DE69523622T2 - Diastereomerenreine 3-oxo und 3-thioxo-4-aza-androstanderivate und ihre verwendung als antiandrogene - Google Patents
Diastereomerenreine 3-oxo und 3-thioxo-4-aza-androstanderivate und ihre verwendung als antiandrogeneInfo
- Publication number
- DE69523622T2 DE69523622T2 DE69523622T DE69523622T DE69523622T2 DE 69523622 T2 DE69523622 T2 DE 69523622T2 DE 69523622 T DE69523622 T DE 69523622T DE 69523622 T DE69523622 T DE 69523622T DE 69523622 T2 DE69523622 T2 DE 69523622T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- carbon
- compounds according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- -1 α-methylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 8
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical group C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001534 azasteroids Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005413 thiopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUIDWIWRVBIMB-RIMFYDMWSA-N (3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-7-thione Chemical class S=C1N[C@@H]2CC[C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(CCC[C@H]43)C)[C@]2(CC1)C YNUIDWIWRVBIMB-RIMFYDMWSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-JGVWJMRDSA-N [14C@@H]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C Chemical compound [14C@@H]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C MUMGGOZAMZWBJJ-JGVWJMRDSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-DYCDLGHISA-N deuteron Chemical group [2H+] GPRLSGONYQIRFK-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Azasteroidderivate, insbesondere diastereomer reine 3-Oxo- und 3-Thioxo-4-azaandrostanderivate mit einer Carboxylgruppe in der 17β-Stellung, gebunden mit einer Amidogruppe an das chirale primäre Amin mit dem asymmetrischen Kohlenstoff in der α-Stellung, die Verwendung davon als Antiandrogenmittel und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Testosteron ist als Hauptandrogen im Blutstrom vorhanden und wirkt direkt auf viele Targetgewebe als solches oder als reduzierter Metabolit, d. h. als Dihydrotestosteron. Die Umwandlung in Dihydrotestosteron wird durch das Enzym 5-α-Reduktase vermittelt, die in einigen Targetgeweben vorhanden ist. Dihydrotestosteron besitzt eine höhere Affinität zu Androgenrezeptoren als Testosteron selbst, außerdem ist der Hormonrezeptorkomplex stabiler (Kaufman M., Pinsky L., J. Steroid Biochem. 1983, 18, 121-125; Wilbert D.M., Griffin J.E., Wilson J.D., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983, 56, 113-120). Die Inhibitoren des Enzyms 5-α-Reduktase binden stark an das Enzym, wodurch das Transformationsverfahren von Testosteron in Dihydrotestosteron gestört wird.
- Bis heute ist eine Reihe von Beispielen für Inhibitoren des Enzyms 5-α-Reduktase aus der Literatur bekannt; einige besitzen Steroidstruktur (Rasmusson, G., H.; Reynolds, G.F.; Steimberg, N.G.; Walton, E.; Patel G.F.; Liang T.; Cacsieri M.A.; Cheung A. H.; Broocks J.R.; Berman C. Azasteroids: Structure-Activity Relationship for Inhibition of 5-α-Reductase and of Androgen Receptor Binding, J. Med. Chem. 1986, 29, 2298-2315. Holt D.A.; Levy M.A.; Oh H.J.; Erb J.M.; Heaslip J.L; Brandt M.; Lan-Hargest H.Y.; Metcalf B.W., Inhibition of Steroid 5-α-Reductase by Unsaturated 3-Carboxysteroids, J. Med. Chem: 1990, 33, 943-950), andere haben keine Steroidstruktur (EP 0 291 245 A2).
- Die Pathologie, die mit Hyperandrogenizitätsbedingungen verbunden sind, bei denen diese Moleküle verwendet werden können (benigne prostatische Hyperplasmie, Akne vulgaris, Seborrhö, Kahlköpfigkeit, weiblicher Hirsutismus) sind weit verbreitet. Obgleich die Therapie mit dieser Art von Arzneimitteln wirksam bewiesen wurde, und sie, was die Lebensqualität, die denen angeboten wird, die an solchen Zuständen leiden, angeht, zufriedenstellend ist, ist sie von Nebenwirkungen nicht frei, und daher besteht ein Bedarf für die Entwicklung neuer potenter Inhibitoren, die selektiver sind und besser toleriert werden können (Charles D.J. et al., Nonsteroidal Inhibitors of Human Type 1 Steroid 5-α-Reductase, J. Med. Chem. 1993, 36, 421-423).
- Ein 4-Azasteroid, konjugiert in der 17β-Stellung mit einer γ-Aminosäure (γ- Aminobuttersäure) ist aus der EP 0 271 220 bekannt. In der oben zitierten Patentschrift wird ein Verfahren zur Herstellung einer bestimmten Zahl von Verbindungen, die an der Carbamoylverzweigung an der 17-Stellung oxidiert sind, beansprucht.
- Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass unter all den getesteten Aminosäurederivaten solche, die einen asymmetrischen Kohlenstoff in der α-Stellung zu dem Aminosäurecarboxyl besitzen, eine ausgeprägte Inhibitoraktivität auf das Enzym 5-α-Reduktase besitzen. In der Tat zeigt sich beispielsweise, dass alle Aminosäuren, die ein asymmetrisches Zentrum in der α-Stellung zu der Carboxylgruppe besitzen, eine bemerkenswerte Inhibitorwirkung zeigen, wohingegen das Derivat, das die Aminosäure Glycin in der 17-Stellung enthält (Verbindung Vd) ein milder Inhibitor für das oben erwähnte Enzym ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft diastereomer reine Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel (A)
- worin:
- die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung einfach oder doppelt sein kann;
- X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet; ;
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigtkettiger C&sub1;-C&sub4; Alkylrest bedeutet;
- Y der Rest einer Aminosäure der Formel
- bedeutet, worin T die Gruppe -CH&sub2;OH bedeutet;
- Q die Verzweigung der natürlichen α-Aminosäure der (L)-Reihen oder der (D)-Reihen bedeutet;
- Y die Gruppe -NH-M bedeutet, worin M eine C&sub4;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-, Cycloalkyl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub4;- Aralkylgruppe mit einem Asymmetriezentrum in der α-Stellung zu der Aminfunktion bedeutet;
- pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die einzelnen diastereomeren und enantiomeren Formen.
- Eine erste Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen der Formel (A), worin R&sub1; ausgewählt ist aus Ethyl, Methyl, Wasserstoff, Y die Gruppe der Formel
- bedeutet, worin Q und T die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; oder Y die Gruppe -NH-M bedeutet, worin M die oben gegebene Bedeutung besitzt.
- Eine zweite Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen der Formel (A), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Y die Gruppe
- bedeutet, worin Q und T die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; oder Y die
- Gruppe -NH-M bedeutet, worin M die oben gegebene Definition besitzt.
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (A), worin:
- -X = O,R&sub1; = CH&sub3;, Y = D(+)-α-Methylbenzylamin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung in der 1-2-Stellung des Steroidrings eine Einfachbindung ist (Verbindung Vg);
- -X = O,R&sub1; = CH&sub3;, Y = L(-)-α-Methylbenzylamin und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung in der 1-2-Stellung des steroidalen Rings einfach ist (Verbindung Vh).
- Beispiele von geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Octyl.
- Beispiele von C&sub4;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppen, wie sie durch M definiert wurden, sind: 2-Butyl, 2- Pentyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 2-Octyl, 3-Octyl, 4-Octyl, 2-Decyl, 4-Decyl.
- Beispiele von C&sub4;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkylgruppen, wie sie für M definiert wurden, sind: 1- Methylcyclopropyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl.
- Beispiele von C&sub8;-C&sub1;&sub4;-Aralkylgruppen, wie sie für M definiert wurden, sind: α- Methylbenzyl, α-Ethylbenzyl, α-Propylbenzyl, α-Methyl-1-naphthyl, α-Methyl-2-naphthyl. Beispiele von Gruppen Q, die die Verzweigung an der natürlichen α-Aminosäure
- darstellen, sind die Reste Ala, Glu, Gly, Asn, His, Asp, Ile, Leu, Glu, Met, Phe, Trp, Val.
- Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (A) zur Verfügung zu stellen.
- Erfindungsgemäß soll weiterhin die Verwendung der Verbindung der Formel (A) zur Herstellung eines Medikaments mit Inhibitoraktivität für das Enzym Testosteron-5-α-reduktase zur Verfügung gestellt werden.
- Erfindungsgemäß soll weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die mindestens eine Verbindung der Formel (A) als aktiven Bestandteil enthält, zur Verfügung gestellt werden.
- Im Gegensatz zu der EP 0 271 220 betrifft die vorliegende Erfindung diastereomer reine Verbindungen, die hergestellt werden können, indem die Gefahr der Racemisierung des Kohlenstoffatomes in a zu der Gruppe 17ß-CONH- minimal gehalten wird.
- Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (A), die gemäß dem folgenden Schema 1 hergestellt werden können.
- worin die Gruppen die oben gegebenen Definitionen besitzen.
- Das Verfahren umfasst die folgenden Stufen.
- a) Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit der Verbindung HY, worin Y die oben gegebene Definition besitzt, unter Bildung des Zwischenprodukts der Formel (II);
- b) Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel (1I) in das Secosteroid der Formel (III);
- c) Umsetzung des Secosteroids der Formel (III) mit einem Amin der Formel NH&sub2;R&sub1;, worin R&sub1; die oben gegebene Definition besitzt, unter Bildung des 5-6-ungesättigten Azasteroids (IV);
- d) Reduktion der Doppelbindung in der 5-6-Stellung des Azasteroids unter Bildung einer Verbindung der Formel (A), worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2- Stellung des Steroids einfach ist; und gewünschtenfalls
- e) Erzeugung von Unsättigung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung des Steroids unter Bildung einer Verbindung der Formel (A), worin die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung des Steroids doppelt ist; und gewünschtenfalls
- f) Umwandlung einer Verbindung der Formel (A), worin Y -NH-CH(Q)-T bedeutet, worin T -COOR&sub3; bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (A), worin T -CH&sub2;OH bedeutet;
- g) Trennen des enantiomeren Gemisches der Verbindung der Formel (A), erhalten bei den obigen Stufen; und gewünschtenfalls
- h) Thionierung der 3-Stellung des Steroidrings der Verbindung der Formel (A), erhalten gemäß den obigen Stufen, und gegebenenfalls Erzeugung von Unsättigung der Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung des Steroids; und gewünschtenfalls
- i) Salzbildung der Verbindung der Formel (A), die bei den obigen Stufen erhalten wurde.
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren werden die Verbindungen (A), worin Y -NH- CH(Q)-T bedeutet und Q der Rest einer Aminosäure Ala, Glu, Gly, Asn, His, Asp, Ile, Leu, Gln, Met, Phe, Trp, Val bedeutet, unter Verwendung der bekannten Verbindung (I) als Ausgangsmaterial gemäß dem Schema 2 hergestellt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die folgenden Stufen.
- a) die Verbindung der Formel (I)
- wird mit einer Verbindung der Formel H&sub2;N-CH(Q)-T unter Bildung des Amids der Formel
- umgesetzt;
- b) das Amid wird in das Secosteroid der Formel
- überführt;
- c) das Secosteroid wird mit einem Amin NH&sub2;R, umgesetzt, worin R&sub1; die oben gegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung eines Azasteroids der Formel
- d) das Azasteroid wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (A) hydriert, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung des Steroidrings einfach ist; und gewünschtenfalls
- e) wird die Verbindung der Formel (A), erhalten bei der Stufe d) der Erzeugung von Unsättigung in der 1-2-Stellung unterworfen;
- f) Auftrennung des enantiomeren Gemisches der Verbindung der Formel (A), erhalten gemäß den obigen Stufen; und gewünschtenfalls
- g) Umwandlung der 3-Oxogruppe in die 3-Thioxogruppe der Verbindung der Formel (A), erhalten gemäß den obigen Stufen; und gewünschtenfalls
- h) Salzbildung der Verbindung der Formel (A), erhalten bei den obigen Stufen.
- Die Aminosäure NH&sub2;-CH(Q)-T, worin Q und T die oben gegebenen Definitionen besitzen, die bei der ersten Reaktionsstufe a) verwendet wird, ist an der Carboxylfunktion mit bekannten Gruppen, die in der Peptidsynthese bekannt sind, geschützt, wobei diese Gruppen nicht durch katalytische Hydrierung entfernt werden können, beispielsweise durch eine Ester- oder Amidogruppe mit einem Alkohol oder einem geradkettigen oder verzweigtkettigen, cyclischen, polycyclischen oder heterocyclischen Alkylamin. Gemäß diesem Verfahren wird die Verbindung (I) in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Hexan, vorzugsweise Toluol) in Konzentrationen im Bereich von 0,01 bis 0,5 M gelöst, und Pyridin (etwa 1,3 mol pro Mol Substrat) wird zuerst unter Inertatmosphäre in einem Temperaturbereich von - 10 bis +10ºC mit Oxalylchlorid (1,25 mol pro Mol Substrat) umgesetzt und unter heftigem Rühren bei dieser Temperatur während einer Zeit im Bereich von 30 Minuten und 1 Stunde gehalten. Nach dieser Zeit wird eine Suspension der Aminosäure, geschützt an der Carboxylfunktion, in Form des Hydrochlorids (in einem Verhältnis im Bereich von 3 bis 5 mol pro Mol Substrat) in Toluol und Pyridin (das Letztere in äquimolarer Menge zum Aminosäurehydrochlorid) in einem Zeitraum zwischen 10 und 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur im Bereich zwischen 40 und 60ºC während einer Zeit von 0,5 bis 6 Stunden erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch wie folgt aufgearbeitet: der pH wird auf 5 (1N HCl) eingestellt, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein rohes Material erhalten wird, das anschließend durch Chromatographie gereinigt wird, wobei das gewünschte Amid in Ausbeuten im Bereich von 60 bis 80% erhalten wird. Danach (Stufe b) wird das Amid in t-Butanol (in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 0,5 M) mit einer 19%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung (780 ml pro Mol Substrat) gelöst. Die Reaktionstemperatur wird dann auf einen Bereich zwischen 70 und 80ºC eingestellt, und eine wässrige Lösung (das gleiche Volumen wie das t-Butanol) von KMnO&sub4; (11,6 g pro Mol Substrat) und NaIO&sub4; (1,56 kg pro Mol Substrat) wird bei der gleichen Temperatur langsam unter heftigem Rühren zugegeben, so dass eine Akkumulation von überschüssigem Oxidationsgemisch vermieden wird (etwa 45 Minuten). Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während einer Zeit im Bereich zwischen 1 und 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann wie folgt aufgearbeitet: das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, wobei während 30 Minuten gerührt wird; dann wird der gebildete Feststoff abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 1/3 des Ausgangsvolumens konzentriert. Die entstehende Lösung (die bei einer Temperatur unter 15ºC gehalten wird) wird langsam auf pH 2 mit konzentrierter HCl unter heftigem Rühren angesäuert. Das entstehende Präzipitat wird durch Filtration gewonnen und im Vakuum bei einer Temperatur von 80ºC getrocknet, wobei das Secosteroid in Ausbeuten von 70 bis 85% wiedergewonnen wird. Diese Verbindung wird bei einer Temperatur von -10ºC in Ethylenglykol bei einer Konzentration im Bereich von 0,2 bis 0,4 M dispergiert, dann werden (Stufe c) 10 bis 30 mol flüssiger Ammoniak oder das gewünschte Amin pro Mol Substrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam erwärmt (in einer Zeit zwischen 30 und 60 Minuten), auf eine Temperatur im Bereich zwischen 140 und 180ºC und bei dieser Temperatur 5 bis 20 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (Volumen zu Volumen) verdünnt und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Das entstehende Präzipitat wird durch Filtration im Vakuum gewonnen, wobei das gewünschte Azasteroid in Ausbeuten im Bereich von 75 bis 85% erhalten wird.
- Die Reduktion des Carboxyesters zu der CH&sub2;OH-Gruppe ergibt die Verbindungen A.
- Das Azasteroid wird (Stufe d) in Methanollösung oder in Essigsäure in Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 0,2 M mit 5%igem Pt/C oder mit 10%igem Pd/C (1/10 Gewicht, verglichen mit dem Substrat) unter einem Druck im Bereich zwischen 0,5 und 3 atm und bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 80ºC hydriert. Nach einer Zeit, die zwischen 30 Minuten und 4 Stunden variiert, wird das Reaktionsgemisch durch Filtration über Celite, Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch Kristallisation aus Acetonitril oder chromatographische Reinigung aufgearbeitet, wobei das gewünschte Produkt, d. h. eine Verbindung der Formel (A) erhalten wird, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung des Steroidrings einfach ist und wobei Ausbeuten zwischen 50 und 90% erhalten werden. Die Δ1- Dehydrierung (Stufe 4) wird gemäß bekannten Verfahren der Steroidchemie durchgeführt; so wird das Substrat in Konzentrationen im Bereich zwischen 0,02 und 0,1 M in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Diglyme oder bevorzugt Chlorbenzol, mit Phenylselensäureanhydrid (1 bis 1,5 Äquivalente pro Mol Substrat) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 110ºC während einer Zeit zwischen 3 und 18 Stunden erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das entstehende Rohmaterial wird durch Silicagelchromatographie (1/60-Verhältnis, Dichlormethan/Aceton-Gradientenlösung) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt in Ausbeuten im Bereich von 50 bis 85% erhalten wird. Alternativ kann die gleiche Verbindung durch Suspendieren des Substrats in wasserfreiem Dioxan bei einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 0,4 M, dann Zugabe von DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon) (1 bis 1,14 Mol pro Mol Substrat) und N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) (4 bis 6 mol pro Mol Substrat) nacheinander erhalten werden. Das Reaktionsgemisch wird heftig bei Raumtemperatur 4 Stunden und dann bei 110ºC während einer Zeit im Bereich zwischen 8 und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine 1 : 2-Verdünnung mit Dichlormethan und Zugabe einer 1%igen Disulfidlösung (1,41 ml pro mmol DDQ) aufgearbeitet. Das gebildete Präzipitat wird abfiltriert, und die organische Phase wird mit 2N HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das entstehende Rohmaterial wird dann durch Kristallisation aus Acetonitril oder Methanol/Wasser gereinigt, wobei das gewünschte Produkt in Ausbeuten im Bereich von 55 bis 80% erhalten wird.
- Alternativ kann der Aminoalkohol zu dem Azasteroid in der 17β-Stellung gemäß dem Schema 3:
- konjugiert werden, worin R&sub1;, Q und T die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und R5 eine Carboxy-Aktivierungsgruppe bedeutet.
- Gemäß der Erfindung umfasst das Verfahren die Stufen:
- a) Aktivierung des Carboxyls in dem 17-β-Carboxy-4-azasteroid der Formel (VII);
- b) Umsetzung des entstehenden Zwischenprodukts mit einem Aminoalkohol der Formel H&sub2;N-CH(Q)-T, worin Q und T die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß diesen Syntheseschema kann ausgehend von den bekannten Azasteroiden (VII) (Rasmusson, G., H.; Reynolds, G.F.; Steimberg, N.G.; Walton, E.; Patel G.F.; Liang T.; Cacsieri M.A.; Cheung A.H.; Broocks J.R.; Berman C., J. Med. Chem. 1986, 29, 2298-2315), die eine Carboxylfunktion in der 17ß-Stellung besitzen, die gewünschte Funktion eingeführt werden, wobei die Endverbindungen erhalten werden, indem zuerst die Säure (VII) mit herkömmlichen Aktivierungsgruppen, wie der Pentafluorphenylestergruppe oder dem 2-Thiopyridylderivat (Araki, M.; Sakata, S.; Takei, H.; Mukaiyama, T., Bull. Chem. Soc. Japan 1974, 47, 1777), aktiviert wird, wobei die Zwischenprodukte (VIII) erhalten werden, welche darauf folgend mit dem einzuführenden Aminoalkohol umgesetzt werden. Dieses Verfahren wurde erfolgreich insbesondere zur Herstellung der Derivate mit Arg, Cys, Thr, Tyr, Ser, Lys außer den bereits erwähnten Aminoalkoholen verwendet. Auf diese Weise können beispielsweise durch Umsetzung einer Suspension des Thiopyridylesters (VIII) in einem Gemisch aus einem apolaren aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran in Konzentrationen im Bereich von 0,04 bis 0,2 M mit dem gewünschten Aminoalkohol (in einem Molverhältnis im Bereich von 3 bis 6 mol pro Mol Steroid) unter heftigem Rühren bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 60ºC während einer Zeit von 8 bis 48 Stunden die gewünschten Produkte, die aus dem Reaktionsgemisch durch Silicagelchromatographie (Gradienteneluierung mit Dichlormethan/Methanol) gereinigt werden können, bei Ausbeuten im Bereich von 55 bis 95% erhalten werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können die diastereomer reinen Verbindungen der Formel (A) gemäß verschiedenen Verfahren für die Auftrennung der diastereomeren Gemische erhalten werden: beispielsweise durch ein fraktioniertes Kristallisationsverfahren oder durch Hydrolase-katalysierte Auftrennung der Esterderivate (R&sub3; = geradkettige Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen) (Santaniello E., Ferraboschi P., Grisenti P., Manzocchi A., Chem. Rev., 1992, 92, 1071-1140; Santaniello E., Ferraboschi P., Grisenti P.; Enzyme Microb. Technol., 1993, 15, 367-382) oder schließlich durch Kristallisation der entsprechenden Carbonsäurederivate mit enantiomer reinem Amin: Ein solches Verfahren wird gemäß unterschiedlichen Ausführungsformen für die Herstellung der Verbindungen der Formel (A) gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet.
- Die Verbindungen der Formel (A), worin Y die Gruppe -NH-M, wie oben definiert, bedeutet, können durch Syntheseverfahren wie oben beschrieben unter Verwendung des chiralen Amins H&sub2;N-M anstelle des Aminosäurederivats hergestellt werden.
- Was die Herstellung der entsprechenden 3-Thioxoderivate (X=S) der diastereomer reinen Derivate, wie oben beschrieben betrifft, werden diese in einem einfachen Verfahren unter Verwendung des Lawesson-Reagenses als Thionierungsmittel (R.A. Cherkasov et al., Tetrahedron, 41(13), 1985, 2567-2624) hergestellt. Ein solches Verfahren wurde bereits in der WO/9413691, publiziert am 23. Juni 1994, beschrieben, und es erlaubt die Herstellung der entsprechenden Verbindungen, die in der 3-Stellung thioniert sind, mit hohem Chemoselektivitätsgrad im Hinblick auf die anderen vorhandenen Funktionen (beispielsweise Amino- und Esterbindungen). Diese Produkte werden in Ausbeuten im Bereich von 47 bis 89%, gemäß Schema 4, in einer einzigen Stufe unter Verwendung des entsprechenden 3-Oxoderivats (X=O) der allgemeinen Formel (A) als Ausgangsmaterial hergestellt.
- Unter Verwendung der Aminosäurederivate, erhalten gemäß den Schemata 1, 2 oder 3, können die entsprechenden Derivate selektiv an der veresterten Carboxylfunktion der Aminosäure reduziert werden, wobei diese Verbindungen ebenfalls erhalten werden. Auf diese Weise können unter Verwendung der Verbindung der allgemeinen (T = -COOR&sub3;) als Ausgangsmaterial die entsprechenden Alkoholderivate (IX) (T = -CH&sub2;OH) gemäß dem Reaktionsschema 5 hergestellt werden.
- Die Reaktion kann gemäß einem allgemeinen Verfahren in apolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, in Konzentrationen im Bereichi von. 0,01 bis 0,1 M unter Rühren bei Raumtemperatur mit einem Hydrid, wie Lithium- oder Calciumborhydrid (1 bis 1,4 mmol pro Mol Substrat) durchgeführt werden. Die Reaktion wird unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur während einer Zeit im Bereich von 1 bis 18 Stunden durchgeführt, und nach Zersetzung des überschüssigen Hydrids mit Säuren wird das gewünschte Produkt in Ausbeuten im Bereich von 70 bis 90% erhalten.
- Die Verbindungen der Formel (A) sind als Inhibitoren für Testosteron-5-α-reduktase aktiv, und sind daher in der Humanmedizin nützlich, insbesondere bei der Behandlung von hyperandrogenen Zuständen, wie Akne vulgaris, Seborrhö, weiblicher Hirsutismus, androgene Alopezie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders nützlich bei der Behandlung der Prostatahypertrophie und des Prostatakarzinoms. Es ist daher eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung der Verbindung der Formel (A) zur Herstellung eines Medikaments mit Inhibitoraktivität für 5-α-Reduktase, insbesondere für die Behandlung der hyperandrogenen Zustände wie oben erwähnt, insbesondere für die Behandlung der Prostatahypertrophie und des Prostatakarzinoms, zur Verfügung zu stellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (A) sind Inhibitoren für Testosteron-5-α-reduktase. Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde mittels eines in-vitro-Tests, wobei die direkte Wechselwirkung mit der Gewebeenzymaktivität bewertet wurde, und mittels eines biologischen in-vivo-Tests beurteilt.
- Die Aktivität der Verbindungen der Formel (A) auf das Enzym Testosteron-5-αreduktase wird in Rattenprostata geprüft (Liang et al.; Endocrinology, 117, 571, 1985). Eine Menge an frischem Homogenat der Rattenprostata, enthaltend etwa 100 ug Proteine wird in 250 ul Krebs/Ringerpuffer in Anwesenheit eines Systems, das NADPH-Dinatriumsalz (11,76 · 10&supmin;² M) und Glucose-6-phosphatdehydrogenase (3,5 · 10&supmin;² M I.E.) erzeugt, und [¹&sup4;C]-Testosteron (3,16 · 10&supmin;&sup6; M, spezifische Aktivität etwa 56,9 mCi/mmol) als Markierungssubstrat inkubiert. Ampullen, die kein Protein enthalten, werden verwendet, um die Blindwerte zu bestimmen. Die Reaktion erfolgt in einem Rührbad, das bei konstanter Temperatur von 37ºC gehalten wird, während 2 Stunden mit einer 98.2 O&sub2;/CO&sub2; Strömung. Gegen Ende der Inkubation wird die Reaktion beendet, indem die Proben in Eis gestellt werden. Zur korrekten Qualifizierung der zwei Haupt- 5-α-reduzierten Metaboliten, die in der Prostata bei diesen Bedingungen gebildet werden (DHT und 3α-Diol), werden vor der Extraktion jeder Probe DHT und 3α-Diol, markiert mit Tritium (etwa 5000 dpm), zur Beurteilung der Gewinnung zugegeben. Die gebildeten Metaboliten werden zweimal mit 5,5 ml Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden nach der Auflösung in 200 ul Ethanol, das nicht-markiertes DHT und 3α-Diol als Vergleichsstandard enthält, durch Dünnschicht unter Verwendung von Silicagelplatten, dreimal eluiert mit Dichlormethan/Diethylether 11 : 1-Gemisch bei einer Temperatur von 4ºC, getrennt. Die Flecken von DHT und 3α-Diol werden mit Ioddämpfen entwickelt, wohingegen die des Testosterons durch Belichtung mit UV-Strahlen (UV-Absorption der 4-5-Doppelbindung, konjugiert mit der Ketogruppe in 3) sichtbar gemacht werden. Die Silicagelflächen, in denen DHT und 3α-Diolgruppen auftreten, werden abgekratzt und in Zählreagensgläser gegeben. Nach der Zugabe von 0,5 ml Wasser zur Deaktivierung der Steroidbindung an Siliciumdioxid und 6 ml Szintillationsflüssigkeit werden die Proben in einen Horizontalrührer gegeben und 15 Minuten gerührt. Nach dem Abdekantieren des suspendierten Silicagels werden die Proben in einem Flüssigkeitsszintillationsspektrometer gezählt. Die Werte in dpm, erhalten gemäß einer Standard-Eichkurve, werden auf der Basis des wiedergewonnenen Prozentgehalts, berechnet auf den tritierten Steroiden, die jeder Probe vor der Extraktion zugegeben wurden, korrigiert. Die Ergebnisse werden in pg Steroid, gebildet während der 2stündigen Inkubation pro mg Proteine, ausgedrückt. Bei jedem Test wird der CI&sub5;&sub0; des getesteten Moleküls unter Verwendung unterschiedlicher Konzentrationen der Substanz von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;&sup9; M bewertet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen einen CI&sub5;&sub0;-Bereich zwischen 222 und 9 nM.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A), die in der in-vitro-Inhibierung des Enzyms Testosteron-S-α-reduktase aktiv waren, wurden in vivo untersucht, um die Inhibitorwirkung auf das Gewicht der Prostata und der Spermabläschen bei normalen erwachsenen Ratten zu prüfen (Rittmaster R.S. et al., Molec. Endocrin., 5, 1023, 1991). Männliche Ratten CRL- CD(SD)BR, Gewicht 200 bis 250 g wurden oral während 4 aufeinanderfolgenden Tagen mit einer Dosis von 40 mg/kg/Tag gemäß dem folgenden Schema behandelt:
- - eine Vergleichsgruppe erhielt das Lösungsmittel;
- - eine Gruppe erhielt Finasterid als Standard;
- - eine andere Gruppe wurde mit den getesteten Substanzen behandelt.
- 24 Stunden nach der letzten Behandlung wurden die Ratten getötet, und die Prostata und die Spermabläschen wurden entnommen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Abnahme des Gewichts der beiden Organe, verglichen mit der Vergleichsgruppe. Die Abnahme des Prostata-Gewichts betrug bei der getesteten Dosis 43 bis 52%, und die Abnahme im Gewicht der Bläschen betrug 60 bis 75%.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen für die orale, parenterale und topische Anwendung, die mindestens eine Verbindung der Formel (A) als aktiven Bestandteil im Gemisch mit bekannten Trägern und Exzipientien enthalten.
- Beispiele von oralen pharmazeutischen Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Briefchen und Suspensionen; Beispiele von parenteralen Zusammensetzungen sind gefriergetrocknete Ampullen oder sterile Suspensionen; Beispiele von topischen Zubereitungen sind Cremes, Salben, Gel, Aerosol oder Schäume.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub., XVII Hrsg.; N.Y., USA, hergestellt.
- Die tägliche Dosis liegt im Bereich von 5 bis 50 mg; die Einheitsdosis kann 2,5 bis 25 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
- Für die topische Verabreichung variiert die Konzentration an aktivem Bestandteil zwischen 0,1 und 10% Konzentration, bevorzugt 5%; die täglichen Verabreichungen können eine bis zwei sein.
- Die folgenden Beispiele erläutern unter Bezugnahme auf die angegebenen Schemata die Erfindung.
- 2,420 g (12,38 mmol) L-Leucinethylesterhydrochlorid werden unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) und Pyridin (1 ml) dispergiert. Nach 10 Minuten wird das Thiopyridylderivat (VIII) (worin R&sub5; Thiopyridyl bedeutet, R&sub1; Methyl bedeutet) (939 mg, 2,204 mmol) zugegeben, und die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 1/4 des Ausgangsvolumens konzentriert und dann durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid (Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH = 98/2) gereinigt. Es werden 980 mg (2,068 mmol) des gewünschten Produkts (Vc) erhalten, worin X = 0, R&sub1; = CH&sub3;, Y = -NH-CH(Q)-T der Rest von L- Leucinethylester ist und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung des Steroidrings eine Einfachbindung ist (94% Ausbeute).
- MS m/e: 474 (M), 459 (M-15), 429 (M-45), 418 (M-56), 401 (M-73), 316 (M-158), 288 (M-186)
- ¹H-NMR (60 MHz): 0,65 (s, 3H), 0,90 (m, 9H); 0,90-2,65 (komplexes System), 1,20 (überlappt mit dem obigen System), 2,9 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,56 (m, 1H), 5,56 (d, 1H).
- Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;O&sub4;N&sub2;:
- Errechnet: C = 70,85%, H = 9,77%, N = 5,90%
- Gefunden: C = 70,87%, H = 9,75%, N = 5,93%.
- [α]D = +21,0. [α]&sub5;&sub4;&sub6; = +26,0. [α]&sub4;&sub3;&sub6; = +49,9 (c = 1 CHCl&sub3;)
- Gemäß einem Verfahren, ähnlich wie es bei der Herstellung 1 beschrieben wurde, wurden Verbindungen der Formel (A), worin X = O, R&sub1; = CH&sub3;, Y = D(+) und L(-) α- Methylbenzylamin, d. h.. die Verbindung Vg und die Verbindung Vh, hergestellt.
- ¹H-NMR (60 MHz): von D(+) α-Methylbenzylaminderivat: 0,70 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,60-2,70 (komplexes System), 1,45 (d, überlappt mit dem vorhergehenden System), 3,00 (s, 3H), 2,90-3,15 (m, 1H, überlappt mit dem vorhergehenden System), 5,2 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,45 (s, 5H).
- ¹H-NMR (60 MHz): von L(-)α-Methylbenzylaminderivat: 0,60 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,50-2,80 (komplexes System), 1,50 (d, überlappt mit dem vorhergehenden System), 3,00 (s, 3H), 2,90-3,15 (m, 1H, überlappt mit dem vorhergehenden System), 5,2 (m, 1H9, 6,80 (m, 1H), 7,45 (s, 5H).
- MS m/e: 437 (M), 422 (M-15), 332 (M-105), 317 (M-120), 289 (M-148)
- Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;O&sub2;N&sub2;:
- Errechnet: C = 77,02%, H = 9,23%, N = 6,42%
- Gefunden für Vg: C = 77,03%, H = 9,26%, N = 6,46%
- Gefunden für Vh: C = 77,05%, H = 9,25%, N = 6,47%
- 420 mg (0,886 mmol) der Verbindung (Vc), erhalten gemäß Herstellung 1, werden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (16 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Danach wird bei Raumtemperatur gerührt, LiBH&sub4; (23 mg, 1,056 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann mit N HCl neutralisiert. Die organische Phase wird im Vakuum verdampft, und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 · 9 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das anschließend durch Silicagelchromatographie gereinigt wird (1/40; Eluierung mit Dichlormethan/Methanol 95/5). Es werden 341 mg (Ausbeute 89%) der Verbindung (IX) erhalten, worin X = O, R&sub1; = CH&sub3;, Y = -NH-CH(Q)-T der Rückstand von (L)-Leucin, mit T = CH&sub2;OH und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung des Steroidrings eine Einfachbindung ist.
- MS m/e: 432 (M+), 417 (M-15), 414 (M-18), 402 (M-30), 316 (M-116)
- ¹H-NMR (60 MHz): 0,65 (s, 3H), 0,85-0,91 (m, 9H), 0,70-2,40 (komplexes System), 2,85 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,55 (m, 1H).
- Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub4;O&sub3;N&sub2;:
- Errechnet: C = 72,18%, H = 10,25%, N = 6,47%
- Gefunden: C = 72,20%, H = 10,22%, N = 6,49%.
Claims (12)
1. Verbindungen der Formel (A):
worin:
die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2-Stellung eine
Einfach- oder Doppelbindung sein kann,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder
verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkylrest bedeutet;
Y einen Rest der Formel
bedeutet, worin T die Gruppe -CH&sub2;CH ist;
Q die Verzweigung einer natürlichen α-Aminosäure der (L)-
Reihe oder der (D)-Reihe bedeutet;
Y die Gruppe -NH-M, worin M eine C&sub4;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-, Cycloalkyl-
oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkylgruppe mit einem asymmetrischen
Zentrum in der α-Stellung zur Aminfunktion bedeutet;
die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die einzelnen
diastereomeren und enantiomeren Formen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y die Gruppe -NH-M
bedeutet, worin M eine C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Arylalkylgruppe, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus α-Methylbenzyl, α-Ethylbenzyl, α-
Propylbenzyl, α-Methyl-1-naphtyl, α-Methyl-2-naphtyl
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; ausgewählt ist aus
Ethyl, Methyl, Wasserstoff.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin
-X = O, R&sub1; = CH&sub3;, Y = D(+)-α-Methylbenzylamin bedeuten und
15 die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2 Stellung des
Steroidrings einfach ist (Verbindung Vg);
-X = O, R&sub2; = CH&sub3;, Y = L(-)-α-methylbenzylamin und wobei die
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 1-2 Stellung des
Steroidrings einfach ist (Verbindung Vh).
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5 als
Inhibitormittel von Testosteron 5-α-Reduktase.
7. Die Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche
1-5 als aktives Prinzip für die Herstellung eines
Arzneimittels mit Inhibitoraktivität für Testosteron 5-α-
Reduktase.
8. Die Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche
1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die
Behandlung von hyperandrogenetischen Zuständen nützlich ist.
9. Die Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche
1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die
Behandlung von Akne vulgaris, Seborrhö, von weiblichem
Hirsutismus und androgener Alopecie nützlich ist.
10. Die Verwendung der Verbindungen nach einem der
5 Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für
die Behandlung der Prostatahypertrophie nützlich ist.
11. Die Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche
1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die
Behandlung des Prostatakarzinoms nützlich ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens
eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 im Gemisch mit
pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienzien.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942626A IT1271325B (it) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Composti diastereomericamente puri derivati da 3-oxo e 3-tioxo-4-azaandrostani e loro uso come antiandrogeni |
| PCT/EP1995/005008 WO1996020210A2 (en) | 1994-12-23 | 1995-12-18 | Diastereomerically pure 3-oxo and 3-thioxo-4-aza-androstan derivatives and the use thereof as antiandrogens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69523622D1 DE69523622D1 (de) | 2001-12-06 |
| DE69523622T2 true DE69523622T2 (de) | 2002-05-29 |
Family
ID=11370067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69523622T Expired - Lifetime DE69523622T2 (de) | 1994-12-23 | 1995-12-18 | Diastereomerenreine 3-oxo und 3-thioxo-4-aza-androstanderivate und ihre verwendung als antiandrogene |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6147213A (de) |
| EP (1) | EP0799239B1 (de) |
| AT (1) | ATE207929T1 (de) |
| AU (1) | AU4387296A (de) |
| DE (1) | DE69523622T2 (de) |
| DK (1) | DK0799239T3 (de) |
| ES (1) | ES2163538T3 (de) |
| IT (1) | IT1271325B (de) |
| PT (1) | PT799239E (de) |
| WO (1) | WO1996020210A2 (de) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| KR101496934B1 (ko) | 2006-11-15 | 2015-03-03 | 유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션 | 전기 이중층 캐패시턴스 장치 |
| JP5456669B2 (ja) * | 2007-05-03 | 2014-04-02 | エール ユニヴァーシティ | 局所活性「ソフト」抗アンドロゲン剤 |
| FI2448748T3 (fi) | 2009-07-01 | 2024-10-09 | Basf Mobile Emissions Catalysts Llc | Ultrapuhtaita synteettisiä hiilimateriaaleja |
| CN102823037A (zh) * | 2009-12-11 | 2012-12-12 | 艾纳G2技术公司 | 含电化学改性剂的碳材料 |
| US8916296B2 (en) | 2010-03-12 | 2014-12-23 | Energ2 Technologies, Inc. | Mesoporous carbon materials comprising bifunctional catalysts |
| CN103261090A (zh) | 2010-09-30 | 2013-08-21 | 艾纳G2技术公司 | 储能颗粒的增强式装填 |
| CN108538625B (zh) | 2010-12-28 | 2020-12-08 | 巴斯福股份公司 | 包含增强的电化学特性的碳材料 |
| US20120262127A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Energ2 Technologies, Inc. | Flow ultracapacitor |
| CN103947017B (zh) | 2011-06-03 | 2017-11-17 | 巴斯福股份公司 | 用于混合能量存储装置中的碳‑铅共混物 |
| US9409777B2 (en) | 2012-02-09 | 2016-08-09 | Basf Se | Preparation of polymeric resins and carbon materials |
| CN105190948B (zh) | 2013-03-14 | 2019-04-26 | 14族科技公司 | 包含锂合金化的电化学改性剂的复合碳材料 |
| US10195583B2 (en) | 2013-11-05 | 2019-02-05 | Group 14 Technologies, Inc. | Carbon-based compositions with highly efficient volumetric gas sorption |
| WO2015137980A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Energ2 Technologies, Inc. | Novel methods for sol-gel polymerization in absence of solvent and creation of tunable carbon structure from same |
| WO2017031006A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Energ2 Technologies, Inc. | Composites of porous nano-featured silicon materials and carbon materials |
| KR102637617B1 (ko) | 2015-08-28 | 2024-02-19 | 그룹14 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 극도로 내구성이 우수한 리튬 인터칼레이션을 나타내는 신규 물질 및 그의 제조 방법 |
| CN110582823A (zh) | 2017-03-09 | 2019-12-17 | 14集团技术公司 | 含硅前体在多孔支架材料上的分解 |
| US11639292B2 (en) | 2020-08-18 | 2023-05-02 | Group14 Technologies, Inc. | Particulate composite materials |
| US11174167B1 (en) | 2020-08-18 | 2021-11-16 | Group14 Technologies, Inc. | Silicon carbon composites comprising ultra low Z |
| US11335903B2 (en) | 2020-08-18 | 2022-05-17 | Group14 Technologies, Inc. | Highly efficient manufacturing of silicon-carbon composites materials comprising ultra low z |
| KR20230082028A (ko) | 2020-09-30 | 2023-06-08 | 그룹14 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 규소-탄소 복합재의 산소 함량 및 반응성을 제어하기 위한 부동태화의 방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
| IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
| GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
-
1994
- 1994-12-23 IT ITMI942626A patent/IT1271325B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-12-18 ES ES95942689T patent/ES2163538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 DK DK95942689T patent/DK0799239T3/da active
- 1995-12-18 AT AT95942689T patent/ATE207929T1/de active
- 1995-12-18 AU AU43872/96A patent/AU4387296A/en not_active Abandoned
- 1995-12-18 US US08/879,442 patent/US6147213A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 DE DE69523622T patent/DE69523622T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 EP EP95942689A patent/EP0799239B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 PT PT95942689T patent/PT799239E/pt unknown
- 1995-12-18 WO PCT/EP1995/005008 patent/WO1996020210A2/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996020210A2 (en) | 1996-07-04 |
| US6147213A (en) | 2000-11-14 |
| ITMI942626A1 (it) | 1996-06-23 |
| EP0799239A2 (de) | 1997-10-08 |
| PT799239E (pt) | 2002-02-28 |
| DE69523622D1 (de) | 2001-12-06 |
| EP0799239B1 (de) | 2001-10-31 |
| ITMI942626A0 (it) | 1994-12-23 |
| IT1271325B (it) | 1997-05-27 |
| AU4387296A (en) | 1996-07-19 |
| ATE207929T1 (de) | 2001-11-15 |
| ES2163538T3 (es) | 2002-02-01 |
| DK0799239T3 (da) | 2001-12-10 |
| WO1996020210A3 (en) | 1996-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69523622T2 (de) | Diastereomerenreine 3-oxo und 3-thioxo-4-aza-androstanderivate und ihre verwendung als antiandrogene | |
| DE3871965T2 (de) | Steroid-5-alpha-reduktase-inhibitoren. | |
| DE69313921T2 (de) | Neue 7-Beta-substituierte-4-Aza-5-Alpha-Cholestan-Onen als Inhibitoren 5-Alpha-Reduktases | |
| DE69113155T2 (de) | 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstan-3-one-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE69314769T2 (de) | 17-beta-substituierte 4-aza-5-alpha-androstan-3-on derivate | |
| JPH08245687A (ja) | テストステロン５α−還元酵素阻害剤としての３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエンのＮ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニル１７β−カルバミド | |
| Pettit et al. | Steroids and related natural products. 104. Bufadienolides. 36. Synthesis of bufalitoxin and bufotoxin | |
| DE69215125T2 (de) | Kardioaktive Steroide | |
| DE2529521A1 (de) | Verfahren zur isolierung von 3-hydroxysteroiden und 3-oxosteroiden | |
| EP0042606B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 Alpha-Hydroxy- und 17a Alpha-Hydroxy-D-homo-etiocarbonsäuren | |
| DE3338212C2 (de) | 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| Anastasia et al. | Synthesis of cholesta-5, 8-dien-3. beta.-ol | |
| DE112021004932T5 (de) | Verfahren zur herstellung von 21-(acetyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-pregn-4-en-3,20-dion | |
| Schneider et al. | Steroidal alkylating agents I. Some 16-substituted androstanes and pregnanes | |
| CH494216A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl- 3,5-steroiden | |
| Sancéau et al. | Synthesis and characterization of targeted 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 7 inhibitors | |
| DE69302007T2 (de) | Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0308365A1 (de) | 7Alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3622841C2 (de) | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2330159C3 (de) | Radioaktiv markierte Sterofdderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes Diagnostikum | |
| GB1574685A (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| EP0528876B1 (de) | 2-iod-3-keto-delta 4 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung, sowie deren weiterverarbeitung | |
| MXPA97001948A (en) | Epimeros de (22rs-n- (1,1,1-trifluoro-2-fenilprop-2-il) -3-oxo-4-aza-5alfa-androst-1-en-17beta-carboxam | |
| DE19631543C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I | |
| Kasal et al. | Antihormonal properties of some new A-homo-B, 19-dinor steroids of the androstane series |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |