DE69614377T2

DE69614377T2 - Verwendung des epidermalen wachstumsfaktors als magen-darm therapeutikum

Info

Publication number: DE69614377T2
Application number: DE69614377T
Authority: DE
Inventors: Andre G. Buret; D.Grant Gall; James A. Hardin; Merle E. Olson
Original assignee: University Technologies International Inc
Current assignee: University Technologies International Inc
Priority date: 1995-05-10
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 2002-05-23
Anticipated expiration: 2016-05-10
Also published as: EP1479394B1; JP3549541B2; NZ501482A; EP1479394A1; EP0824357A1; ES2226681T3; WO1996035445A1; EP1092437B1; US6656907B1; ATE203912T1; CA2220434A1; DE69637002T2; JPH11505528A; AU704675B2; NZ307134A; ATE357927T1; DK1479394T3; EP1092437A1; CA2220434C; US5753622A

Description

Die Patentanmeldung beruht auf einer CIP-Anmeldung zur US- Patentanmeldung 08/438,901, die hier durch Bezugnahme mit aufgenommen sein soll.

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung des epidermalen Wachstumsfaktors EGF als Magen-Darm-Therapeutikum. Insbesondere kann EGF verwendet werden zur Förderung der Gewichtszunahme und zur Bekämpfung der Besiedelung des Magen-Darm-Trakts durch Pathogene. EGF kann auch zur Erhöhung der Immunglobulin-Absorption verwendet werden. Die Hemmung der EGF- Signalkaskade kann genutzt werden zur Verhinderung einer Aufnahme von toxischen oder schädlichen Verbindungen oder eines Gewichtsverlusts.

Hintergrund der Erfindung

Die Epithelreifung und -erneuerung wird von Wachstumsfaktoren im Darm beschleunigt. Einer hiervon ist der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), ein kleines säurestabiles Magen- Darm-Peptid, das in der Natur in Speichel- und Darmsekreten sowie in anderen Körperflüssigkeiten vorkommt. Es wird in großen Mengen in der Vormilch und in der Milch erzeugt. EGF fördert a) die Vermehrung und Differenzierung der Darmzellen in der frühen Lebensphase, b) die funktionelle Reifung des Darms vor der Entwöhnung und c) die Epithelvermehrung im Erwachsenendarm (10, 11, 12, 13, 14). Ferner regelt EGF akut innerhalb von Minuten die Elektrolyt- und Nährstoff- Absorption im Dünndarm hoch. Diese Wirkung ist verwandt zur zeitgleichen Verlängerung der apikalen Mikrovilli bei Enterozyten (15). Den möglichen therapeutischen Nutzen von EGF zeigen Untersuchungen, wo eine Oberflächenbehandlung mit EGF die Wundheilung fördert (30), oder erst jüngst, dass die Gabe von EGF nach einer massiven Resektion die Nährstoffaufnahme im verbliebenen Darm erhöht (16). Im Dickdarm werden mehr EGF-Rezeptoren als im Dünndarm (17) gefunden. Bei einer Infektion mit Mikroorganismen wie Escherichia coli wird dort die höchste Bakterienbelastung beobachtet. EGF reguliert die Funktion des ganzen Darms hoch, einschließlich des Dickdarms (12, 16).
Wenngleich für EGF verschiedene Funktionen bekannt sind, wurde die Rolle bei der Bekämpfung der Darmbesiedelung durch Pathogene oder zur Beschleunigung der Gewichtszunahme noch nicht beschrieben. Diese zwei neu entdeckten Eigenschaften von EGF machen es außerordentlich geeignet als therapeutisches Mittel. Dass EGF die Besiedelung oder Infektion des Darms durch Pathogene verhindern kann, ergibt viele therapeutisch wichtige Anwendungen. Eine hiervon ist die Behandlung von enterischen Colibazillosen bei Jungtieren in der Landwirtschaft.
Die Colibazillen-Enteroinfektion ist eine bakterielle Infektion mit erheblichen wirtschaftlichen Auswirkungen auf die Landwirtschaft. Die Colibazillen-Enteroinfektion (auch Rinderruhr genannt) ist eine der häufigsten Erkrankungen von neugeborenen und jungen Tieren in der Landwirtschaft (1 bis 6). Für die Erkrankung verantwortlich ist ein Mikroorganismus, das pathogene Bakterium Escherichia coli (E. coli). Die Infektion tritt überall auf, wo Tiere landwirtschaftlich gehalten werden. Sie verursacht erheblich wirtschaftliche Schäden in Westkanada und anderen Teilen der Welt. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch Durchfall, Dehydratation und gegebenenfalls den Tod. Es besteht daher ein echter Bedarf an einem Verfahren zur Bekämpfung der wirtschaftlichen Schäden durch Colibazillen-Enteroinfektionen.
Neben der Behandlung der enterischen Colibazillose bei jungen Nutztieren kann EGF auch zur Behandlung oder Vorbeugung von Zuständen eingesetzt werden, die von der Besiedelung des Darms durch ein Pathogen herrühren, d. h. durch ein Virus (beispielsweise das Coronavirus, Parvovirus oder Rotavirus), ein Bakterium (beispielsweise Salmonella sp. und Shigella sp.) oder einem Parasiten (beispielsweise Cryptospordium sp. und Eimeria sp.), sowie Reisediarrhöe. Eine weitere wichtige Verwendung von EGF ist die Bekämpfung einer Bakterienenbesiedelung von Magengeschwüren. So weiß man sehr genau, dass die Infektion durch das Bakterium Helicobacter pylori ein Hauptrisikofaktor für wiederkehrende Magengeschwüre ist. So wurde gezeigt, dass das Geschwür von Bakterien besiedelt wird, was zum chronischen Zustand des Geschwürs beiträgt. EGF kann daher zur Bekämpfung der Besiedelung durch das Bakterium Helicobacter pylori dienen und zur Beschleunigung der Heilung von Magengeschwüren.
Es wird hier nicht nur gezeigt, dass durch die Verabreichung von EGF eine Besiedelung des Darms durch Pathogene verhindert werden kann, sondern auch, dass EGF bei Tieren die Gewichtszunahme fördert. Dies ist überraschend, denn einige Veröffentlichungen lehren, dass EGF keine Auswirkung auf die Gewichtszunahme hat (21, 25). Anderen Studien untersuchten die Wirkungen des EGF an Schweinen (28, 29). Sie konnten kein beschleunigtes Wachstum feststellen, trotz des zeitgleichen Anstiegs der Disaccharidasen-Spiegel im Darm.
Die Verwendung von EGF zur Beschleunigung der Gewichtszunahme hat auch viele wichtige therapeutische Anwendungen. Diese Eigenschaft eignet sich zur Behandlung von Darminfektionen, insbesondere dort, wo die Infektion durch einen Gewichtsverlust aufgrund von Durchfall oder Dehydratation begleitet ist. Diese Eigenschaft kann auch verwendet werden zur Erhöhung der Produktion in der Tiermast, bspw. in der Rind-, Schweine-, Geflügel- und Fischmast. Letztere wird immer wichtiger, da immer mehr Fisch in Aquakulturen erzeugt wird. In der Tiermast kann EGF leicht als Futteradditiv verabreicht werden oder es kann dem Trinkwasser der Tiere beigemischt werden. Die Verwendung von EGF zur Förderung der Gewichtszunahme kann auch zur Behandlung unterernährter Menschen verwendet werden und von Personen, die an Anorexia nervosa leiden.
EGF bekämpft nicht nur die Besiedelung durch Pathogene und fördert die Gewichtszunahme, sondern es erhöht auch die Nährstoffaufnahme im Darm. Diese Eigenschaft bedingt viele therapeutische Anwendungen. So ist BGF deshalb besonders geeignet zur Behandlung von Darminfektionen oder zur Förderung der Gewichtszunahme, da es die Nährstoffabsorption unter den gegebenen Umständen erhöht. Ferner kann EGF durch Hochregulieren der Magen-Darm-Absorption die Immunglobulin- Aufnahme bei Neugeborenen erhöhen.
Die Hauptquelle für Immunglobuline von Neugeborenen ist die mütterliche Vormilch und Milch; und das Fehlvermögen, mütterliche Immunglobuline richtig aufzunehmen, korreliert mit einer hohen Morbidität und Mortalität durch Infektionskrankheiten (31) Die Immunglobulin-Absorptionsrate ist in den ersten Lebenstage am höchsten. Danach nimmt die Immunglobulin-Aufnahme ab und der Darm schließt sich. Die Verabreichung von EGF kann (a) die Immunglobulin-Absorption aus der Vormilch, der Milch oder anderen Quellen (wie oralen Immunglobulin-Formulierungen) fördern und (b) die Schließung des Darms verzögern, was auch die Immunglobulin-Aufnahme verstärkt.
Wie vorstehend beschrieben bewirkt EGF einen Anstieg der intestinalen Nährstoffabsorption. Folglich verringert die Hemmung der EGF-Signalkaskade die intestinale Absorption von Nährstoffen. Die klinischen Vorzüge der Hemmung der EGF- Signalkaskade zur Regulierung der Magen-Darm-Nährstoffabsorption wurden noch nicht ermittelt. Es wird vorhergesagt, dass man Antagonisten des EGF-Rezeptors oder der EGF-Signalkaskade dort als Magen-Darm-Therapeutikum einsetzten kann, wo eine verringerte Intestinalabsorption garantiert sein sollte, beispielsweise bei der Behandlung von Fettleibigkeit oder zur Verringerung der intestinalen Aufnahme toxischer oder schädlicher Stoffe.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung des Epiderm-Wachstumsfaktors (EGF) als therapeutisches Magen-Darm-Mittel.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von EGF zur Bekämpfung oder Behandlung der Besiedelung des Darms eines Lebewesens durch Pathogene. Darminfektionen oder -erkrankungen sind die Hauptursache für den Verlust von Schlachtvieh.
Der hierin verwendete Begriff "Lebewesen" betrifft alle Mitglieder des Tierreichs wie Fische und Säugetiere (einschließlich Tiere aus der Landwirtschaft und sogar Menschen).
Der Begriff "Pathogen", wie hierin verwendet, steht für jeden Organismus, der eine Erkrankung hervorrufen kann, wie Bakterien, Viren und Parasiten. Beispiele bakterieller Pathogene, die in den Magen-Darm-Trakt eindringen können, umfassen E. coli und Salmonella typhimurium.
Das EGF wird vorzugsweise oral verabreicht, beispielsweise über das Futter der Tiere. Ferner hat sich lyophilisiertes EGF, das dem Trinkwasser zugesetzt ist, als stabil erwiesen und kann daher als solches verabreicht werden.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft den Gebrauch von EGF zur Behandlung oder Vorbeugung enterischer Infektionen bei Tieren (viraler, bakterieller oder parasitischer).
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Verwendung von EGF zur Behandlung oder Vorbeugung enterischer Colibazillosen (Rinderruhr) in Tieren.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Verwendung von EGF zur Bekämpfung von Magengeschwüren oder zur Beschleunigung der Abheilung von Magengeschwüren, die mit Helicobacter pylori in Zusammenhang stehen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Aspekt betrifft die Verwendung von EGF zur Steigerung der Gewichtszunahme bei Tieren. Dies ist nützlich zur Erhöhung der Produktion in der Tierindustrie, wie der landwirtschaftlichen Industrie und der Aquakulturindustrie, wo es eine Nachfrage für arzneimittelfreie Futterzusätze zur Steigerung der Produktion gibt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von EGF zur Erhöhung der Immunglobulin-Absorption im Darm eines Tieres, insbesondere eines neugeborenen Tieres.
Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung betrifft den Gebrauch eines Mittels, das die Aktivität von EGF hemmt, so dass die intestinale Absorption von Nährstoffen verringert wird. Dies kann in solchen Fällen nützlich sein, wo eine verringerte intestinale Absorption gewünscht wird, wie bei der Behandlung von Fettleibigkeit oder zur Verringerung der intestinalen Absorption von Giftstoffen.
Die Erfindung umfasst auch die Verwendung von EGF zur Her eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung eines der vorstehend genannten Leiden.

Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 zeigt ein Diagramm, das die Wirkung von EGF auf die Gewichtszunahme bei Kaninchen zeigt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Beispiel 1

Wirkung von EGF auf Darminfektionen

Die Versuche wurden zur Bestimmung der Wirkung von EGF auf Darminfektionen durch E, coli durchgeführt. Die Ergebnisse der Versuche wurden vereinigt und sind nachstehend zusammengefasst.
Es wurden 28 weiße Neuseeland-Kaninchen (6 Wochen alt) in drei Gruppen untersucht: 1) Kontrollen (Kon, n=9), 2) infiziert mit 1 · 10&sup7; RDEC-E. coli (I, n=10) und 3) infiziert und behandelt mit 60 ug EGF, oral verabreicht, täglich für 10 Tage, wobei mit der Behandlung 3 Tage vor der Infektion begonnen wurde (I-EGF, n=9). Die Tiere wurden täglich auf eine Gewichtszunahme, dem Auftreten von E. coli im Mastdarm und vorliegender Diarrhöe untersucht. 7 Tage nach der Infektion wurden die Tiere getötet und es wurde Schleimhaut aus dem Jejunum (JEJ), dem Ileum (ILE). und dem proximalen Kolon (PROX) zur Quantifizierung von E. coli gewonnen sowie aus dem Jejunum für einen Enzymtest der Schleimhaut.
Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 1 gezeigt. Stuhlkulturen infizierter (I) und infizierter und mit EGF behandelter (I-EGF), jedoch nicht die der Kontrollkaninchen, waren positiv für E. coli. In der Gruppe I hatten 4 Tiere Diarrhöe, während von den 1-EGF- oder den Kontrolltieren keines diese Erkrankung aufwiesen. Die Infektion führte zu einer verringerten Gewichtszunahme (GZ), die durch EGF verhindert wurde (siehe Tabelle 1). Die EGF-Behandlung verringerte auch die Besiedelung mit E. coli im Jejunum, Ileum und proximalen Kolon um > 85% im Vergleich zu I, und verhinderte die Abnahme der Maltase- und Sucrase-Aktivität im Jejunum.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von EGF eine Anzahl klinischer Vorteile in Kaninchen aufweist, die mit E. coli infiziert wurden, wie gezeigt durch eine erhöhte Gewichtszunahme und der Abwesenheit von Diarrhöe im Vergleich zu unbehandelten infizierten Tieren. Die EGF-Behandlung ist mit einer erhöhten Disaccharidase- Aktivität und einer verringerter Bakterienbesiedelung der Darmschleimhaut verbunden.

Beispiel 2

Wirkung von EGF auf Darminfektion und Bakterienübertragung Es wurde ein Versuch durchgeführt, um die Wirkungen von exogenem EGF auf die Bakterienübertragung über das Epithelium in vitro zu bestimmen und um zu bestimmen, ob die Wirkungen von EGF bakterienspezifisch sind.
Es wurden 2 · 10&sup8; humanpathogene Salmonella typhimurium oder E. coli auf die apikale Oberfläche konfluenter Human-CaCo2- Monoschichten gegeben, die auf Transwell-Membranen (Porosität 3,0 um) aufgezogen worden waren. Die Monoschichten wurden 15 min vor der Infektion apikal mit EGF (100 uM) oder PBS versetzt. Nach der Infektion wurde stündlich (0-7 h) das Medium unter der Membran ausgetauscht und die Geschwindigkeit berechnet, mit der sich die Bakterien über das Epithel ausbreiteten, (CFU/h).
Die Ergebnisse zeigen, dass EGF die ursprüngliche E. coli- Translokation in vitro 1 Stunde verzögert und danach die Eindringgeschwindigkeit über 95%. Eine Übertragung von S. typhimurium blieb in EGF-behandelten Monoschichten vollkommen aus.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass EGF seine klinischen Vorteile zumindest teilweise durch Stören der Bakterienübertragung bewirkt. EGF kann seine Wirkung auch durch Kontrollieren der Bakterienbesiedelung entfalten, indem es die Bakterienvermehrung und/oder das Anhaften der Bakterien an die Darmoberfläche stört. Letzteres wurde ferner durch Rasterelektronenmikroskopie in den Transwell-Membran-Untersuchungen gestützt. Diese Beobachtungen zeigten in der Tat eine wesentlich höhere Anzahl an die Epitheloberfläche anhaftende Mikroorganismen bei unbehandelten Monoschichten im Vergleich zu denen, die mit EGF behandelt worden waren. Die Ergebnisse bestätigen weiter, dass eine EGF-Therapie zur Behandlung oder Vorbeugung enterischer Infektionen geeignet sein kann.

Beispiel 3

Wirkung von EGF auf die Gewichtszunahme

EGF wurde auf seine möglichen vorteilhaften Auswirkungen auf die Gewichtszunahme untersucht. Es wurden einer Gruppe weißer Neuseeland-Kaninchen (6 Wochen alt, 500-700 g) täglich orale Dosen von rekombinantem humanen EGF (100 ug/kg Körpergewicht) verabreicht und Kontrolltieren wurde nur Kochsalzlösung gegeben. Nach 9 Tagen zeigten die EGF-behandelten Tiere durchschnittlich eine Gesamtgewichtszunahme von 422 ± 27 g (n=10), während die Kontrolltiere nur 394 ± 16 g (n=11) zugelegt hatten. Bezogen auf Fig. 1 war die Steigung der linearen Regressionskurve der Gewichtszunahme bei EGF-behandelten Tieren wesentlich größer (P 0,002) als die von unbehandelten Kontrolltieren. Bei dem linearen Verlauf beider Kurven ist davon auszugehen, dass eine weitere Fütterung mit EGF eine stetig ansteigende Wirkung auf die Gewichtszunahme bewirkt.
Die Ergebnisse zeigen, dass EGF die Beschleunigung der Gewichtszunahme in gesunden Tieren fördern kann.

Beispiel 4

Wirkung von EGF und einem EGF-Rezeptor-Inhibitor auf die Nährstoffabsorption

Diese Versuche wurden durchgeführt, um die Wirkungen von EGF und einem EGF-Rezeptor-Inhibitor auf die Nährstoffabsorption und "Brush-Border"-Ultrastrukturen zu bestimmen.
Erste Versuche zeigten, dass luminales EGF die Glucoseabsorption in intaktem Gewebe erhöhte. Nachfolgende Versuche untersuchten die Wirkungen von EGF und einem Hemmstoff für den EGF-Rezeptor (Tyrphostin-51) auf die intestinale "Brush- Border"-Membran-Nährstoffabsorption. Tyrphostin-51 ist ein spezifischer Inhibitor der Tyrosinkinase, welche ein entscheidendes Element der intrazellulären EGF-Signalkaskade ist. Die Untersuchungen wurden mit weißen Neuseeland- Kaninchen (700-1000 g; etwa 8 Wochen alt) durchgeführt. Zwei 10 cm lange Jejunum-Blindschleifen, getrennt durch ein 1 cm langes Segment, wurden 5 cm distal von dem Treitz-Ligament abgebunden. In getrennten Versuchen wurde entweder EGF (60 ng/ml), EGF + Tyrphostin (10 uM) oder Tyrphostin (10 uM) alleine in einem 1,5 ml Kochsalzvehikel einer der Schleifen verabreicht. Die andere Schleife erhielt das Vehikel alleine und diente als Kontrolle. Nach 1 Stunde wurden die Schleifen entfernt und die Schleimhaut zur Herstellung von "Brush- Border"-Membranvesikeln ausgeschabt. Die Nährstoffaufnahme (D-Glucose und L-Prolin) in die "Brush-Border"-Membranvesikel wurde durch anerkannte Verfahren bestimmt. Luminal-EGF stimulierte einen signifikanten Anstieg (p < 0,001) an "Brush-Border"-Membranglucose (EGF 16,1 ± 1,0 gegenüber der Kontrolle 11,5 ± 0,9 nmol/min/mg Protein; n=5) und -prolin (EGF 3,8 ± 0,5 gegenüber der Kontrolle 2,6 ± 0,3 nmol/min/mg Protein; n=5) -Transport, im Vergleich zu den Kontrollen. Sowohl der Glucose- als auch Prolin-Transport wurden in einem ähnlichen Ausmaß erhöht, was vermuten lässt, dass EGF einen allgemeinen Anstieg des Nährstofftransports stimuliert. Zeitgleiche Verabreichung von Tyrphostin (TYR) blockierte vollständig den EGF-induzierten Anstieg der Glucoseaufnahme und führte zu einer wesentlichen (p < 0,001) Reduktion der Nährstoffaufnahme im Vergleich zu den Kontrollen (EGF + TYR 5,9 ± 0,3 gegenüber der Kontrolle 10,7 ± 0,6 nmol/min/mg Protein; n=4). Anschließend wurde in einer weiteren Versuchsreihe die Wirkung von Tyrphostin alleine auf den "Brush-Border"-Glucosetransport untersucht. Tyrphostin alleine reduziert wesentlich (p < 0,001) die Glucoseaufnahme im Vergleich zu den Kontrollen (TYR 8,0 ± 0,8 gegenüber der Kontrolle 10,7 ± 1,0 nmol/min/mg Protein; n=4). Die Erfinder haben zuvor gezeigt, dass die Nährstoffaufnahme im Darm in einer Anzahl verschiedener Modelle mit der Gewichtszunahme korreliert. Die EGF-Behandlung erhöht demnach die Nährstoffaufnahme und fördert die Gewichtszunahme. Im Gegensatz dazu kann eine Tyrphostin-Behandlung die Gewichtszunahme verringern oder einen Gewichtsverlust fördern und kann daher zur Behandlung von, Fettsucht nützlich sein. Die Tyrphostin-Behandlung kann auch die intestinale Aufnahme toxischer oder schädlicher Stoffe verringern.

Beispiel 5

Wirkung von EGF auf die Absorption von Immunglobulin

In einer weiteren Versuchsreihe wurde EGF auf seine Fähigkeit untersucht, die Immunglobulin-Aufnahme im Darm junger Tiere zu erhöhen.
Es wurden Ratten (14 Tage alt, Sprague-Dawley) beliebig auf 3 Gruppen verteilt. Zum Zeitpunkt 0 wurde eine aus 3 Lösungen jeder Gruppe durch Mundspülung verabreicht: Gruppe 1 erhielt nur Kochsalzlösung (0,4 ml), Gruppe 2 erhielt Kochsalzlösung (0,2 ml) + Schaf-IgG (0,2 ml, 5 mg/ml), Gruppe 3 erhielt EGF in Kochsalzlösung (0,1 ug/ml) + Schaf- IgG (0,2 ml, 5 mg/ml). Ein, zwei und vier Stunden nach der Impfung wurde aus 4 Tieren jeder Gruppe Blut durch Herzpunktion entnommen (nach Betäubung mit Methoxyfluoran) Das Serum wurde abgetrennt und die Menge Schaf-IgG durch Enzym-gekoppelten-Immunosorbant-Assay (ELISA) bestimmt. Die Werte geben Durchschnittswerte ± Standardfehler Serum-Schaf- IgG (ug/ml) wieder (Tabelle 2).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt und zeigen, dass die Verabreichung von EGF die Aufnahme von Immunglobulin aus dem Darm erhöht.
Das Vorstehende beschreibt neue Einsatzmöglichkeiten für EGF. Insbesondere wurde gezeigt, dass EGF die Besiedelung des Magen-Darm-Trakts durch Pathogene verhindert und die Gewichtszunahme bei Tieren fördert. Ferner kann EGF die Immunglobulin-Absorption in jungen Tieren erhöhen. Folglich ist EGF ein sehr nützliches Mittel, das zur Produktionssteigerung in der Tierindustrie, wie der Rindfleisch-, Schweine- und Geflügelindustrie sowie bei Aquakulturen, eingesetzt werden kann. Zudem kann die EGF-Behandlung klinische Vorteile bei Menschen haben (d. h. bei der Crohn'schen Erkrankung, Magen-Darm-Infektionen, Reisediarrhöe, usw.). EGF kann auch das Abheilen von Magen-Darm-Geschwüren beschleunigen, indem eine Besiedelung am Geschwürherd verhindert wird.
Inhibitoren für EGF können die Nährstoffabsorption im Darm verringern und können als solche bei der Behandlung von Fettsucht eingesetzt werden oder zur Verhinderung der Aufnahme von Giftstoffen.
Für den Fachmann ist erkenntlich, dass die Erfindung neue Einsatzmöglichkeiten für EGF und EGF-Inhibitoren betrifft. Die beschriebenen Beispiele sollen die Erfindung nur verdeutlichen und beschränken sie in keiner Weise. Die Art der Verabreichung, der Formulierung und der Dosis von EGF oder dem EGF-Inhibitor kann entsprechend der jeweiligen Anwendung angepasst werden. Zur Behandlung junger Tiere aus der Landwirtschaft kann EGF beispielsweise oral mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden. Die Dosis kann in einem Bereich von 10 bis 10 000 ug/kg pro Tag variiert werden. TABELLE 1
Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung aus 5 Tieren pro Gruppe, 7 Tage nach der Impfung.
* P < 0,05 I-EGF gegenüber I. TABELLE 2 Konzentration von Schaf-IgG (ug/ml) in Rattenserum.
NV = nicht vorhanden

Referenzen

1. Radostits OM, Blood DC, Gay CC (Hrsg.). Veterinary medicine. Baillere Tindall 8. Ausgabe, London. 1994, S. 703- 730.
2. Acres SD. Enterotoxigenic E. coli infections in newborn calves: a review. J. Dairy Sci. 1.985: 68; 229-256.
3. Janke BH, Francis DH, Collins JE, et al. Attaching and effacing E. coli infection as a cause of diarrhea in young calves. JAVMA 1990; 196(6): 897-901.
4. Grimes SD, Waxler GL, Newman JP. Adhesion of K99- positive E. coli to intestinal brush borders of pigs. Am J Vet Res. 1986; 47(2): 385-388.
5. Bijlsm a IGW, deNijs A, von der Meer C, et al. Different pig phenotypes affect adherence of E. coli to jejunal brush borders by K8Bab, K8Bac, K8Bad antigen. Infect Immun 1982; 37: 891-894.
6. Mainil JG, Bex F, Jacguemin E, et al. Prevalence of four enterotoxin (STaP, STaH, STb, and LT) and four adhesin subunit (K99, K88, ß879, and F41) genes among E. coli isolates from cattle. Am J Vet Res. 1990; 51(2) 187-190.
7. Schoonderwoerd M, Clarke.RC, von Dreumal AA, et al. Colitis in calves: Natural and experimental infection with a verotoxin-producing strain of E. coli 0111:NM. Can J Vet Res. 1988; 52: 484-487.
8. Hadad JJ, Gyles CL. Scanning and transmission electron microscopic study of the small intestine of colostrum-fed calves infected with selected strains of E. coli. Am J Vet Res. 1982; 43(1) 41-49.
9. Elliott E, Li Z, Beil C, et al. Modulation of host response to E. coli 0157:H7 infection by antiCD18 antibody in rabbits. Gastroenterology 1994; 106: 1554-1561.
10. Weaver LT, Gonella PA, Israel EJ, et al. Uptake and transport of Epidermal Growth Factor by the small intestinal epithellum of the fetal rat. Gastroenterology 1990; 98: 828- 837.
11. O'Loughlin EV, Chung M, Höllenberg M, et al. Effect of epidermal growth factor on ontogeny of the gastrointestinal tract. Am J Physiol 1985; 249: G674-G678.
12. Goodlad RA, Raja KB, Peters TJ, et al. Effects of urogastrone-epidermal growth factor an intestinal brush border enzymes and mitotic activity. Gut 1991; 994-998.
13. Walker-Smith JA, Phillips AD, Walford N, et al. Intravenous epidermal growth factor/urogastrone increases small intestinal cell proliferation in congenital microvillous atrophy. Lancet 1985; ii: 1239-1240.
14. Hardin JA, Buret A, Meddings JB, et al. Effect of epidermal growth factor an enterocyte brush border surface area. Am J Physiol 1993; 264: G3120G318.
15. O'Loughlin EV, Winter M, Shun A, et al. Structural and functional adaptation following jejunal resection in rabbits: Effect of epidermal growth factor. Gastroenterology 1994; 107: 87-93.
16. Pothier P, Menard D. Presence and characteristics of epidermal growth factor receptors in human fetal small intestine and colon. FEBS lett. 1988; 228(1) 113-117.
17. Brake AJ, Merryweather JP, Coit DG, et al. α-factor directed synthesis and secretion of mature foreign proteins in Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81: 4642-4646.
18. Brown GL, Curtsinger L, Brlghtwell JR, et al. Enhancement of epidermal regeneration by biosynthetic epidermal growth factor. J Exp Med 1986; 163: 1319-1324.
19. Brown GL, Nanney LB, Griffan J, et al. Enhancement of wound healing by topical treatment with epidermal growth factor. New Engh J Med 1989; 321 : 76-79.
20. Zijlstra RT, Odle J, Hall WF, et al. Effect of orally administered epidermal growth factor in intestinal recovery of neonatal pigs infected with rotavirus. J Ped Gastro Nutr 1994; 19: 382-390.
21. Bird AR, Croom WJ, Fan YK, et al. Jejunal glucose absorption is enhanced by epidermal growth factor in mice. J Nutr 1994; 124: 231-240.
22. Hardin JA, Gall DG. The effect of TGFα an intestinal solute transport. Reg Pep 1992; 39: 169-176.
23. Horwath K, Hill ID, Devarajan P, et al. Short-term effect of epidermal growth factor an sodium and glucose cotransport of isolated jejunal epithelial cells. Biochem Biophys Acta Mol Cell Res 1994; 1222: 215-222.
24. Kitagawa T, Tanaka M, Akamatsu Y. Regulation of glucose transport activity and expression of glucose transporter mRNA by serum, growth factors, and phorbol ester in quiescent mouse fibroblasts. Biochem Biophys Acta 1989; 980: 100-108.
25. Opleta-Madsen K, Hardin JA, Gall DG. Epidermal growth factor upregulates intestinal electrolyte and nutrient transport. Am J Physiol 1991; 260: G807-G814.
26. Opleta-Madsen K, Meddings JB, Gall DG. Epidermal growth factor and postnatal development of intestinal transport and membrane structure. Pediatr Res 1991; 30 : 342-350.
27. Salloum RM, Stevens BR, Schultz GS, et al. Regulation of small intestinal glutamine transport by epidermal growth factor. Surgery 1993; 113: 552-559.
28. James PS, Smith MW, Tivey DR, et al. Dexamethasone selectively increases sodium-dependent alanine transport across neonatal piglet intestine. J Physiol 1987; 393: 569- 582.
29. Jaeger LA, Lamar CH, Cline TR, et al. Effect of orally administered epidermal growth factor on the jejunal mucosa of weaned pigs. Am. J. Vet. Res. 1990; 5(3): 471-474.
30. Brown GL, Nanney LB, Griffin J, et al. Enhancement of wound healing by topical treatment with epidermal growth factor. New Engl. J. Med. 1989; 321(2): 76-79.
31. Aldridge B, Garry F, Adams R. Role of colostral transfer in neonatal calf management: Failüre of acquisition of passive immunity. Continuing education article #8. Compend. N. Am. Ed. 1992; 14(2): 265-269.
32. Donowitz M, Montgomery JLM, Walker MS, et al. Brush border tyrosine phosphorylation stimulates ileal neutral NaCl absorption and brush border Na&spplus;H&spplus; exchange. Am J Physiol 1994; 266: G647-G656.

Claims

1. Verwendung des epidermalen Wachstumsfaktors zur Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung oder Behandlung bei einem Lebewesen der Besiedelung des Darms durch ein Pathogen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung oder Behandlung bei einem Lebewesen einer enterischen Infektion durch ein Pathogen.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Pathogen ein Bakterium ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Bakterium Escherichia coli ist.

5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Bakterium Salmonella typhimurium ist.

6. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Bakterium Helicobacter pylori ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zum Zusatz in einem Tierfutter ausgelegt ist.

8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung ausgelegt ist.