Hydroxylgruppe mit einer Benzyl- bzw. Acylgruppe zu schützen. Wenn R&sub5;CH&sub3;, Benzyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Acyl, Na, K, oder Li, d. h. ein geschützter Alkohol, ist, ist die geschlossene Hemiacetalform von (3) nicht vorhanden.
- Die US-Patentschrift 5171892, deren Inhalt hier als Ganzes durch Bezugnahme einbezogen ist, beschreibt eine Anzahl von Phosphinliganden, die in asymmetrischen Hydrierkatalysatoren verwendet werden können. Die Stereochemie der Kohlenstoffatome in 2- und 5-Position an den 5-gliedrigen Phospholanoringen, die in der US-Patentschrift 5171892 beschrieben sind, ist entweder R oder S. Die Auswahl der Stereochemie hängt von der Stereochemie der gewünschten Verbindung ab. Wenn zum Beispiel ein R-Enantiomer gewünscht wird, könnte man CODRh[S,S]Et-DuPHOS®OTf verwenden. Wenn jedoch ein S-Enantiomer gewünscht wird, könnte man CODRh[R,R]Et-DuPHOS®OTf verwenden.
- Der verwendete chirale Phosphinligand kann aus allen ausgewählt werden, die, wenn an ein Metall gebunden, einen Katalysator erzeugen, der asymmetrische Hydrierung ermöglicht. Zu Beispielen von diesen gehören, ohne darauf begrenzt zu sein, die folgenden:
- wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, und NR besteht, und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Fluor- oder -Perfluoralkyl, Phenyl und Phenyl, substituiert mit 1-4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, und NO&sub2;, besteht. Andere chirale Phosphinliganden, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in I. Ojima, CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS (1993) angegeben, dessen Inhalt hier durch Bezugnahme einbezogen ist.
- Die Hydrierung wird vorzugsweise unter Verwendung des nachstehend gezeigten homochiralen 1,2-Bis(phospholano)-benzolliganden (DuPHOS®; R = Me, Et) durchgeführt;
- wobei, wenn R = Me, der Ligand Me-DuPHOS® entspricht, und wenn R = Et, der Ligand Et-DuPHOS® entspricht. Diese Liganden können hergestellt werden, wie in der US- Patentschrift 5171892 beschrieben ist.
- Die chiralen Phosphinkatalysatoren werden durch Umsetzen eines Phosphinliganden mit einem Metallvorprodukt hergestellt. Zu typischen Übergangsmetallkomplex-Vorprodukten, die zur Verwendung hier geeignet sind, gehören, ohne darauf begrenzt zu sein, [(COD)&sub2;Rh]&spplus;Z&supmin;, wobei COD 1,5-Cyclooctadien ist, und Z BF&sub4;&supmin;, SbF&sub6;&supmin;, PF&sub6;&supmin;, CF&sub3;SO&sub3;&supmin; (OTf&supmin;) oder [CODRu(2-methylallyl)&sub2;] ist, vorzugsweise [(COD)&sub2;Rh]&spplus;OTf&supmin; oder [CODRu(2-methylallyl)&sub2;]. Die Katalysatorherstellung wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Hexan, THF oder Methanol) unter einer inerten Atmosphäre (z. B. Argon oder Stickstoff) durchgeführt. Die Temperatur ist typischerweise 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise der Siedepunkt des Lösungsmittels. Die hier beschriebenen chiralen Phosphinkatalysatoren können abgekürzt werden, indem das Gegenion Z&supmin; und der sekundäre Ligand (z. B. COD) weggelassen werden. Wenn kein Gegenion oder sekundärer Ligand angeführt wird, dann ist es selbstverständlich, daß das Gegenion OTf&supmin; ist und der sekundäre Ligand COD ist.
- In einem Handschuhkasten wird ein Fisher-Porter-Rohr oder eine Flasche mit einem Cumarin (3, R&sub5; ≠ H), von Sauerstoff befreitem Lösungsmittel und Katalysator (0,1-0,005 Mol-%) beschickt. Nach vier Vakuum/H&sub2;-Zyklen wird das Rohr unter einen Anfangsdruck von etwa 60 psig H&sub2; gesetzt. Man läßt bei etwa 20-25ºC über Nacht (15-18 h) oder bis zur Vollständigkeit weiter hydrieren. Die vollständige Umwandlung (100%) zum Produkt wird durch TLC- und ¹H-NMR-Analyse bestätigt. Alle Reaktionen verlaufen quantitativ oder nahezu quantitativ und werden durch Rotationsverdampfung eingeengt. Natriumsalzderivate werden mit Wasser verdünnt, angesäuert (pH = 3, Eisessig) und vor der weiteren Analyse in Ethylacetat extrahiert. Reaktionsaliquote werden entnommen und auf präparativen Objektträgern aus Silicamaterial mit Glasträger chromatographiert (Ethylacetat/Petrolether, 1 : 1). Ohne weitere Reinigung werden die Reaktionsprodukte auf einer Chiracel-OJ-Säule (4-Hydroxyderivate, 0,1% AcOH/EtOH; 4- Methoxyderivate, 50% Hexan/EtOH) auf enantiomeren Überschuß analysiert.
- Unter ansonsten Standardhydrierbedingungen wurde eine durch [S,S]Et-DuPHOS®-Rh katalysierte Hydrierung von 3 (R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me und R&sub5; = Na) in Methanol bei -78ºC, -10ºC und 25ºC durchgeführt. Es wurde keine signifikante Änderung der Enantioselektivität bei -10ºC beobachtet. Qualitativ nahm jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit bei Erniedrigung der Reaktionstemperatur signifikant ab; bei -10ºC war die Hydrierung unvollständig (75% Umwandlung zu (1b)), und bei -78ºC erfolgte keine Reduktion. Dies spiegelt wahrscheinlich die Erniedrigung der Reaktionsgeschwindigkeit von Natur aus wider, da die Löslichkeit sogar bei -78ºC ausgezeichnet war. (Siehe Tabelle 1)
- Hydrierung in aprotischen Lösungsmitteln wie THF ergab einen guten enantiomeren Überschuß. Protische Lösungsmittel wie Alkohole, Methanol und Isopropanol ergaben jedoch höhere Enantioselektivitäten. Methanol ist das zu bevorzugende Lösungsmittel. Wenn Methanol und Isopropanol als Gemisch verwendet werden, ist es vorzuziehen, ein Verhältnis von 80 : 20 bis 20 : 80 Methanol : Isopropanol, stärker bevorzugt von 70 : 30 bis 30 : 70, am meisten bevorzugt etwa 40 : 60, zu verwenden. (Siehe Tabellen 1 und 2)
- Die Ergebnisse der Hydrierung von Cumarinen (3) unter verschiedenen Bedingungen sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben. Wenn nicht anderweitig vermerkt, wurden die Hydrierungen bei Umgebungstemperatur in Methanol durchgeführt, und der verwendete Katalysator ist CODRh[A,A]DuPHOS®OTf, wobei [A,A] entweder [R,R] oder [S,S] ist und in der Tabelle definiert ist. TABELLE 1
- ¹Ein Äquivalent, bezogen auf die Menge von Dehydrocumarin, von α-Methylbenzylamin wurde hinzugegeben. TABELLE 2
- Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibungen exemplarischer Ausführungsformen offensichtlich, welche zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben werden und diese nicht begrenzen sollen
- Kupfer(I)-chlorid (5,12 g) wurde zu einer gerührten Lösung von racemischem 3-(α- Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin (10,10 g) (Warfarin) in wasserfreiem Pyridin (60 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 55-60ºC erwärmt, während mit einem stetigen Luftstrom belüftet wurde. Nach 6 h zeigte die Dünnschichtchromatographie ((Ethylacetat (EA): Petrolether (PE), 1 : 1), Rf (Warfarin) = 0,3, Rf (1) = 0,1, Rf (2) = 0,5) Dehydrowarfarin und kein Ausgangsmaterial. Die Reaktion wurde dann abgekühlt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und angesäuert (2 M HCl, pH = 1). Das Gemisch wurde in Ethylacetat extrahiert (5 · 100 ml), und der vereinigte organische Extrakt wurde dann mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (8 · 60 ml) extrahiert. Wiederansäuern (2M HCl, pH = 1) der vereinigten basischen Extrakte ergab Spiro[benzofuran-3-on-2,1'-2'-phenylcyclopent-2'-en-4'-on] (Dehydrowarfarin) (9,76 g, 97%) als einen blaßgelben Feststoff, Smp. 111-113ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,91, d, JAB 18,0 Hz, H5'; 2,94, d, JAB 18,3 Hz, H5'; 6,73, s, H3'; 7,20, t, J 8,2 Hz, 2ArH; 7,24-7,30, m, 4ArH; 7,30-7,40, m, ArH; 7,68-7,80, m, 5 2ArH. ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 200,9, CO; 199,0, CO; 171,6, quat. C; 168,0, quat. C; 138,9, CH; 133,4, CH; 131,2, quat. C; 131,0, CH; 128,9, CHx2; 127,3, CHx2; 125,1 CH; 122,9, CH; 120,2, quat. C; 113,7, CH; 92,6, quat. C; 46,1 CH&sub2;.
- Ein Lösung von Natriumhydroxid (11,8 mg) in Wasser (5 ml) wurde zu Dehydrowarfarin (100 mg) hinzugegeben. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie mit Ethylacetat (3 · 1 ml) extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde dann bis zur Trockene rotationsverdampft, wobei sich ein gelbes Öl ergab (142 mg), das sich bei der Behandlung mit Butylchlorid verfestigte. ¹H- NMR (CD&sub3;OD) δ 2,33, s, CH&sub3;; 6,71, s, C =CH; 7,20-7,45, m, 5ArH; 7,40-7,70, m, 3ArH; 8,06, d, J 7,7 Hz, ArH. ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) δ 202,9, CO; 175,8, CO; 166,8, quat. C; 155,2, quat. C; 151,8, quat. C; 143,0, quat. C; 132,2, CH; 130,6, CH; 129,6, CH; 129,1, CHx2; 128,5, CHx2; 126,1, CH; 124,1, CH; 123,6, quat. C; 117,2, CH; 101,2, quat. C; 29,0, CH&sub3;.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde in einem Handschuhkasten ein 100-ml-Fisher-Porter-Rohr mit einer Lösung von Dehydrowarfarin-Natriumsalz (233 mg) in entgastem Methanol (7 ml) beschickt. CODRh[S,S]Et-DuPHOS®OTf (4-5 mg) wurde dann zu der Lösung hinzugegeben, und das Gefäß wurde zu einem Anfangsdruck von 60 psi H&sub2; unter Druck gesetzt. Die Reaktion wurde 15 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Vollständige Umwandlung (100%) zum Produkt wurde durch TLC-Analyse angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Rotationsverdampfung eingeengt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit 2 M wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (4 · 25 ml) exträhiert, und der vereinigte organische Extrakt mit Kochsälzlösung (1 · 25 ml) und Wasser (1 · 25 ml) gewaschen. Rotationsverdampfung des getrockneten Extrakts (MgSO&sub4;) ergab R-Warfarin als blaßgelbes Öl (221 mg), das sich beim Stehen verfestigte (210 mg, 96%). Der enantiomere Überschuß (82% ee) des Reaktionsprodukts wurde durch HPLC-Analyse bestimmt (Daicel Chiralcel OJ, 0,1% AcOH/ 99,9% Ethanol: (R) t&sub1; = 11,58 min. (S) t&sub2; = 20,31 min). Umkristallisieren aus Wasser/Aceton ergab R-[3-(α- Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin (R-Warfarin) als kristalline Nadeln, Smp. 170-171ºC. Die enantiomere Reinheit des Produkts wurde durch HPLC-Analyse zu > 98% ee bestimmt.
- Dehydrowarfarin-Natriumsalz wurde unter den vorstehend angeführten Standardbedingungen hydriert, wobei [R,R]-Et DuPHOS® als Katalysator verwendet wurde. S Warfarin, 83% ee, wurde erhalten. Umkristallisieren aus Aceton/Wasser erhöhte den enantiomeren Überschuß auf 98,9%.
- Dehydrowarfarin-Natriumsalz wurde unter vorstehend angeführten Standardbedingungen hydriert, wobei [S,S]-Et DuPHOS® als Katalysator verwendet wurde. R-Warfarin, 82% ee, wurde erhalten. Umkristallisieren aus Aceton/Wasser erhöhte den enantiomeren Überschuß auf > 98%.
- Kupfer(I)-chlorid (600 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-(α-Acetonylbenzyl)-7-fluor-4- hydroxycumarin (1,60 g) (7-Fluorwarfarin) in wasserfreiem Pyridin (60 ml) hinzugegeben. Ein kontinuierlicher Luftstrom wurde dann durch die Lösung geleitet, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf 50-60ºC erwärmt. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht ((Ethylacetat (EA) : Petrolether (PE), 1 : 1), Rf (7-Fluorwarfarin) = 0,25, Rf (7- Fluordehydrowarfarin) = 0,2). Nach 3 h wurde die Reaktion in Wasser (100 ml) gegossen, angesäuert (pH = 1, konz. HCl) und in Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde dann in gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (1 · 50 ml) gewaschen und dann wieder angesäuert (pH = 1, konz. HCl), wobei sich ein Niederschlag ergab. Die Filtration lieferte dann reines 7-Fluordehydrowarfarin (983 mg) als einen weißlichen Feststoff, Smp. 193ºC (Zers.). Gefunden: 325,0869. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;O&sub4;F ((M+H)&spplus;) erfordert 325,0876. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,85, s, CH&sub3;; 5,66, s, C=CH; 6,69, d, J 7,0 Hz, ArH; 7,02, t, J 7,7 Hz, ArH; 7,14, s, ArH; 7,20-7,45, m, 4ArH; 7,95, t, J 6,2 Hz, ArH. ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ 104,4.
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (19 mg) in Wasser (5 ml) wurde zu 7-Fluordehydrowarfarin (170 mg) hinzugegeben. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie mit Ethylacetat (3 · 1 ml) extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde dann bis zur Trockene rotationsverdampft, wobei sich ein gelbes Öl (191 mg) ergab, das sich bei Behandlung mit Butylchlorid verfestigte. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 2,07, s mit Feinaufspaltung, CH&sub3;; 6,44, s mit Feinaufspaltung, C=CH; 6,70-6,90, m, 2ArH; 7,00-7,10, m, 3ArH; 7,30-7,40, m, 2ArH; 7,82, m, ArH. ¹&sup9;F-NMR (CD&sub3;OD) δ 110,9. ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) δ 202,8, CO; 175,1, CO; 166,5, quat. C; 156,3, quat. C mit Feinaufspaltung; 151,4, quat. C; 142,9, quat. C; 130,5, CH; 129,6, CH; 129,1, CHx2; 128,4, CHx2; 128,3, quat. C; 128,2, quat. C; 120,4, CH; 111,7, CH mit Feinaufspaltung; 104,0, CH mit Feinaufspaltung; 100,3, quat. C; 29,1, CH&sub3;.
- Das Verfahren der Beispiele 1 und 5 wurde verwendet, um die Titelverbindung aus Dehydroacenocumarin zu erhalten. Ausbeute = 97% ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d&sub8;THF) δ 1,44, s, CH&sub3;; 6,51, s, C=CH; 7,00-6,85, m, 2ArH; 7,06, d, J 8,4 H&sub2;, 2ArH; 7,17, t, J 7,7 H&sub2;, ArH; 7,58, d, J 7,7 H&sub2;, ArH; 7,76, d, J 8,1 Hz, 2ArH.
- Dem Verfahren des Beispiels 2 wurde gefolgt, um das Natriumsalz der Titelverbindung zu erhalten. Natriumsalz: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 2,22, s, CH&sub3;; 6,56, s, C=CH; 7,25-7,10, m, 2ArH; 7,47, t, J 8,4 Hz, ArH; 7,66, d, J 8, 8 Hz, 2ArH; 7,90, d, J 8,1 Hz, ArH; 8,12, d, J 8, 8 Hz, 2ArH.
- Das Verfahren der Beispiele 1 und 5 wurde verwendet, um die Titelverbindung aus Hydrocumachlor zu erhalten. Ausbeute = 49%. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,88, s, CH&sub3;; 5,70, s, C=CH; 7,05-7,15, m, 2ArH; 7,20-7,30, m, 4ArH; 7,46, t, J 7,3 Hz, ArH; 7,96, d, J 8,1 Hz, ArH.
- Dem Verfahren des Beispiels 2 wurde gefolgt, um das Natriumsalz der Titelverbindung zu erhalten. Natriumsalz: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 2,17, s, CH&sub3;; 6,53, s, C=CH; 7,05-7,15, m, 4ArH; 7,40-7,60, m, 3ArH; 7,91, d, J 8,1 Hz, ArH.
- Beim Menschen ist S-Warfarin (1a) ein 5 bis 8 Mal wirksameres Antikoagulans als sein Antipode und wird durch P450 CYP2C9 fast ausschließlich zu 7-Hydroxy- und 6-Hydroxywarfarin metabolisiert. Umgekehrt zeigt R-Warfarin (1b), zusätzlich dazu, zu Warfarinalkohol reduziert zu werden, geringere Regioselektivität in den erzeugten verschiedenen hydroxylierten Produkten, und sein Metabolismus bezieht P450 CYP2C9 nicht ein. Die Umwandlung von S-Warfarin (1a) in den biologisch inaktiven S-7- Hydroxywarfarin-Metabolit durch das vorstehende menschliche Cytochrom macht 60-70% einer verabreichten Dosis von S-Warfarin (1a) aus. Es wird angenommen, daß die Hemmung dieses Cytochromweges durch andere Arzneimittel der primäre Grund für metabolische Arzneimittelwechselwirkungen ist, die bei der klinischen Anwendung von Warfarin beobachtet werden. Verringerung oder Ausschaltung der Beteiligung von P450 CYP2C9 an dem Metabolismus könnte deshalb ein Antikoagulans mit einem verbesserten pharmakologischen Profil bereitstellen. Dies könnte durch Blockieren der metabolischen Hydroxylierungsstellen auf dem Cumarinring oder durch Verabreichen von enantiomer reinem R-Warfarin (1b) erreicht werden.
Claims (20)
1. Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel 2a oder 2b oder eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes davon,
wobei R&sub1; aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Phenyl, substituiert mit mindestens einer Gruppe,
ausgewählt aus NO&sub2; und Halogen, ausgewählt ist;
R&sub2; H ist;
R&sub3; aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Phenyl und Benzyl, ausgewählt ist; und
R&sub4; aus der Gruppe, bestehend aus H und Halogen, ausgewählt ist;
umfassend die Schritte:
a) Oxidieren eines Racemats der Formel 2, um eine Verbindung der Formel 3 zu erzeugen,
wobei R&sub5; aus der Gruppe, bestehend aus H, CH&sub3;, Benzyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Acyl, Na, Li und K, ausgewählt ist; und,
b) asymmetrisches Hydrieren einer Verbindung der Formel 3 in Anwesenheit eines chiralen
Phosphinkatalysators, um eine Verbindung der Formel 2a oder 2b zu erzeugen.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Schritt a) in Anwesenheit von CuCl, O&sub2; und Pyridin
durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt b) R&sub5; aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub3;, Benzyl,
C&sub1;&submin;&sub8;-Acyl, Na, Li und K, ausgewählt ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei in Schritt b) R&sub5; aus der Gruppe, bestehend aus Me, Na, Li
und K, ausgewählt ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei in Schritt b) R&sub5; Na ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei ein chiraler Phospholan-Rh(I)-Komplex als chiraler
Phosphinkatalysator in Schritt b) verwendet wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das chirale Phospholan aus der Gruppe, bestehend aus [R,R]-
Me-DuPHOS®, [S,S]-Me-DuPHOS®, [R,R]-Et-DuPHOS® und [S,S]-Et-DuPHOS®, ausgewählt ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b) CODRh[S,S]Et-
DuPHOS®OTf ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b) CODRh
[R,R]Et-DuPHOS®OTf ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b)
CODRh[S,S]Me-DuPHOS®OTf ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei der chirale Phosphinkatalysator in Schritt b)
CODRh[R,R]Me-DuPHOS®OTf ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt b) ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus THF, Isopropanol, Methanol und einem Gemisch davon, verwendet wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei Methanol als Lösungsmittel in Schritt b) verwendet wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei Isopropanol als Lösungsmittel in Schritt b) verwendet wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei ein Gemisch von Methanol und Isopropanol als
Lösungsmittel in Schritt b) verwendet wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me und R&sub4;&submin;&sub5; = H.
17. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me, R&sub4; = H und R&sub5; Na.
18. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me, R&sub4; = 7-F und R&sub5; = H.
19. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; = 4'-Nitrophenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me und R&sub4;&submin;&sub5; = H.
20. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; = 4'-Chlorphenyl, R&sub2; = H, R&sub3; = Me und R&sub4;&submin;&sub5; = H.
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