DE69512041T2 - Antifungale sordaridin-derivate - Google Patents

Antifungale sordaridin-derivate

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Sordarin-Derivate mit Antipilzaktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere in der Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten bei Tieren, einschließlich Mensch, die durch Pilzinfektionen verursacht werden.
  • GB-A-1 162 027 beschreibt die Herstellung eines Antibiotikums, SL 2266, durch Kultivierung des Stammes NRRL 3196 der Pilzart Sordaria araneosa. 513 2266, später Sordarin genannt, soll eine Pilzwachstum hemmende Aktivität aufweisen. Die gleiche Forschungsgruppe beschrieb ebenfalls in Helvetica Chimica Acta (1971), 51, 119-120 den Abbau von Sordarin zu Sordaricin. Die veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. JP 2040292A beschreibt die Herstellung eines Antibiotikums, Zofimann, von dem berichtet wird, daß es eine Antipilzaktivität hat.
  • Sordarin, Sordaricin und Zofimann können durch die folgende Formel (A) dargestellt werden:
  • worin OR als
  • Sordarin beschreibt;
  • OR als OH Sordaricin beschreibt; und
  • OR als
  • Zofimann beschreibt.
  • Obwohl Sordarin und Zofimann eine Antipilzaktivität aufweisen, sind beide Verbindungen nur mäßig aktiv und weisen ein begrenztes Wirkungsspektrum auf, wenn sie gegen eine Serie von Pilzorganismen getestet werden. Wir beschreiben nachfolgend eine neue Gruppe von fungiziden Sordarin-Derivaten, die eine ausgezeichnete Antipilzaktivität und ein breites Wirkungsspektrum aufweisen. Somit stellen wir gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit:
  • worin Z eine Tetrahydropyrano-Gruppe ist, ausgewählt aus
  • und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate (z. B. Hydrate) oder metabolisch labile Derivate davon,
  • worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Acyloxy darstellt;
  • R² und R³ jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellen können oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O, C=S oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl darstellen können;
  • R&sup4; Wasserstoff oder CH&sub2;R&sup7; darstellt (worin R&sup7; Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder eine Gruppe OCOR&sup8; ist, worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl ist);
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellen können oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O, C=S oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl darstellen können;
  • n Null oder 1 darstellt;
  • X und Y jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder CR&sup9;R¹&sup0; darstellen können (worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellen können oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O, C=S, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl oder C=CHR¹¹ darstellen können, worin R¹¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl darstellt); oder, wenn X oder Y Sauerstoff ist und n Null ist,
  • -Y-CR²R³ bzw. -X-CR²R³- auch -N=CR³- oder -NR¹²-CR²R³- darstellen kann (worin CR² und R³ C=O sind und R¹² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder eine Acyl-Gruppe COR¹³ ist, worin R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist) oder, wenn Y Sauerstoff ist und n Null ist,
  • X die Gruppe CR¹¹ darstellen kann (worin R¹¹ die oben definierten Bedeutungen hat), die an den Pyran-Ring durch eine Doppelbindung gebunden ist;
  • R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen, Azido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Hydroxy-Gruppen oder einem Ketal davon oder 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-Gruppen), Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, eine Gruppe OCOR¹&sup8; (worin R¹&sup8; Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- Gruppe ist, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthält) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy darstellt und R¹&sup6; Wasserstoff darstellt oder R¹&sup5; und R¹&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O oder C=CH&sub2; darstellen können;
  • R¹&sup7; CH&sub2;R¹&sup9; darstellt (worin R¹&sup9; Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkoxy oder eine Gruppe OCOR²&sup0; darstellt, worin R²&sup0; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist); und
  • W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH&sub2;-Gruppe darstellt;
  • und die gepunktete Linie in Gruppe (a) die optionale Gegenwart einer zusätzlichen Bindung angibt.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), und Ammoniumsalze und Salze organischer Basen ein. Geeignete Salze örganischer Basen schließen Aminsalze, wie Trialkylamin- (z. B. Triethylamin-), Dialkylamin- (z. B. Dicyclohexylamin-), gegebenenfalls substituierte Benzylamin- (z. B. Phenylbenzylamin- oder p-Brombenzylamin-), Procain-, Ethanolamin-, Diethanolamin-, N-Methylglucosamin- und Tri(hydroxymethyl)methylaminsalze, und Aminosäuresalze (z. B. Lysin- und Argininsalze) ein.
  • Verweise im folgenden auf eine Verbindung der Formel (I) schließen die Verbindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze ein.
  • Andere Salze, die nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sein, und diese bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Metabolisch labile Derivate von Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, die im Körper zu Verbindungen der Formel (I) konvertiert werden. Beispiele für solche Derivate schließen herkömmliche metabolisch labile Ester ein, die aus der freien Carbonsäure im Molekül gebildet werden.
  • Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung alle individuellen Isomere, einschließlich optischer Isomere, der dürch die Formel (I) oben dargestellten Verbindungen ebenso wie Mischungen davon umfaßt, einschließlich vollständig oder teilweise racemischer Mischungen davon. Wie hier verwendet, kann "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-Gruppe eine lineare oder verzweigte Kette sein. Geeignete Beispiele schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl, n-Hexyl und n-Octyl ein.
  • Wie hier verwendet, meint der Begriff "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe Phenyl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) Atomen oder Gruppen substituiert, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl. Die Heteroaryl-Gruppe kann ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring sein, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Geeignete Beispiele für Heteroaryl-Gruppen schließen Pyridyl, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl ein.
  • Der Begriff "Halogen" meint hier Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Wenn R¹ eine Acyloxy-Gruppe ist, kann es z. B. eine Gruppe OCOR¹³ darstellen, worin R¹³ wie oben definiert ist.
  • Beispiele für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen schließen Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen ein.
  • Beispiele für X-Gruppen schließen Sauerstoff, CR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind oder CR&sup9;R¹&sup0; die Gruppe C=O oder C=CHR&sub1;&sub1; darstellt, z. B. C=CH&sub2;, ein, oder X stellt CR¹¹ dar.
  • Beispiele für geeignete Y-Gruppen schließen Sauerstoff oder CR&sup9;R¹&sup0; ein, worin R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
  • Wenn R¹&sup8; eine ungesättigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-Gruppe ist, kann es insbesondere eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub3;&submin;&sub8;-Alkyl-Gruppe darstellen, die zwei Doppelbindungen enthält, z. B. -CH=zCH-CH=ECHCH&sub3;.
  • Wenn R¹&sup5; eine mit Hydroxy oder Alkoxy substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- Gruppe ist, kann es z. B. 2,3-Dihydroxypropoxy und das daraus abgeleitete Acetonketal oder eine 2,3-Dimethoxypropoxy-Gruppe sein.
  • R¹&sup6; ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, wobei sich R¹&sup5; in der α- Konfiguration befindet.
  • R¹ kann z. B. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Gruppe darstellen.
  • R² kann z. B. Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z. B. Methyl) darstellen, und R³ kann z. B. Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl oder n-Propyl) oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl (z. B. Methoxyethyl) darstellen, oder CR²R³ kann C=O, C=S oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl) darstellen.
  • R&sup4; kann z. B. Methyl oder C&sub1;&sub4;-Alkoxymethyl (z. B. Methoxymethyl) darstellen.
  • R&sup5; und R&sup6; können jeweils unabhängig Wasserserstoff C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z. B. Methyl) darstellen.
  • Beispiele für Ringsysteme, die durch
  • dargestellt sind, schließen ein:
  • Beispiele für besondere R¹&sup5;-Gruppen schließen Halogen (z. B. Fluor), Azido, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Benzyloxy, Benzyloxycarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&sub4;-alkoxy (z. B. Methoxyethoxy), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy, 2,3-Dihydroxypropoxy und das Acetonketal davon, 2,3-Dimethoxypropoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, z. B. Allyloxy oder 3-Methylallyloxy, ein, oder R¹&sup5; und R¹&sup6; und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, stellen C=O oder C=CH&sub2; dar.
  • R¹&sup7; kann z. B. Methyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxymethyl (z. B. Methoxymethyl) oder Hydroxymethyl darstellen.
  • R¹&sup5; stellt bevorzugt C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyloxy, Benzyloxy oder OCOR&sup4; dar (worin R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist), welche sich speziell in der α-Konfiguration befinden.
  • R¹&sup7; stellt bevorzugt Methyl dar.
  • W stellt bevorzugt Sauerstoff dar.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin Z die Gruppe
  • ist, worin ein Vertreter aus X und Y Sauerstoff ist und der andere Sauerstoff oder die Gruppe CR&sup9;R¹&sup0; ist. Innerhalb dieser Gruppe ist R¹ ins- besondere Hydroxyl oder Wasserstoff; X ist Sauerstoff oder CR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und R¹&sup0; Wasserstoff ist oder CR&sup9;R¹&sup0; die Gruppe C=O oder C=CHR¹¹ darstellt; Y ist Sauerstoff oder CHR&sup9;, worin R&sup9; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, R² und R³ stellen jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z. B. Methyl oder Propyl, oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyalkyl dar, z. B. Methoxymethyl, oder R² und R³ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-Gruppe oder die Gruppe C=O oder C=S dar; R&sup5; und R&sup6; sind jeweils bevorzugt Wasserstoff. Wenn R¹ Hydroxyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy darstellt, befindet sich die R¹- Einheit bevorzugt in der axialen Konfiguration. Jedoch stellt R¹ bevorzugt ein Wasserstoffatom dar.
  • R² und R³ können jeweils insbesondere individuell Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen.
  • R&sup4; stellt bevorzugt Methyl dar.
  • R&sup5; und R&sup6; sind jeweils bevorzugt Wasserstoff.
  • n stellt bevorzugt Null dar.
  • Besondere Ringsystem, die durch
  • dargestellt sind, schließen
  • ein, worin R² und R³ wie zuvor definiert sind und X und Y jeweils unabhängig Sauerstoff oder CR&sup9;R¹&sup0; sind (worin R&sup9; und R¹&sup0; wie zuvor definiert sind), mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus X und Y Sauerstoff oder der Ring
  • ist.
  • Innerhalb der Ringsysteme
  • bevorzugte Ringe sind diejenigen, worin ein Vertreter aus X und Y Sauerstoff darstellt und der andere CR&sup9;R¹&sup0; darstellt (worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z. B. Methyl) darstellen oder CR&sup9;R¹&sup0; die Gruppe C=O oder C=CH&sub2; darstellt) oder X und Y beide Sauerstoff darstellen; R² und R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder die Gruppe CO darstellen.
  • Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen der oben beschriebenen besonderen und bevorzugten Gruppen umfaßt.
  • Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist und worin R¹ Wasserstoff ist und R&sup4; Methyl ist;
  • n Null ist und R² und R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind, X und Y Sauerstoff sind oder Y Sauerstoff ist und X die Gruppe CHR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, C=O oder C=CH&sub2; ist oder X CH ist, Y Sauerstoff ist, n Null ist und R² und R³ Wasserstoff sind.
  • Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin Z die Gruppe (b) ist
  • und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate (z. B. Hydrate) davon, worin W Sauerstoff oder Schwefel ist und R¹&sup5; wie zuvor definiert ist. Ins- besondere ist W Sauerstoff und R¹&sup5; ist eine Gruppe, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Benzyloxy oder OCOR&sup4; (worin R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, z. B. Isopropyl oder t-Butyl) oder C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylalkoxy.
  • Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- methylen-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure;
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-Oisopropyliden-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure;
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,7R,9R]-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5, 6, 7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure;
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,6R,8R]-2,7-Dioxa-4,6- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-8-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure;
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-propylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl) -1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure;
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-0-methylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate (z. B. Hydrate) oder metabolisch labile Derivate davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind sehr wirksame Fungizide, die nützlich bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen von Tieren sind, einschließlich Mensch. Z. B. können sie verwendet werden bei der Behandlung von Pilzinfektionen, die von Organismen verursacht werden, wie Arten von Candida (z. B. Candida albicans, Candida glabrata, (Torulopsis glabrata), Candida tropicalis, Candida parapsilosis und Candida pseudotropicalis), Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, Aspergillus Sp. (z. B. Aspergillus flavus und Aspergillus fumigatus), Coccidioides (z. B. Coccidioides immitis), Paracoccidioides (z. B. Paracoccidioides brasiliensis), Histoplasma (z. B. Histoplasma capsulatum) oder Blastomyces (z. B. Blastomyces dermatitidis). Sie können ebenfalls verwendet werden, um andere Pilzinfektionen zu behandeln, die verursacht werden durch Arten von Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton (z. B. Trichophyton mentographytes, Trichophyton rubrum, Microsporum canis oder Epidermophyton floccosum), oder bei Schleinhautinfektionen, die durch Candida albicans verursacht werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls verwendet werden, um andere Infektionen zu behandeln, die durch Arten von fadenförmigen Pilzen verursacht werden, wie Geotrichum (z. B. Geotrichum clavatum), Trichosporon (z. B. Trichosporon beigelii), Blastoschizomyces (z. B. Blastoschizomyces capitatus), Sporothrix (z. B. Sporothrix schenckii), Scedosporium (z. B. Scedosporium apiosperum), Cladosporium (z. B. Cladosporium carrionii) und Pityrosporum ovale.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls verwendet werden, um Infektionen zu behandeln, die von Protozoen verursacht werden, wie Toxoplasma, Cryptosporidium, Leishmania, Tripanosoma, Giardia und Trichomonas.
  • Die in vitro-Auswertung der Antipilzaktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durchgeführt auf einem flüssigen oder festen Medium durch die zweifache serielle Antipilz-Verdünnungstechnik zur Bestimmung der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) des Antipilzmittels, die Entwicklung oder Wachstum nach 24 bis 48 h Inkubierung bei 37ºC verhinderte. In der Praxis wurde eine Serie von Agarplatten oder Bouillon-Mikroverdünnungsplatten, die zweifache Verdünnungen des getesteten Antipilzmittels enthielten, mit einer Standardkultur eines klinisch relevanten Pathogens geimpft, z. B. Candida albicans. Die Agarplatten oder Bouillon- Mikroverdünnungsplatten wurden dann auf Gegenwart oder Abwesenheit des Wachstums des Pilzes untersucht, und die entsprechenden MIC-Werte wurden aufgezeichnet.
  • MFC-Werte (definiert als die niedrigste Antipilzkonzentration, die wenigstens 99,9% des Anfangsinoculums im flüssigen Medium abtötete) können ebenfalls bestimmt werden, indem 0,01 und 0,1 ul Bouillon aus der arzneistofffreien Kontrollvertiefung, der ersten, Wachstum enthaltenden Vertiefung und jeder klaren Vertiefung auf Agarplatten subkultiviert werden. Die in vivo-Auswertung der Verbindungen der Formel (I) kann mit einer Serie von Dosisgehalten durch Verabreichung (z. B. subkutan, oral, intraperitoneal oder intravenös) an mit einem Stamm von Candida albicans infizierte Mäuse oder Ratten durchgeführt werden. Unbehandelte Tiere sterben innerhalb von 3 bis 9 Tagen, und der Dosisgehalt, bei dem die Testverbindung 50% Schutz gegen die tödliche Wirkung der Infektion liefert, wird aufgezeichnet.
  • Hinsichtlich ihrer Antipilzaktivität empfehlen sich die Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung einer Vielzahl von Pilzinfektionen des Menschen und von Tieren. Solche Infektionen schließen oberflächliche, kutane, subkutane und systemische Pilzinfektionen ein, wie Infektionen der Atemwege, Infektionen des Magen-Darm-Trakts, kardiovaskuläre Infektionen, Harnwegsinfektionen, ZNS-Infektionen, Candidiasis und chronische Mucocandidiasis (z. B. Soor und Vaginalcandidiasis), und durch Pilze verursachte Hautinfektionen, kutane und Schleimhaut-Candidiasis, Dermatophytosen, einschließlich Trichophytie und Tinea-Infektionen, Fußflechte, Paronychie, Pityriasis versicolor, Erythrasma, Intertrigo, Windelpilzbefall, Candida vulvitis, Candida balanitis und Gehörgangsentzündung. Sie können ebenfalls verwendet werden als prophylaktische Mittel zur Verhinderung systemischer und topischer Pilzinfektionen. Die Verwendung als prophylaktische Mittel kann z. B. angemessen sein als Teil einer selektiven Darmentseuchungsmaßnahme bei der Infektionsprävention von immunbeeinträchtigten Patienten (z. B. AIDS-Patienten, Patienten, die eine Krebs- therapie erhalten, oder Transplantationspatienten). Die Prävention von üppigem Pilzwachstum während einer Antibiotikabehandlung kann ebenfalls bei manchen Krankheitssyndromen oder durch ärztliche Einwirkung entstandenen Zuständen wünschenswert sein.
  • Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in der Therapie als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Die Erfindung stellt somit ferner eine pharmazeutisch Formulierung bereit, umfassend Verbindungen der Formel (I) und physiologisch akzeptable Salze davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen. Der (die) Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und nicht nachteilig für deren Empfänger ist.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung schließen die in einer speziell zur oralen, bukkalen, parenteralen, Implantations-, rektalen, topischen, ophthalmologischen oder Harnwegsverabreichung formulierten oder die in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten ein.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Zusatzstoffe wie Bindemittel enthalten, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Stärkekleister oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Silica; Sprengmittel, z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat oder Corsscarmellosenatrium; oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten, die Kau-, dispergierbare oder Brausetabletten einschließen, können gemäß auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren umhüllt werden. Orale flüssige Zubereitungen können z. B. in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zum Versetzen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können angeboten werden in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zum Versetzen mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zweckmäßig in Form einer Aerosolspray-Darreichung aus Druckbehältern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels übertragen, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, oder aus einem Vernebler. Im Falle eines Aerosols unter Druck kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Übertragung einer abgemessenen Menge bereitgestellt wird.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation die Form einer trockenen Pulverzusammensetzung annehmen, z. B. eine Pulvermischung der Verbindung mit einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, oder eine modifizierte physikalische Form des Arzneistoffs allein. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheits arzneiform in z. B. Kapseln oder Kartuschen aus z. B. Gelatine oder in Durchdrückpackungen angeboten werden, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann.
  • Die Zusammensetzungen können die Form eines Suppositoriums, das z. B. eine herkömmliche Suppositoriengrundlage enthält, oder eines Pessars annehmen, das z. B. eine herkömmliche Pessargrundlage enthält.
  • Die Zusammensetzungen können ebenfalls zur topischen Verabreichung in Form von Salbengrundlagen, Cremes, Gelen, Lotionen, Shampoos, Pulvern (einschließlich Spraypulvern), Pessaren, Tampons, Sprays, Bädern, Aerosolen, Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) oder Aufstreichungen formuliert werden. Salbengrundlagen und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe eines geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmittels formuliert werden. Salbengrundlagen zur Verabreichung auf das Auge können in einer sterilen Weise unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden. Aufstreichungen können z. B. zur veterinärmedizinischen Verwendung in Ölen formuliert werden, die organische Lösungsmittel enthalten, gegebenenfalls mit Formulierungsmitteln, z. B. Stabilisierungs- und Solubilisierungsmitteln. Pessare und Tampons zur Vaginaleinführung können unter Verwendung herkömmlicher Techniken formuliert werden und können, wenn zweckmäßig, einen Brauseträger enthalten. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls andere Wirkstoffe enthalten, wie Corticosteroide, Antibiotika oder Antiparasitika, je nach Bedarf.
  • Flüssige Zubereitungen zur intranasalen Übertragung können die Form von Lösungen oder Suspensionen annehmen und können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Tonizitätseinstellungsmittel, z. B. Natriumchlorid, Dextrose oder Mannit; Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid, Thiomersal, Phenylethylalkohol; und andere Formulierungsmittel, wie Sus- pendier-, Puffer-, Stabilisierungs-, Dispergier- und/oder Geschmacksmittel.
  • Die transdermale Verabreichung kann bewirkt werden durch die Entwicklung eines geeigneten Systems, das die Absorption des Wirkstoffs durch die Haut unterstützt und welches typischerweise aus einer Basisformulierung besteht, die innerhalb eines adhäsiven Aufklebepflasters eingeschlossen ist, welches rückseitige Filme, Membranen und Trennschichten umfaßt. Solche Systeme können Absorptionsverstärker einschließen, wie Alkohole, oder funktionieren durch Unterstützung der lontophorese.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ebenfalls als eine Depot- Zubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intra muskuläre Injektion verabreicht werden. So kann z. B. eine Verbindung der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen formuliert werden, oder als schwach lösliche Derivate, z. B. als ein schwach lösliches Salz.
  • Wenn die Zusammensetzungen Arzneiformen umfassen, wird jede Einheit bevorzugt 0,001 mg bis 1000 mg, in vorteilhafter Weise 0,01 mg bis 400 mg des Wirkstoffs enthalten, wenn eine Verbindung der Erfindung oral verabreicht werden soll. Die tägliche Dosierung, die zur Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt wird, wird bevorzugt im Bereich von 0,001 mg bis 5000 mg des Wirkstoffs liegen, am meisten bevorzugt von 0,01 mg bis 2000 mg, die in 1 bis 4 täglichen Dosen verabreicht werden kann, z. B. in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg und vom Zustand des Patienten und der zu behandelnden Krankheit.
  • Die Verbindung kann durch intravenöse Infusion verabreicht werden, z. B. unter Verwendung von bis zu 50 mg/kg/Tag des Wirkstoff. Die Behandlungsdauer wird sich eher nach der Geschwindigkeit der Reaktion richten als nach einer willkürlichen Anzahl von Tagen.
  • Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, und die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem anderen therapeutischen Wirkstoff umfaßt.
  • So können die Verbindungen der Erfindung z. B. in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antipilzmitteln verwendet werden, wie einem Polyen-Derivat (z. B. Amphotericin B, Nystatin, eine Lipid-Formulierung von Amphotericin B), einem Azol-Derivat (z. B. Fluconazol, Intraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol, ZD-08070, UK-109496), 5-Fluorcytosin, einem Pneumocandin- oder Echinocandin-Derivat, wie Cilofungin, LY-303366, L-733560, und/oder einem oder mehreren immunmodulierenden Mitteln, wie einem Interferon (z. B. IFN-γ), Interleukin (z-B. IL-1, IL-2, IL-3 und IL-8) und koloniestimulierenden Faktoren [(G)-CSF, (M)-CSF und (GM)-CSF] und Defensinen. Besonders vorteilhafte Verbindungen zur Verwendung mit Verbindungen der Erfindung schließen Intraconazol, Flucytosin, Fluconazol oder Amphotericin B ein.
  • Wenn die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit anderen Antipilzmitteln verabreicht werden, können die Verbindungen der Erfindung und das andere Pilzmittel in der empfohlenen maximalen klinischen Dosierung oder in niedrigeren Dosen verabreicht werden.
  • Die Kombinationen, auf die oben Bezug genommen wurde, können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in separaten oder vereinigten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum gegen den gleichen Zustand verwendet wird, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessene Dosen werden leicht durch den Fachmann ersichtlich sein.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, wie oben definiert, umfaßt, zur Verwendung in der Therapie bereit, insbesondere zur Behandlung von Pilzinfektionen von Tieren (insbesondere des Menschen).
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen am Menschen oder einem nicht-menschlichen tierischen Patienten bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körpers zur Bekämpfung von Pilzkrankheiten bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon an den Körper umfaßt.
  • Es wird für den Fachmann ersichtlich sein, daß sich hier Verweise auf die Behandlung auf die Prophylaxe ebenso wie die Behandlung von vorhandenen Zuständen oder Infektionen ausdehnen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • So umfaßt ein allgemeines Verfahren (A) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Z die Gruppe (a) ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
  • (worin R¹ und R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind, Rp eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und X und Y wie in Formel (I) oben definiert sind, außer daß X und/oder Y nicht CR&sup9;R¹&sup0; darstellen können) zur Bildung des gewünschten cyclischen Systems, gefolgt von der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe.
  • Gemäß einer ersten Ausführungsform des Verfahrens (A) kann eine Verbindung der Formel (Ia), worin R¹ bis R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind, n Null ist und X und Y beide Sauerstoff sind, hergestellt werden durch Behandeln eines Diols der Formel (III):
  • (worin R¹ und R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind und Rp eine Carboxyl-Schutzgruppe ist) mit einer Verbindung (L)&sub2;CR²R³ (worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist), gefolgt von der Entfernung der Carboxyl- Schutzgruppe. Wenn R² und R³ beide Wasserstoff darstellen, kann die Ringbildungsreaktion zweckmäßig bewirkt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III) mit einem Dihalogenmethan (z. B. Dibrommethan) in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid), bevorzugt unter Phasentransferbedingungen, z. B. unter Verwendung eines Tetraalkylammoniumsalzes (z. B. Tetrabutylammoniumbromid), bei ungefähr Umgebungstemperatur. Wenn wenigstens ein Vertreter aus R² und R³ eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppe ist oder CR²R³ eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-Gruppe ist, kann die Ringbildungsreaktion zweckmäßig bewirkt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III) mit einem Ketal (RO)&sub2;CR²R³ (worin R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, z. B. Methyl), bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinium-p-toluolsulfonat, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Keton (z. B. Aceton), einem Nitril (z. B. Acetonitril) oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), bei ungefähr Raumtemperatur. Verbindungen der Formel (Ia), worin X und/oder Y Schwefel darstellt, können in ähnlicher Weise aus Zwischenstufen hergestellt werden, die denjenigen der Formel (III) entsprechen, worin eine oder beide Diolhydroxyl-Gruppen durch Thiol ersetzt sind. Wenn CR²R³ C=O oder C=S darstellt, kann die Ringbildungsreaktion zweckmäßig bewirkt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit Carbonyldiimidazol oder Thiocarbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), unter Rückfluß. Wenn CR²R³ C=S darstellt, kann die Ringbildungsreaktion alternativ bewirkt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III) mit einem Zinnoxid (z. B. Dibutylzinnoxid) in einem Kohlenwasserstoff-Lösungs- mittel (z. B. Toluol unter Rückfluß), gefolgt von Zugabe eines Halogenthionoformiats (z. B. Phenylchlorthionoformiat) in einem Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel (z. B. Toluol) bei ungefähr Raumtemperatur.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (A) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind, ein Vertreter aus R² und R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und der andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt, (CR&sup5;R&sup6;)n CR&sup5;R&sup6; darstellt, worin R&sup5; und R&sup6; wie in Formel (I) oben definiert sind, und X und Y beide Sauerstoff darstellen, durch Behandeln eines Diols der Formel (III) mit einem Zinnoxid (z. B. Dibutylzinnoxid) in einem Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel (z. B. Toluol unter Rückfluß) hergestellt werden, gefolgt von Zugabe eines Allylhalogenids HalCR&sup5;R&sup6;CR²=CHR¹&sup4; (worin R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und Hal Halogen ist, z. B. Brom) und eines Fluoridsalzes (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), und Erhitzen der Mischung auf eine Temperatur im Bereich von ca. 40 bis 80ºC, um eine Verbindung der Formel (IV) zu ergeben:
  • die zur gewünschten Verbindung der Formel (Ia) durch Cyclisierung konvertiert werden kann, was eine intramolekulare elektrophile Addition beinhaltet, die durch ein Quecksilbersalz induziert wird (z. B. Quecksilber(II)-trifluoracetat), gefolgt von einer Hydrid-Reduktion, z. B. unter Verwendung eines Trialkylzinnhydrids (z. B. Tributylzinnhydrid), und anschließendem Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe. Die Reaktion kann zweckmäßig bewirkt werden bei ungefähr Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran).
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens (A) kann eine Verbindung der Formel (Ia), worin R¹ bis R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind, n Null ist und ein Vertreter aus X und Y Sauerstoff darstellt und der andere CR&sup9;R¹&sup0; ist (worin ein Vertreter aus R&sup9; und R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und der andere Wasserstoff, C&sub1;&sub5;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt oder CR&sup9;R¹&sup0; C=CHR¹¹ darstellt), hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III) mit einem Zinnoxid (z. B. Dibutylzinnoxid) in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Toluol unter Rückfluß) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Fluoridsalzes (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid) und anschließend entweder Zugabe eines Allylhalogenids HalCR²R³CR&sup9;=CHR¹&sup4; oder eines Alkinylhylogenids HalCR²R³C=CR¹¹ (worin R¹¹, R¹&sup4; und Hal wie zuvor definiert sind) oder Zugabe des Allylhalogenids oder Alkinylhalogenids nach Schutz einer der Diolhydroxyl-Gruppen, um eine Verbindung der Formel (V) zu ergeben:
  • (worin X¹ OH darstellt und Y¹ OCR²R³CR&sup9;=CHR¹&sup4; oder OCR²R³C=CR¹¹ darstellt oder X¹ OCR²R³CR&sup9;=CHR¹&sup4; oder OCR²R³C=CR¹¹ darstellt und Y¹ eine geschützte Hydroxyl-Gruppe darstellt). Die Cyclisierung kann vervollständigt werden durch zuerst Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe, falls vorhanden, dann Aktivierung der freien Hydroxyl-Gruppe, z. B. durch Bildung eines S-Alkyldithiocarbonats (z. B. S-Methyldithiocarbonat), und anschließend Ringschluß unter radikalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln einer Lösung der aktivierten Zwischenstufe in einem Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel (z. B. Toluol) unter RückfluS mit einem Wasserstoffdonor, z. B. einem Hydrid-Reduktionsmittel (z. B. einem Trialkylzinnhydrid, wie Tributylzinnhydrid), in Gegenwart eines Aktivierungsmittels [z. B. Azobis(isobutyronitril)] und anschließendes Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe. Die Bildung eines S-Alkyldithiocarbonats kann zweckmäßig bewirkt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (V), worin ein Vertreter aus X¹ und Y¹ OH ist und der andere OCR²R³CR&sup9;=CHR¹&sup4; oder OCR²R³C=CR¹¹ ist, mit einer starken Alkalimetall-Base (z. B. Natriumhydrid) in Gegenwart von Imidazol und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei reduzierter Temperatur (Z. B. ca. 0ºC) und anschließende Zugabe von Kohlenstoffdisulfid und einem Alkylhalogenid (z. B. Methyljodid) bei ungefähr Raumtemperatur.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (A) kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y Sauerstoff ist, n Null ist, R² und R³ Wasserstoff sind und X die Gruppe CR&sup9;R¹&sup0; ist, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), worin X¹ Hydroxyl ist, mit Triphenylphosphin, Jod und Imidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, um das gewünschte 4-Jod-Derivat (Va) zu ergeben. Der erforderliche Ringschluß kann dann unter radikalischen Bedingungen bewirkt werden, wie eine Umsetzung mit einem Trialkylzinnhydrid in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel unter Erhitzen.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (A) können Verbindungen der Formel (I), worin Y Sauerstoff ist, X NR¹² ist und die Gruppe CR²R³ C=O ist, hergestellt werden durch Umsetzen der Jod-Verbindung der Formel (Va) mit Natriumhydrid und dem Isocyanat R¹²NCO in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gefolgt von der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (A) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind, R² und R³ jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellen oder CR²R³ C&sub1;&submin;&sub8;-Cycloalkyl darstellt, n Null ist und ein Vertreter aus X und Y -NR¹² darstellt (worin R¹² wie in Formel (I) oben definiert ist) und der andere Sauerstoff darstellt, hergestellt werden durch N-Acylierung einer Verbindung der Förmel (VI):
  • (worin ein Vertreter aus X¹¹ und Y¹¹ OH ist und der andere NH&sub2; ist) oder eines geschützten Derivats davon, z. B. unter Verwendung eines Acylhalogenids, wie eines Acylchlorids, unter herkömmlichen Bedingungend, gefolgt von Behandlung des Amids mit einem Aldehyd oder Keton R²R³C=O oder einem Dialkylacetal R²R³C(OAlkyl)&sub2; in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinium-p-toluolsulfonat, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), bei ungefähr Raumtemperatur und anschließender Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens (A) kann eine Verbindung der Formel (Ia), worin R¹ und R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind, n Null ist, -X-CR²R³ oder -Y-CR²R³ -N=CR³- darstellt (worin R³ C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ist) und verbleibendes Y oder X Sauerstoff ist, hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Iminoester R³C(=NH)OR (worin R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, z. B. Methyl).
  • In einem anderen allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin Z die Gruppe (a) ist und Y Sauerstoff ist, n Null ist, R² und R³ Wasserstoff sind und X CH ist, hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VII):
  • worin R²¹ die Gruppe CHO oder ein geschütztes Derivat davon ist, Rp eine geschützte Carboxyl-Gruppe ist, mit einem Dialkyldiazomethylphosphonat in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), gefolgt von der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe Rp und, falls notwendig, der Aldehyd- Schutzgruppe.
  • Das 4-Ketotetrahydropyran-Derivat (VII) kann hergestellt werden durch Oxidation des entsprechenden 4-Hydroxy-Derivats durch herkömmliche Mittel, z. B. durch eine Swern-Oxidation.
  • Ein allgemeines Verfahren (C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Z die Gruppe (b) ist und W Sauerstoff ist, umfaßt die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII):
  • (worin R15a, R16a und R17a wie für R¹&sup5;, R¹&sup6; und R¹&sup7; in Formel (I) oben definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, Rp Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe, und R²² Wasserstoff ist oder OR²² die gleiche Gruppe wie für L definiert ist), gefolgt, falls notwendig, von der Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen.
  • Die Cyclisierungsreaktion kann zweckmäßig bewirkt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer starken Base, wie einem · Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), zweckmäßig bei ungefähr Raumtemperatur. Alternativ kann Natrium in einem alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Methanol) verwendet werden, speziell wenn OR²² die gleiche Gruppe wie für L definiert ist. In diesem Falle wird das Basensystem zu einer Lösung einer Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), hinzugegeben, und die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Rückfluß durchgeführt.
  • Ein anderes allgemeines Verfahren (D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin W Schwefel ist, umfaßt die Behandlung einer Verbindung der Formel (IX):
  • (worin R¹&sup5;, R¹&sup6; und R¹&sup7; wie in Formel (I) oben definiert sind) mit einem Schwefeldonor. So kann z. B. die Reaktion zweckmäßig bewirkt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IX) mit 5,5-Dimethyl-2-thiolo- 2-thioxo-1,3,2-dioxaphosphorinan in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten Base, wie eines Trialkylamins (z. B. Triethylamin), bei erhöhter Temperatur (z. B. ca. 80 bis 120ºC).
  • Eine Verbindung der Formel (IX) kann zweckmäßig hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (VIII), worin L eine Hydroxyl-Gruppe ist und OR²² eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe, unter Verwendung der in Verfahren (C) beschriebenen Bedingungen, gefolgt, falls notwendig, von der Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen.
  • Ein anderes allgemeines Verfahren (E) umfaßt eine Interkonvertierungsreaktion, worin eine Verbindung der Formel (I) aus einer unterschiedlichen Verbindung der Formel (I) oder einem geschützten Derivat davon hergestellt wird.
  • Gemäß einer ersten Ausführungsform des Verfahrens (E) kann ein Carboxyl-geschütztes Derivat einer Verbindung der Formel (I), worin Z die Gruppe (a) ist und worin R¹ Hydroxyl ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff ist, durch ein Verfahren konvertiert werden, welches umfaßt: (i) Bilden eines S-Alkyldithiocarbonats gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren und (ii) Entfernen dieser Gruppe durch Behandeln einer Lösung der intermediären Verbindung in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Toluol) bei erhöhter Temperatur (Z. B. ca. 80 bis 120ºC) mit einem Hydrid-Reduktionsmittel (z. B. einem Trialkylzinnhydrid, wie Tributylzinnhydrid) und anschließend Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ist und/oder R&sup4; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxymethyl ist, hergestellt werden durch Alkylieren eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Hydroxyl ist und/oder R&sup4; Hydroxymethyl ist und etwaige labile Gruppen (z. B. Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppen) geschützt sind, gefolgt von der Entfernung der vorhandenen Schutzgruppen. Die Alkylierung kann zweckmäßig bewirkt werden durch eine Startreaktion mit einer starken Alkalimetall-Base (z. B. Natriumhydrid) und danach mit einem Alkylhalogenid (z. B. Methyljodid). Die Reaktion kann durchgeführt werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von ca. 0 bis 30ºC.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ Acyloxy ist und/oder R&sup4; CH&sub2;OCOR&sup8; ist, hergestellt werden durch Acylieren eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Hydroxyl ist und/oder R&sup4; CH&sub2;OH ist und etwaige labile Gruppen (z. B. Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppen) geschützt sind, gefolgt von der Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen. Die Acylierungsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung einer herkömmlichen Methodik, z. B. durch Behandlung mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer geeigneten Base, wie Dimethylaminopyridin, oder unter Verwendung eines Säurehalogenids (z. B. einem Säurechlorid), gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ eines Hydroxyl-Gruppe in der äquatorialen Konfiguration ist, hergestellt werden aus einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Hydroxyl-Gruppe in der axialen Konfiguration ist und etwaige labile Gruppen (z. B. Carboxyl-, Hydroxyl- und CHO-Gruppen) geschützt sind, gefolgt von der Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen. Die Isomerisierungsreaktion kann zweckmäßig bewirkt werden durch ein Zwei-Schritt-Verfahren, welches umfaßt: (i) Oxidieren der 2'-axialen OH- zu einer Oxo-Gruppe durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationssystem [z. B. Chromoxid in Gegenwart von Pyridin in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), das Essigsäureanhydrid enthält] und (ii) Reduzieren der Oxo-Gruppe zu einer äquatorialen OH-Gruppe unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines Borhydrids (z. B. Natriumborhydrid). Die Reduktion kann zweckmäßig durchgeführt werden in einem geeigneten Lösungs- mittel, wie einem Alkohol (z. B. wäßriges Methanol), bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 bis 10ºC.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ ein Halogenatom ist, hergestellt werden aus einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Hydroxyl-Gruppe ist, gefolgt von der Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen. Die Austaüschreaktioü findet statt unter Invertierung der Konfiguration. So kann z. B. eine axiale OH-Gruppe zweckmäßig zu einem äquatorialen Jodatom konvertiert werden durch die Zugabe von Jod zu einer Lösung des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), in Gegenwart von Triphenylphosphin und Jod und anschließendes Erhitzen der Mischung (z. B. unter Rückfluß).
  • Ein Fluoratom kann in ähnlicher Weise durch Behandlung mit einem geeigneten Fluorierungsmittel, wie Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), bei ungefähr Raumtemperatur eingeführt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y Sauerstoff ist, n Null ist, R¹ und R² Wasserstoff sind und X CH ist, oder ein geschütztes Derivat davon zur entsprechenden Verbindung, worin X CH&sub2; ist, durch Reduktion mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, z. B. Palladium auf Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel konvertiert werden, gefolgt von der Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y Sauerstoff ist, n Null ist, R² und R³ Wasserstoff sind und X die Gruppe C=CH&sub2; ist, zur entsprechenden Verbindung, worin X die Gruppe C=O ist, durch Oxidation, z. B. unter Verwendung von Osmiumtetroxid und Natriumperjodat, konvertiert werden.
  • Ähnliche Verbindungen der Formel (I), worin Y Sauerstoff ist, n Null ist, R² und R³ Wasserstoff sind und X die Gruppe C=CH&sub2; sind, können zur entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Gruppe CO darstellen, durch Oxidation konvertiert werden, z. B. mit Chromtrioxid in Pyridin.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (E) kann ein Carboxyl-geschütztes Derivat einer Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup5; Hydroxyl ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup5; Halogen ist, durch eine Standard-Austauschreaktion und nachfolgende Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe konvertiert werden. So kann z. B. der Austausch von Hydroxyl durch ein Fluoratom zweckmäßig unter Invertierung der Konfiguration bewirkt werden, indem Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zu einer Lösung des Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), hinzugegeben wird. Die Reaktion kann zweckmäßig bei ungefähr Raumtemperatur bewirkt werden.
  • In einer weiteren Atisführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-Gruppe ist und/oder R¹&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxymethyl ist, hergestellt werden durch Alkylieren eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup5; und/oder R¹&sup7; eine freie Hydroxyl-Gruppe enthält und etwaige labilen Gruppen (z. B. Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppen) nach Bedarf geschützt sind, gefolgt von Entfernung der vorhandenen Schutzgruppen. Die Alkylierung kann zweckmäßig bewirkt werden durch eine Startreaktion mit einer starken Alkalimetallbase (z. B. Natriumhydrid) und danach mit einem Alkylhalogenid (z. B. Methylbromid). Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur innterhalb des Bereichs von ca. 0 bis 50ºC durchgeführt werden. Wenn angemessen, kann ein Ammoniumsalz, wie ein Tetraalkylammoniumhalogenid (z. B. Tetrabutylammoniumjodid), ebenfalls vorhanden sein.
  • Alternativ kann eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe zweckmäßig in zwei Schritten eingeführt werden, wobei der erste Schritt die Alkenylierung unter Verwendung eines Alkenylhalogenids in Gegenwart einer Base, wie eines Carbonats (z. B. Cäsiumcarbonat), in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei ungefähr Raumtemperatur umfaßt und der zweite Schritt einen Hydrierungsvorgang in Gegenwart eines Palladium-Katalysators (z. B. 10% Palladium auf Aktivkohle) bei ungefähr Raumtemperatur umfaßt.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup5; CH&sub2;OCOR²O ist oder R¹ OCOR¹&sup8; ist, hergestellt werden durch Acylieren eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup7; CH&sub2;OH ist oder R¹&sup5; Hydroxyl ist und etwaige labile Gruppen (zu. B. Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppen) geschützt sind, gefolgt von Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen. Die Acylierungs- reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung einer herkömmlichen Methodik, z. B. durch Behandlung mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer geeigneten Base, wie Dimethylaminopyridin, oder unter Verwendung eines Säurehalogenids (z. B. eines Säurechlorids), gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Dimethylaminopyridin.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (E) kann eine Verbindung der Formel (I), worin CR¹&sup5;R¹&sup6; C=O darstellt, hergestellt werden durch Oxidieren eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup5; eine Hydroxyl-Gruppe ist und etwaige labile Gruppen (z. B. Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppen) geschützt sind, gefolgt von der Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen. Die Oxidationsreaktion kann zweckmäßig bewirkt werden durch Zugabe eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Oxidation findet zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z. B. Dichlormethan), bei erhöhter Temperatur (z. B. ca. 40 bis 80ºC) statt.
  • Verbindungen der Formel (I), worin CR¹&sup5;R¹&sup6; die Gruppe CH=CH&sub2; darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel (I) oder eines geschützten Derivats davon, worin CR¹&sup5;R¹&sup6; die Gruppe C=O ist, mit einem Alkyltriphenylphosphoniumhalogenid und einem Alkyllithium in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R¹&sup5; eine Azid-Gruppe ist, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I) oder einem geschützten Derivat davon, worin R¹&sup5; eine Hydroxyl-Gruppe ist, durch Reaktion mit einem Toluolsulfonylhalogenid und anschließender Behandlung des resultierenden Toluolsulfonat-Derivats mit einem Alkalimetallazid, z. B. Lithiumazid, in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, hergestellt werden.
  • Viele der oben genannten Verfahren erfordern die Entfernung einer oderer mehrerer Schutzgruppen als Endschritt, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) bereitzustellen. Daher umfaßt ein weiteres allgemeines Verfahren (F) das Entschützen eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I). Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen und Hydroxyl-Schutzgruppen zur Verwendung darin schließen jede beliebige herkömmliche Schutzgruppe ein, z. B. wie beschrieben in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora w. Greene (John Wiley and Sons, 1991). Beispiele für geeignete Carboxyl-Schutzgruppen schließen Arylalkyl-Gruppen, wie Diphenylmethyl-, p-Methoxybenzyl- und Silyl-Gruppen (z. B. Trimethylsilylethyl oder t-Butyldimethylsilyl), ein. Beispiele für geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Arylalkyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyl, und Ester-Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, ein. Aldehyd-Gruppen können zweckmäßig in Form cyclischer Ketale geschützt werden.
  • Die Schutzgruppen können unter Verwendung herkömmlicher Techniken entfernt werden. So kann eine Diphenylmethyl-Gruppe zweckmäßig unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators (z. B. 10% Palladium auf Aktivkohle) entfernt werden. Eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe kann zweckmäßig durch Hydrogenolyse in Gegenwart eine Palladium-Katalysators (z. B. 10% Palladium auf Aktivkohle) entfernt werden. Eine p-Methoxybenzyl-Gruppe kann zweckmäßig unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon entfernt werden. Silyl-Gruppen, wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, können zweckmäßig unter Verwendung von Fluoridionen entfernt werden. Cyclische Ketal- Gruppen können zweckmäßig zur Aldehyd-Gruppe durch Zugabe einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, konvertiert werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können zweckmäßig hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
  • (worin Rp eine Carboxyl-Schutzgruppe ist) mit einer Verbindung der Formel (XI):
  • (worin R¹, R&sup4;, X und Y wie in Formel (II) oben definiert sind) oder eines geschützten Derivats davon, gefolgt, wenn notwendig, von der Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen. Die Reaktion kann zweckmäßig bewirkt werden durch Erwärmen von (X) und (XI) auf eine Temperatur im Bereich von ca. 40 bis 80ºC in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol) in Gegenwart einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure-Triphenylphosphin.
  • Wenn XH und YH in Formel (XI) Hydroxyl-Gruppen darstellen, können diese zweckmäßig als Acyloxy-(z. B. Acetoxy)-Gruppen geschützt werden, wobei die Schutzgruppen im Anschluß an die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (X) entfernt werden. Die Entfernung der Acetoxy-Schutzgruppen kann zweckmäßig bewirkt werden durch Zugabe einer geeigneten Base, wie eines Alkoxids (z. B. Natriummethoxid), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol), bei ungefähr Raumtemperatur.
  • Die zuvor genannte Reaktion ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R&sup4; von einer Methyl-Gruppe verschieden ist. Wenn R&sup4; Methyl ist, kann es zweckmäßiger sein, Verbindungen der Formel (II) aus 4'-Demethylsordarin herzustellen, einer Verbindung der Formel (XII):
  • So können z. B. Verbindungen der Formel (III), worin R&sup4; Methyl darstellt, hergestellt werden durch Schützen der Carboxyl-Gruppe in (XII) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, gefolgt, falls angemessen, von der Konvertierung der 2'-axialen Hydroxyl-Gruppe zur einer unterschiedlichen R¹-Gruppe durch die zuvor beschriebenen Interkonvertierungsverfahren. Es kann notwendig sein, die 3'- und 4'-Hydroxyl-Gruppen zu schützen, wenn die 2'-axiale Hydroxyl-Gruppe verändert wird. Der Schutz kann zweckmäßig bewirkt werden durch Bildung einer Isopropyliden-Gruppe unter Verwendung eines in der ersten Ausführungsform des Verfahrens (A) beschriebenen Verfahrens. Die anschließende Entfernung dieser Gruppe, um die Diol-Funktion bereitzustellen, kann erreicht werden durch Behandlung mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure).
  • Wenn die Carboxyl-Gruppe in der Verbindung der Formel (XII) mit einer Diphenylmethyl-Gruppe geschützt ist, kann die Schutzreaktion zweckmäßig durchgeführt werden durch Behandlung einer Lösung der Verbindung der Formel (XII) in einem alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Methanol) und/oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) mit Diphenyldiazomethan, das zweckmäßig als eine Lösung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) hinzugegeben wird.
  • Verbindungen der Formel (II), worin X und Y Sauerstoff oder Schwefel darstellen, können ebenfalls hergestellt werden durch die Decarbonylierung eines entsprechenden geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I), worin CR²R³ C=O darstellt und n Null ist. Die Decarbonylierung kann zweckmäßig bewirkt werden durch Zugabe einer Alkoxy-Verbindung (z. B. CH&sub3;ONa) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol).
  • Verbindungen der Formel (X) können zweckmäßig hergestellt werden aus Sordaricin unter Verwendung herkömmlicher Carboxyl-Gruppen schützender Mittel. So kann z. B., wenn Rp in einer Verbindung der Formel (X) Trimethylsilylethyl darstellt, diese Gruppe eingeführt werden durch Behandeln von Sordaricin mit O-[2-(Trimethylsilyl)ethyl]-N,N'-diisopropylisoharnstoff, zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei erhöhter Temperatur (z. B. unter Rückfluß). Wenn Rp Diphenylmethyl darstellt, kann diese Gruppe unter Verwendung der oben beschriebenen Methodik eingeführt werden.
  • Wenn eine Hydroxyl-Gruppe in einem Carboxyl-geschützten Derivat von Sordarin oder einer Verbindung der Formel (XII) mit einer p-Methoxybenzyl- Gruppe geschützt ist, kann diese Gruppe durch Reaktion mit einem Zinnoxid (z. B. Dibutylzinnoxid) in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Toluol unter Rückfluß) eingeführt werden, gefolgt von der Zugabe eines p- Methoxybenzylhalogenids in Gegenwart eines Fluoridsalzes (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid). Wenn sie mit einer Benzyloxycarbonyl-Gruppe geschützt ist, kann diese Gruppe eingeführt werden durch Reaktion mit einem Benzylhalogenformiat in Gegenwart einer geeigneten Aminbase, wie 4-Dimethylaminopyridin, und in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder Acetonitril.
  • Die Bildung einer Gruppe L in der Formel (VIII), worin L eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe und/oder eine Gruppe R²²O ist, worin R²²O eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe ist, kann bewirkt werden durch Umsetzen eines in geeigneter Weise geschützten Derivats von Sordarin oder einer Verbindung der Formel (XII) mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin und gegebenenfalls ebenso eine Aminbase umfassend (z. B. 4-Dimethylaminopyridin), oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) in Gegenwart einer geeigneten Aminbase (z. B. 4-Dimethylaminopyridin). Die Reaktion kann zweckmäßig bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden. Andere Gruppen können in ähnlicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Verfahren eingeführt werden.
  • Es ist ersichtlich, daß es angemessen sein kann, eine Hydroxyl-Gruppe zur gewünschten R¹&sup5;-Gruppe vor der Cyclisierung gemäß Verfahren (C) zu konvertieren. Daher kann ein in geeigneter Weise geschütztes Derivat von 4-Demethylsordarin oder eine Verbindung der Formel (II), worin RlSa Hydroxyl ist, umgesetzt werden, um die 4'-Hydroxyl-Gruppe zur gewünschten R¹-Gruppe unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zu konvertieren. So kann z. B. die Konvertierung zu einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-Gruppe durch herkömmliche Alkylierung bewirkt werden, z. B. gemäß den zuvor beschriebenen verschiedenen Verfahren. Die Entfernung der Hydroxyl-Gruppe, um eine Verbindung bereitzustellen, worin R¹&sup5; Wasserstoff ist, kann zweckmäßig in zwei Schritten bewirkt werden, umfassend (i) Bilden eines S-Alkyldithiocarbonats durch Behandlung mit einer starken Alkalimetallbase (z. B. Natriumhydrid) in Gegenwart von Imidazol und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei reduzierter Temperatur (z. B. ca. 0ºC) und anschließende Zugabe von Kohlenstoffdisulfid und einem Alkylhalogenid (z. B. Methyljodid) bei ungefähr Raumtemperatur und (ii) Entfernung dieser Gruppe durch Behandeln einer Lösung der intermediären Verbindung in einem Kohlenwasserstoff-Lösungs- mittel (z. B. Toluol) bei erhöhter Temperatur (z. B. ca. 80 bis 120ºC) mit einem Hydrid-Reduktionsmittel (z. B. Trialkylzinnhydrid, wie Tributylzinnhydrid), gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungsmittels [z. B. Azobis(isobutyronitril)]. Die Konvertierung zur einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe kann zweckmäßig bewirkt werden durch (i) Bilden eines S-Alkyldithiocarbonats, wie zuvor beschrieben, (ii) Austauschen dieser Gruppe mit einer Alkenyl-Gruppe durch Reaktion mit einer Trialkylalkenylzinn-Verbindung unter den oben für die Entfernung der S-Alkyldithiocarbonat-Gruppe beschriebenen Bedingungen und (iii) Reduzieren der Alkenyl-Gruppe zu einer Alkyl-Gruppe durch z. B. Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators (z. B. 10% Palladium auf Aktivkohle).
  • Basensalze von Verbindungen der Formel (I) können zweckmäßig gebildet werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I) mit einem entsprechenden Salz oder einer Base. So können z. B. Salze zweckmäßig hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I) mit einem Salz oder einer Base, ausgewählt aus Natrium- oder Kaliumhydroxid, -hydrogencarbonat, -carbonat oder -acetat (z. B. Kaliumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumacetat), Ammoniumacetat, Calciumacetat und L-Lysin, je nach Bedarf. Das Salz kann z. B. hergestellt werden durch Zugeben des entsprechenden Salzes oder der Base (falls notwendig als wäßrige Lösung) zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol) oder Dioxan, bei Temperaturen von z. B. 0 bis 80ºC und zweckmäßig bei ungefähr Raumtemperatur.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können ebenfalls hergestellt werden aus anderen Salzen, einschließlich anderer pharmazeutisch akzeptabler Salze der Verbindungen der Formel (I), wobei herkömmliche Verfahren verwendet werden.
  • Metabolisch labile Ester von Verbindungen der Formel (I) können mit der vorhandenen Carboxyl-Gruppe gebildet werden, und diese können hergestellt werden durch herkömmliche Verfahren. In ähnlicher Weise können metabolisch labile Ester ebenfalls mit jeder im Molekül vorhandenen freien Hydroxyl-Gruppe gebildet werden.
  • Die neue Verbindung der Formel (XII) kann zweckmäßig hergestellt werden gemäß dem nachfolgend beschriebenen Fermentationsverfahren oder durch Demethylieren von Sordarin unter Verwendung eines Biotransformations- verfahrens.
  • Das Fermentationsverfahren umfaßt die Kultivierung eines Mikroorganismus, der die Verbindung der Formel (XII) herstellen kann, und anschließendes Isolieren der Verbindung der Formel (XII) aus der Kultur. Mikroorganismen, die zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) fähig sind, werden zweckmäßig Mutantenstämme von Sordaria araneosa sein, die leicht durch Durchmusterung der Überlebenden der Mutagenese identifiziert werden können, indem eine Testprobe analysiert wird, die aus der Fermentation des Mikroorganismus unter Verwendung einer Standardmethodik erhalten wird. Insbesondere ist der zweckmäßig zu verwendende Mikroorganis- mus ein Mutantenstamm von Sordaria araneosa, der in der ständigen Kultursammlung des CAB International Mycological Institute, Genetic Resource Reference Collection, Bakeham Lane, Egham, Surrey TW20 9TY, England, hinterlegt ist. Der Stamm wurde vom Institut am 10. Juni 1994 erhalten und erhielt anschließend die Eingangs-Nr. IMI 362184 und den Eingangstag und den Tag der Bestätigung der Lebensfähigkeit vom 13. bzw. 21. Juni 1994. Das Institut ist eine nach dem Budapester Vertrag anerkannte internationale Hinterlegungsstelle. Die bis jetzt identifizierten Eigenschaften für IMI 362184 sind in Beispiel 74 angegeben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt den Mikroorganismus IMI 362184 als solchen und Mutanten davon bereit.
  • Mutanten von IMI 362184 können spontan auftreten oder können hergestellt werden durch eine Vielzahl von Verfahren, einschließlich derjenigen, die umrissen sind in "Techniques for the Development of Microorganisms" von H. I. Adler in "Radiation and Radioisotopes für Industrial Microorganisms", Proceedings of the Symposium, Wien 1973, S. 241, International Atomic Energy authority. Solche Verfahren schließen ionisierende Strahlung, chemische Verfahren, z. B. Behandlung mit N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (NTG), Hitze, Gentechniken, wie Rekombination und Transformation, und selektive Techniken für spontane Mutanten ein.
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel (XII) durch Fermentation kann bewirkt werden durch herkömmliche Mittel, d. h. durch Kultivieren eines geeigneten Organismus in Gegenwart von assimilierbaren Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff und Mineralsalze und anschließende Isolierung des gewünschten Produkts.
  • Assimilierbare Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff und Mineralien können durch entweder einfache oder komplexe Nährstoffe bereitgestellt werden. Quellen für Kohlenstoff werden im allgemeinen Glucose, Maltose, Stärke, Glycerin, Melassen, Dextrin, Lactose, Saccharose, Fructose, Galactose, Myo-Inosit, D-Mannit, Sojabohnenöl, Carbonsäuren, Aminosäuren, Glyceride, Alkohole, Alkane und pflanzliche Öle einschließen. Quellen für Kohlenstoff werden im allgemeinen 0,5 bis 10 Gew.-% des Fermentations- mediums umfassen. Fructose, Glucose und Saccharose stellen bevorzugte Quellen für Kohlenstoff dar.
  • Quellen für Stickstoff werden im allgemeinen Sojaschrot, Maisstärkeeinweichwasser, Schlempen, Hefeextrakte, Baumwollsaatmehl, Peptone, gemahlenes Nußmehl, Malzextrakt, Melassen, Casein, Aminosäure-Mischungen, Ammoniak. (Gas oder Lösung)·, Ammoniumsalze oder Nitrate einschließen. Harnstoff und andere Amide können ebenfalls verwendet werden. Quellen für Stickstoff werden im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.-% des Fermentationsmediums umfassen. Nährmineralsalze, die in das Kulturmedium eingearbeitet werden können, schließen die allgemein verwendeten Salze ein, die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Eisen-, Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kobalt-, Mangan-, Vanadium-, Chrom-, Calcium-, Kupfer-, Molybdän-, Bor-, Phosphat-, Sulfat-, Chlorid- und Carbonationen liefern können.
  • Die Kultivierung des Organismus wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 40ºC, bevorzugt von 20 bis 25ºC, speziell ca. 25ºC bewirkt und wird bevorzugt unter Durchlüftung und Bewegen stattfinden, z. B. durch Schütteln oder Rühren. Das Medium kann anfänglich mit einer kleinen Menge von Myzel und/oder Sporen geimpft werden. Das erhaltene vegetative Inoculum kann auf das Fermentationsmedium oder eine oder mehrere Keimstufen übertragen werden, wo weiteres Wachstums vor der Übertragung auf das Hauptfermentationsmedium stattfindet. Die Fermentation wird im allgemeinen im pH-Bereich von 3,5 bis 9,5, bevorzugt 4,5 bis 7,5 durchgeführt werden. Es kann notwendig sein, eine Base oder eine Säure zum Fermentationsmedium hinzuzugeben, um den pH innerhalb des gewünschten Bereiches zu halten. Geeignete Basen, die hinzugegeben werden können, schließen Alkalimetallhydroxide ein, wie wäßriges Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Geeignete Säuren schließen Mineralsäuren ein, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
  • Die Fermentation kann für einen Zeitraum von 4 bis 30 Tagen, bevorzugt ca. 5 bis 15 Tagen durchgeführt werden. Ein Antischaummittel kann vorhanden sein, um übermäßiges Schäumen zu regulieren, und nach Bedarf in Intervallen hinzugegeben werden. Kohlenstoff- und/oder Stickstoffquellen können ebenfalls dem Fermentationsmedium nach Bedarf zugeführt werden. Die Verbindung der Formel (XII) ist hauptsächlich mit den Zellen verbunden und kann entweder durch Zugabe einer Säure und eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels oder besonders bevorzugt durch Zugabe einer Base (z. B. Natriumhydroxid) in Lösung gebracht werden. Die Zellen können aus diesen Lösungen entweder durch Zentrifugieren, herkömmliche Filtration oder Membranfiltration abgetrennt werden. Die Flüssigkeit kann danach gegebenenfalls mit einer Säure, wie Schwefelsäure, behandelt werden, bis der pH unterhalb 6 ist (z. B. ca. pH 4,5).
  • Die Verbindung der Formel (XII) kann durch eine Vielzahl von Fraktionierungstechniken isoliert und gereinigt werden, z. B. Adsorption-Elution, Ausfällung, fraktionierte Kristallisation, Lösungsmittelextraktion und Flüssig-Flüssig-Verteilung, die auf verschiedene Weisen kombiniert werden können.
  • Die Adsorption auf einen festen Träger, gefolgt von Elution, hat sich als besonders geeignet zur Isolierung und Reinigung der Verbindung der Formel (IX) erwiesen.
  • Geeignete feste Träger schließen ein: Silica; ein nicht-funktionelles makronetzförmiges Adsorptionsharz, z. B. vernetzte Styrol-Dinvinylbenzol- Polymerharze, wie CG161 und Amberlite XAD-2-, XAD-4-, XAD-16- oder XAD-1180-harze (Rohm & Haas, Limited) oder Kastell S112 (Montedison); ein substituiertes Styrol-Divinylbenzol-Polymer, wie Diaion SP207 (Mitsubishi); einen Ionenaustauscher [z. B. IRA-958 oder MacroPrep High Q (BioRad)], ein mit einem organischen Lösungsmittel kompatibles vernetztes Dextran, wie Sephadex LH&sub2;O (Pharmacia UK Limited), oder Umkehrphasenträger, wie Kohlenwasserstoffvernetztes Silica, z. B. C&sub1;&submin;&sub8;-vernetztes Silica.
  • Die Verbindung der Formel (XII) kann ebenfalls durch Verwendung eines flüssigen Anionenaustauschers, wie LA2, isoliert und gereinigt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Elution der Verbindung der Formel (XII) werden natürlich von der Natur des Adsorbens abhängen. Wenn ein Polymerharz, wie XAD-16, verwendet wird, können wassermischbare Lösungs- mittel, wie Methanol, Aceton, Isopropanol oder Acetonitril, in unterschiedlichen Anteilen in Wasser besonders geeignet sein.
  • Die Gegenwart der Verbindung der Formel (XII) während der Extraktionsisolierungs-Verfahren kann überwacht werden durch herkömmliche Techniken, wie Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) oder UV-Spektros- kopie, oder durch Ausnutzung der optischen Rotation oder einer anderen Eigenschaft der Verbindung.
  • Wenn die Verbindung der Formel (XII) in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel erhalten wird, z. B. nach Reinigung durch Adsorption/Elution, kann das Lösungsmittel durch herkömmliche Verfahren entfernt werden, z. B. durch Verdampfen, um die erforderliche Verbindung zu ergeben. Falls gewünscht, kann die Verbindung weiter gereinigt werden durch Chromatographietechniken, wie Gegenstromchromatographie unter Verwendung eines Spulenextraktors, wie eines Mehrschicht-Spulenextraktors, oder Hochleistungs-Flüssigchromatographie oder überkritische Flüssigchromatographie an Adsorbentien, wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Vanadium, polymeren Harzen oder Silica, mit oder ohne gebundene Phasen. Geeignete Lösungsmittel/Elutionsmittel für die chromatographische Reinigung/Trennung der Verbindung der Formel (XII) werden natürlich von der Art des Adsorbens abhängen. Wenn ein C&sub8;-gebundenes Silica verwendet wird, sind Mischungen aus Acetonitril und Wasser besonders geeignet. Alternativ kann die Verbindung weiter durch Lösungsmittelextraktion gereinigt werden, z. B. unter Verwendung eines entsprechenden organischen Lösungsmittels, wie eines Ketons (z. B. Aceton oder Methylethylketon), eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, eines Alkohols (z. B. Methanol), eines Diols (z. B. Propan-1,2-diol oder Butan-1,3-diol) oder eines Esters (z. B. Methylacetat oder Ethylacetat). In einer weiteren Alternative können Lösungen der Verbindung (XII) weiter gereinigt werden durch Behandlung mit Adsorbentien, die selektiv Verunreinigungen entfernen, wenn sie in angemessenen Mengen hinzugegeben werden (z. B. DEAE-Cellulose), oder durch Kristallisation (z. B. aus einer Mischung aus Acetonitril und Wasser) oder unter Verwendung einer Kombination der obigen Verfahren.
  • Die Biotransformation von Sordarin zu 4'-Demethylsordarin, der Verbindung der Formel (XII), kann bewirkt werdne durch Inkubieren von Sordarin in einer Kultur, die einen geeigneten Organismus und Kohlenstoff- und Stickstoffquellen umfaßt, einschließlich der hier genannten Quellen, und anschließendes Isolieren der Verbindung der Formel (XII) aus der Kultur.
  • Mikroorganismen, die zur Demethylierung von Sordärin an der 4'- Position fähig sind, können leicht identifiziert werden, indem ein Test im kleinen Maßstab verwendet wird und eine unter Verwendung einer Standardmethodik erhaltene Testprobe analysiert wird, z. B. unter Verwendung von HPLC. Beispiele für Mikroorganismen, die als Sordarin-Demethylatoren identifiziert wurden, schließen ein: Streptomyces capreolus ATCC 31963, Streptomyces avermitilis ATCC 31272, Streptomyces armentosus NRRL 3176, Streptomyces antibioticus ATCC 31771, Streptomyces rimosus ATCC 23955, Streptomyces platensis ATCC 29778, Streptomyces mashuensis ATCC 23934, Streptomyces eurythermus ATCC 14975, Nocardia orientalis ATCC 43491 und Cunninghamella echinulata var elegans ATCC 36112.
  • Die Kultivierung des Organismus wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 40ºC, bevorzugt 20 bis 35ºC, insbesondere ungefähr 28ºC bewirkt werden und wird bevorzugt unter Durchlüftung und Bewegung stattfinden, z. B. durch Schütteln oder Rühren. Das Medium kann zuerst mit einer kleinen Menge von Myzel und/oder Sporen geimpft werden. Das erhaltene vegetive Inoculum kann auf das Fermentationsmedium oder eine oder mehrere Keimstufen übertragen werden, wo weiteres Wachstum (z. B. während ca. 1 bis 3 Tagen) vor der Übertragung auf das Hauptfermentationsmedium stattfindet. Das Hauptfermentationsmedium wird ebenfalls Sordarin umfassen, und die Fermentation wird im allgemeinen in einem pH-Bereich von 3,5 bis 9,5, bevorzugt 4,5 bis 7,5 durchgeführt werden. Es kann notwendig sein, eine Base oder eine Säure zum Fermentationsmedium hinzugegeben, um den pH innerhalb des gewünschten Bereiches zu halten. Geeignete Basen, die hinzugegeben werden können, schließen Alkalimetallhydroxide ein, wie wäßriges Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Geeignete Säuren schließen Mineralsäuren ein, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die Fermentation kann über einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen, bevorzugt ca. 3 Tagen durchgeführt werden. Ein Antischaummittel kann zugegen sein, um überschüssiges Schäumen zu regulieren, und nach Bedarf in Intervallen hinzugegeben werden. Kohlenstoff- und/oder Stickstoffquellen können ebenfalls dem Fermentationsmedium nach Bedarf zugeführt werden.
  • Die Abtrennung und Isolierung der Verbindung der Formel (XII) aus der Fermentationsbouillon kann durch die zuvor beschriebenen allgemeinen Verfahren bewirkt werden. Wenn es erwünscht ist, den pH der Flüssigkeit auf unter pH 6 abzusenken (z. B. auf ca. pH. 2,5), dann kann dies zweckmäßig durch Zugabe einer Säure, wie Orthophosphorsäure, erreicht werden.
  • Es ist ersichtlich, daß die Biotransformation gemäß einer Anzahl von alternativen Verfahren bewirkt werden kann. Z. B. können Zellen vor der Zugabe zu einer Lösung von Sordarin in z. B. Puffer, verbrauchtem Fermentationsmedium oder Wasser gezüchtet und geerntet werden. Es ist ebenfalls möglich, daß die entsprechenden Enzyme isoliert und verwendet werden könnten (mit entsprechenden Co-Enzymen) oder die Enzyme kloniert und überexprimiert werden könnten.
  • Wie oben angegeben, sind Sordarin und Sordaricin bekannte Verbindungen, die unter Verwendung von im relevanten Stand der Technik beschriebenen Verfahren erhalten werden können. So ist z. B. die Herstellung von Sordarin durch die Kultivierung von Sordaria araneosa NRRL 3196 (ebenfalls in der ATCC als ATCC 36386 hinterlegt) in GB-A-1 162 027 beschrieben. Spezielle Beispiele für die Herstellung von Sordarin unter Verwendung ähnlicher Verfahren sind nachfolgend aufgeführt.
  • Sordaricin kann zweckmäßig hergestellt werden unter ähnlichen Fermentationsbedingungen zu denjenigen, die für die Herstellung von Sordarin unter Verwendung von Sordaria araneosa NRRL 3196 oder eines geeigneten Mutanten davon beschrieben sind, bei Isolation der gewünschten Verbindung unter Verwendung angemessener chromatographischer Einrichtungen. Eine solche Mutante wurde in der ständigen Kultursammlung des CAB International Mycological Institute, Genetic Resource Reference Collection, Bakeham Laie, Egham, Surrey TW20 9TY, England, hinterlegt. Der Stamm wurde empfangen und angenommen durch das Institut am 11. August 1994 und wurde anschließend mit der Eingangs-Nr. IMI 362947 und dem Tag der Bestätigung der Lebensfähigkeit vom 19. August 1994 versehen. Das Institut ist eine unter dem Budapester Vertrag anerkannte internationale Hinterlegungsstelle. Die bis jetzt identifizierten Eigenschaften für IMI 362947 sind in Beispiel 75 angegeben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt den Mikroorganismus IMI 362947 als solchen und Mutanten davon bereit.
  • Verfahren zum Erhalt von Mutanten von IMI 362947 und seinem genetischen Material werden ähnlich denjenigen sein, die hier zuvor für die Manipulierung von IMI 362184 beschrieben wurden.
  • Sordaricin kann ebenfalls hergestellt werden aus Sordarin unter Verwendung eines Biotransformationsverfahrens. Die Biotransformation kann zweckmäßig bewirkt werden durch Inkubieren von Sordarin in einer Kultur, umfassend einen geeigneten Organismus und Quellen für Kohlenstoff und Stickstoff, einschließlich der hier zuvor spezifizierten Quellen, und anschließendes Isolieren von Sordaricin aus der Kultur.
  • Mikroorganismen, die zur Konvertierung von Sordarin zur Sordaricin fähig sind, können leicht identifiziert werden unter Verwendung eines Tests im kleinen Maßstab und Analyse einer unter Verwendung einer Standardmethodik erhalten Testprobe, z. B. unter Verwendung von HPLC. Wir haben einen solchen Mikroorganismus identifiziert und ihn in den National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited (NCIMB), 23 St. Machar Drive, Aberdeen AB2 1RY, Schottland, hinterlegt. Der Stamm wurde von den NCIMB am 4. August 1994 empfangen und wurde am gleichen Tag für die Hinterlegung für Patentzwecke angenommen, und die Lebensfähigkeit des Mikroorganismus wurde bestätigt. Dem Mikroorganismus, der eine Coryneform- Art mit den in Beispiel 76 angegebenen Eigenschaften ist, wurde die Eingangs-Nr. NCIMB 40675 zugeteilt. Die NCIMB sind eine unter dem Budapester Vertrag anerkannte internationale Hinterlegungsstelle.
  • Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt den Mikroorganis- mus NCIMB 40675 als solchen und Mutanten davon bereit.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir das genetische Material von NCIMB 40675 und Mutanten davon bereit, das an der Biokonversion von Sordarin zu Sordaricin teilnimmt.
  • Verfahren zum Erhalt von Mutanten von NCIMB 40675 und seinem genetischen Material werden ähnlich denjenigen sein, die hier zuvor für die Manipulierung von IMI 362184 beschrieben wurden.
  • Die Kultivierung von NCIMB 40675 wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis·40ºC, bevorzugt 20 bis 35ºC, speziell ca. 28ºC bewirkt werden und wird bevorzugt unter Durchlüftung und Bewegung stattfinden, z. B. durch Schütteln oder Rühren. Das Medium kann zuerst mit einer kleinen Menge Myzel und/oder Sporen geimpft werden. Das erhaltene vegetative Inoculum kann in das Fermentationsmedium oder eine oder mehrere Keimstufen übertragen werden, wo weiteres Wachstum (z. B. während ca. 1 bis 3 Tagen) vor der Übertragung auf das Hauptfermentationsmedium stattfindet. Das Hauptfermentationsdmedium wird ebenfalls Sordarin umfassen, und die Fermentation wird im allgemeinen in einem pH-Bereich von 3,5 bis 9,5, bevorzugt ca. 7,5 durchgeführt werden. Es kann erforderlich sein, eine Base oder eine Säure zum Fermentationsmedium hinzuzugeben, um den pH innerhalb des gewünschten Bereiches zu halten. Geeignete Basen, die hinzugegeben werden können, schließen ein Alkalimetallhydroxide, wie wäßriges Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein. Geeignete Säuren schließen Mineralsäuren ein, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die Fermentation kann über einen Zeitraum von 4 bis 8 Tagen, bevorzugt ca. 6 Tagen durchgeführt werden. Ein Antischaummittel kann zugegen sein, um überschüssiges Schäumen zu regulieren, und nach Bedarf in Intervallen hinzugegeben werden. Kohlenstoff- und/oder Stickstoffquellen können ebenfalls dem Fermentationsmedium nach Bedarf zugeführt werden.
  • Es ist ersichtlich, daß die Biotransformation gemäß einer Anzahl von alternativen Verfahren bewirkt werden kann. Z. B. können Zellen vor der Zugabe einer Lösung von Sordarin in z. B. Puffer, verbrauchten Fermentationsmedium oder Wasser gezüchtet und geerntet werden. Es ist ebenfalls möglich, daß die entsprechenden Enzyme isoliert und verwendet werden könnten, oder die Enzyme kloniert und überexprimiert werden könnten. Die Abtrennung und Isolierung von Sordaricin aus der Fermentations- bouillon kann durch die zuvor beschriebenen allgemeinen Verfahren bewirkt werden. Wenn es erwünscht ist, den pH der Flüssigkeit auf ca. pH 6 abzusenken, kann dies zweckmäßig erreicht werden durch Zugabe einer Säure, wie Orthophosphorsäure.
  • Es ist selbstverständlich, daß die hier zuvor beschriebenen Fermentations- und Biokonversionsverfahren zur Herstellung von Sordaricin weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung darstellen.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern Aspekte der vorliegenden Erfindung und sind nicht zur Beschränkung der Erfindung auf irgendeine Weise beabsichtigt.
    • Zubereitung 1 Herstellung von Sordarin
  • Eine Kultur von Sordaria araneosa NRRL 3196 (ATCC 36386) wurde auf einem Agarmedium herangezogen, bis reifes Wachstum auftrat. Agarstöpsel mit 6 mm Durchmesser, die das Wachstum enthielten, wurden in steriles Wasser oder Brain-Heart-Infusionsbouillon (Oxoid) + 10% Glycerin übertragen und bei Umgebungstemperatur bzw. -140ºC gelagert. Eine Suspension, die 2 dieser Agarstöpsel enthielt, wurde verwendet, um einen 250 ml Erlenmeyer-Kolben zu impfen, der 50 ml Medium FS enthielt.
  • Medium FS g/l
  • Pepton (Oxoid L34) 10
  • Malzextrakt (Oxoid L39) 21
  • Glycerin (Glycerin CP) 40
  • Junlon 110 (Honeywell & Stein) 1
  • destilliertes Wasser
  • Die Kultur wurde für 5 Tage bei 25ºC auf einem mit 250 U.p.M. betriebenen Rotationsschüttler mit einer Umlaufbewegung von 50 mm Durchmesser inkubiert. Aliquoten (2 ml) des entwickelten Inoculums wurden verwendet, um weitere 250 ml Erlenmeyer-Kolben zu impfen, die Medium FS (50 ml) enthielten und wie oben beschrieben inkubiert wurden. 80 ml des vereinigten, in einer Schüttelflasche entwickelten Inoculums wurden verwendet, um jeweils zwei 7 l-Fermenter zu impfen, die 5 l Medium FS enthielten. Die Fermentationen wurden auf eine Temperatur von 25ºC einreguliert. Die Kultur wurde bei 400 U.p.M. gerührt und mit 2 l/min durchlüftet. Nach 3 Tagen Fermentation wurden 10 l Kultur verwendet, um einen 780 l-Fermenter zu impfen, der 500 l Medium SM55VAR enthielt.
  • SM55VAR g/l
  • Glucidex 32D (Roquette Frere) 74
  • Pepton (Oxoid L37) 10
  • Proflo (Traders Protein) 30
  • Rübenmelasse 15
  • MgSO&sub4;.7H&sub2;O (BDH} 5
  • CaCO&sub3; (BDH) 5
  • FeSO&sub4;.7H&sub2;O (Sigma) 2
  • ZnSO&sub4;.7H&sub2;O (BDG) 0,04
  • L-Tryptophan (Sigma) 2
  • PPG2000 (K & K Greef) 0,5
  • Silicon 1520 (Dow Corning) 0,04
  • destilliertes Wasser
  • Die Fermentation wurde auf eine Temperatur von 25ºC einreguliert. Die Bouillon wurde mit 300-350 U.p.M. gerührt und mit 200 l/min durchlüftet. 70% (G/V) Meritose-Lösung (Tunnel Refineries) wurden der Kultur zugeführt, um eine positive Restglucose-Konzentration aufrechtzuerhalten. Destilliertes Wasser wurde zugeführt, um ein Kulturvolumen von 500 l beizubehalten. PPG2000-Antischaummittel wurde nach Bedarf hinzugegeben, um das Schäumen zu regulieren. Vollbouillon-Extrakte (in wäßrigem Acetonitril + 1% Trifluoressigsäure) wurden auf Gegenwart von Sordarin durch Umkehrphasen-HPLC geprüft. Die Kultur wurde nach 11 Tagen geerntet, als der Extrakt einer Bouillonprobe einen Sordarin-Titer von 0,6 g/l anzeigte. Die Fermentations- bouillon wurde bezüglich Natriumhydroxid auf 0,1 M eingestellt und nach Lagerung bei Umgebungstemperatur über Nacht durch Dicalite auf einem Rotationsvakuumfilter filtriert (1% Dicalite wurde zur Bouillon als Filterhilfsstoff hinzugegeben). Das Filtrat wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 6-7 eingestellt, und die Lösung wurde auf XAD16-Harz aufgetragen (10 Volumina Filtrat/Volumen Harz). Das Adsorbens wurde mit Wasser und Aceton: Wasser (1 : 3) in beiden Fällen gewaschen, um einen klaren Ablauf zu ergeben, bevor sordarin mit Aceton: Wasser eluiert wurde (3 : 1, 2 Säulenvolumina aufgefangen). Die Fließgeschwindigkeit während des Verfahrens betrug zwischen 1 bis 2 Säulenvolumina/h. Das Eluat wurde auf ein geringes Volumen (8,5 l) aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit Phos- phorsäure auf pH 3 eingestellt und stand über Nacht bei Umgebungstemperatur, um das ausgefällte Sordarin absetzen zu lassen. Der Überstand wurde dekantiert, dann wurde zentrifugiert, und der Überstand wurde verworfen. Zentrifugenpellets und Ausfällung wurden in 75%igem wäßrigem Acetonitril aufgenommen, um 3,9 l einer dunkelbraunen Lösung zu ergeben. Zu dieser wurden 1,0 l 0,2 M NH&sub4;H&sub2;PO&sub4; unter Rühren hinzugegeben, und die Lösung wurde mit Phosphorsäure auf pH 4,0 eingestellt, um ein Endvolumen von 5,0 l mit der ungefähren Zusammensetzung 60% Acetonitril - 0,1 M NH&sub4;H&sub2;PO&sub4; zu ergeben. Die obige Sordarin-Rohlösung (5,0 l) wurde einer präparativen HPLC unterworfen, in 10 Injektionen (jeweils 450-550 ml) auf einer Säule (15 cm x 25 cm) aus 7 mm Kromasil C8 in einer mobilen Phase aus 50% Acetonitril - 0,1 M NH&sub4;H&sub2;PO&sub4;, pH 4 (50 l Acetonitril, aufgefüllt auf 100 l mit Wasser, das 575 g NH&sub4;H&sub2;PO&sub4; und 40 ml H&sub3;PO&sub4; enthielt), Fließgeschwindigkeit 600 ml/min. Detektion durch UV-Extinktion (λ = 210 nm).
  • Die Fraktion, die zwischen 15,4 und 19,2 min eluierte, wurde aufgefangen. Vereinigte Fraktionen aus den 10 Injektionen (23 l) wurden mit Wasser auf 50 l verdünnt, und diese Lösung wurde zurück durch die Kromasil- Säule mit 28 l/h gepumpt. Die Säule wurde mit Wasser (25 l) gewaschen und dann mit 90% Acetonitril (10 l) eluiert. Das Eluat wurde auf einen Rest von 1300 ml eingedampft, der gefriergetrocknet wurde, um die Titelverbindung als lederfarbenes Pulver zu ergeben (105,6 g). MS- und NMR-Analyse des Produkts zeigten eine Gleichwertigkeit mit einer authentischen Probe von Sordarin.
    • Zubereitung 2 Herstellung von Sordarin-Kaliumsalz
  • Sordaria araneosa NRRL3196 (ATCC36386) wurde wie in Zubereitung 1 beschrieben in Brain-Heart-Infusionsbouillon (Oxoid) + 10% Glycerin bei -140ºC aufbewahrt. Eine 2 Agarstöpsel enthaltende Suspension wurde verwendet, um einen 250 ml Erlenmeyer-Kolben zu impfen, der 50 ml Medium FS enthielt. Die Kultur wurde für 5 Tage bei 25ºC auf einem mit 250 U.p.M. betriebenen Rotationsschüttler mit einer Umlaufbewegung von 50 mm Durchmesser inkubiert. Aliquoten (2 ml) des entwickelten Inoculums wurden verwendet, um weitere 250 ml Erlenmeyer-Kolben zu impfen, die Medium FS (50 ml) enthielten, und wie oben beschrieben inkubiert. 80 ml des vereinigten, Schüttelflaschen-entwickelten Inoculums wurden verwendet, um jeweils zwei 7 l-Fermenter zu impfen, die 5 l Medium FS enthielten. Die Fermentationen wurden auf eine Temperatur von 25ºC eingeregelt. Die Kultur wurde bei 400 U.p.M. gerührt und mit 2 l/min durchlüftet. Nach 3 Tagen Fermentation wurden 10 l Kultur verwendet, um einen 780 l-Fermenter zu impfen, der 500 l MediUm SDl enthielt.
  • SD1 g/l
  • Meritose (Tunnel refineries) 22
  • Lactose 20
  • Glucidex 32D (Roquette Frere) 30
  • Arasoy (The British Arkady Co.) 20
  • CSL 20
  • FeCl&sub3;.6H&sub2;O 0,05
  • NH&sub4;H&sub2;PO&sub4; 5
  • ZnSO&sub4;.7H&sub2;O (BDH) 0,1
  • PPG2000 0,5
  • destilliertes Wasser
  • Die Fermentation wurde auf eine Temperatur von 25ºC einreguliert. Die Bouillon wurde bei 350 U.p.M. gerührt und mit 200 l/min durchlüftet. Destilliertes Wasser wurde hinzugegeben, um ein Kulturvolumen von 500 l beizubehalten. Vollbouillon-Extrakte wurden auf Gegenwart von Sordarin durch Umkehrphasen-HPLC untersucht. Die Kultur wurde nach 6 Tagen geerntet, als der Extrakt einer Bouillonprobe einen Sordarin-Titer von 1,3 g/l anzeigte. Eine 50 l-Probe der Erntebouillon wurde auf 0,1 M bezüglich Natriumhydroxid eingestellt und bei 4ºC über Nacht gelagert. Die Zellen wurden durch Vakuumfiltration durch ein Dicalite-Bett entfernt, wobei zusätzlich 2% Dicalite zur Bouillon als Filterhilfsstoff hinzugegeben wurde. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf ca. pH 6 eingestellt. Der Bouillon-Extrakt wurde durch ein Bett aus Amberchrom CG161- Harz mit 320 ml/min gepumpt (0,64 Bettvolumina/min). Der Ausfluß wurde durch HPLC überwacht. Nach 45 min (entsprechend einem Pumpvolumen von 14,4 l) begann Sordarin durchzubrechen, und das Pumpen wurde angehalten. Das Adsorbens wurde mit Wasser (2 l) und dann 25% V/V Aceton in Wasser (2 l) gewaschen. Sordarin wurde mit 75% V/V Aceton in Wasser (1,5 l) eluiert. Das 75% V/V Aceton-Eluat wurde auf ca. 200 ml durch Rotations- verdampfen bei 40ºC eingedampft. 200 ml Butan-1-ol wurden hinzugegeben und die Verdampfung fortgesetzt, bis ein viskoses Öl zurückblieb (das etwas Butan-1-ol enthielt). Der ölige Rückstand wurde mit heißem Methanol (2 · 500 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, filtriert (Whatman Nr. 1-Papier) und dann bei 40 bis 45ºC eingedampft, um ein viskoses Öl zu ergeben. Dieses wurde mit heißem Aceton (2 · 500 ml) extrahiert. Die Aceton-Extrakte wurden vereinigt, filtriert und zu einem viskosen Öl eingedampft. Propan-2-ol (350 ml) wurden hinzugegeben und das Öl bei 45ºC aufgelöst, um eine klare braune Lösung zu ergeben. Eine Lösung von Kalium- 2-ethylhexanoat (39% G/G Lösung in Propan-2-ol, 54 g) wurde in einen 500 ml-Stehkolben eingewogen. Die Sordarin-haltige Lösung in Propan-2-ol wurde in den Stehkolben gegossen, die Inhalte vermischt und für 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Sordarin-Kaliumsalz (ca. 5 mg) geimpft, und der verschlossene Kolben wurde für 3 Tage bei 4ºC gelagert. Der schmutzigweiße Feststoff, der sich bildete, wurde im Vakuum filtriert (Nr. 4 Sintertrichter), und der Filterkuchen wurde mit Propan-2- ol (ca. 20-30 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in eine Kristallisierschale überführt und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; für 16 h getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (10,5 g).
    • Zubereitung 3 Herstellung von Sordarin-Kaliumsalz
  • 500 l Kulturbouillon wurden wie in Zubereitung 1 hergestellt. Die Bouillon wurde bezüglich Natriumhydroxid auf 0,1 M eingestellt und nach 4 Tagen bei 0ºC durch ein Bett aus Dicalite auf einem Rotationsvakuumfilter filtriert. 1% Dicalite wurde zur Bouillon als Filterhilfsstoff hinzugegeben. Der pH des Filtrats wurde mit konzentrierter Schwefelsäure von pH 9,6 auf pH 7,5 eingestellt. Das Filtrat (10 l) wurde mit H&sub3;PO&sub4; auf pH 6 eingestellt und auf ein Bett (200 ml) aus in Wasser gepacktem XAD-16-Harz bei einer Fließgeschwindigkeit von 1-1,5 Bettvolumina/h aufgetragen. Das. Harzbett wurde mit Wasser (1 Bettvolumen) und anschließend mit 25%igem wäßrigem Isopropanol (2,5 Bettvolumina) vor Elution mit unverdünntem Isopropanol gewaschen. Nach einem Vorlauf von 50 ml wurde das Isopropanol- Eluat als 100 ml-Fraktionen gesammelt. Die Sordarin-reichen Fraktionen 2 bis 6 einschließlich wurden vereinigt und zur Hälfte des Volumens eingedampft. Isopropanol wurde hinzugegeben, um das Volumen wieder auf 500 ml zu bringen, dann wurde die Verdampfung auf die Hälfte des Volumens wiederholt, um das restliche Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Nach einer dritten Verdampfung auf die Hälfte des Volumens wurde der Rückstand filtriert, und der Filter wurde mit Isopropanol gewaschen. Zum vereinigten Filtrat und den Auswaschungen (400 ml) wurde eine Lösung aus Kalium-2- ethylhexanoat (8 g) in Isopropanol (100 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Sordarin-Kaliumsalz geimpft und stand für mehrere Tage bei 4ºC, während eine langsame Kristallisation stattfand. Die Kristalle wurden auf einem Nr. 3 Sinter filtriert, mit etwas eiskaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als blaßbraunes Pulver (4,85 g) zu ergeben.
    • Zubereitung 4 Herstellung von 4'-Demethylsordarin
  • (i) IMI 362184 wurde in Brain-Heart-Infusionsbouillon (Oxoid) + 10% Glycerin bei -140ºC wie in Zubereitung 1 beschrieben aufbewahrt. Eine 2 Agarstöpsel enthaltende Suspension wurde verwendet, um einen 250 ml- Erlenmeyer-Kolben zu impfen, der 50 ml Medium FS enthielt. Die Kultur wurde bei 25ºC für 5 Tage auf einem mit 250 U.p.M. betriebenen Rotationsschüttler mit einer Umlaufbewegung von 50 mm Durchmesser inkubiert. Aliquoten (2 ml) des entwickelten Inoculums wurden verwendet, um weitere 250 ml-Erlenmeyer- Kolben zu impfen, die Medium FS (50 ml) enthielten, und wie oben beschrieben inkubiert. 80 ml des vereinigten, Schüttelflaschen-entwickelten Inoculums wurden verwendet, um jeweils zwei 7 l Fermenter zu impfen, die 5 1 Medium FS enthielten. Die Fermentationen wurden auf eine Temperatur von 25ºC einreguliert. Die Kultur wurde bei 400 U.p.M. gerührt und mit 2 l/min durchlüftet. Nach 3 Tagen Fermentation wurden 10 l Kultur verwendet, um einen 780 l-Fermenter zu impfen, der 500 l Medium SM55VAR enthielt (wie in Zubereitung 1 beschrieben). Die Fermentation wurde auf eine Temperatur von 25ºC einreguliert. Die Bouillon wurde bei 350 U.p.M. gerührt und mit 500 l/min durchlüftet. 70% G/V Meritose-Lösung (Tunnel Refineries) wurde der Kultur zugeführt, um eine positive Restglukose-Konzentration beizubehalten. Destilliertes Wasser wurde hinzugegeben, um ein Kulturvolumen von 500 l aufrechtzuerhalten. Vollbouillon-Extrakte wurden auf Gegenwart von 4'-Demethylsordarin durch Umkehrphasen-HPLC untersucht. Die Kultur wurde nach 10 Tagen geerntet, als der Extrakt einer Bouillonprobe einen 4'- Demethylsordarin-Titer von 0,8 g/l anzeigte. Die Fermentationsbouillon wurde bezüglich Natriumhydroxid auf 0,1 M eingestellt und nach 1 h bei Umgebungstemperatur durch Dicalite auf einem Rotationsvakuumfilter filtriert (1% Dicalite wurde zur Bouillon als Filterhilfsstoff hinzugegeben). Das Filtrat wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 4,5 eingestellt, und die Lösung wurde auf XAD16-Harz aufgetragen (20 g Produkt/l Harz). Das Adsorbens wurde mit 0,1% Phosphorsäure (10 Säulenvolumina) und Acetonitril: Wasser 1 : 4 (6 Säulenvolumina) gewaschen, bevor das Produkt mit Acetonitril: Wasser (1 : 1; 2 Säulenvolumina) eluiert wurde. Die Fließgeschwindigkeit während des Verfahrens betrug zwischen 1 und 2 Säulenvolumina/h. Das Eluat wurde zur Trockene unter Zugabe von Butan-1-ol aufkonzentriert, und der Feststoff wurde mit Methanol (12 l), gefolgt von Aceton (10 l) bei 60ºC extrahiert. Unlösliches Material wurde in jeder Stufe durch Filtration durch einen Nr. 3 Glasfiltertiegel entfernt und die Extrakte zur Trockene wie zuvor aufkonzentriert. Der Feststoff wurde aus Acetonitril: Wasser (3 : 7) auskristallisiert, bevor er aus dem gleichen Lösungsmittel uinkristallisiert und über P&sub2;O&sub5; auf konstantes Gewicht getrocknet wurde, um die Titelverbindung (244,0 g) zu ergeben, die laut Protonen-NMR-Analyse eine Gleichwertigkeit mit einer authentischen Probe von 4'-Demethylsordarin zeigte.
  • (ii) Das Fermentationsverfahren in (i) oben wurde befolgt, und nachdem die Bouillon hinsichtlich Natriumhydroxid auf 0,1 M eingestellt worden war, wurden diese durch eine ETNA 10A-Membran ultrafiltriert (10 kDa-Grenze). Nach Diafiltration mit Wasser war das vereinigte Permeat eine klare Lösung. Nach Einstellung auf pH 5,2 unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure wurde das Permeat auf eine Säule aus XAD16- Harz aufgetragen, bei einer Geschwindigkeit von 2 Säulenvolumina/h, um eine Endbeladung von 32 g 4'-Demethylsordarin pro Liter Harz zu ergeben. Die Säule wurde mit einer Geschwindigkeit von 2 Säulenvolumina/h gewaschen, zuerst mit 0,1% V/V Phosphorsäure und dann mit 20% V/V Acetonitril/Wasser (jeweils 10 Säulenvolumina). Die Säule wurde mit 65% Acetonitril/Wasser bei 2 Säulenvolumina pro Stunde eluiert. Ein Vorlauf von 0,75 Säulenvolumina wurde verworfen. 85% des aufgetragenen 4-Demethylsordarins wurden in den nächsten 1,6 Säulenvolumina des Eluats wiedergewonnen. Das angereicherte Eluat wurde durch Rühren für 5 min mit 2% G/V DE52 Cellulose behandelt, die durch Filtration entfernt wurde. Eine Aliquote des DE52- behandelten Eluats wurde auf 62% des ursprünglichen Volumens (43% Acetonitril) unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Das aufkonzentrierte Eluat wurde für 15 h auf 4ºC gehalten um zu kristallisieren und die gebildeten Feststoffe durch Filtration durch einen Glas- filtertiegel aufgefangen. Die Kristalle wurde mit vier Filterkuchenvolumina aus 30% V/V Acetonitril/Wasser gewaschen und bei 30ºC im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung (1,94 g) wurde aus dem konzentrierten Eluat als blaßgrauer Feststoff gewonnen.
    • Zubereitung 5
  • Durchmusterung auf Mikroorganismen, die zur Demethylierung von Sordarin an der 4'-Position fähig sind
  • Zur Demethylierung von Sordarin an der 4-Position fähige Mikroorganismen konnten identifiziert werden, indem sie bei 28ºC (Bakterien) oder 25ºC (Pilze) in 10 ml-Volumina aus SB1 (Bakterien) oder FB1 (Pilze) in mit 250 U.p.M. geschüttelten 50 ml-Standkolben herangezogen wurden. Nach zwei Tagen wurde Sordarin auf eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml hinzugegeben (aus einer 200 mg/ml-Vorratslösung in 80% Ethanol), und die Kolben wurden dann für weitere 3 Tage inkubiert. Eine 500 ul-Probe der Vollkultur wurde in einem Eppendorf-Röhrchen mit 500 ul 80% Acetonitril/2% Trifluoressigsäure vermischt und zur Extraktion für 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Extraktionsüberstand, erhalten durch Zentrifugieren der Proben in einer Mikrozentrifuge, wurde durch isokratische HPLC auf Gegenwart von 4'-Demethylsordarin untersucht. 4'-Demethylsordarin eluierte bei 3,35 min mit einer mobilen Phase aus 35% Acetonitril in Wasser, FlieSgeschwindigkeit 2 ml/min. wobei eine Spherisorb C&sub6;-Säule (5 um, 15 cm · 4,6 mm) verwendet wurde. Durch dieses Verfahren wurden die folgenden Mikroorganismen als Sordarin-Demethylatoren identifiziert.
  • Streptomyces capreolus ATCC 31963
  • Streptomyces avermitilis ATCC 31272
  • Streptomyces armentosus NRRL 3176
  • Streptomyces antibioticus ATCC 31771
  • Streptomyces rimosus ATCC 23955
  • Streptomyces platensis ATCC 29778
  • Streptomyces mashuensis ATCC 23934
  • Streptomyces eurythermus ATCC 14975
  • Nocardia orientalis ATCC 43491
  • Cunninghamella echinulata var elegans ATCC 36112
  • SB1-Medium g/l
  • Arkarsoy 25
  • Hefeextrakt 5
  • KH&sub2;PO&sub4; 5
  • Glucose 20
  • destilliertes Wasser
  • pH 7
  • FB1-Medium
  • Sojaöl 30
  • Arkasoy 10
  • Hefeextrakt 5
  • K&sub2;HPO&sub4; 5
  • Glucose 20
  • destilliertes Wasser
  • pH 5,5
    • Zubereitung 6 Herstellung von 4'-Demethylsordarin durch Biotransformation von Sordarin
  • 0,3 ml einer Sporensuspension von Streptomyces capreolus ATCC 31963 (in 15% V/V Glycerin, gelagert bei -20ºC) wurde in 30 ml SB1-Medium in einen 250 ml Erlenmeyer-Kolben überimpft, um eine Keimkultur zu ergeben, die bei 28ºC und 250 U.p.M. auf einem Rotationsschüttler inkubiert wurde. Nach 4 Tagen wurden 0,5 ml davon verwendet, um 35 ml SB1 in einem 250 ml- Kolben zu impfen, die für 48 h bei 28ºC, 250 U.p.M. gezüchtet wurden. In dieser Stufe wurde die Kultur in 10 ml-Mengen in 50 ml-Erlenmeyer-Kolben aufgeteilt, denen 5 mg Sordarin (aus einer 200 mg/ml-Vorratslösung in Ethanol) zugeführt wurde. Die Inkubierung würde für weitere 3 Tage fortgesetzt. 80% V/V Acetonitril in Wasser (14 ml) wurde zur Vollbouillon (14 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten und gelegentlich gerührt. Nach 30 min wurden die Zellen durch Zentrifugieren entfernt. Acetonitril wurde durch Verdampfen entfernt, und der pH der wäßrigen Lösung wurde mit Orthophosphorsäure auf 2,5 eingestellt. Die Lösung wurde durch eine Säule, die Amberlite XAD-16-Harz enthielt (Bettvolumen 5 ml), geleitet. Das Adsorbens wurde nacheinander mit Wasser (10 ml), 10% V/V Acetonitril in Wasser (20 ml), 30% V/V Acetonitril in Wasser (10 ml), 50% V/V Acetonitril in Wasser (20 ml) und 90% V/V Acetonitril in Wasser (10 ml) gewaschen. Die Fraktionen wurden durch HPLC überwacht; 4'-Demethylsordarin wurde im Eluat mit 50% V/V Acetonitril in Wasser lokalisiert. Die 4'-Demethylsordarin enthaltende Fraktion wurde im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in 35% V/V Acetonitril in Wasser (15 ml) erneut aufgelöst. 4-Demethylsordarin wurde durch präparative HPLC gereinigt.
  • Säule: Spherisorb 5 um C&sub6; 25 cm · 2,5 cm
  • Fließgeschwindigkeit: 25 ml/min
  • Detektion: UV bei 210 nm
  • Mobile Phase: 350 ml Acetonitril, aufgefüllt auf 100 ml mit 0,05 M Ammoniumdihydrogenphosphat in Wasser, pH eingestellt auf 2,5 mit Orthophosphorsäure
  • Injektionsvolumen: 4,5 ml
  • 4-Demethylsordarin wurde nach 10,0 min unter diesen Bedingungen eluiert. Die vereinigten Fraktionen aus vier HPLC-Durchläufen wurden 1 : 1 mit Wasser verdünnt und dann zurück auf das Silica gepumpt (nach Waschen desselben mit Acetonitril und erneutem Äquilibrieren mit Wasser). Das Adsorbens wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen, und das adsorbierte Produkt wurde mit 95% V/V Acetonitril in Wasser (200 ml) eluiert. Das Acetonitril/Wasser-Eluat wurde zur Entfernung von organischem Lösungsmittel eingedampft und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet, um 4-Demethylsordarin (1,5 mg) als weißes Pulver zu liefern.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H); 6,08 (brd, 3, 1H); 4,70 (d, 1,5, 1H); 4,16 (d, 9,5 1H); 4,08 (dd, 4, 5, 3,5, 1H); 3,88 (dd, 4, 5, 1,5, 1H); 3,75 (dq, 8,5, 6, 1H); 3,62 (d, 9,5, 1H); 3,68 (dd, 8,5, 3,5, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 1,32 (d, 6, 3H); 1,30 (d, 12,5, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,04 (d, 7, 3H); 0,99 (d, 7, 3H); 0,81 (d, 7, 3H).
    • Zubereitung 7 Herstellung von Sordaricin
  • Das Verfahren gemäß Zubereitung 1 wurde bis zur und einschließlich der präparativen HPLC-Stufe befolgt. Die zwischen 21,4 und 25,0 min eluierende Fraktion wurde aufgefangen. Die vereinigten Fraktionen aus den 10 Injektionen (22 l) wurden mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, und diese Lösung wurde mit 28 l/h durch die Kromasil-Säule zurückgepumpt. Die Säule wurde mit Wasser (20 l) gewaschen und dann mit 90% Acetonitril (4,5 l) eluiert. Dieses Eluat wurde mit der entsprechenden Eluat-Fraktion (4,5 l) aus einer ähnlichen Fermentation vereinigt, die durch das gleiche Verfahren verarbeitet worden war. Die vereinigten 90% Acetonitril-Eluate wurden durch Rotationsverdampfung aufkonzentriert, bis das Produkt auszukristallisieren begann (Volumen ca. 1,6 l). Der Rückstand wurde auf einem Wasserbad mit 60ºC unter Zugabe des minimalen Volumens von Acetonitril erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde abgekühlt und bei 4ºC gelagert. Kristalle wurde auf einem Nr. 3 Sinter filtriert und im Vakuum getrocknet, um einen braunen Feststoff zu liefern. Dieser wurde aus Acetonitril: Wasser (40 : 60) uxnkristallisiert, und das Produkt wurde filtriert, mit 25% Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (10,7 g) zu ergeben. MS- und NMR-Analyse des Produkts zeigten Gleichwertigkeit mit einer authentischen Probe von Sordaricin.
    • Zubereitung 8 Biotransformation von Sordarin zu Sordaricin
  • Eine 0,2 ml-Suspension von NCIMB 40675 wurde verwendet, um einen 250 ml Erlenmeyer-Kolben zu impfen, der 50 ml Nährbouillon (Oxoid) enthielt, ergänzt mit 0,2% Hefeextrakt. Die Kultur wurde bei 28ºC für 29 h auf einem mit 250 U.p.M. betriebenen Rotationsschüttler mit einer Umlaufbewegung von 50 mm Durchmesser inkubiert. Aliquoten (1 ml) des entwickelten Inoculums wurden verwendet, um weitere 250 ml-Erlenmeyer-Kolben zu impfen, die 50 ml einer Nährbouillon (Oxoid) doppelter Stärke enthielten, ergänzt mit 0,1% Hefeextrakt. Diese wurden wieºoben für 24 h inkubiert. 62 dieser Kolben wurden vereinigt, um 2,65 l entwickelter Kultur bereitzustellen, die zu 30 l Sordarin-Fermentationsfiltrat hinzugegeben wurde, pH auf 7,5 eingestellt, hergestellt wie in Zubereitung 1. Die Reaktion wurde in einem 70 l- Fermenter bei 30ºC, gerührt mit 200 U.p.M., Durchlüftung mit 0,5 VVM, durchgeführt. Der pH wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf 7,5 einreguliert. Nach 6 Tagen waren ca. 16 g Sordarin zu Sordaricin konvertiert. Die Biotransformations-Bouillon wurden durch Dicalite auf einem Vakuumfilter filtriert, und das Bett wurde mit Wasser gewaschen, um 31,5 l Filtrat, pH 8,2, zu ergeben. Dieses wurde mit H&sub3;PO&sub4; auf pH 6 eingestellt und durch ein Bett (25 cm · 5 cm) aus Amberchrom CG161-Harz mit 290 ml/min gepumpt. Das Amberchrom-Bett wurde mit 0,1% H&sub3;PO&sub4; (2 l) und 25% Acetonitril (4 l) gewaschen und dann mit 60% CH&sub3;CN (2 l) eluiert. Das Eluat wurde durch Rotationsverdampfung bis zum Einsetzen der Kristallisation aufkonzentriert, dann wurde der Rückstand auf einem Wasserbad von 60ºC unter Zugaben von minimalem Acetonitril erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Diese wurde abgekühlt und über Nacht bei 4ºC gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 25% Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet, um ein braunes Pulver zu ergeben. Wie oben wurde das Rohprodukt aus 1 l Acetonitril: Wasser (40 : 60) umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet, um Sordaricin als blaßbraune Nadeln (6,15 g) zu ergeben.
    • Zubereitung 9 Biotransformation von Sordarin zu Sordaricin
  • Eine Schlinge voll Oberflächenwachstum aus einer Agarkultur von NCIMB 40675 wurde verwendet, um einen 50 ml Nährbouillon (Oxoid) enthaltenden, ergänzt mit 0,2% Hefeextrakt, 250 ml-Erlenmeyer-Kolben zu impfen. Die Kultur wurde für 26 h bei 25ºC auf einem bei 250 U.p.M. betriebenen Rotationsschüttler mit einem Schleuderbewegung von 50 mm Durchmesser inkubiert. 1 ml Aliquoten der entwickelten Kultur wurden verwendet, um 250 ml-Erlenmeyer-Kolben wie oben beschrieben zu impfen. Die Kolben wurden mit reinem Sordarin in 80% Ethanol ergänzt, um eine Endkonzentration von 1,25 mg/ml zu ergeben. Die Kolben wurden wie oben für 8 h inkubiert, dann vereinigt, um 365 ml Kulturbouillon zu ergeben, die Sordaricin enthielt. Die Biokonvertierungsmischung wurde zentrifugiert, um NCIMB 40675-Zellen zu entfernen, und der Überstand (350 ml) wurde dekantiert. Zum Überstand wurde Whatman Partisil P40 ODS-3 (5 ml, vorbenetzt mit Acetonitril) hinzugegeben, und der pH dieser Mischung wurde mit H&sub3;PO&sub4; auf 4,0 eingestellt. Das Partisil wurde über einen Büchner-Trichter abfiltriert und mit Acetonitril (100 ml), gefolgt von 75% Acetonitril (100 ml) eluiert. Die vereinigten Eluate wurden zu einem wäßrigen Rückstand von 10-15 ml eingedampft. Dieser wurde auf einem Wasserbad von 60ºC erhitzt, und Acetonitril wurde hinzugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wurde, dann wurde das Erwärmen beibehalten und Wasser hinzugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und bei 4ºC für mehrere Tage gelagert. Kristalle wurden auf einem Nr. 3 Sinter filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet, um Sordaricin als weiße Nadeln (92 mg) zu ergeben.
    • Zubereitung 10 Herstellung von Sordaricin
  • Eine gefrorene Ampulle von IMI 362947 wurde verwendet, um 50 ml Impfmedium FS in einem 250 ml-Erlenmeyer-Kolben zu impfen. Dieser Kolben wurde bei 25ºC für 6 Tage auf einem bei 250 U.p.M. betriebenen Rotationsschüttler mit einer Umlaufbewegung von 50 mm Durchmesser inkubiert. Aliquoten (1 ml) des entwickelten Inokulums wurden verwendet, um vier 250 ml-Erlenmeyer- Kolben zu impfen, die 50 ml Schüttelkolben-Produktionsmedium SM55/A enthielten.
  • SM55/A g/l
  • Maltodextrin MD30E (Roquette Frere) 120
  • Rübenmolasse 15
  • Pepton (Oxoid L37) 10
  • Proflo (Traders Protein) 30
  • L-Tryptophan (Sigma) 2
  • ZnSO&sub4;.7H&sub2;O (BDH) 0,04
  • FeSO&sub4;.7H&sub2;O (Sigma) 2
  • CaCO&sub3; (BDH) 5
  • MgSO&sub4;.7H&sub2;O (BDH) 5
  • angesetzt in destilliertem Wasser und bei 121ºC für 120 min autoklaviert.
  • Diese Kulturen wurden wie oben beschrieben für 7 Tage inkubiert. Die Kolbeninhalte wurden vereinigt, und eine 40 ml-Portion wurde mit 1 N Natriumhydroxid (4 ml) unter gelegentlichem Schütteln bei Raumtemperatur für 45 min behandelt. Die Zellen wurden dann durch Zentrifugieren bei 3000 U.p.M. für 20 min entfernt, der Überstand wurde genommen, und der pH wurde mit 1 N Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Lösung wurde durch eine Bond Elut-Säule (1 g Größe; C18) geleitet, und das Adsorbens wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und dann mit 90% V/V Acetonitril in Wasser (15 ml) eluiert. Das Eluat wurde bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in 50% V/V Acetonitril in Wasser (9 ml) aufgenommen. Sordaricin wurde durch präparative HPLC gereinigt:
  • Säule: Spherisorb 5 um ODS-2 (25 cm · 2,1 cm)
  • Fließgeschwindigkeit: 25 ml/min
  • Mobile Phase: 550 ml Acetonitril, aufgefüllt auf 1000 ml mit Wasser, mit hinzugegebenen 1 ml Trifluoressigsäure/l mobile Phase
  • Detektion: 210 nm
  • Injektionsvolumen: 4,5 ml
  • Sordaricin eluierte nach 6,0 min unter diesen Bedingungen. Die Sordaricin enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, das Acetonitril wurde durch Rotationsverdampfung bei Raumtemperatur entfernt, und die wäßrige Lösung wurde gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (8,9 mg) als weißes Pulver zu ergeben.
  • Zwischenstufe 1
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-β-D-altropyranosyloxy)- methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)- 1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester Zu einer Lösung von 4'-Demethylsordarin (10 g) in Methanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 0,35 M-Lösung von Diphenyldiazomethan (90 ml) in Methylenchlorid hinzugetropft, und die Mischung wurde für 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in einer Silicagel-Flash-Säule mit Hexan: Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (12,6 g) als blaßgelben Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,98 (s, 1H, CflPh2), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,65 (d, 1H, H-1', J = 1,5Kz), 4,09, 3,76 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9 Hz), 4,01 (m, 1H, H-2'), 3,84 (m, 1H, H-3'), 3,75 (m, 1H, H-5'), 3,69 (m, 1H, H-4'), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 4,2 Hz).
    • Zwischenstufe 2
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-(1H)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 1 (650 mg) in 15 ml Dimethoxypropan : Aceton (1 : 2) wurde p-Toluolsulfonsäure (10 mg) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, dann wurde Kaliumcarbonat (1,0 g) hinzugegeben, das Rühren wurde für 30 min fortgesetzt und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Die Rohmischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (25 ml) aufgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Hexan (1 : 3) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (600 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45 - 7,24 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,57 (d, 1H, H-1', J = 3,0Hz), 4,30 (dd, 1H, H-3', J = 3,6 und 5,7 Hz), 4,07 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,95-3,93 (m, 1H, H-2'), 3,85 (dd, 1 W, H-4', J = 5,7 und 9,3 Hz), 3,75 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,OHz), 3,44 (dq, 1H, H-5', Jd = 9,3 Hz, Jq = 6,3 Hz). 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 3
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-(2-pentyliden)-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Suspension aus der Zwischenstufe 1 (500 mg) und p-Toluolsulfonsäure (5 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde 2,2-Dimethoxypentan (2 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt.
  • Kaliumcarbonat (150 mg) wurde hinzugegeben und das Rühren für 30 min fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat: Hexan (15 : 85) und (30 : 70) flashchromatographiert, um die Titelverbindung (474 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,24 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,57 (d, 1H, H-1', J = 2,1Hz), 4,30 (dd, 1H, H-3', J = 3,9 und 6,0Hz), 4,04 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,94-3,91 (m, 1H, H-2'), 3,86 (dd, 1H, H-4', J = 6,3 und 9,6 Hz), 3,73 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,45 (dq, 1H, H-5, Jd = 9,0Hz, Jq = 6,0Hz), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 4
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-(4-methoxy-2- butyliden)-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Suspension aus der Zwischenstufe 1 (350 mg) und p-Toluolsulfonsäure (5 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde 2,2,4-Trimethoxybutan (1 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Kaliumcarbonat (150 mg) wurde hinzugegeben und das Rühren für 30 min fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat: Hexan (3 : 7) und (4 : 6) flash chromatographiert, um die Titelverbindung (290 mg) in einem Epimer- Verhältnis von 3 : 1 zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;) Signale der Hauptkomponenten: 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45- 7,20 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,57 (d, 1H, H-1', J = 2,1Hz), 4,31 (dd, 1H, H-3', J = 3,9 und 6,0Hz), 4,05 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,95-3,90 (m, 1H, H-2'), 3,88 (dd, 1H, H-4', J = 6,0 und 9,3 Hz), 3,73 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,51 (t, 2H, CH&sub2;O, J = 7,2 Hz), 3,50-3,45 (m, 1H, H-5'), 3,33 (s, 3H, CH&sub3;O), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 5
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-cyclopentylidenβ-D-altropyranosyloxy)]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H) -carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Suspension aus der Zwischenstufe 1 (160 mg) in Dichlormethan:1,1-Dimethoxycyclopentan (3 : 1,4 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (5 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Kaliumcarbonat (1 g) wurde hinzugegeben und das Rühren für 30 min fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 4) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (142 mg) zu erhalten. δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,25 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,55 (d, 1H, H-1', J = 1,8Hz), 4,17 (dd, 1H, H-3', J = 3,0 und 5,1 Hz), 4,08 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,95 (dt, 1H, H-2', Jd = 1,8 Hz, Jt = 3,0Hz), 3,81 (dd, 1H, H-4', J = 5,1 und 9,3 Hz), 3,76 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,42 (dq, 1H, H-5', Jd = 9,3 Hz, Jq = 6,3 Hz), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 6
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-2- O-(methylthio)thiocarbonyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zwischenstufe 2 (100 mg) und Imidazol (1 mg) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Natriumhydrid (5 mg) wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Kohlenstoffdisulfid (27 ul) wurde hinzugegeben, das Rühren für 20 min fortgesetzt, und Methyljodid (18 ul) wurde hinzugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 1 N Ammoniumchlorid (20 ml) beendet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer Flash-Chromatographiesäule an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 9) gereinigt, um die Titelverbindung (110 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 7,44-7,25 (m, 10H, 2Ph), 6,96 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,01 (dd, 1H, H-2, J = 1, 2 und 3,6 Hz), 6,9.0 (dd, 1H, H-2', J = 2,4 und 5,4 Hz), 4,85 (d, 1H, H-1, J = 2,4 Hz), 4,53 (dd, 1H, H-3', J = 5,4 und 6,3 Hz), 4,00 (dd, 1H, H-4', J = 6,3 und 8,7 Hz), 3,93 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,65 (dq, 1H, H-5', Jd = 8,7, Jq = 6,3 Hz), 2,68 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,59 (s, 3H, CH&sub3;S).
    • Zwischenstufe 7
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O- isopropyliden-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- marbonsäurediphenylmethylester
  • (i) Zwischenstufe 6 (95 mg) wurde in trockenem Toluol (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und auf 110ºC erhitzt. Eine Lösung aus Tributylzinnhydrid (64 ul) in trockenem Toluol (5 ml) wurde während 1,5 h unter Rühren hinzugetropft. Das Erwärmen wurde für weitere 1,5 h fortgesetzt, Methanol (2 ml) wurde hinzugegeben und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Flash-Chromatographie des Rückstands an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 9) ergab die Titelverbindung (42 mg).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,44-7,25 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (1H, s, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,54 (dd, 1H, H-1', J = 2,7 und 9,3 Hz), 4,39 (dt, 1H, H-3', Jd = 2,7Hz, Jt = 3,6 Hz), 4,04 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,67 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,65 (dd, 1H, H-4', J = 3,6 und 8,7 Hz), 3,44 (dq, 1H, H-5', Jd = 6,3Hz, Jq = 8,7Hz), 2,75 (t, 1H, J = 3,9 Hz).
  • (ii) Eine Lösung aus Tributylzinnhydrid (5,5 ml) in trockenem Toluol (150 ml) wurde mit einem Argonstrom für 1 h entgast und zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung der Zwischenstufe 6 (6 g) in trockenem Toluol (50 ml) wurde dann während eines Zeitraums von 2 h hinzugegeben. Das Erwärmen wurde fortgesetzt, bis die Reaktion beendet war (1,5 h). Entfernung des Lösungs- mittels unter reduziertem Druck ergab ein Rohmaterial, das über Silicagel unter Elution mit Hexan und Hexan : Ethylacetat (20 : 1 auf 15 : 1) flashchromatographiert wurde, um die Titelverbindung (4 g) zu ergeben.
    • Zwischenstufe 8
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O-(4-methoxy-2- butyliden)-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8aoctahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl) -1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 4 (600 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Natriumhydrid (30 mg) und Imidazol (5 mg) hinzugegeben. Die Lösung wurde für 10 min gerührt, und Kohlenstoffdisulfid (147 ul) wurde hinzugegeben. Nach 20 min wurde Methyljodid (127 ml) hinzugegeben und das Rühren für 30 min fortgesetzt. 1 N Ammoniumchlorid (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat: Hexan (15 : 85) flash-chromatographiert, um einen weißen Schaum zuergeben. Dieser Schaum wurde in trockenem Toluol (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst, und eine Lösung aus Tributylzinnhydrid (0,46 ml) in Toluol (10 ml) wurde während 2 h bei 115ºC hinzugetropft. Das Erwärmen wurde für 2 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat: Hexan (15 : 85) gereinigt, um die Titelverbindung (260 mg) in einem Epimer-Verhältnis von 4 : 1 zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,63 (s, 1H, CHO), 7,44-7,20 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3Hz), 4,53 (dd, 1H, H-1', J = 2,7 und 8,7 Hz), 4,42 (dt, 1H, H-3', Jd = 3,0Hz, Jf = 4,2 Hz), 4,03 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,68 (dd, 1H, H-4', J = 5,1 und 9,3 Hz), 3,66 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,52 (t, 2H, CH&sub2;O, J = 7,2 Hz), 3,40 (dq, 1H, H-5', Jd = 913 Hz, Jq = 6,3 Hz), 3,34 (s, 3H, CH&sub3;O), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 4,2 Hz).
    • Zwischenstufe 9
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-thiocarbonyl-β-D- altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Mischung aus der Zwischenstufe 1 (0,500 g) und Thiocarbonyldiimidazol (0,270 g) ind Tetrahydrofuran (10 ml) wurde für 6 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um einen gelben Rückstand zu ergeben, der an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,263 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 7,44-7,26 (m, 10H, 2xPh), 6,97 (s, 1H, CO&sub2;CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,93 (dd, 1H, H-3', J = 3,9 und 7,2Hz), 4,63 (d, 1H, H-1', J = 2,1Hz), 4,61 (dd, 1H, H-4', J = 7,2 und 9,3 Hz), 4,12 (m, 1H, H-2'), 4,08 (d, 1H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 3,74 (d, 1H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 3,64 (m, 1H, H-5'), 2,69 (m, 1H, H-1).
    • Zwischenstufe 10
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 7 (1,5 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (30 ml) und Methanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1 N Salzsäure-Lösung (15 ml) unter kräftigem Rühren hinzugetropft. Sobald die Reaktion beendet war (DSC-Kontrolle) wurden gesättigtes Natriumbicarbonat (50 ml) und Ethylacetat (200 ml) hinzugegeben und die Mischung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Silicagel unter Elution mit Hexan: Ethylacetat (5 : 1) und (2 : 1) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (1,1 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,64 (dd, 1H, H-1', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,11 (m, 1H, H-3'), 4,06 (d, 1H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 3,70 (m, 2H, H-5' und 8aCH&sub2;), 3,34 (m, 1H, H-4'), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz).
    • Zwischenstufe 11
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-0-thiocarbonylβ-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 10 (160 mg) und Dibutylzinnoxid (124,5 mg) in trockenem Toluol (15 ml) wurde für 2 h in einem mit einem Dean-Stark-Kondensator ausgestatteten Kolben zum Rückfluß erhitzt und dann unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur resultierenden Lösung wurde Phenylchlorthionoformiat (69 ul) in trockenem Toluol (5 ml) hinzugegeben. DSC-Kontrolle zeigte, daß die Reaktion nach 6 h beendet war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die Rohmischung wurde über Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (20 : 1) und (15 : 1) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (150 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,97 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,10 (m, 1H, H-3'), 4,61 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 8,4 Hz), 4,44 (dd, 1H, H-4', J = 6, 6 und 9,0Hz), 4,04 und 3,67 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, Jpg = 9 Hz), 3,62 (m, 1H, H-5'), 2,70 (t, 1H, H-1, J = 2,0Hz)
    • Zwischenstufe 12
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Allyl-2,6-didesoxy-β-Dallopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 10 (400 mg) und Tributylzinnoxid (240 mg) in trockenem Toluol (50 ml) wurde in einem mit einem Dean-Stark- Kondensator ausgestatteten Kolben zum Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen (ca. 10 ml der azeotropen Mischung wurden entfernt). Allylbromid (71 ul) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,95 ml) wurden nacheinander hinzugegeben und die Mischung für 24 h auf 50ºC erwärmt. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Silicagel unter Elution mit Aceton : Hexan (1 : 20) und (1 : 15) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (300 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 7,52-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,89 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,30-5,20 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,64 (dd, 1H, H-1', J = 2,1 und 9,6Hz), 4,19 (m, 1H, H-3'), 4,15-3,95 (m, 3H, CH&sub2;CH=CH&sub2;+8aCH&sub2;), 3,80-3,60 (m, 2H, H-5' + 8aCH&sub2;), 3,06 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 9,3 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,38 (bd, 1H, OH).
    • Zwischenstufe 13
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-4-O-(2-methyl-2- propenyl)-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8aoctahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 10 (500 mg) und Tributylzinnoxid (300 mg) in trockenem Toluol (50 ml) wurde in einem mit einem Dean-Stark- Kondensator ausgestatteten Kolben zum Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen (ca. 10 ml der azeotropen Mischung wurden entfernt). 3-Brom-2-methylpropen (202 ul) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,90 ml) wurden nacheinander hinzugegeben und die Mischung für 24 h auf 50ºC erhitzt. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Silicagel unter Elution mit Aceton : Hexan (1 : 20) und (1 : 15) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (340 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,50-7,20 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,96 und 4,91 (2 m, 2H, =CH&sub2;), 4,65 (dd, 1H, H-1', J = 1,8 und 9,6 Hz), 4,20 (m, 1H, H-3'), 4,05 und 3,68 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 4,00 und 3,87 (2d, 2H, OCH&sub2;, JAB = 12 Hz), 3,75 (m, 1H, H-5'), 3,06 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 9,6 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz), 2,37 (bd, 1H, OH), 1,76 (bs, 3H, CH&sub3;C=CH&sub2;).
    • Zwischenstufe 14
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[15,7R,9R]-2,5,8-Trioxa-3,7- dimethyl-cis-bicyclo[4.4.0]-dec-9-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 12 (200 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre festes Quecksilber(II)-trifluoracetat (213 mg) in kleinen Portionen hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen, und Tributylzinnhydrid (135 ul) wurde unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Nach 30 min wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugegeben und die Suspension durch Kieselgur filtriert, um eine farblose Lösung zu ergeben, die mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das über Silicagel unter Elution mit Aceton : Hexan (1 : 15) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (120 mg) als 1 : 1-Mischung der Epimere an C-3' zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;) schließt ein: 4,73 (dd, 1H, H-9', J = 3,0 und 6,3 Hz), 4,62 (dd, 1H, H-9', J = 2,1 und 9,9 Hz).
    • Zwischenstufe 15
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9S]-2,5,8-Trioxa-3,3,7- trimethyl-cis-bicyclo[4.4.0]-dec-9-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 13 (325 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre festes Quecksilber(II)-trifluoracetat (303 mg) in kleinen Portionen hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min stehengelassen, und Tributylzinnhydrid (192 ul) wurde unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Nach 30 min wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugegeben und die Suspension durch Kieselgur filtriert, um eine farblosse Lösung zu ergeben, die mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das über Silicagel unter Elution mit Aceton : Hexan (1 : 20) und (1 : 15) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (210 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,50-7,20 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,03 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 Hz, J = 3,3Kz), 4,54 (dd, 1H, H-9', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,25 (m, 2H, H-7' und H-1'), 4,05 und 3,66 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9Hz), 3,41 und 3,18 (2d, 2H, OCH&sub2;, JAB = 11,7Hz), 3,25 (dd, 1H, H-6', J = 3,3 und 10,2 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,3 Hz), 1,25 und 1,16 (2s, 2CH&sub3;).
    • Zwischenstufe 16
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-((2,6-Didesoxy-4-O-p-methoxybenzyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl)-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro- 7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 10 (500 mg) und Tributylzinnoxid (374 mg) in trockenem Toluol (50 ml) wurde in einem mit einem Dean-Stark- Kondensator ausgestatteten Kolben zum Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen (ca. 10 ml der azeotropen Mischung wurden entfernt). p-Methoxybenzylchlorid (135 ul) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,5 ml) wurden nacheinander hinzugegeben und die Mischung für 24 h auf 60ºC erhitzt. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Silicagel unter Elution mit Aceton: Hexan (1 : 20) und (1 : 15) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (300 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 12H, 2Ph und 2H ortho), 6,97 (s, H, CHPH&sub2;), 6,88 (m, 2H, 2H meta), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,5Hz, J = 3,6Kz), 4,64 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 9,9Hz), 4,55 und 4,50 (2d, 2H, CH&sub2;Ph, JAB = 11,2 Hz), 4,18 (m, 1H, H-3'), 4,04 und 3,66 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9 Hz), 3,80 (s, 3H, CH&sub3;O), 3,74 (m, 1H, H-5'), 3,12 (dd, 1H, H-4', J = 3,0 und 9,3 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz).
    • Zwischenstufe 17
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(3-O-Allyl-2,6-didesoxy-4-O-pmethoxybenzyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer kräftig gerührten Lösung der Zwischenstufe 16 (400 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC Natriumhydrid (48 mg) in kleinen Portionen hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 1 h stehengelassen, und dann wurde Allylbromid (191 ul) hinzugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion durch Zugabe von Ammoniumchlorid (1 N Lösung in Wasser, 100 ml) gelöscht, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 · 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 20) und (1 : 15) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (400 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 12H, 2Ph und 2H ortho), 6,98 (s, H, CHPh&sub2;), 6,86 (m, 2H, 2H meta), 6,04 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,95 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,28 und 5,15 (2 m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,60 (m, 2H, H-1' und CH&sub2;Ph), 4,42 (d, 1H, CH&sub2;Ph, JAB = 11,4 Hz), 4,13 (m, 2H, CH&sub2;-CH=), 4,02 und 3,68 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,6 Hz), 3,89 (m, 2H, H-5' und H-3'), 3,80 (s, 3H, CH&sub3;O), 3,09 (dd, 1H, H-4', J = 3,0 und 9,3 Hz), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz).
    • Zwischenstufe 18
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(3-O-Allyl-2,6-didesoxy-β-Dallopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 17 (2,3 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde mit Wasser (20 ml) verrührt, und 2,3-Dichlor-5,6-dicyanochinon (0,79 g) wurde hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch ein Kieselgurkissen mit Hilfe von weiterem Dichlormethan filtriert. Die Dichlormethan-Phase wurde dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, gefolgt von Natriumchlorid-Lösung, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (49 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (1,95 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,45-7,24 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 5,95 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,26 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,53 (dd, 1H, H-1', J = 1,8 und 9,6 Hz), 4,19 und 3,96 (2 m, 2H, CH&sub2;CH=CH&sub2;), 4,03 und 3,69 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,80 (q, 1H, H-3', J = 3,3Hz), 3,60 (dq, 1H, H-5', J = 9,6 und 6,3 Hz), 3,23 (ddd, 1H, H-4', J = 10,8, 9,6 und 3,3 Hz), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz), 2,25 (d, 1H, OH, J = 10,8Hz).
    • Zwischenstufe 19
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(3-O-Allyl-2,6-didesoxy-4-O- (methylthio)thiocarbonyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gekühlten Lösung der Zwischenstufe 18 (1,9 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Natriumhydrid in kleinen Portionen (240 mg) und eine katalytische Menge Imidazol hinzugegeben. Das Eisbad wurde dann entfernt, und die Reaktions- mischung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren für 1 h stehengelassen. Kohlenstoffdisulfid (1,5 ml) und Methyljodid (1,25 ml) wurden nacheinander hinzugegeben. Nachdem die Reaktion beendet war (DSC-Kontrolle), wurde die Rohmischung in Ethylacetat (500 ml) gegossen und mit 0,1 N wäßrigem Ammoniumchlorid (250 ml) gelöscht. Die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung (1 · 500 ml) und Wasser (1 · 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von Hexan: Dichlormethan (3 : 5) als Elutionsmittel flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (1,85 g) als weißen Schaum zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,45-7,24 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,88 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,41 (dd, 1H, H-4', J = 2,7 und 9,6Hz), 5,22 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,70 (dd, 1H, H-1', J = 2,1 und 9,3 Hz), 4,20-4,02 (m, 5H, H-5', CH&sub2;-CH=CH&sub2;, H-3' und 8a-CH&sub2;(1H)), 3,71 (d, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 2,58 (s, 3H, SCH&sub3;).
    • Zwischenstufe 20
  • (a) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,6R,8R]-2,7 Dioxa- 4,6-dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-8-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester und
  • (b) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,6R,8R]-2,7 Dioxa- 4,6-dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-8-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 19 (1,8 g) in trockenem Toluol (250 ml) wurde mit einem Argonstrom für 1 h entgast und dann zum Rückfluß erhitzt. Eine katalytische Menge Azobis(isobutyronitril) und Tributylzinnhydrid (0,95 ml), aufgelöst in trockenem Toluol (50 ml), wurden aus einer Spritze in ca. 2 h hinzugegeben, während das Erwärmen und der Argon-Strom aufrecht erhalten wurden. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung für eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt, dann zur Trockene aufkonzentriert und an Silicagel unter Verwendung von Hexan und anschließend Hexan: Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel flashchromatographiert. Die Zwischenstufe 20(a) (680 mg; Rf = 0,31 in Hexan: Ethylacetat 4 : 1) wurde als weißer Schaum erhalten, und die Zwischenstufe 20(b) (180 mg; Rf = 0,25 in Hexan: Ethylacetat 4 : 1) wurde als weißer Feststoff isoliert.
  • (a) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,28 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,46 (dd, 1H, H-8', J = 2,4 und 9,6 Hz), 4,14-4,05 (m, 3H, 8a-CH&sub2; (1H), H-1' und CH&sub2;-3' (1H)), 3,67 (d, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,36-3,25 (m, 2H, H&submin;&sub6;' und CH&sub2;-3' (1H)), 2,77 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 1,05 (d, 3H, 4'-CH&sub3;, J = 6,9 Hz).
  • (b) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 7,45-7,24 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,50 und 3,6 Hz), 4,42 (dd, 1H, H-8', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,20 (m, 1H, H-1'), 4,07 und 3,67 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,97 (t, 1H, CH&sub2;-3', J = 8,4 Hz), 3,54 (m, 1H, H-6'), 3,46 (dd, 1H, CH&sub2;-3, J = 10,5 Hz), 2,77 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,53 (m, 1H, H-4¹/&sub4;, 1,02 (d, 3H, 6-CH&sub3;).
    • Zwischenstufe 21
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Allyl-2,6-didesoxy-3-O- (methylthio)thiocarbonyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 12 (380 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC festes Natriumhydrid (48 mg) in kleinen Portionen und eine katalytische Menge Imidazol hinzugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Kältebad entfernt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h stehengelassen. Kohlenstoffdisulfid (300 ul) und Methyljodid (250 ul) wurden nacheinander hinzugegeben. Nach 4 h wurde die Mischung in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit wäßrigem 1 N Ammoniumchlorid (50 ml) gelöscht. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (1 · 100 ml) und Wasser (1 · 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 25) und (1 : 20) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (350 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,50-7,20 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, H, CHPh&sub2;), 6,24 (m, 1H, H-3'), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,85 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,30-5,20 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,56 (dd, 1H, H-1', J = 1,8 und 9,3 Hz), 4,15-3,75 (m, 4H, CH&sub2;CH=CH&sub2; + 8aCH&sub2;+H-5'), 3,69 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,21 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 9,3 Hz), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,89 Hz), 2,59 (s, 3H, 5CH&sub3;).
    • Zwischenstufe 22
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3-O-(methylthio)thiocarbonyl-4-0-(2-methyl-2-propenyl)-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4- formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methanos-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gekühlten Lösung der Zwischenstufe 13 (700 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Natriumhydrid (85 mg) in kleinen Portionen und eine katalytische Menge Imidazol hinzugegeben. Das Eisbad wurde dann entfernt, und die Reaktions- mischung wurde bei Raumtemperatur unter magnetischem Rühren für 1 h stehengelassen. Kohlenstoffdisulfid (0,54 ml) und Methyljodid (0,45 ml) wurden nacheinander hinzugegeben. Sobald die Reaktion beendet war (DSC-Kontrolle), wurde die Rohmischung in Ethylacetat (200 ml) gegossen und mit wäßrigem 0,1 N Ammoniumchlorid (120 ml) gelöscht. Die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung (1 · 200 ml) und Wasser (1 · 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (19 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (600 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,26 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,98 (S, 1H, CHPh&sub2;), 6,24 (m, 1H, H-3'), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,92 und 4,88 (2 m, 2H, C = CH&sub2;), 4,55 (dd, 1H, H-1', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,03 und 3,69 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,95 und 3,82 (2d, 2H, CH&sub2;-C =CH&sub2;, J = 12,3 Hz), 3,86 (m, 1H, H-5'), 3,19 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 9,3 Hz), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,58 (s, 3H, SCH&sub3;), 1,70 (s, 3H, CH&sub3;C =CH&sub2;).
    • Zwischenstufe 23
  • (a) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[15,4R,7R,9R]-2,8 Dioxa- 4, 9-dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester und
  • (b) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,7R,9R]-2,8-Dioxa- 4,9-dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
    • Verfahren A
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 21 (1,5 g) in trockenem Toluol (150 ml) wurde mit Argon für 90 min entgast und dann zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser siedenden Lösung wurden Tributylzinnhydrid (847 ul) und Azobis(isobutyronitril) (33 mg) hinzugegeben. Das Erwärmen wurde für einen zusätzlichen Zeitraum von 30 min fortgesetzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab eine Rohmischung, die zweimal an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (20 : 1) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (a) (150 mg; Rf = 0,6 in Hexan : Ethylacetat 4 : 1) und die Titelverbindung (b) (260 mg; Rf = 0,4 in Hexan : Ethylacetat 4 : 1) als farblose Öle zu ergeben.
  • (a) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,46 (dd, 1H, H-7', J = 3 und 7,5 Hz), 4,06-3,95 (m, 2H, H-3 und 8aCH&sub2;), 3,78-3,60 (m, 2H, H-1' und 8aCH&sub2;), 3,38-3,26 (m, 2H, H-9' und H-3'), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz), 0,98 (d, 3H, CH&sub3;, CH, J = 6,9 Hz).
  • (b) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,04 (dd, 1H, H-1, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,74 (t, 1H, H-7', J = 3Hz), 3,94 und 3,61 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 3,88 und 3,76 (2d, 2H, H-3'), 3,66 (m, 1H, H-9'), 3,43 (t, 1H, H-1', J = 7,8Hz), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz), 2,46 (2 m, 2H, CHCH&sub2;O und H-5'), 0,97 (d, 3H, CH&sub3;CH, J = 6,9Hz).
    • Verfahren B
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 98 (685 mg) in o-Xylol (15 ml) wurde mit Argon für 60 min entgast und dann zum Rückfluß erhitzt. Tributylzinnhydrid (379 ul) wurde hinzugegeben und das Erwärmen für 15 min fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung zwischen Diethylether (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumfluorid-Lösung gewaschen, bis keine Ausfällung von Tributylzinnfluorid mehr beobachtet wurde, filtriert und zur Trockene eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der zweimal an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (20 : 1) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (a) (103 mg) und die Titelverbindung (b) (235 mg) zu ergeben.
    • Verfahren C
  • Eine Lösung aus Tributylzinnhydrid (684 ul) in trockenem Toluol (25 ml) wurde mit einem Argonstrom für 1 h im Rückfluß entgast, und dann wurde eine Lösung der Zwischenstufe 98 (610 mg) in trockenem Toluol (30 ml) über einen Zeitraum von 2 h mittels einer Spritze hinzugegeben. Das Erwärmen wurde für 3,5 h fortgesetzt. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein Rohmaterial, das über Silicagel unter Elution mit Hexan und Hexan: Ethylacetat (10 : 1) auf (8 : 1) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (a) (357 mg) zu ergeben.
    • Zwischenstufe 24
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4,4,8- trimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 22 (580 mg) in trockenem Toluol (150 ml) wurde mit einem Argonstrom für 1 h entgast und dann zum Rückfluß erhitzt. Eine katalytische Menge Azobis(isobutyronitril) und Tributylzinnhydrid (0,27 ml), aufgelöst in trockenem Toluol (20 ml), wurden aus einer Spritze während ca. 2 h hinzugegeben, während das Erwärmen und der Argonstrom beibehalten wurden. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung für weitere 3 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt, dann aufkonzentriert und an Silicagel unter Verwendung von Hexan und anschließend Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (100 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,45-7,26 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6HZ), 4,71 (t, 1H, H-7', J = 3,3Hz), 3,93 und 3,61 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,82 (t, 1H, H-1', J = 8,7Hz), 3,56 (m, 1H, H-9'), 3,55 und 3,43 (2d, 2H, CH&sub2;-3', J = 8,4Hz), 2,73 (m, 1H, H-1), 1,08 und 0,99 (25, 6H, 4'-CH&sub3;).
    • Zwischenstufe 25
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα, 8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenstufe 1 (2,5 g) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurden bei Raumtemperatur Ethylenglykol (30 ml), Trimethylorthoformiat (2 ml) und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, dann mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und nacheinander mit 5%igem wäßrigem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über was- serfreiem Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (3 : 1) als Elutions- mittel gereinigt, um die Titelverbindung (2,6 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,46-7,24 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,94 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,83 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,07 (s, 1H, CH beta), 4,65 (d, 1H, H-1', J = 1,8Hz), 4,07-4,04 (m, 2H, 8a-CH&sub2; (1H) und H-3'), 3,88-3,69 (m, 8H, OCH&sub2;CH&sub2;O, 8a-CH&sub2; (1H), H-2', H-4' und H-5'), 2,51 (t, 1H, H-1, J = 4,5 Hz), 2,37 (d, 1H, OH, J = 2,7Hz), 2,28 (d, 1H, OH, J = 3,6 Hz), 2,04 (d, 1H, OH, J = 5,7 Hz).
    • Zwischenstufe 26
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-0-isopropyliden-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 25 (200 mg) in trockenem Acetonitril (6 ml) unter Stickstoff wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (0,6 ml) und einer katalytischen Menge Pyridinium-p-toluolsulfonat behandelt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) behandelt und zweimal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan: Ethylacetat (4 : 1) gereinigt, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (205 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 7,47-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,93 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,83 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,08 (s, 1H, 1,3-Dioxolan), 4,56 (d, 1H, H-1', J = 2,1Hz), 4,3 (dd, 1H, H-3', J = 3,6 und 5,7 Hz), 4,04 (d, 1H, A-Teil von 8aCH&sub2;, JAB = 9Hz), 3,95-3,75 (m, 7H, H-2, H-4', OCH 2CH&sub2;O und B-Teil von 8aCH&sub2;), 3,44 (dq, 1H, H-5', J = 6 und 9 Hz), 2,65 (m, 1H, CHMe&sub2;), 2,51 (bt, 1H, H-1, J = 3,6Hz), 2,35 (d, 1H, OH&sub2;'), 1,47, 1,36 (2s, 6H, 2CH&sub3; Isopropylidenketal).
    • Zwischenstufe 27
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-0-isopropyliden-β- D-allopyranosyloxy)methyl]-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Pyridin (0,67 ml) wurde zu einer Mischung aus Chromoxid (CrO&sub3;) (412 mg) in Dichlormethan (25 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Nach 15 min wurde Essigsäureanhydrid (0,40 ml) hinzugegeben, gefolgt nach 10 min bei der gleichen Temperatur von einer Lösung der Zwischenstufe 26 (750 mg) in Dichlormethan (25 ml). Die Mischung wurde für 2 h gerührt, durch eine Silicagel-Säule mit einer Oberschicht aus Magnesiumsulfat filtriert, und das Filtrat zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Dieser wurde in Methanol: Wasser (10 : 1; 11 ml) aufgelöst, und dann wurde Natriumborhydrid (40 mg) bei 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 2 h aufbewahrt, mit einer Lösung von 1 N Salzsäure auf pH 6-7 angesäuert und dann zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der zweimal durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (6 : 1) und anschließend (2 : 1) gereinigt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (585 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,24-7,46 (m, 10H, 2Ph), 6,92 (s, 1H, CiPh&sub2;), 5,87 (dd, 1H, H-2, J = 3,9 und 1,5 Hz), 5,09 (s, 1H, CH-Dioxolan), 4,52 (t, 1H, H-3', J = 4,5 Hz), 4,45 (d, 1H, H-1', J = 7,8 Hz), 4,07 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,74-3,86 (m, 6H, 2CH&sub2;-Dioxolan, H-4', 8aCH&sub2;), 3,67 (m, 2H, H-2'), 2,65 (m, 1H, H-14), 2,58 (t, 1H, H-11).
    • Zwischenstufe 28
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-Formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-8a-hydroxymethyl-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure-2-(trimethylsilyl)ethylester
  • Eine Lösung aus Sordaricin (6,6 g) und O-[2-(Trimethylsilyl)ethyl]- N,N'-diisopropylisoharnstoffl (9,3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (750 ml) aufgelöst und nacheinander mit 1 N Salzsäure, 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Silicagel-Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (6,8 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,67 (s, 1H, CHO), 6,07 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,27 (m, 2H, CH&sub2;OH&sub2;O), 3,93 und 3,49 (2 m, 2H, 8a-CH&sub2;), 2,75 (bs, 1H, OH), 2,54 (t, 1H, H-1), 1,05 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), 0,07 (s, 9H, (CH&sub3;)&sub3;Si);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,9 (CHO), 173,6 (COOTMSE), 148,2 (C-3), 130,6 (C-2), 66,9 (8a-CH&sub2;O), 64,0 (CH&sub2;CH&sub2;O), 177,7 (CH&sub2;C H&sub2;Si), 1,6 (CH&sub3;)&sub3;Si).
  • ¹: L. J. Mathias, Synthesis, (1979), 561.
    • Zwischenstufe 29
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aαβ)]-8a-[(3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-β-D- allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäuretrimethylsilylethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 28 (63 mg) und 3,4,6-Tri-O-acetyl- D-allal1 (20 mg) in trockenem Toluol (1 ml) wurde Bromwasserstoffsäure- Triphenylphosphin (9 mg) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h auf 60ºC erwärmt und in eine 1 M Lösung von Natriumbicarbonat (100 ml) gegossen. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan: Ethylacetat (10 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (16 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,03 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6Hz), 5,48 (m, 1H, H-3'), 4,89 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 9,6 Hz), 4,65 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 8,7 Hz), 4,23 (m, 4H, H-6', COOCH&sub2;CH&sub2;Si), 4,02 (ddd, 1H, H-5', J = 3, 5,4 und 9,6 Hz), 3,92 und 3,69 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1), 2,28 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
  • ¹: M. D. Wittman, R. L. Halcomb und S. J. Danishefsky, J. Org. Chem. (1990), 55, 1979-1981.
    • Zwischenstufe 30
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ))-8a-[(2-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-6- O-methyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure-2-(trimethylsilyl)ethylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenstufe 29 (275 mg) in absolutem Methanol (10 ml) wurden 2 oder 3 Tropfen einer 1 M Lösung von Natriummethoxid in Methanol hinzugegeben. Nach Rühren für 1,5 h wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert, mit Toluol (10 ml) verdünnt und aufkonzentriert, um einen gelben Sirup zu hinterlassen. Dieser wurde in Aceton (5 ml) aufgelöst, und 2,2-Dimethoxypropan (60 ul) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (75 mg) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, mit Natriumcarbonat neutralisiert, filtriert und das Filtrat zur Trockene aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben. Eine Lösung dieses Öls in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0ºC wurde mit Natriumhydrid (10 mg) behandelt und für 30 min gerührt, bevor Methyljodid (100 ul) hinzugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur während 3 h erwärmt. Die Reaktion wurde mit Methanol (1 ml) gelöscht, und die Mischung wurde dann aufkonzentriert, der Rückstand 3-mal durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von nacheinander Hexan : Ethyl acetat (10 : 1), (6 : 1) und (4 : 1) gereinigt, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung (50 mg) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,04 (dd, 1H H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,61 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 8,4 Hz), 4,43 (m, 1H, H-3'), 3,34 - 4,10 (m, 2H, CH&sub2;-SEM-Schutzgruppe), 3,66 und 3,89 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,87 (m, 1H, H-4'), 3,48-3,64 (m, 3H, 2H-6' und H-5'), 3,24 (s, 3H, 6'OMe), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz), 1,34 und 1,35 (2S, 6H, Methyl-Gruppen von Isopropyliden).
    • Zwischenstufe 31
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-((E)-2-Butenyl)-2,6- didesoxy-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 10 (1,5 g) und Dibutylzinnoxid (0,9 g) in trockenem Toluol (150 ml) wurde für 2 h in einem mit einem Dean- Stark-Kondensator ausgestatteten Kolben zum RückfluS erhitzt und dann bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen (ca. 20 ml der azeotropen Mischung wurden entfernt). Crotylbromid (hauptsächlich trans, 0,37 ml), Tetrabutylammoniumfluorid (3,6 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 4 A Molekularsieb (aktiviertes Pulver) wurden nacheinander hinzugegeben und die Mischung für 24 h auf 60ºC erhitzt. Das Molekularsieb wurde abfiltriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Silicagel unter Elution mit Hexan: Aceton (95 : 5) flashchromatographiert wurde, um die Titelverbindung (1 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,44-7,23 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,75-5,52 (m, 2H, CH=CH), 4,64 (dd, 1H, H-1', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,16 (m, 1H, H-3'), 4,98 (m, 3H, 8a-CH&sub2;, (1H) und CH&sub2;CH=CH(2H)), 3,74 (m, 1H, H-5'), 3,67 (d, 1H, 8a-CH&sub2;(1H), J = 9,3 Hz), 3,05 (dd, 1H, H-4', J = 3,0 und 9,6 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,68z), 2,40 (d, 1H, OH, J = 2,1Hz), 1,72 (m, 3H, CH&sub3;CH=CH).
    • Zwischenstufe 32
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[{2,6-Didesoxy-4-O-propargyl-β-Dallopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 10 (2 g) und Dibutylzinnoxid (1,2 g) in trockenem Toluol (150 ml) wurde für 2 h in einem mit einem Dean- Stark-Kondensator ausgestatteten Kolben zum Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen (20 ml der azeotropen Mischung wurden entfernt). Propargylbromid (0,55 ml einer 80 Gew.-%igen Lösung in Toluol), Tetrabutylammoniumfluorid (4,8 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 4 A Molekularsieb (aktiviertes Pulver) wurden nacheinander hinzugegeben und die Mischung für 24 h auf 60ºC erhitzt. Das Molekularsieb wurde abfiltriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der zweimal über Silicagel unter Elution mit Hexan : Aceton (96 : 4) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (1,25 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,44-7,26 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,65 (dd, 1H, H-1', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,29 (m, 1H, H-3'), 4,24 und 4,22 (2d, 2H, CH&sub2;C CH, J = 2,4 Hz), 4,05 und 3,68 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,75 (m, 1H, H-5'), 3,25 (dd, 1H, H-4', J = 3,0 und 9,3 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 2,46 (t, 1H, C CH, J = 2,4Hz)
    • Zwischenstufe 33
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-0-(3-Methyl-2-butenyl)-2,6- didesoxy-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8aoctahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 10 (1 g) und Tributylzinnoxid (600 mg) in 150 ml trockenem Toluol wurde für 2 h in einem mit einem Dean- Stark-Kondensator ausgestatteten Kolben zum Rückfluß erhitzt (25 ml der azeotropen Mischung wurden herausgenommen) und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 2-Methyl-4-brom-2-buten (276 ul) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2,4 ml) wurden dann hinzugegeben und die Mischung für 24 h auf 50ºC erhitzt. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Rohmaterial, das flash-chromatographiert wurde (Ethylacetat : Hexan 1 : 20, 1 : 15 und 1 : 10), um 770 mg der Titelverbindung als Schaum zu ergeben (69% Ausbeute).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 5,33 (m, 1H, OCH&sub2;CH = ), 4,64 (dd, 1H, H1', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,20 (m, 1H, H3'), 4,25-3,95 (m, 3H, OCH&sub2;C = +8aCH&sub2;), 3,75-3,65 (m, 2H, H&sub5;'+ 8aCH&sub2;), 3,03 (dd, 1H, H4', J = 3,3 und 9,6 Hz), 2,75 (t, 1H, H1, J = 3,9 Hz), 2,44 (d, 1H, OH, J = 2,1Hz).
    • Zwischenstufe 34
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-((E)-2-Butenyl)-2,6- didesoxy-3-O-(methylthio)thiocarbonyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4- formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-14-methanos-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gekühlten Lösuhg der Zwischenstufe 31 (1 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Natriumhydrid in kleinen Portionen (0,156 g) und eine katalytische Menge Imidazol hinzugegeben. Das Eisbad wurde dann entfernt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren für 1 h stehengelassen. Kohlenstoffdisulfid (0,58 ml) und Methyljodid (0,8 ml) wurden nacheinander hinzugegeben. Sobald die Reaktion beendet war (DSC-Kontrolle), wurde die Robmischung in Ethylacetat (400 ml) gegossen und mit wäßrigem 1 N Ammoniumchlorid (500 ml) gelöscht. Die organische Schicht wurde dann nacheinander mit 1 N Salzsäure (200 ml), 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Hexan (6 : 4) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (1,04 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,26 (m, 10H 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,23 (dd, 1H, H-3', J = 3,0 und 6,3 Hz), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 5,75-5,40 (m, 2H, CH=CH), 4,55 (dd, 1H, H-1', J = 1,8 und 9,3 Hz), 4,05-3,80 (m, 4H, 8a-CH&sub2;(1H), CH&sub2;CH=CH(2H) und H-5'), 3,75 (d, 1H, 8a-CH&sub2;(1H), J = 9,3 Hz), 3,20 (dd, 1H, H-4', J = 3,0 und 9,3 Hz), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,58 (s, 3H, CH&sub3;S), 1,68 (m, 3H, CH&sub3;CH=CH).
    • Zwischenstufe 35
  • [(1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ}]-8a-[(2,6-Didesoxy-3-O- (methylthio)thiocarbonyl-4-O-propargyl-β-D-allopyranosyloxy)methylj-4- formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methanos-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gekühlten Lösung der Zwischenstufe 32 (1,25 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Natriumhydrid in kleinen Portionen (0,2 g) und eine katalytische Menge Imidazol hinzugegeben. Das Eisbad wurde dann entfernt, und die Reaktions- mischung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren für 1 h stehengelassen. Kohlenstoffdisulfid (0,6 ml) und Methyljodid (0,75 ml) wurden nacheinander hinzugegeben. Sobald die Reaktion beendet war (DSC-Kontrolle), wurde die Rohmischung in Ethylacetat (400 ml) gegossen und mit wäßrigem 1 N Ammonium- chlorid (500 ml) gelöscht. Die organische Schicht wurde dann nacheinander mit 1 N Salzsäure (200 ml), 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel und Elution mit Hexan: Ethylacetat 97 : 3 und 95 : 5 flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (1,2 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,26 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,28 (q, 1H, H-3', J = 3,3 Hz), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,57 (dd, 1H, H-1', J = 1,8 und 9,3 Hz), 4,19 und 4,17 (2d, 2H, CH&sub2;C =CH, J = 2,4 Hz), 4,03 und 3,70 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,86 (dq, 1H, H-5', J = 6,3 und 9,3 Hz), 3,50 (dd, 1H, H-4', J = 3,0 und 9,3Hz), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,58 (s, 3H, CH&sub3;S), 2,42 (t, 1H, CH).
    • Zwischenstufe 36
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-(3-Methyl-2-butenyl)-2,6- didesoxy-3-O-(methylthio)thiocarbonyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4- formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methanos-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 33 (770 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurden bei 0ºC Natriumhydrid (105 mg) und Imidazol (30 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden Kohlenstoffdisulfid (300 ul) und Methyljodid (311 ul) nacheinander hinzugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 N Ammoniumchlorid (50 ml) gelöscht, und sie wurde zweimal mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das flashchromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat:Hexan 1 : 25 und 1 : 20), um 780 mg der Titelverbindung (90%) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,26 (m, 1H, H3'), 6,06 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,26 (m, 1H, OCH&sub2;CH=), 4,54 (dd, 1H, H1', J = 1,8 und 9,6 Hz), 4,10-3,75 (m, 4H, 8aCH&sub2;+OCH&sub2;C = +H5'), 3,69 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,18 (dd, 1H, H&sub4;', J = 3 und 9,3 Hz), 2,72 (t, 1H, H1, J = 3,9 Hz), 2,58 (s, 3H, SCH&sub3;).
    • Zwischenstufen 37 und 38
  • a) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,7R,9R]-2,8-Dioxa-4- ethyl-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • b) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4- ethyl-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 34 (1,04 g) in trockenem Toluol (50 ml) wurde mit einem Argonstrom für 1 h unter Rückfluß entgast. Tributylzinnhydrid (0,55 ml) und eine katalytische Menge Azobis(isobütyronitril) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weiter für 20 min zum Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt, aufkonzentriert und dann zweimal an Silicagel unter Verwendung von Hexan und Hexan : Ethylacetat (94 : 6) als Elutionsmittel flash-chromatographiert. Die Zwischenstufe 37 (220 mg, Rf = 0,32 in Hexan : Ethylacetat 4 : 1) wurde als weißer Schaum erhalten, und die Zwischenstufe 38 (444 mg, Rf = 0,27 in Hexan : Ethylacetat 4 : 1) wurde als weißer Feststoff isoliert.
    • Zwischenstufe 37
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,45-7,26 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6Hz), 4,50 (dd, 1H, H-7', J = 2,7 und 6,9 Hz), 4,06 und 3,38 (2dd, 2H, CH&sub2;-3', J = 8,4 und 7,5 Hz), 4,01 und 3,65 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,71 (dd, 1H, H-1', J = 7,5 und 9,0Hz), 3,34 (m, 1H, H-9'), 2,75 (t, 1H, H-1), 0,93 (t, 3H, CH&sub3;CH&sub2;, J = 7,5 Hz).
    • Zwischenstufe 38
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,45-7,26 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,73 (t, 1H, H-7', J = 3,0Hz), 3,92 (m, 2H, 8a-CH&sub2;(1H) und CH&sub2;-3'(1H)), 3,75 (m, 2H, H-9' und H-1'), 3,62 (d, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,48 (m, 1H, CH&sub2;-3'(1H)), 2,71 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz), 2,55 und 2,23 (2 m, 3H, H-4', H-5 und 3-CH), 0,96 (m, 3H, CH&sub3;CH&sub2;).
    • Zwischenstufen 39 und 40
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,7R,9R)-2,8-Dioxa-4-(1- methylethyl)-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl)]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester und
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4S,7R,9R)-2,8-Dioxa-4-(1- methylethyl) -9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl)]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 36 (780 mg) in trockenem Toluol (50 ml) wurde mit Argon für 1 h entgast und dann zum Rückfluß erhitzt. Tributylzinnhydrid (367 ul) und eine katalytische Menge α,α'-Azobisisobutyronitril (20 mg) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Entfernung des Lösungs- mittels ergab einen Rückstand, der flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Hexan : Ethylacetat 25 : 1, 20 : 1, 18 : 1 und 15 : 1), um 280 mg der Zwischenstufe 39 (41% Ausbeute) und 300 mg der Zwischenstufe 40 (44% Ausbeute) als Öle zu erhalten (Rf: 0,5 bzw. 0,3 in Hexan : Ethylacetat V/V 3 : 1).
    • Zwischenstufe 39
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H&sub2;, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,57 (dd, 1H, H7', J = 2,7 und 5,7 Hz), 4,05-3,90 (m, 2H, H3' + 8aCH&sub2;), 3,73 (dd, 1H, H1', J = 8,1 und 9,3 Hz), 3,62 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,50-3,45 (m, 2H, H3' + H9'}, 2,74 (t, 1H, H1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 40
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,03 (dd, 1H, H2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,74 (t, 1H, H7', J = 3,7 Hz), 4,0-3,8 (m, 8aCH&sub2; + H9' + H3), 3,73 (dd, 1H, H1', J = 3,3 und 4,5 Hz), 3,63 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,52 (dd, 1H, H3', J = 8,1 und 10,5 Hz), 2,70 (t, 1H, H1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 41
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-((1S,7R,9R)-2,8-Dioxa-4-methylen- 9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 35 (1,02 g) in trockenem Toluol (50 ml) wurde mit einem Argonstrum für 1 h unter Rückfluß entgast. Tributylzinnhydrid (0,55 ml) und eine katalytische Menge Azobis(isobutyronitril) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weiter für 1 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt, aufkonzentriert und dann zweimal an Silicagel unter Verwendung von Hexan und Hexan : Ethylacetat (94 : 6) als Elutionsmittel flash-chromatographiert. Die reine Titelverbindung wurde so erhalten (380 mg) und als weißer Schaum isoliert.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,44-7,28 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,07 und 5,02 (2dd, 2H, CH&sub2;=C, J = 2,4 und 4,8 Hz), 4,49-4,31 (m, 3H, H-7' und CH&sub2;-3'), 3,95 und 3,66 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,80 (dd, 1H, H-1', J = 7,5 und 9,3 Hz), 3,26 (m, 1H, H&submin;&sub9;'), 3,02 (m, 1H, H-5'), 2,76 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,4 (CHO), 171,0 (COODPM), 148,8 und 148,3 (C-3 und C-4'), 139,5 und 139,4 (2 CIV Ph), 130,7 (C-2), 128,6, 128,5, 128,2, 128,0, 127,7 und 127,0 (2 · 5CH(Ph)), 103,9 (CH&sub2;=C), 98,3 (C-7'), 80,4 und 69,5 (C-1' und C-9'), 78,5 (CHPh&sub2;), 73,9 und 70,6 (C8a-C und C-3').
    • Zwischenstufe 42
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ))-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- methylen-3-oxo-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus Chrom(VI)-oxid (0,23 g) und trockenem Pyridin (0,37 ml) in trockenem Dichlormethan (20 ml) bei 0ºC wurde die Zwischenstufe 41 (0,15 g) in trockenem Dichlormethan (3 ml) hinzugegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 6 h aufrechterhalten, und die Reaktionsmischung wurde dann direkt an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (65 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,44-7,25 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,37 und 5,64 (2d, 2H, CH&sub2;=C), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,47 (dd, 1H, H-7', J = 3,6 und 6,0Hz), 4,29 (m, 1H, H-1'), 4,00 und 3,64 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,40 (m, 1H, H-5'), 3,30 (m, 1H, H-9'), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 43
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- oxo-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H) - carbonsäurediphenylmethylester
    • Verfahren A
  • Zu einer eiskalten Mischung der Zwischenstufe 41 (105 mg) und N- Methylmorpholin-N-oxid (43 mg) in Aceton: Wasser (8 : 1, 9 ml) wurde Osmiumtetroxid (2,5 Gew.-%ige Lösung in 2-Methyl-2-propanol, 0,075 ml) hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Natriumbisulfit gelöscht, für 1 h gerührt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rohrückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (30 ml), 1 N Salzsäure (30 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Dioxan: Wasser (2 : 1, 6 ml) aufgelöst und auf 0ºC abgekühlt. Natriumperjodat (0,13 g) wurde in kleinen Portionen hinzugegeben, und die Mischung wurde für 6 h von 0ºC auf Raumtemperatur gerührt, dann aufkonzentriert und das Rohprodukt zwischen Wasser (60 ml) und Ethylacetat (60 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und aufkonzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie an Silicagel (Hexan : Ethylacetat 85 : 15) gereinigt, um die Titelverbindung (0,045 g) zu ergeben.
    • Verfahren B
  • Zu einer Lösung aus Trifluoressigsäureanhydrid (0,43 ml) in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) wurde Dimethylsulfoxid (0,22 ml) bei -60ºC unter Stickstoff und kräftigem Rühren hinzugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung der Zwischenstufe 79 (470 mg) in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) hinzugegeben und die Mischung bei -60ºC für 2 h gerührt. Triethylamin (1,4 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 min hinzugetropft, und man ließ die Temperatur -20ºC erreichen. Wasser (20 ml) wurde dann hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Mischung wurde aufgetrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N Salzsäure (100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das in Dichlormethan aufgelöst und mit Triethylamin (1 ml) über Nacht behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das resultierende Öl wurde flash-chromatographiert (Silicagel, Ethylacetat : Hexan 1 : 25, 1 : 20 und 1 : 15), um 400 mg der Titelverbindung zu erhalten (86% Ausbeute).
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 7,44-7,26 (m, 10H, 2Ph), 6,97 (s, 1H; CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,18 - 4,11 (m, 3H, H-7', H-1' und H-3'(1H)), 4,00 und 3,62 (2d, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,91 (d, 1H, H-3', J = 18Hz), 3,30 (m, 1H, H-9'), 2,85 (bt, 1H, H-5', J = 7,8 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 44
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-{[4-0-trans-2-Butenyl)-6-desoxy-β- D-altropyranosyloxy]methyl}-4-formyl-4,4a,5, 6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 1 (5 g) und Dibutylzinnoxid (2,3 g) in trockenem Toluol (300 ml) wurde für 3 h in einem mit einem Dean-Stark- Kondensator ausgestatteten Kolben unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und dann auf 60ºC abgekühlen gelassen. Molekularsieb (4 A, Pulver), Crotylbromid (2,4 ml) und eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (23 ml) wurden nacheinander hinzugegeben und die Mischung für 1 h auf 60ºC erhitzt und bei Raumtemperatur für 12 h. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand an einer Silicagel-Flash- Säule unter Elution mit Hexan auf Hexan : Aceton (9 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (3,2 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,8-5,65 (m, 1H, CH=CH), 5,65-5,5 (m, 1H, CH=CH), 4,63 (d, 1H, H-1', J = 0,9 Hz), 4,2-3,8 (m, 5H, H-2', H-3', 8aCHa und O-CH&sub2;-C=C), 3,8-3,65 (m, 2H, H-5', 8aCHb), 3,6 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 9,3 Hz), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 1,71 (dd, 3H, CH&sub3;-C=C, J = 1, 2 und 6,3 Hz).
    • Zwischenstufen 45, 46 und 47
  • a) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-([2,3-Anhydro-4-O-(trans-2- butenyl)-6-desoxy-β-D-mannopyranosyloxy]methyl}-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • b) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4S,6S,7R,9R)-2,8-Dioxa- 4-ethyl-6-hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yloxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • c) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,6S,7R,9R)-2,8-Dioxa- 4-ethyl-6-hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yloxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zwischenstufe 44 (1,225 g), Triphenylphosphin (1,38 g) und Imidazol (0,36 g) wurden in Toluol (35 ml) unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und dann tropfenweise mit einer Lösung von Jod (0,89 g) in Toluol (15 ml) über 2 h behandelt. Tetrabutylammoniumjodid (0,2 g) wurde hinzugegeben und der RückfluS für 1 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und wäßriger 1 N Salzsäure (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßriger 1 N Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriummetabisulfit-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (7 : 1) flash-chromatographiert, um eine 2 : 1-Mischung von zwei Verbindungen mit einem sehr ähnlichen Rf-Wert in Hexan: Ethylacetat zu ergeben (1,08 g) (Rf = 0,4 in Hexan : Ethylacetat 4 : 1). Die Mischung wurde in trockenem Toluol (25 ml) aufgelöst und die Lösung mit einem Argonstrom für 1 h entgast und dann zum Rückfluß erhitzt. Tributylzinnhydrid (0,36 ml) wurde hinzugegeben und der Rückfluß für 20 min fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde Kohlenstofftetrachlorid (2 ml} hinzugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Eine verdünnte Lösung von Jod in Ether wurde dann hinzugegeben, bis eine schwache Färbung bestehenblieb. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mehrere Male mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumfluorid gewaschen, bis kein weiterer Niederschlag von Tributylzinnfluorid beobachtet wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der zweimal an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Ethyläcetat (95 : 5) und (9 : 1) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (a) Zwischenstufe 47 (230 mg, Rf = 0,8, Dichlormethan : Ethylacetat 9 : 1), die Titelverbindung (b) Zwischenstufe 45 (275 mg, Rf = 0,5, Dichlormethan : Ethylacetat 9 : 1) und die Titelverbindung (c) Zwischenstufe 46 (200 mg, Rf = 0,4, Dichlormethan : Ethyl- acetat 9 : 1) zu ergeben.
    • Zwischenstufe 45
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 7,46-7,23 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,61 (d, 1H, H-7', J = 3,3Hz), 4,03 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,3 Hz), 3,90 (dd, 1H, Ha-3', J = 6,9 und 8,7Hz), 3,82-3,69 (m, 3H, H-6', H-1' und H-9'), 3,66 (d, 1H, 8a-CHb, J = 9,6Hz), 3,61 (dd, 1H, Hb-3', J = 6,6 und 8,4 Hz), 2,69 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz).
    • Zwischenstufe 46
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,45-7,22 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,50 (d, 1H, H-7', J = 2,1Hz), 4,1-4,02 (m, 2H, 8aCHa und Ha-3'), 3,84 (dd, 1H, H-1', J = 7,5 und 8,7 Hz), 3,76-3,66 (m, 2H, 8aCHb und H-6'), 3,5-3,38 (m, 2H, H-9' und Hb-3'), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 0,94 (t, 3H, CH&sub2;-CH&sub3;, J = 7,5 Hz).
    • Zwischenstufe 47
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,45-7,2 (m, 10H, 2Ph}, 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6Hz), 5,85-5,7 (m, 1H, CH=CH), 5,65-5,5 (m, 1H, CH=CH), 4,67 (s, 1H, H-1'), 4,2-4,05 (m, 2H, OCHa-C=C und 8aCHa), 4,05-3,9 (m, 1H, OCHb-C=C), 3,78 (d, 1H, BaCHb, J = 9 Hz), 3,3- 3,15 (m, 3H, H-3', H-4' und H-5'), 3,12 (d, 1H, H-2', J = 3,9Hz), 2,86 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz).
    • Zwischenstufe 48
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-4-O-methyl-β-D- altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester Eine Lösung von Sordarin (10,0 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Diphenyldiazomethan in Dichlormethan (0,35 M, 85 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde dann bei Raum temperatur für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) und (2 : 1) gereinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (11,8 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 10,00 (s, 1H, CHO), 7,63 (m, 10H, 2Ph), 7,26 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,30 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,92 (d, 1H, H-1', J = 0,9 Hz), 4,84 (t, 1H, H-3', J = 3,3 Hz), 4,03 und 4,35 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,88 (m, 1H, H-2'), 3,70 (dq, 1H, H-5', J = 6,3 und 9,3 Hz), 3,41 (s, 3H, 4'-OMe), 3,20 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 9 Hz), 2,75 (t, 1H, H-1).
    • Zwischenstufe 49
  • (a) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-4-O-methyl-2,3- di-O-tosyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H) - carbonsäurediphenylmethylester und
  • (b) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-4-O-methyl-2-Otosyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro- 7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zwischenstufe 48 (2 g) und 4-Dimethylaminopyridin (500 mg) wurden in trockenem Pyridin (30 ml) aufgelöst. Eine Lösung aus Tosylchlorid (960 mg) in trockenem Pyridin (20 ml) wurde hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um einen gelben Rückstand zu ergeben, der an einer Silicagel-Säule unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) und (1 : 1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (a) mit dem höheren Rf-Wert als weißen Schaum (1,65 g) und die ebenfalls erhaltene Titelverbindung (b) mit dem niedrigeren Rf-Wert als weißen Schaum (1,17 g) zu ergeben.
  • (a) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 7,85-7,91 (m, 4H, ortho-Ts), 7,26-7,41 (m, 14H, meta-Ts und 2Ph), 6,95 (s, 1H, CO&sub2;OHPh&sub2;), 5,87 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,92 (dd, 1H, H-3', J = 3,3 und 4,2 Hz), 4,65 (dd, 1H, H-2', J = 1,2 und 4,5 Hz), 4,61 (d, 1H, H-1', J = 1,2 Hz), 3,50 und 3,94 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,68 (dq, 1H, H-5', J = 6,6 und 9 Hz), 3,16 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 9HZ), 2,78 (s, 3H, 4'-OMe), 2,45 und 2,47 (25, 6H, 2Ts).
  • (b) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 7,85 (m, 2H, ortho-Ts), 7,26- 7,41 (m, 12H, meta-Ts und 2Ph), 6,95 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,87 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,61 (d, 1H, H-1', J = 1,5 Hz), 4,55 (dd, 1H, H-2', J = 1,2 und 4,2 Hz), 4,37 (m, 1H, H-3'), 3,50 und 3,95 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,70 (dq, 1H, H-5', J = 8,4 und 6,3 Hz), 3,23 (dd, 1H, H-4', J = 3, 3 und 8,7 Hz), 2,42 (s, 3H, Ts).
    • Zwischenstufe 50
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-methylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Natrium (0,5 g) wurde zu wasserfreiem Methanol (50 ml) unter Kühlen auf 0ºC hinzugegeben, gefolgt von Zwischenstufe 49 (a) (670 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml). Die Mischung wurde für 5 Tage bei Raumtemperatur und für 4 Tage im Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (330 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,26-7,44 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CO&sub2;CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3Hz), 4,68 (s, 1H, H-1'), 3,78 und 4,11 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,49 (s, 3H, 4-OMe), 3,26 (d, 1H, H-2, J = 3,9 Hz), 3,18 (m, 1H, H-5'), 3,12 (d, 1H, H-3', J = 3,6 Hz), 3,08 (m, 1H, H-4'), 2,86 (m, 1H, H-1').
    • Zwischenstufe 51
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-methylβ-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Trockenes Natriumhydrid (25,9 mg) wurde in trockenem Dimethylformamid (5 ml) suspendiert. Zwischenstufe 49(b) (470 mg) in trockenem Dimethylformamid wurde hinzugetropft und die Mischung für 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in eiskaltes Wasser (20 ml) gegossen, und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (3 · 20 ml) behandelt. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfung der Lösungsmittel erhaltene harzartige Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum (332 mg) zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,26-7,44 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CO&sub2;CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3 Hz), 4,60 (s, 1H, H-1'), 3,76 und 4,03 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,51 (m, 4H, H-4' und 4-OMe), 3,33 (m, 3H, H-2', H-3' und H-5), 2,80 (m, 1H, H-1).
    • Zwischenstufe 52
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-((2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-methylβ-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H) -carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 51 (100 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 15 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) und Dichlormethan : Methanol (15 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung (70 mg) als Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,77 (s, 1H, CHO), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,67 (d, 1H, H-1', J = 0,9 Hz), 3,58 und 4,17 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,51 (m, 4H, H-3' und 4-OMe), 3,38 (m, 1H, H-5'), 3,34 (d, 1H, H-2', J = 4,2 Hz), 3,30 (dd, 1H, H-4', J = 9 und 1,5 Hz), 2,65 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 53
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Allyl-6-desoxy-β-Daltropyranosyloxy)methyl)-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 1 (2 g) und Dibutylzinnoxid (870 mg) in trockenem Toluol (25 ml) wurde für 2 h in einem mit einem Dean- Stark-Kondensator ausgestatteten Kolben unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Allylbromid (0,3 ml) und eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (3,5 ml) wurden nacheinander hinzugegeben, und die Mischung wurde für 24 h unter Stickstoff auf 40ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Hexan : Aceton (10 : 1) und (9 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (1,7 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,89 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,25 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,64 (d, 1H, H-1', J = 1,5Hz), 4,15 (t, 1H, H-3, J = 3,3Hz), 4,09 (m, 3H, CH&sub2;-CH=CH&sub2; und 8a-CH&sub2;), 3,87 (m, 1H, H-2'), 3,74 (m, 2H, H-5' und 8a-CH&sub2;), 3,38 (dd, 1H, H-4, J = 3,3 und 9 Hz), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 54
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Benzyl-6-desoxy-β-D- altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine kräftig gerührte Mischung der Zwischenstufe 1 (6,0 g) und Dibütylzuinnoxid (3,55 g) in trockenem Toluöl (80 ml) wurde für 3 h in einem mit einem Dean-Stark-Kondensator ausgestatteten Kolben unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt und dann mit Benzylbromid (1,2 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (1M in Tetrahydrofuran, 10 ml) behandelt. Nach Erwärmen auf 40ºC für 18 h unter Stickstoff wurde die Reaktion unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (6 : 1) und (4 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung (3,73 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,24-7,44 (m, 15H, 3Ph), 6,98 (s, 1H, CO&sub2;CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,65 (d, 1H, H-1', J = 1,2Hz), 4,57 (AB-System, 4'OCH&sub2;Ph, J = 11,1Hz), 4,21 (m, 1H, H-3'), 3,76 und 4,07 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9Hz), 3,87 (m, 1H, H-2'), 3,76 (m, 1H, H-5'), 3,49 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 9 Hz), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz).
    • Zwischenstufe 55
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Benzyloxycarbonyl-6-desoxy- 4-O-methyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 48 (3 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Dimethylaminopyridin (6,3 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren für 15 min wurde die Mischung auf -20ºC abgekühlt, und eine Lösung aus Benzylchlorformiat (3,6 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde hinzugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,2 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 7,35 (m, 15H, 3xPh), 6,96 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,99 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,18 (AB-System, 2H, OCH&sub2;Ph, J = 12Hz), 5,00 (dd, 1H, H-2', J = 1,5 und 4,2 Hz), 4,70 (d, 1H, H-1', J = 1,8Hz), 4,13 (m, 1H, H-3'), 4,01 und 3,66 (d,d, 1H, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9 Hz), 3,75 (m, 1H, H-5'), 3,40 (s, 3H, OMe), 3,17 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 8,4 Hz), 2,62 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz), 2,43 (d, 1H, OH, J = 2,4Hz), 2,21 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 56
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Allyl-2-O-benzyloxycarbonyl- 6-desoxy-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 53 (1,4 g) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) bei 0ºC wurde Dimethylaminopyridin (513 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 15 min gerührt. Benzylchlorformiat (0,35 ml) in trockenem Methylenchlorid (15 ml) wurde dann während 15 min hinzugetropft und die Mischung für 4 h gerührt. Die Mischung wurde dann mit Methanol (1 ml) und Methylenchlorid (20 ml) verdünnt und mit Wasser, 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (7 : 1) und (5 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (1,1 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 6,96 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,99 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,88 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,20 (m, 4H, Ph-CH&sub2;-O, CH&sub2;-CH=cH&sub2;), 4,99 (dd, 1H, H-2', J = 1,5 und 4,2 Hz), 4,70 (d, 1H, H-1', J = 1,5Hz), 4,12 (m, 1H, H-3'), 4,03 (m, 3H, CH&sub2;-CH=CH&sub2; und H-8a-CH&sub2;), 3,76 (m, 1H, H-3'), 3,64 (d, 1H, 8a-CH&sub2;, 8,7 Hz), 3,34 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 8,7 Hz), 2,61 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 57
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Benzyl-2-O-benzyloxycarbonyl-6-desoxy-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 54 (3,7 g) in trockenem Dichlormethan (25 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Dimethylaminopyridin (1,85 g) hinzugegeben. Nach Rühren für 15 min wurde die Mischung auf -20ºC gekühlt, und eine Lösung von Benzylchlorformiat (0,68 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde hinzugetropft, bis das Produkt durch DSC (Hexan: Ethylacetat 4 : 1) nachgewiesen wurde. Das Lösungsmittel wurde dann zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (6 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (3,6 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 7,26-7,42 (m, 20H, 4Ph), 6,96 (s, 1H, CO&sub2;CHPh&sub2;), 5,99 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,18 (AB-System, 2'-OCO&sub2;CH&sub2;Ph, J = 12,3 Hz), 5,00 (dd, 1H, H-2', J = 1,5 und 4,2Hz), 4,71 (d, 1H, H-1', J = 1,5 Hz), 4,56 (AB-System, 4-OCH&sub2;Ph, J = 11,1 Hz), 4,15 (m, 1H, H-3'), 3,66 und 4,00 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9Hz), 3,81 (dq, 1H, H-5', J = 6,6 und 9 Hz), 3,43 (dd, 1H, H-4', J = 3,3 und 9 Hz), 2,60 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 58
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2-O-Benzyloxycarbonyl-6-desoxy- 4-O-methyl-3-O-tosyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 55 (3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (5,1 mmol) in trockenem Dichlormethan (60 ml) wurde mit einer Lösung von Tosylchlorid (4,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) tropfenweise behandelt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,8 g) zu ergeben. δ (1H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 7,84 und 7,32 (d, m, 2H, 17H, Ar), 6,96 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,94 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,17 (AB-System, 2H, OCH&sub2;Ph, J = 12 Hz), 5,10 (m, 1H, H-3'), 4,88 (dd, 1H, H-2, J = 3 und 5,4 Hz), 4,68 (d, 1H, H-1', J = 2,1 Hz), 3,97 und 3,63 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9 Hz), 3,76 (dd, 1H, H-5, J = 6,3 und 8,1 Hz), 3,18 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 8,1 Hz), 3,05 (s, 3H, OMe), 2,51 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz), 2,43 (s, 3H, CH&sub3;Ar), 2,01 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 59
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Allyl-2-O-benzyloxycarbonyl- 6-desoxy-3-O-tosyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 56 (1,1 g) und Dimethylaminopyridin (300 mg) in trockenem Methylenchlorid (40 ml) wurde eine Lösung von Tosylchlorid (400 mg) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (9 : 1) und (6 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (820 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 6,95 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,94 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,9 Hz), 5,61 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,12 (m, 4H, Ph-CH&sub2;-O, CH&sub2;-CH=CH&sub2;), 4,84 (dd, 1H, H-2', J = 3 und 5,1 Hz), 4,69 (d, 1H, H-1', J = 1,8 Hz), 3,96 und 3,63 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,76 (m, 4H, H-3', H-5', CH&sub2;-CH=CH&sub2;), 3,38 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 8,1 Hz), 2,50 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,42 (s, 3H, CH&sub3;-Ph).
    • Zwischenstufe 60
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Benzyl-2-O-benzyloxycarbonyl-6-desoxy-3-O-tosyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 57 (3,5 g) und Dimethylaminopyridin (1,3 g) in trockenem Methylenchlorid (80 ml) wurde eine Lösung von Tosylchlorid (2 g) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) hinzugetropft, und die Mischung wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand an einer Silicagel-Flash-Säule unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (3,14 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 6,95 (5, 1H, CHPh&sub2;), 5,95 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,16 (m, 3H, Ph-CH&sub2;-O, H-2'), 4,93 (dd, 1H, H-3', J = 3 und 4,8 Hz), 4,71 (d, 1H, H-1', J = 1,8 Hz), 4,25 (AB-System, 2H, O-CH&sub2;Ph, J = 11,5 Hz), 3,96, 3,63 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,83 (m, 1H, H-5), 3,45 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 8,4 Hz), 2,51 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,35 (s, 3H, CH&sub3;-Ph).
    • Zwischenstufe 61
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-4-O-tosyl-β-Daltropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 58 (1,9 mmol) in Ethylacetat (60 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 15 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde mit einer 0,35 M Lösung von Diphenyldiazomethan (20 ml) behandelt. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,3 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 7,85 und 7,32 (d, m, 2H, 12H, Ar), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,84 (dd, 1H, H-3', J = 3 und 4,2 Hz), 4,64 (d, 1H, H-1', J = 1,5Hz), 4,06 und 3,75 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 4,02 (m, 1H, H-2'), 3,70 (m, 1H, H-5'), 3,16 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 9 Hz), 2,93 (s, 3H, OMe), 2,69 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,45 (s, 3H, CH&sub3;Ar), 2,30 (d, 1H, OH, J = 3 Hz), 2,23 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 62
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-4-O-propyl-3-O-tosyl-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 59 (800 mg) in Ethylacetat (200 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (300 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst, und eine 0,35 M Lösung von Diphenyldiazomethan (6 ml) wurde hinzugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (8 : 1) und (3 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (630 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,84 (dd, 1H, H-2', J = 3 und 4,2Hz), 4,64 (d, 1H, H-1', J = 1,5Hz), 4,05 (m, 2H, H-3' und H-8a-CH&sub2;), 3,73 (m, 2H, H-5 und H-8a-CH&sub2;), 3,29 (dd, 1H, H-4', J = 2,7 und 9 Hz), 3,01 (t, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, J = 7 Hz), 2,68 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,44 (s, 3H, p-Ts).
    • Zwischenstufe 63
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Benzyl-6-desoxy-3-O-tosyl-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 60 (1,0 g) in Ethylacetat (70 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (600 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 15 psi Wasserstoff für 4 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) und (1 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (530 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 7,81 und 7,10-7,30 (2 m, 9H, Ts und Ph), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,91 (dd, 1H, H-3, J = 3,3 und 4,5 Hz), 4,68 (d, 1H, H-1', J = 1,5 Hz), 4,12 (m, 3H, CH&sub2;Ph und H-2'), 4,06 und 3,64 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,46 (m, 1H, H-4'), 2,65 (m, 1H, H-1), 2,36 (s, 3H, Ts).
    • Zwischenstufe 64
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-methylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Suspension aus Natriumhydrid (3,2 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung der Zwischenstufe 61 (1,6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6 ml) behandelt. Nach 40 min wurde Wasser : Ethylacetat (1 : 1, 60 ml) hinzugegeben. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (960 mg) mit einem zur Verbindung der Zwischenstufe 50 identischen Protonen-NMR-Spektrum zu ergeben.
    • Zwischenstufe 65
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-propylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (35 mg) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde eine Lösung der Zwischenstufe 62 (600 mg) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) hinzugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 1 h gerührt und wurde dann mit 1 N Ammoniumchlorid (50 ml) und Ethylacetat (70 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (8 : 1) und (6 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (450 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 4,8 Hz), 4,68 (s, 1H, H-1'), 4,11 und 3,79 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,68 (m, 1H, H-5'), 3,45 (m, 1H, H-4'), 3,24 und 3,12 (2d, 2H, H-2', H-3', J = 3,9 Hz), 3,19 (t, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, J = 7 Hz), 2,86 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 66
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3-O-tosyl-β-D- altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Suspension aus 10% Palladium auf Aktivkohle (800 mg) in Ethylacetat (60 ml) in einer Hydrierflasche unter Stickstoff wurden eine Lösung der Zwischenstufe 60 (1,0 g) in Ethylacetat (30 ml) und eine Mischung aus Methanol : 1 N Salzsäure (3 : 1,4 ml) hinzugegeben. Die Flasche wurde in einem Parr-Hydrierapparat bei einem Wasserstoffdruck von 30 psi für 18 h geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (20 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (380 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 7,84 und 7,38 (2d, 4H, Ts), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,75 (dd, 1H, H-3', J = 3,3 und 4,5 Hz), 4,61 (d, 1H, H-1', J = 1,2 Hz), 4,05 (d, 1H, H-8aCH&sub2;a, J = 9,3Hz), 3,92 (dd, 1H, H = 2', J = 1,2 und 4,5 Hz), 3,65 (m, 3H, H-5, H-4' und H-8aCH&sub2;b), 2,63 (m, 1H, H-1), 2,46 (s, 3H, Ts).
    • Zwischenstufe 67
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-β-D- mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester Eine Lösung des Beispiels 55 (585 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise mit einer violetten Lösung von Diphenyldiazomethan in Dichlormethan (0,35 M, 8 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (6 : 1) und (4 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (764 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,26-7,44 (m, 10H, 2Ph), 7,00 (s, 1H, CO&sub2;CHPh&sub2;), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,71 (s, 1H, H-1'), 3,79 und 4,12 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,63 (dd, 1H, H-4', J = 5,7 und 8,7Hz), 3,21 (m, 1H, H-5'), 3,15 und 3,24 (2d, 2H, H-2' und H-3', J = 3,6 Hz), 2,86 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz).
    • Zwischenstufe 68
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-4,6-didesoxy-4- fluorß-D-talopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 67 (300 mg) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,16 ml) behandelt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt, durch Zugabe von Methanol (15 ml) gelöscht und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Flash-Chromatographie des Rückstands an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (6 : 1) und (4 : 1) ergab die Titelverbindung (160 mg).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,26 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,9 Hz), 5,09 (d, 1H, H-1', J = 1,5Hz), 4,75 und 4,58 (2dq, 1H, H-5', J5 F = 48,6 Hz, J = 6,6 Hz, J = 3,9 Hz), 4,18 und 4,11 (2d, 1H, H-4', J4F = 23,1Hz, J = 3,9Hz), 3,97 und 3,81 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,75 und 3,70 (2 m, 2H, H-2' und H-3'), 2,84 (t, 1H, H-1).
    • Zwischenstufe 69
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2- methoxyethyl)-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (24 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC unter Stickstoff wurde die Zwischenstufe 67 (300 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 min gerührt. 2- Bromethylmethylether (300 mg) und 1 N Tetrabutylammoniumjodid (2 ml) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Tage auf 40ºC erwärmt. Die Reaktion wurde mit 1 N Arnmoniumchlorid (10 ml) gelöscht und die Mischung mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,98 (5, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,67 (s, 1H, H-1'), 4,10 und 3,78 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,0Hz), 4,09-4,00 (m, 2H, H-4', H-5'), 3,90-3,53 (m, 4H, OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;), 3,40 (s, 3H, CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;), 3,29 und 3,11 (2d, 2H, H-3' und H-2', J = 3,9 und 3,9 Hz), 2,86 (t, 1H, H-1, J = 3,7Hz).
    • Zwischenstufe 70
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)l-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2- methylprop-2-enyl)-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5, 6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Mischung aus der Zwischenstufe 67 (0,3 mmol), Cäsiumcarbonat (0,3 mmol) und 3-Brom-2-methylpropen (0,5 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1,5 ml) wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ver dünnung mit Diethylether (30 ml) wurde die Mischung mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (62 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,35 (m, 10H, 2xPh), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2; J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,00 und 4,93 (m,m, 1H, 1H, CH&sub2; = C), 4,70 (s, 1H, H-1'), 4,12 und 3,79 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 4,12 und 3,96 (d, d, 1H, 1H, CH&sub2;O, J = 12 Hz), 3,26 (m, 3H, H-3', H-4' und H-5'), 3,13 (d, 1H, H-2', J = 3,9 Hz), 2,86 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,23 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 71
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(1- methylethyl)carbonyl-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 67 (160 mg) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden 4-Dimethylaminopyridin (70 mg) und Isobutyrylchlorid (60 ul) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das an einer Silicagel-Flash-Säule unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (162 mg) als weißen Schaum bereitzustellen.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,26-7,44 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2), 5,75 (s, 1H, H-1'), 4,68 (d, 1H, H-4', J = 9 Hz), 4,12 und 3,80 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,43 (dq, 1H, H-5', J = 6,6 und 9 Hz), 3,15 (s, 2H, H-2' und H-3'), 2,86 (m, 1H, H-11), 2,59 (m, 1H, 4'- OCOCHMe&sub2;).
    • Zwischenstufe 72
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2,2- dimethylpropionyl)-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H) -carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Mischung der Zwischenstufe 67 (0,3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,6 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde mit Pivaloylchlorid (0,45 mmol) behandelt. Nach 2,5 h wurde die Mischung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (190 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 7,83 (m, 10H, 2xPh), 7,00 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,77 (s, 1H, H-1'), 4,67 (d, 1H, H-4', J = 9Hz), 4,13 und 3,81 (d,d, 1H, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9Hz), 3,43 (m, 1H, H-5'), 3,13 (m, 2H, H-2' und H-3'), 2,86 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 2,24 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 73
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-4-O-benzyloxycarbonyl-6-desoxy-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 67 (0,3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,8 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde mit Benzyloxycarbonylchlorid (0,7 mmol) tropfenweise behandelt und für 3 h gerührt. Nach Waschen mit Wasser und Salzlösung wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (185 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,32 (m, 15H, 3xPh), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,20 (m, 2H, OCH&sub2;Ph), 4,72 (s, 18, H-1'), 4,57 (d, 1H, H-4', J = 8,4Hz), 4,11 und 3,79 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9Hz), 3,43 (m, 1H, H-5'), 3,27 und 3,15 (2d, 2H, H-2' und H-3', J = 3,6Hz), 2,85 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 2,24 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 74
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-oxo-β-Dmannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester Eine Lösung aus Trifluoressigsäureanhydrid (0,1 ml) in trockenem Dichlormethan (5 ml) bei -60ºC wurde tropfenweise mit Dimethylsulfoxid (0,06 ml) und einer Lösung der Zwischenstufe 67 (0,39 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) behandelt. Nach 60 min wurde Triethylamin (0,24 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -20ºC für 2 h gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (171 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 7,36 (m, 10H, 2xPh), 6,59 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,84 (s, 1H, H-1'), 4,11 und 3,84 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9Hz), 3,92 (q, 1H, H-5', J = 6,9Hz), 3,59 und 3,37 (2d, H-2' und H-3', J = 4,2Hz), 2,86 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 2,26 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 75
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2-O-Benzoyl-6-desoxy-4-O-methyl- β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 48 (15,88 g) und Dimethylaminopyridin (8,83 g) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde bei -25ºC unter Stickstoff Benzoylchlorid (2 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) hinzugetropft. Nach Rühren für 45 min wurde das Kühlbad entfernt, und 1 N Salzsäure (10 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben. Die zwei Phasen wurden aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Dichlormethan (600 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure (500 ml), 10%igem Natriumbicarbonat (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene entfernt, um ein Öl zu ergeben, das flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat: Hexan V/V 1 : 20 und 1 : 7), um 8,75 g der Titelverbindung (48% Ausbeute) als Schaum zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,66 (s, 1H, CHO), 8,15-8,05, 7,60-7,2 (2 m, 15H, 3Ph), 6,95 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,93 (bd, 1H, H2, J = 2,1Hz), 5,35 (dd, 1H, H2', J = 1,5 und 4,8 Hz), 4,82 (d, 1H, H1', J = 1,8Hz), 4,25 (m, 1H, H3'), 3,99 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9Hz), 3,86 (dq, 1H, H5', J = 6,3 und 8,1 Hz), 3,68 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9Hz), 3,43 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,22 (dd, 1H, H4', J = 3 und 8,1 Hz), 2,62 (t, 1H, H1, J = 3,9Hz), 2,45 (d, 1H, OH, J = 2,4Hz), 2,19 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 76
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2-O-Benzoyl-6-didesoxy-4-O- methyl-3-oxo-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung aus Trifluoressigsäureanhydrid (1,29 ml) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde DMSO (0,66 ml) über einen Zeitraum von 10 min bei -60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Zur so gebildeten Suspension wurde eine Lösung der Zwischenstufe 75 (3,45 g) in trockenem Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben und die Mischung bei -60ºC für 1 h gerührt. Triethylamin (5,76 ml) wurde hinzugetropft, und die Temperatur wurde auf -20ºC ansteigen gelassen, dann wurde Wasser (6 ml) zur resultierenden gelben Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Dichlormethan (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden hinzugegeben, und die zwei Phasen wurden aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Rohmaterial zu ergeben, das in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst und mit Triethylamin (2 ml) über Nacht behandelt wurde. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat: Hexan V/V 1 : 15 und 1 : 10), um 2,6 g der Titelverbindung (76% Ausbeute) als Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,68 (s, 1H, CHO), 8,2-8,0, 7,6-7,2 (2 m, 15H, 3Ph), 6,96 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,76 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,77 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,39 (dd, 1H, H2', J = 1,2 und 5,1 Hz), 4,53 (d, 1H, H1', J = 8,1Hz), 4,09 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,75 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9Hz), 3,7-3,4 (m, 5H, H4'+ OCH&sub3;+H5'), 2,63 (t, 1H, H1, J = 4,2 Hz).
    • Zwischenstufe 77
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-3- oxo-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gut entgasten Lösung (Ar, 15 min) aus Tributylzinnhydrid (5,96 ml) in trockenem Toluol (120 ml) wurde über einer Spritze eine Lösung der Zwischenstufe 76 (5,7 g) und α,α'-Azobisisobutyronitril (420 mg) in trockenem Toluol (50 ml) bei 90ºC über einen Zeitraum von 1 h hinzugegeben. Das Erwärmen wurde bis zur Vollendung der Reaktion fortgesetzt, und dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (40 ml) und Kaliumfluorid (1,5 g) wurden hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Das nach Entfernung der Lösungsmittel erhaltene Rohmaterial wurde mit Diethylether für 1 h gerührt, und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die etherische Lösung wurde zur Trockene aufkonzentriert, und das resultierende Öl wurde flash-chromatographiert (Silicagel, Ethylacetat : Hexan 1 : 15 und 1 : 10), um 2,22 g der Titelverbindung (61% Ausbeute) als Schaum zu ergeben, wenn im Vakuum getrocknet.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,04 (dd, 1H, H2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, H1', J = 2,7 und 8,7 Hz), 4,06 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,70 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,52 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,5-3,3 (m, 2H, H4 + H5'), 2,7-2,5 (m, 3H, H1 + H2'), 2,24 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 78
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,7R,9R)-2,8-Dioxa-9-methylbicyclo[3.4.0]-non-4-en-7-yl-oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer kräftig gerührten Lösung der Zwischenstufe 77 (260 mg) und Diethyldiazomethylphosphonat (110 mg) in trockenem Tetrahydrofuran wurde langsam bei 0ºC unter Stickstoff eine Aufschlämmung von Kalium-tert-butoxid (112 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) hinzugegeben (Gasentwicklung wurde direkt beobachtet). Nach 10 min wurde die Mischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure (2 · 100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (2 · 100 ml) und Salzlösung (2 · 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat : Hexan V/V 1 : 15 und 1 : 12), um 200 mg der Titelverbindung (77% Ausbeute) als Schaum zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, ¹H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,45 (m, 1H, H4'), 4,65 (m, 2H, H3'), 4,25-4,15 (m, 2H, H7'+H1'), 4,07 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,71 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9Hz), 3,19 (dq, 1H, H9', J = 6 und 8,4 Hz), 2,77 (t, 1H, H1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 79
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,7R,9R)-2,8-Dioxa-4- hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-hydroxymethyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 78 (620 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6 ml) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h auf 50ºC erhitzt. Ein zusätzliches Volumen der 9-Borabicyclo- [3.3.1]nonan-Lösung wurde bei 50ºC über einen Zeitraum von 3 h hinzugegeben, um die Reaktion zu vervollständigen, und sie wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Ethylalkohol (2 ml) wurde vorsichtig (Gasentwicklung) hinzugegeben und die Lösung für 1 h gerührt. Dann wurden 3 N Natriumhydroxid (5 ml) und Wasserstoffperoxid (35% V/V, 5 ml) nacheinander bei 0ºC hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur, bei 0ºC und bei 70ºC über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Hälfte des Volumens aufkonzentriert, dann wurde sie mit 1 N Salzsäure (100 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml), Natriumbicarbonat (2 · 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der flash-chromatographiert wurde (Aceton : Hexan 1 : 10 und 1 : 5), um 475 mg der Titelverbindung (74% Ausbeute) als Schaum zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 7,04 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,90 (dd, 1H, H2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,75 (d, 1H, HOCH&sub2;, J = 10,5 Hz), 4,62 (dd, 1H, H7', J = 2,7 und 5,1 Hz), 4,27 (m, 1H, H4'), 4,16 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 4,09 (dd, 1H, H3', J = 6 und 9,6 Hz), 3,91 (t, 1H, H3', J = 6,9 Hz), 3,7-3,5 (m, 3H, 8aCH&sub2; + H1' + H9'), 3,35 (d, 1H, HOCH&sub2;, J = 11,5Hz), 3,22 (dd, 1H, HOCH&sub2;, J = 11,1 und 12 Hz), 2,57 (t, 1H, H1, J = 4,5 Hz), 2,48 (m, 1H, H5'), 2,30 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 80
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,7R,9R)-2,8-Dioxa-9- bicyclo[3.4.0]-non-4-en-7-yl-oxymethyl]-4-[tert-butyldimethylsilyloxymethyl]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4- methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 78 (200 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden festes Natriumborhydrid (18,9 mg) und Wasser (1 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 0ºC für 30 min und dann für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung vorsichtig durch Zugabe von Wasser (2 ml) bei 0ºC gelöscht und zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der in trockenem Dimethylformamid (5 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Imidazol (204 mg) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (316 mg) über Nacht behandelt wurde. Die Lösung wurde in 100 ml einer Mischung aus 1 N Ammoniumchlorid und Ethylacetat (V/V 1 : 1) gegossen und für 1 h gerührt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Ammoniumchlorid (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um einen Schaum zu ergeben, der flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat : Hexan V/V 1 : 20), um 215 mg der Titelverbindung zu ergeben (92% Gesamtausbeute).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,94 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,96 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,54 (m, 1H, H4'), 4,65 (m, 2H, H3'), 4,25- 4,15 (m, 3H, SiOCH&sub2; + H7' + H1'), 4,1 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,69 (d, 1H, SiOCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,30 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,19 (dq, 1H, H9', J = 6 und 9 Hz), 2,68 (dd, 1H, H6', J = 2 und 13,2 Hz), 2,57 (t, 1H, H1, J = 4,2), 2,3 (m, 2H, CH(CH&sub3;)2+H&sub6;'), -0,017 und -0,031 (2s, 6H, (CH&sub3;)&sub2;Si).
    • Zwischenstufe 81
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,7R,9R)-2,8-Dioxa-4- hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-[tertbutyldimethylsilyloxymethyl]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1- methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 80 (700 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran, 6 ml) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h auf 50ºC erhitzt. Ein zusätzliches Volumen von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan-Lösung wurde bei 50ºC über einen Zeitraum von 3 h hinzugegeben, um die Reaktion zu beenden, dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethylalkohol (2 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben. Nach 1 h wurden 3 N Natriumhydroxid (5 ml) und wasserstoffperoxid (35% V/V, 5 ml) nacheinander bei 0ºC hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 h und bei 70ºC über Nacht gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Hälte des Volumens aufkonzentriert, dann wurde sie mit 1 N Salzsäure (100 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der flash-chromatographiert wurde (Aceton : Hexan 1 : 20 und 1 : 15), um 550 mg (77% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,94 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,95 (m, 1H, H2), 4,57 (dd, 1H, H7', J = 3 und 5,1 Hz), 4,30-4,15 (m, 2H, H4' + CH&sub2;OSi), 4,10-3,95 (m, 2H, H3' + 8aCH&sub2;), 3,87 (t, 1H, H3', J = 6,9 Hz), 3,7-3,5 (m, 3H, H1' + 8aCH&sub2; + H9'), 3,30 (d, 1H, CH&sub2;OSi, J = 9,3 Hz), 2,53 (t, 1H, H1, J = 3,9 Hz), 2,46 (m, 1H, H5'), 2,32 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), -0,016 und -0,029 (2s, 6H, (CH&sub3;)&sub2;Si).
    • Zwischenstufe 82
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(15,4R,7R,9R)-2,8-Dioxa-4- methoxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 81 (537 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Natriumhydrid (75 mg) in kleinen Portionen bei 0ºC unter Stickstoff hinzugegeben. Nach Rühren für 10 min wurde Methyljodid (374 ul) hinzugegeben und die Mischung bis zur Beendigung der Reaktion auf Räumtemperatur bewahrt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Wasser (100 ml) gelöscht, und dann wurde sie mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und zur Trockene aufkonzentriert, um einen Schaum zu ergeben, der in wasserfreiem THF (5 ml) aufgelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2 ml) bei 40ºC für 24 h behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand in AcOEt aufgelöst und mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der in trockenem Dichlormethan (85 ml) aufgelöst wurde. Pyridiniumchlorochromat (215 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Die Suspension würde auf eine gut gerührte Mischung aus Dichlormethan und Natriummetabisulfit (10%ige wäßrige Lösung) gegossen. Die organische Schicht wurde mit I N Salzsäure (200 ml) und 1 N Natriumhydroxid (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das an Silicagel (Ethylacetat : Hexan 1 : 15, 1 : 10 und 1 : 8) flash-chromatographiert wurde, um 255 mg der Titelverbindung als Öl zu erhalten (57% Gesamtausbeute).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,04 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,60 (m, 1H, H7'), 4,10- 3,95 (m, 2H, H4' + 8aCH&sub2;), 3,90-3,65 (m, 3H, H3' + H1'), 3,65-3,55 (m, 2H, 8aCH&sub2; + H9'), 3,35 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,73 (t, 1H, H&sub1;, J = 3,6 Hz), 2,54 (m, 1H, H5), 2,24 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 83
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-4-O-methyl-β-D- altropyranosyloxy)methyl]-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8aoctahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl) -1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 48 (9,7 mml) in trockenem Methanol (40 ml) wurde mit Ethylenglykol (110 ml), Trimethylorthoformiat (3,25 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Mischung wurde für 3 h auf 40ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung in Ethylacetat : wäßriges Natriumhydrogencarbonat (1 : 1, 500 ml) gegossen, und die Wasserschicht wurde sorgfältig mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (6 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (6,1 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,43 und 7,30 (m,m, 4H, 6H, 2xPh), 6,94 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,83 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,07 (s, 1H, 4-CH), 4,63 (d, 1H, H-1', J = 1,5 Hz), 4,20 (t, 1H, H-3', J = 3,3 Hz), 4,07 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,3 Hz), 3,84 (m, 6H, H-2', 8a-CHb und OCH&sub2;CH&sub2;O), 3,71 (m, 1H, H-5'), 3,42 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,21 (dd, 1H, H-4', J = 3 und 9 Hz), 2,63 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,54 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 84
  • [1R-(1α, 3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2-O-Benzoyl-6-desoxy-4-O-methylβ-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-[1,3-dioxolan-2-yl]-4,4a,5,6,7,7a,8,8aoctahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 83 (12,12 g) und Dimethylaminopyridin (6,3 g) in trockenem Dichlormethan (155 ml) wurde bei -20ºC Benzoylchlorid (1,40 ml) in 50 ml trockenem Dichlormethan unter Stickstoff hinzugetropft. Nach Rühren für 2 h ließ man die Mischung Raumtemperatur erreichen, und die Lösung wurde mit 0,1 N Salzsäure (500 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat: Hexan V/V 1 : 4), um 5,89 g der Titelverbindung (42%) als weißen Schaum zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 8,14-8,05, 7,6-7,2 (2 m, 15H, 3Ph), 6,91 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,70 (bd, 1H, H2, J = 2,1Hz), 5,34 (dd, 1H, H2', J = 2,1 und 5,1 Hz), 5,01 (s, 1H, OCHO), 4,82 (d, 1H, H1', J = 1,8 Hz), 4,26 (m, 1H, H3'), 3,98 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,92-3,74 (m, 5H, H5' + OCH&sub2;CH&sub2;O), 3,72 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,42 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,23 (dd, 1H, H4', J = 3,3 und 8,1 Hz), 2,57 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,44-2,38 (m, 2H, OH + H1).
    • Zwischenstufe 85
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2-O-Benzoyl-3,6-didesoxy-4-O- methyl-3-oxo-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-[1,3-dioxolan-2-yl]- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung aus Trifluoressigsäureanhydrid (0,45 ml) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde DMSO (0,23 ml) über einen Zeitraum von 10 min bei -60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Zur so gebildeten Suspension wurde eine Lösung der Zwischenstufe 84 (1,2 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) hinzugegeben und die Mischung bei -60ºC für 1 h gerührt. Triethylamin (1,24 ml) wurde hinzugetropft und die Temperatur -20ºC erreichen gelassen, dann wurde Wasser (2 ml) zur resultierenden gelben Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Dichlormethan (200 ml) und Wasser (250 ml) wurden hinzugegeben und die zwei Phasen aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Rohmaterial zu ergeben, das in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst und mit Triethylamin (2 ml) über Nacht behandelt wurde. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat : Hexan V/V 1 : 15 und 1 : 10), um 1,1 g der Titelverbindung (92% Ausbeute) als Schaum zu ergeben, wenn im Vakuum getrocknet.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 8,2-8,0, 7,6-7,2 (2 m, 15H, 3Ph), 6,90 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,57 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,37 (dd, 1H, H2', J = 1,5 und 8,1 Hz), 5,05 (s, 1H, OCHO), 4,52 (d, 1H, H1, J = 8,1Hz), 4,08 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 8,7 Hz), 3,9-3,7 (m, 5H, OCH&sub2;CH&sub2;O + 8aCH&sub2;), 3,6-3,4 (m, 5H, H4' + OCH&sub3; + H5'), 2,62 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,43 (t, 1H, H1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 86
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-3- oxo-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-[1,3-dioxolan-2-yl]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer gut entgasten Lösung (Ar, 15 min) aus Tributylzinnhydrid (263 ul) in trockenem Toluol (10 ml) wurde über eine Spritze eine Lösung der Zwischenstufe 85 (250 mg) und α,α'-Azoisobutyronitril (16 mg) in trockenem Toluol (5 ml) bei 90ºC über einen Zeitraum von 1 h hinzugegeben. Das Erwärmen wurde bis zur Beendigung der Reaktion fortgesetzt, dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (5 ml) und Kaliumfluorid (100 mg) wurden hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Das nach Entfernung der Lösungsmittel erhaltene Rohmaterial wurde mit Diethylether für 1 h gerührt, und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die etherische Lösung wurde zur Trockene aufkonzentriert, und das resultierende Öl wurde flash-chromatographiert (Silicagel, Ethylacetat : Hexan 1 : 15 und 1 : 10), um 168 mg der Titelverbindung (80% Ausbeute) als Schaum zu ergeben, wenn im Vakuum getrocknet.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,6-7,1 (m, 10H, 2Ph), 6,92 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,80 (dd, 1H, H2, J = 0,9 und 3,6 Hz), 5,08 (s, 1H, OCHO), 4,44 (dd, 1H, Hit J = 2,7 und 8,7 Hz), 4,05 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,9-3,7 (m, 5H, OCH&sub2;CH&sub2;O + 8aCH&sub2;), 3,50-3,30 (m, 2H, H5' + H4'), 2,5-2,1 (m, 3H, H2' + CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,50 (t, 1H, H1, J = 4,5 Hz).
    • Zwischenstufe 87
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,7R,9R)-2,8-Dioxa-9-methylbicyclo[3.4.0]-non-4-en-7-yl-oxymethyl]-4-[1,3-dioxolan-2-yl]- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer kräftig gerührten Lösung der Zwischenstufe 86 (160 mg) und Diethyldiazomethylphosphonat (63 mg) in trockenem Tetrahydrofuran wurde langsam bei 0ºC unter Stickstoff eine Aufschlämmung von Kalium-tert-butoxid (100 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (2,3 ml) hinzugegeben (eine Gasent wicklung wurde direkt beobachtet). Nach 10 min wurde die Mischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure (2 · 100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (2 · 100 ml) und Salzlösung (2 · 100 ml) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Ethylacetat : Hexan V/V 1 : 15 und 1 : 12), um 110 mg der Titelverbindung (70% Ausbeute) als Schaum zu ergeben.
  • δ (1H, CDCl&sub3;): 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,94 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,83 (dd, 1H, H&sub2;, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,53 (m, 1H, H4'), 5,06 (s, 1H, OCHO), 4,65 (m, 2H, H3'), 4,25-4,10 (m, 2H, H7 + H11, 4,05 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,90-3,70 (m, 5H, OCH&sub2;CH&sub2;O + 8aCH&sub2;), 3,18 (dq, 1H, H9', J = 6 und 8,7 Hz), 2,75-2,50 (m, 3H, H6' +CH(CH&sub3;)&sub2; + H1).
    • Zwischenstufe 88
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(4-O-Allyl-3,6-didesoxy-3-jod-β-D- mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester Eine Lösung der Zwischenstufe 53 (GM 2008) (103 mg), Triphenylphosphin (197 mg) und Imidazol (51 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Jod (95 mg) portionsweise behandelt. Nach Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung zum Rückfluß erhitzt, bis alle Ausgangsstoffe verbraucht waren (DSC-Analyse Hexan : Ethylacetat 4 : 1). Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat (50 ml) und wäßriger 1 N Salzsäure (30 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßriger 1 N Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriummetabisulfit-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (9 : 1) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (70 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,46-7,22 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,03 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 6,02-5,9 (m, 1H, O-C-CH=C), 5,35-5,15 (m, 2H, O-C-C=CH&sub2;), 4,4-4,32 (m, 1H, O-CHa-C=C), 4,35 (d, 1H, H-1', J = 0,6 Hz), 4,18-3,96 (m, 4H, O-CHb-C=C, H-2', H-3', 8aCHa), 3,75 (d, 1H, 8a-CHb, J = 9 Hz), 3,45 (dd, 1H, H-4', J = 9 und 10,2 Hz), 3,34 (dq, 1H, H-5', J = 5,7 und 8,7 Hz), 2,72 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufen 89a und 89b
  • a) [1R-(1α,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4S,6S,7R,9R)-2,8-Dioxa- 4,9-dimethyl-6-hydroxy-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • b) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,6S,7R,9R)-2,8-Dioxa- 4,9-dimethyl-6-hydroxy-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 88 (80 mg) in trockenem Toluol (2 ml) wurde mit einem Argonstrom für 60 min entgast und dann zum Rückfluß erhitzt. Tributylzinnhydrid (41 ul) wurde hinzugegeben und der Rückfluß für 15 min fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diethylether (50 ml) aufgenommen und mehrere Male mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumfluorid-Lösung gewaschen, bis keine Ausfällung von Tributylzinnfluorid mehr beobachtet wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch präparative DSC (Silicagel, Dichlormethan : Ethylacetat 95 : 5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (a). Zwischenstufe 89a (35 mg, Rf = 0,4 Dichlormethan : Ethylacetat 9 : 1) und die Titelverbindung (b) Zwischenstufe 89b (24 mg, Rf = 0,3 Dichlormethan : Ethylacetat 9 : 1) zu ergeben.
    • Zwischenstufe 89a
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,46-7,22 (m, 10H, 22 h), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,63 (d, 1H, H-7', J = 3,3 Hz), 4,02 (d, 1H, 8aCHa, J = 9 Hz), 3,86 (dd, 1H, Ha-3', J = 6,6 und 8,7 Hz), 3,83-3,6 (m, 4H, H-6', H-1', H-9' und 8a-CHb), 3,52 (dd, 1H, Hb-3', J = 5,7 und 8,7 Hz), 2,69 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 89b
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,45 - 7,22 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,48 (d, 1H, H-7', J = 2,1Hz), 4,1-4,0 (m, 2H, 8a-CHa und Ha-3'), 3,85 (dd, 1H, H-1', J = 7,8 und 9 Hz), 3,76-3,68 (m, 2H, 8a-CHb und H-6'), 3,46-3,3 (m, 2H, H-9' und Hb-3', 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 90
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-β-D-altropyranosyloxy)- methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)- 1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung von 4'-Demethylsordarin (10 g) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Diphenyldiazomethan (90 ml) in Methylenchlorid getropft, und die Mischung wurde für 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in einer Silicagel-Flash-Säule mit n-Hexan: Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (12,6 g) als blaßgelben Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,98 (5, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,65 (d, 1H, H-1', J = 1,5Hz), 4,09, 3,76 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9 Hz), 4,01 (m, 1H, H-2'), 3,84 (m, 1H, H-3'), 3,75 (m, 1H, H-5'), 3,69 (m, 1H, H-4'), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 4,2 Hz).
    • Zwischenstufe 91
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,Baβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-öctahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-(1H)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenyl- methylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 90 (650 mg) in 15 ml 2,2-Dimethoxypropan:Aceton (1 : 2) wurde p-Toluolsulfonsäure (10 mg) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, dann wurde Kaliumcarbonat (1,0 g) hinzugegeben, und das Rühren für 30 min fortgesetzt und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Die Rohmischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (25 ml) aufgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 3) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (600 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,24 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,57 (d, 1H, H-1', J = 3,0Hz), 4,30 (dd, 1H, H-3', J = 3,6 und 5,7 Hz), 4,07 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,95-3,93 (m, 1H, H-2'), 3,85 (dd, 1H, H-4', J = 5,7 und 9,3 Hz), 3,75 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,44 (dq, 1H, H-5', Jd = 9,3HZ, Jq = 6,3Hz), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 92
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-2- )-(methylthio)thicarbonyl-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zwischenstufe 91 (100 mg) und Imidazol (1 mg) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Natriumhydrid (5 mg) wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Kohlenstoffdisulfid (2,7 ml) wurde hinzugegeben, das Rühren wurde für 20 min fortgesetzt, und Methyljodid (18 ml) wurde hinzugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 1 N Ammoniumchlorid (20 ml) beendet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer Flash-Chromatographiesäule an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 9) gereinigt, um die Titelverbindung (110 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 7,44-7,25 (m, 10H, 2Ph), 6,96 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,01 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 6,90 (dd, 1H, H-2', J = 2,4 und 5,4 Hz), 4,85 (d, 1H, H-1', J = 2,4Hz), 4,53 (dd, 1H, H-3', J = 5,4 und 6,3 Hz), 4,00 (dd, 1H, H-4', J = 6,3 und 8,7 Hz), 3,93 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,65 (dq, 1H, H-5', Jd = 8,7, Jq = 6,3 Hz), 2,68 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,59 (s, 3H, CH&sub3;S).
    • Zwischenstufe 93
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O- isopropyliden-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zwischenstufe 92 (95 mg) wurde in trockenem Toluol (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und auf 110ºC erhitzt. Eine Lösung von Tributylzinnhydrid (64 ml) in trockenem Toluol (5 ml) wurde während 1,5 h unter Rühren hinzugetropft. Das Erwärmen wurde für weitere 1,5 h fortgesetzt, Methanol (2 ml) wurde hinzugegeben und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Flash-Chromatographie des Rückstands an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 9) ergab die Titelverbindung (42 mg).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO, 7,44-7,25 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (1H, s, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3Hz), 4,54 (dd, 1H, H-1', J = 2,7 und 9,3 Hz), 4,39 (dt, 1H, H-3', Jd = 2,7 Hz, Jt = 3,614z), 4,04 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,OHz), 3,67 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,65 (dd, 1H, H-4', J = 3,6 und 8,7 Hz), 3,44 (dq, 1H, H-5', Jd = 6,3 Hz, Jq 8,7 Hz), 2,75 (t 1H, J = 3,9Hz).
    • Zwischenstufe 94
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-β-D- allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 93 (1,5 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (30 ml) und Methanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1 N Salzsäure-Lösung (15 ml) unter kräftigem Rühren hinzugetropft. Sobald die Reaktion beendet war (DSC-Kontrolle), wurden gesättigtes Natriumbicarbonat (50 ml) und Ethylacetat (200 ml) hinzugegeben und die Mischung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) und (2 : 1) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (1,1 g) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,5-7,2 (m, 10H, 2Ph), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,64 (dd, 1H, H-1', J = 2,1 und 9,6 Hz), 4,11 (m, 1H, H-3'), 4,06 (d, 1H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 3,70 (m, 2H, H-5' und 8aCH&sub2;), 3,34 (m, 1H, H = 4'), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 95
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3,6-Tridesoxy-3-jod-β-D- glucopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zwischenstufe 94 (2,0 g), Triphenylphosphin (3,4 g) und Imidazol (186 mg) wurden in Toluol (50 ml) unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und dann mit Jod (610 mg) behandelt, das in kleinen Portionen hinzugegeben wurde. Der Rückfluß wurde für 4 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in einem Trenntrichter in überschüssiges wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Natriumthiosulfat dekantiert. Die Mischung wurde geschüttelt, bis das Jod verbraucht war. Die Toluol-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (15 : 1) und (5 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (1,65 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,26-7,44 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,25 (dd, 1H, H-1', J = 1,8 und 9,3 Hz), 4,08 (m, 1H, H-4'), 3,67 und 4,01 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,40 (m, 1H, H-3'), 3,32 (m, 1H, H-5), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 4,2 Hz), 2,32 und 2,53 (2 m, 2H, 2H-2).
    • Zwischenstufe 96
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(((2,3,6-Tridesoxy-3-ethylamino-3- N,4-O-carbonyl-β-D-allopyranosyl)oxy)methyl)-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8aoctahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 95 (200 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde mit Natriumhydrid (24 mg, 1,0 mmol) behandelt. Nach 15 min wurde Ethylisocyanat (0,04 ml) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 6 h im Rückfluß gerührt. Nach Löschen mit Wasser (3 ml) wurde die Mischung mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung (1 · 5 ml) behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Sirup aufkonzentriert. Dieser wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) gereinigt, um die reine Titelverbindung (75 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,44-7,26 (m, 10H, 2Ph), 6,98 (s, 1H, -CHPh&sub2;), 6,03 (dd, 1H, H-2, J = 3,3 und 1,2Hz), 4,60 (dd, 1H, H-1', J = 5,1 und 3,9 Hz), 4,12 (m, 2H, H-3', H-4'), 4,01 (d, 1H, H&submin;&sub8;a, J = 9,3 Hz), 3,64 (d, 1H, H-8a, J = 9,3 Hz), 3,61 (dq, 1H, H-5', J = 8,7 und 6,3Hz); 3,49 (m, 1H, CH&sub2;-CH&sub3;), 3,13 (m, 1H, CH&sub2;-CH&sub3;), 2,70 (t, 1H, H-1, J = 3,9HZ), 2,24 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 1,14 (t, 3H, eH3, J = 7,2 Hz).
    • Zwischenstufe 97
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,6S,7R,9R)-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-6-(methylthio)-thiocarbonyloxy-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yloxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester Zwischenstufe 89b (250 mg) und Imidazol (katalytische Menge) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Argonatmosphäre aufgelöst. Natriumhydrid (45 mg) wurde hinzugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Kohlenstoffdisulfid (140 ul) wurde hinzugegeben, das Rühren für 20 min fortgesetzt, und Methyljodid (150 ul) wurde hinzugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion durch Zugabe von Ethylacetat (10 ml) und anschließend tropfenweise Wasser (5 ml) gelöscht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (10 : 1) auf (8 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (211 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 7,46-7,22 (m, 10H, 2Ph), 6,97 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,02 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,80 (dd, 1H, H-6', J = 2,1 und 6,3 Hz), 4,72 (d, 1H, H-7', J = 2,1Hz), 4,05 (dd, 1H, Ha-3', J = 7,2 und 8,4 Hz), 3,98 - 3,86 (m, 2H, 8aCHa und H1'), 3,66 - 3,55 (m, 2H, 8aCHb und H-9'), 3,34 (t, 1H, Hb-3', J = 8,4Hz), 2,73 (t, 1H H1, J = 3,9 Hz), 2,59 (s, 3H, SCH&sub3;).
    • Zwischenstufe 98
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,Baβ)]-8a-[(4-O-Allyl-3-jod-2,3,6-tridesoxyβ-Dglucopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 12 (67 mg), Triphenylphosphin (105 mg) und Imidazol (28 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Jod (51 mg) portionsweise behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt und zwischen Ethylacetat (30 ml) und wäßriger 1 N Salzsäure (30 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßriger 1 N Salzsäure, Wasser und wäßriger Natriummetabisulfit-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan: Ethylacetat (9 : 1) flash-chtomatographiert, um die Titelverbindung (68 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 7,45-7,22 (m, 10H 1Ph), 6,97 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,07-5,9 (m, 2H, H-2 und OC-CH=C), 5,37-5,14 (m, 2H, O-C-C=CH&sub2;), 4,45-4,35 (m, 1H, O-CHa-C=C), 4,25-4,1 (m, 2H, H-1' und O-CHb-C=C), 4,1-3,95 (m, 2H, H-3' und 8a-CHa), 3,66 (d, 1H, 8a-CHb, J = 9Hz), 3,29 (dq, 1H, H-5', J = 6 und 8,7 Hz), 3,15 (dd, 1H, H-4', J = 8,7 und 9,9Hz), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Zwischenstufe 99
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-6-desoxy-β-D- mannopyranosyloxy)methyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 67 (3,2 mmol) in trockenem Acetonitril (40 ml) wurde mit Ethylenglykol (39 ml), Trimethylorthoformiat (1,1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (30 mg) behandelt. Nach 5 h wurde die Mischung sorgfältig mit Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flasli-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat 3 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (2,08 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,43 und 7,29 (m, m, 4H, 6H, 2xPh), 6,95 (s, 1H, dHPh&sub2;), 5,86 (d, 1H, H-2, J = 3,3 Hz), 5,08 (s, 1H, 4-CH), 4,69 (s, 1H, H-1'), 4,11 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,3 Hz), 3,81 (m, 5H, 8a-CHb und O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 3,63 (m, 1H, H-5'), 3,23 und 3,15 (d, d, 1H, 1H, H-2' und H-3', J = 3,6Hz), 3,20 (m, 1H, H-4'), 2,63 (m, 2H, H-1 und CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 100
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-4-oxo-6-desoxy-β-D- mannopyranosyloxy)methyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung aus Trifluoressigsäureanhydrid (230 ul) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde bei -60ºC mit Dimethylsulfoxid (138 ul) und einer Lösung der Zwischenstufe 99 (0,9 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) tropfenweise behandelt. Nach 60 min wurde Triethylamin (554 ul) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -20ºC für 2 h gerührt. Danach wurde sie mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (214 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,44 und 7,30 (m, m, 4H, 6H, 2xPh), 6,94 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,87 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,10 (s, 1H, 4-CH), 4,81 (s, 1H, H-1'), 4,09 (d, 1H, 8a-CHa, J = 8,7Hz), 3,88 (m, SH, 8a-CHb und OCH&sub2;CH&sub2;-O), 3,58 und 3,36 (d, d, 1H, 1H, H-2' und H-3', J = 3,9Hz), 2,65 (m, 2H, H-1 und CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 101
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-4,6-didesoxy-4- methylen-β-D-mannopyranosyloxy)methyl-4-(1, 3-dioxolan-2-yl) - 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphoniumbromid (0,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78C wurde mit 2,44 M n-Butyllithium (0,15 ml) behandelt. Nach 15 min wurde eine Lösung der Zwischenstufe 100 (0,21 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) langsam hinzugegeben, und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Ammoniumchlorid (1 N) und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (91 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,45 und 7,29 (m, m, 4H, 6H, 2xPh), 6,95 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,87 (m, 1H, H-2), 5,35 und 5,22 (d, d, 1H, 1H, CH&sub2;=C, J = 2,4Hz), 5,08 (s, 1H, 4-CH), 4,68 (s, 1H, H-1'), 4,10 (m, 2H, 8a-CHa und H-5'), 3,82 (m, 5H, 8a-CHb und O-CO&sub2;CH&sub2;O), 3,57 und 3,35 (d, d, 1H, 1H, H-2' und H-3', J = 3,9Hz), 2,63 (m, 2H, H-1 und CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 102
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-6-desoxy-β-D- talopyranosyloxy)methyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro- 7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 100 (1,13 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78ºC wurde 1 N L-Selectrid (2 ml) langsam hinzugegeben. Nach 1 h wurde die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ainmoniumchlorid (1 N), Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (431 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,44 und 7,31 (m, m, 4H, 6H, 2xPh), 6,95 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,85 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,08 (s, 1H, 4-CH), 4,92 (s, 1H, H-1'), 4,11 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,3 Hz), 3,83 (m, 5H, 8a-CHb und OCH&sub2;CH&sub2;O), 3,62 (m, 1H, H-4'), 3,54 (dd, 1H, H-3', J = 3,6 und 5,1 Hz), 3,40 (m, 1H, H-5'), 3,24 (d, 1H, H-2', J = 3,9Hz).
    • Zwischenstufe 103
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-4-O-tert-butylcarbonyl-6-desoxy-β-D-talopyranosyloxy)methyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl) - 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Mischung aus der Zwischenstufe 102 (0,2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,4 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde mit Pivaloylchlorid (0,3 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde sie mit Wasser gewaschen und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (95 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,44 und 7,30 (m, m, 4H, 6H, 2xPh), 6,95 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,85 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,08 (s, 1H, 4-CH), 4,82 (t, 1H, H-4, J = 3,9 Hz), 4,60 (s, 1H, H-1'), 4,12 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,6Hz), 3,83 (m, 5H, 8a-CHb und O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 3,65 (m, 1H, H-5'), 3,53 (t, 1H, H-3', J = 4,2Hz), 3,17 (d, 1H, H-2', J = 4,2Hz), 2,63 (m, 2H, H-1 und CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 104
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(4-O-Allyl-2,3-anhydro-6-desoxy-β- D-talopyranosyloxy)methyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 102 (0,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Natriumhydrid (0,6 mmol) und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumjodid hinzugegeben. Nach 30 min wurde Allylbromid (0,9 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Ammoniumchlorid (1 N) und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (163 mg) zu ergeben. δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,44 und 7,29 (m, m, 4H, 6H, 2xPh), 6,95 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,96 (m, 1H, H-2'), 5,85 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6Hz), 5,30 und 5,12 (m, m, 1H, 1H, CH&sub2;-3"), 5,06 (s, 1H, 4-CH), 4,58 (s, 1H, H-1'), 4,31 (m, 1H, H-4'), 4,10 (m, 2H, H-5' und 8a-CHa), 3,83 (m, 5H, 8a-CHb und O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 3,53 (m, 2H, CH&sub2;O), 4,23 (t, 1H, H-3', J = 4,2Hz), 3,19 (d, 1H, H-2', J = 4,2Hz), 2,65 (t, 1H, H-1, J = 4,2 Hz), 2,61 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 105
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-tosyl-β- D-talopyranosyloxy)methyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 102 (0,45 mmol) in trockenem Dichlormethan (7 ml) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (1,35 mmol) und Tosylchlorid (0,9 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde sie mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (277 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,86, 7,42 und 7,29 (m, m, 10H, Ar), 6,93 (s, 1H, cHPh&sub2;), 5,82 (m, 1H, H-2), 5,06 (s, 1H, 4-CH), 4,68 (t, 1H, H-3', J = 4,2Hz), 4,55 (s, 1H, H-1'), 4,07 (d, 1H, 8a-CHa, J = 8,7 Hz), 3,81 (m, 5H, 8a-CHb und O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 3,62 (m, 1H, H-5'), 3,30 (t, 1H, H-2', J = 4,2Hz), 3,15 (d, 1H, H-4', J = 3,9Hz), 2,61 (m, 2H, H-1 und CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 106
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-4-azido-4,6-didesoxyβ-D-mannopyranosyloxy)methyl-4-(1, 3-dioxolan-2-yl)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 105 (0,15 mmol) und Lithiumazid (0,45 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde über Nacht auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde durch der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (53 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 7,46-7,23 (m, 10H, Ph&sub2;), 6,94 (s, 1H, CHPh&sub2;), 5,86 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,08 (s, 1H, 4-CH), 4,67 (s, 1H, H-1'), 4,10 (d, 1H, 8a-CHa, J = 8,7Hz), 3,83 (m, 4H, 8a-CHb und O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 3,40 (d, 1H, H-4', J = 9,3 Hz), 3,31 und 3,15 (d, d, H-2' und H-3', J = 3,6 Hz), 3,23 (m, 1H, H-5'), 2,65 (m, 2H, H-1 und CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Zwischenstufe 107
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Allyl-2,3-anhydro-6-desoxyβ-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
    • Verfahren A
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 21 (650 mg) in 50 ml trockenem THF bei 0ºC wurden 90 mg Natriumhydrid hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei 0ºC für 30 min gerührt. Dann wurden 875 mg Allylbromid und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumjodid (50 mg) hinzugegeben. Die Reaktion war nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur beendet. Das Rohmaterial wurde mit 1 N Ammoniumchlorid und Ethylacetat behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Silicagel-Säule mit n-Hexan : Ethylacetat (7 : 1) chromatographiert, um 590 mg der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben.
    • Verfahren B
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 53 (3 g) in trockenem Methylenchlorid (200 ml) wurden 2,35 g Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur hinzugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 3,66 g Tosylchlorid in 100 ml Methylenchlorid unter Rühren langsam zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet war. Das Rohmaterial wurde mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonat- Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 20 ml einer Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%) behandelt. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Das Rohmaterial wurde mit 1 N Salzsäure behandelt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan : Ethylacetat (8 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (45% Gesamtausbeute).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-12, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,90 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,28 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,69 (d, 1H, H-1, J = 1,2 Hz), 4,23 (m, 1H, H-5'), 4,11 (d, 1H, H-19a, J = 9 Hz), 4,06 (m, 1H, H-4'), 3,79 (d, 1H, H-19b, J = 9 Hz), 3,26 (d, 1H, H-2', J = 3,9 Hz), 3,21 (m, 2H, CH&sub2;-CH=CH&sub2;), 3,13 (d, 1H, H-3', J = 3,9 Hz), 2,86 (t, 1H, H-11, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 108
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2,3- dihydroxypropyl)-β-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 107 (2 g) in 50 ml Aceton und 5 ml Wasser bei 0ºC wurde 1 g des N-Oxids von N-Methylmorpholin hinzugegeben. Zu dieser Mischung wurde 0,2 ml einer Lösung von Osmiumtetroxid (2,5 Gew.-% in Isobutanol) langsam hinzugegeben. Die Hydroxylierung von GM 218045X war nach Rühren für 3 Tage bei Raumtemperatur beendet. Das Rohmaterial wurde mit Natriumhydrogensulfid behandelt, über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und in einer Silicagel-Säule mit n-Hexan : Ethylacetat (1 : 1) und Methylenchlorid : Methanol (50 : 1) chromatographiert. Die Titelverbindung (Mischung der Enantiomere 50 : 50) wurde als weißer Schaum erhalten (1,75 g).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-12, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,69 (s, 1H, H-1'), 4,10 (d, 1H, H-19a, J = 9,3 Hz), 3,90-3,58 (m, 5H, CH&sub2;OH, CHOH, OCH&sub2;-CHOH in 4'), 3,79 (d, 1H, H-19b, J = 9,3 Hz), 3,27, 3,13 (d, d, 1H, 1H, H-2' und H-3', J = 3,9 Hz), 3,28-3,22 (m, 2H, H-4' und H-5'), 2,85 (t, 1H, H-11, J = 3,6 Hz).
    • Zwischenstufe 109
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-[(2,3- O-isopropyliden)-2, 3-dihydroxypropyl]-β-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4- formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano- s-indacen-3a(1H)-carbonsäurediphenylmethylester
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 108 (350 mg) in trockenem Aceton (20 ml) wurden 250 ul 2,2-Dimethoxypropan und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (30 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h unter Stickstoff gerührt. Das Rohmaterial wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wieder in Ethylacetat (70 ml) aufgelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde aufkonzentriert und durch eine Silicagel-Säule mit n-Hexan : Ethylacetat (6 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (Mischung der Isomeren 50 : 50) als weißen Schaum zuergeben (290 mg, 80% Ausbeute).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 6,99 (s, 1H, CHPh&sub2;), 6,08 (dd, 1H, H-12, J = 0,9 und 3,3 Hz), 4,67 (d, 1H, H-1', J = 2,1Hz), 4,32-4,22 (m, 1H, CHOH in 4'), 4,12-4,03 (m, 2H, H-19a und OCH&sub2; in 4'), 3,82-3,51 (m, 4H, H-19b, OCH&sub2;-CHOH-CH&sub2;O), 3,29 und 3,12 (d, d, 1H, 1H, H-2' und H-3', J = 3,9 Hz), 3,26-3,20 (m, 2H, H-4' und H-5'), 2,85 (t, 1H, H-11, J = 3,9 Hz), 1,42 und 4,36 (d, d, 3H, 3H, (CH&sub3;)&sub2;-C von Isopropyliden).
    • Beispiel 1
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Suspension von 10% Palladium auf Aktivkohle (80 mg) in Ethylacetat (10 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung der Zwischenstufe 2 (180 mg) in Ethylacetat (10 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter 30 psi Wasserstoff für 1 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Flash- Chromatographie des Rückstands an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (20 : 1) ergab die Titelverbindung (128 mg).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,61 (d, 1H, H-1', J = 2,1 Hz), 4,30 (dd, 1H, H-3', J = 3,6 und 5,4 Hz), 4,04 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,95 (dd, 1H, H-2', J = 2,1 und 3,6 Hz), 3,85 (dd, 1H, H-4', J = 5,4 und 9,0Hz), 3,66 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,49 (dq, 1H, H-5', Jd = 9,0Hz, Jq = 6,3 Hz), 2,69 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 175,4 (CO&sub2;H), 148,3 (C-3), 130,7 (C-2), 109,3 (Cq.isop), 98,9 (C-1'), 76,9 (C-4'), 75,8 (C-2'), 74,2 (8aCH&sub2;), 71,7 (C-31, 68,6 (C-5'), 65,6 (C-8a), 58,9 (C-4).
    • Beispiel 2
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-((6-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-β- D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz Beispiel 1 (246 mg) wurde in Dioxan (2 ml) aufgelöst, und 0,5 M Natriumbicarbonat (0,99 ml) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde für 15 min gerührt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (256 mg) zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,88 (s, 1H, CHO), 5,95 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,51 (d, 1H, H-1', J = 1,8 Hz), 4,26 (dd, TH, H-3', J = 4,8 und 6,0Hz), 4,01 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,87-3,80 (m, 2H, H-2' und H-4'), 3,74 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,50-3,42 (m, 1H, H-5'), 2,66 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Beispiel 3
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-(2-pentyliden)-β- D-altropyranosyloxy)methyllj-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Suspension von 10% Palladium auf Aktivkohle (30 mg) in Ethylacetat (10 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung der Zwischenstufe 3 (140 mg) in Ethylacetat hinzugegeben, und die Mischung wurde unter 30 psi Wasserstoff für 45 min hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (30 : 1) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (75 mg) in einem Epimer-Verhältnis von 26 : 74.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,82 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,60 (d, 1H, H-1', J = 1,8 Hz), 4,30 (dd, 1H, H-3', J = 4,2 und 6,0Hz), 3,98 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,94 (dd, 1H, H-2', J = 1,8 und 4,2 Hz), 3,87 (dd, 1H, H-4', J = 6,0 und 9,3 Hz), 3,65 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,47 (dq, 1H, H-5 Jd = 9,3 Hz, Jq = 6,3Hz), 2,70 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,5 (CHO), 176,5 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,6 (C-2), 110,8 (Cq Acetal), 98,8 (C-1'). 76,6 (C-4'), 75,6 (C-2'), 73,9 (8aCH&sub2;), 71,3 (C-3'), 68,9 (C-5'), 65,5 (c8a), 58,8 (C-4).
    • Beispiel 4
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-(4-methoxy-2- butyliden)-β-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure
  • Zu einer Suspension von 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde eine Lösung der Zwischenstufe 4 (260 mg) in Ethylacetat (10 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter 30 psi Wasserstoff für 45 min hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (30 : 1) flashchromatographiert, um die Titelverbindung (172 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,60 (d, 1H, H-1', J = 2,4Hz), 4,31 (dd, 1H, H-3', J = 4,2 und 6,0Hz), 3,98 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,94 (dd, 1H, H-2', J = 2,4 und 4,2 Hz), 3,88 (dd, 1H, H-4', J = 6,0 und 9,3 Hz), 3,65 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,50 (t, 1H, CH&sub2;O, J = 7,2 Hz), 3,50-3,40 (m, 1H, H-5'), 2,69 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,5 (CHO), 176,2 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,6 (C-2), 109,8 (C-2"), 98,8 (C-1'), 76,7 (C-4'), 75,7 (C-2'), 73,8 (8aCH&sub2;), 71,2 (C-2'), 68,8 (C-5'), 68,4 (CH&sub2;O), 65,6 (C8a), 58,9 (C-4), 58,5 (CH&sub3;O).
    • Beispiel 5
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-cyclopentylidenβ-D-altropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Suspension von 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) in Ethylacetat (10 ml) wurde eine Lösting der Zwischenstufe 5 (232 mg) in Ethylacetat hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter 35 psi Wasserstoff für 1,5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (30 : 1) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (67 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,71 (s, 1H, CHO), 6,07 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,59 (d, 1H, H-1', J = 2,1Hz), 4,17 (dd, 1H, H-3', J = 3,6 und 5,4 Hz), 4,54 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,97 (dd, 1H, H-2', J = 2,1 und 3,6 Hz), 3,81 (dd, 1H, H-4', J = 5,4 und 9,0Hz), 3,70 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,44 (dq, 1H, H-5', Jd = 9,0Hz, Jq = 6,3 Hz), 2,69 (t, 1H, H-1, J = 3,3 Hz).
    • Beispiel 6
  • ElR-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ))-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O- isopropyliden-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 7 (1,2 g) in Ethylacetat (60 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (600 mg) in Portionen unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 40 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit weiterem Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (25 : 1) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (0,79 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,81 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,63 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 8,4Hz), 4,38 (dt, 1H, H-3', Jd = 3,0Hz, Jt = 5,1Hz), 4,29 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,64 (dd, 1H, H-4', J = 5,1 und 9,3Hz), 4,43 (dq, 1H, H-5', Jd = 9,3 Hz, Jq = 6,0Hz), 3,40 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 2,53 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,7 (CHO), 174,6 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,6 (C-2), 108,9 (C(CH&sub3;)&sub2;), 98,3 (C-1'), 76,6 (C-4'), 73,7 (8aCH&sub2;), 72,5 (C-3'), 71,7 (C-5'), 67,0 (C8a), 65,2, 59,0 (C-4).
    • Beispiel 7
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O-(4-methoxy-2- butyliden)-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure
  • Zu einer Suspension von 10% Palladium auf Aktivkohle (300 mg) in Ethylacetat (10 ml) würde eine Lösung der Zwischenstufe 8 (246 mg) in Ethylacetat (10 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter 45 psi Wasserstoff für 1 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan und Dichlormethan : Methanol (30 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (182 mg) als weißen Schaum in einem Epimer-Verhältnis von 4 : 1 zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;) Signale der Hauptkomponenten: 9,81 (s, 1H, CHO), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,62 (dd, 1H, H-1', J = 2,7 und 8,1Hz), 4,41 (dt, 1H, H-3', Jd = 3,3 Hz, Jt = 2,5 Hz), 4,24 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,68 (dd, 1H, H-4', J = 5,7 und 9,0Hz), 3,50 (t, 2H, CH&sub2;, J = 7,5 Hz), 3,46-3,38 (m, 1H, H-5'), 3,33 (s, 3H, CH&sub3;O), 2,54 (t, 1H, H-1, J = 4,2 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,5 (CHO), 175,1 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,7 (C-2), 109,4 (C-2"), 98,3 (C-1'), 76,4 (C-4'), 73,6 (8aCH&sub2;), 71,9 (C-3'), 71,4 (C-5'), 68,6 (CH&sub2;O), 65,2 (C8a), 58,9 (C-4), 58,6 (CH&sub3;O).
    • Beispiel 8
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O- isopropyliden-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5, 6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurenatriumsalz
  • Beispiel 6 (376 mg) wurde in Dioxan (3 ml) aufgelöst, und 0,5 N Natriumbicarbonat (1,50 ml) wurde hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (392 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,84 (s, 1H, CHO), 5,94 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6Hz), 4,52 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 9,0Hz), 4,41-4,37 (m, 1H, H-3'), 4,02 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,74 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,57 (dd, 1H, H-4', J = 5,4 und 10,0Hz), 3,42 (dq, 1H, H-5', Jd = 6,3Kz, Jq = 6,3 Hz), 2,56 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Beispiel 9
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-thiocarbonylß-Daltropyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Eine 2%ige Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan (20 ml) wurde zu einer Lösung der Zwischenstufe 9 (0,220 g) in Dichlormethan (5 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 1 h gerührt und dann mit Wasser (2 · 20 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen Rückstand zu ergeben, der an einer Silicagel-Säule unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (40 : 1 auf 20 : 1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,1 g) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,68 (s, 1H, CHO), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,94 (dd, 1H, H-3', J = 3,9 und 7,2 Hz), 4,62 (m, 2H, H-1' und H-4'), 4,14 (dd, 1H, H-2', J = 2,1 und 3,9 Hz), 4,00 (d, 1H, SaCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 3,72 (d, 1H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 3,68 (m, 1H, H-5'), 2,71 (m, 1H, H-1);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,4 (CHO), 190,2 (C5), 176,4 (CO&sub2;H), 148,4 (C-3), 130,6 (C-2), 98,2 (C-1'), 82,3 und 80,1 (C-3' und C-4'), 74,5 (8aCH&sub2;), 71,7 (C-3a), 69,2 und 66,4 (C-2' und C-5'), 65,5 (C-8a), 58,8 (C-4), 46,0 (C-1).
    • Beispiel 10
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O-carbonyl-β-D- allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5, 6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 10 (125 mg) in trockenem Toluol (15 ml) unter Rückfluß wurde unter einer Stickstoffatmosphäre überschüssiges Carbonyldiimidazol in kleinen Portionen hinzugegeben. Sobald die Reaktion beendet war (DSC-Kontrolle), wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und die Rohmischung in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst, mit 1 N Salzsäure (3 · 100 ml), Salzlösung (1 · 100 ml) und Wasser (1 · 100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Öl wurde in Ethylacetat (15 ml) aufgelöst und in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Sirup, der durch präparative DSC (Silicagel, Methanol: Dichlormethan 1 : 15) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (50 mg) zu ergeben, erhalten aus der Fraktion bei Rf = 0,5.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 6,07 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,93 (m, 1H, H-3'), 4,63 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 7,5Hz), 4,24 (dd, 1H, H-4', J = 6, 6 und 9,3Hz), 4,05 und 3,57 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9 Hz), 3,63 (m, 1H, H-5'), 2,66 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (COH), 176,0 (COOH), 154,0 (OCO), 148,2 (0-3), 130,7 (C-2), 97,5 (C-1'), 76,6 (C-4'), 74,7 (0-3'), 69,9 (C-5'), 31,7 (C -2').
    • Beispiel 11
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O-thiocarbonylβ-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Lösung der Zwischenstufe 11 (130 mg) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (250 ul) bei 0ºC hinzugegeben. Nach 2 h wurde die Lösung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das durch präparative DSO (Silicagel, Methanol: Dichlormethan 1 : 15) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (68 mg) zu ergeben, erhalten aus der Fraktion bei Rf = 0,6.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CHO), 6,07 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,08 (m, 1H, H-3'), 4,63 (dd, 1H, H-1', J = 2,7 und 8,4 Hz), 4,45 (dd, 1H, H-4', J = 6, 6 und 9,0Hz), 4,03 und 3,59 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3Hz), 3,64 (m, 1H, H-5'), 2,67 (t, 1H, H-1, J = 3,0Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,5 (COH), 190,9 (C5), 176,3 (COOH), 148,2 (C-3), 130,7 (C-2), 97,5 (C-1), 80,3 (C-4'), 79,6 (C-3'), 69,5 (C-5'), 31,3 (C-2').
    • Beispiel 12
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O-methylen-β-D- allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 10 (450 mg) in Dibrommethan (10 ml) wurden unter kräftigem Rühren Tetrabutylammoniumbromid (40 mg) und 50%iges wäßriges Natriumhydroxid (100 ml) hinzugegeben. Nach 12 h wurde die Mischung durch Zugabe von 1 N Salzsäure (100 ml) gelöscht und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (1 · 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dieser Feststoff wurde in Ethylacetat (15 ml) aufgelöst und in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand über Silicagel unter Elution mit Aceton : Hexan (1 : 10) und (1 : 5) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (130 mg) als Öl zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,80 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,12 und 4,86 (2 m, 2H, OCH&sub2;O), 4,60 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 8,7 Hz), 4,20 und 3,44 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 4,13 (m, 1H, H-3'), 3,67 (dd, 1H, H-4', J = 5,1 und 8,7 Hz), 3,38 (m, 1H, H-5'), 2,58 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (COH), 174,8 (COOH), 148,3 (C-3), 130,6 (C-2), 98,1 (C-1'), 94,9 (OCH&sub2;O), 75,4 (C-4'), 73,9 (C-3'), 70,3 (C-5'), 32,3 (C-2').
    • Beispiel 13
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,Baβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-O-methylen-β-D- allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl) -1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz Zu einer Lösung des Beispiels 12 (200 mg) in Methanol (5 ml) wurde eine 0,106 N Natriumhydroxid-Lösung in Wasser (3,98 ml) hinzugetropft. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Dioxan (5 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (209 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CD&sub3;OD): 9,87 (s, 1H, CHO), 6,54 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,10 und 4,82 (2 m, 2H, OCH&sub2;O), 4,51 (dd, 1H, H-1', J = 2,4 und 8,7 Hz), 4,12 (m, 1H, H-3'), 4,03 und 3,73 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,9 Hz), 3,61 (m, 1H, H-4'), 3,35 (m, 1H, H-5'), 2,56 (t, 1H, H-1);
  • δ (¹³C, CD&sub3;OD): 200,2 (COH), 169,0 (COOH), 142,9 (C-2), 120,6 (C-2), 90,3 (C-1'), 86,4 (OCH&sub2;O), 67,5 (C-4), 66,2 (a-3'), 61,8 (C -5').
    • Beispiel 14
  • (a) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,3R,7R,9R]-2,5,8-Trioxa- 3, 7-dimethyl-cis-bicyclo[4.4.0]-dec-9-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure und
  • (b) [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,3S,7R,9R]-2,5,8-Trioxa- 3,7-dimethyl-cis-bicyclo[4.4.0]-dec-9-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5, 6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Die Zwischenstufe 14 (120 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab einen Sirup, der über Silicagel unter Verwendung von Aceton : Hexan (1 : 10), (1 : 7) und (1 : 5) als Elutionsmittel flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (a) (35 mg; Rf = 0,5 in Hexan : Aceton 4 : 1) und die Titelverbindung (b) (40 mg; Rf = 0,4 in Hexan : Aceton 4 : 1) jeweils als farbloses Öl zu ergeben.
  • (a) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,80 (s, 1H, CHO), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,62 (dd, 1H, H-9, J = 2,1 und 9,9 Hz), 4,20 (m, 2H, 8aCH&sub2; + H-7'), 3,97 (m, 1H, H-1'), 3,73 (m, 1H, OCHCH&sub3;), 3,40 (m, 2H, 8aCH&sub2; + OCH&sub2;), 3,27 (d, 1H, OCH&sub2;, JAB = 10,8 Hz), 3,18 (dd, 1H, H-6', J = 3, 3 und 10,2 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (COH), 174,6 (COOH), 148,3 (C-3), 130,6 (C-2), 97,9 (C-9'), 73,5 (OCH&sub2;), 73,2 (C-6'), 72,1 (C-1'), 71,9 (OCHCH&sub3;), 65,4 (C-7'), 31,9 (C-10'), 22,7 (OCHCH&sub3;).
  • (b) δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,79 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,73 (dd, 1H, H-9', J = 3,0 und 6,3 Hz), 4,26 (m, 1H, H-1'), 4,15 (m, 2H, (8aCH&sub2; + H-7'), 3,98 (m, 1H, OCHCH&sub3;), 3,79 (dd, 1H, OCH&sub2;, J = 3,1 und 11,4Hz), 3,41 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,35 (m, 1H, OCH&sub2;, J = 3,1 und 6,3 Hz), 3,27 (dd, 1H, H-6', J = 5,7 und 11,7 Hz), 2,55 (t, 1H, H-1);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (COH), 174,6 (COOH), 148,3 (C-3), 130,6 (C-2), 99,2 (C-9'), 74,7 (OCHCH&sub3;), 73,6 (OCH&sub2;), 69,3 (C -6'), 66,3 (C-1'), 65,4 (Q-7'), 31,9 (C-10'), 22,6 (OCHCH&sub3;).
    • Beispiel 15
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,5,8-Trioxa-3,3,7- trimethyl-cis-bicyclo[4.4.0]-dec-9-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 15 (200 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Silicagel unter Elution mit Aceton : Hexan (1 : 10) und (1 : 15) flash-chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (140 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,81 (s, 1H, CHO), 6,03 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 Hz), 4,62 (dd, 1H, H-1', J = 2,1Hz, J = 9,6 Hz), 4,35-4,15 (m, 3H, 8aCH&sub2;, H-7' und H-1'), 3,40 (m, 2H, 8aCH&sub2; und OCH&sub2;), 3,25-3,15 (m, 2H, H-6' und OCH&sub2;), 2,52 (t, 1H, H-1), 1,33 und 1,13 (2s, 2CH&sub3;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,7 (COH), 174,1 (COOH), 148,3 (C-3), 130,6 (C-2), 98,0 (C-9'), 73,4 (OCH&sub2;), 73,3 (C-6'), 65,1 (C -1'), 64,7 (C -7), 31,9 (C-10'), 21,1 (2CH&sub3;).
    • Beispiel 16
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,6R,SR]-2,7-Dioxa-4,6- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-8-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 20(a) (680 mg) in Ethylacetat (100 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (200 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 25 psi Wasserstoff für 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (49 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (450 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,86 (s, 1H, CHO), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,57 (dd, 1H, H-8', J = 2,4 und 9,3 Hz), 4,40 (d, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,6 Hz), 4,08 (m, 2H, H-1' und CH&sub2;-3' (1H)), 3,27 (m, 3H, H-6', CH&sub2;-3' (1H), 8a-CH&sub2; (1H)), 2,47 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 1,02 (d, 3H, 4-CH&sub3;, J = 6,6 Hz)
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,7 (CHO), 173,8 (COOH), 148,4 (C-3), 130,5 (C-2), 98,5 (C-8'), 75,2 (C-1'), 74,3 (8a-CH&sub2;), 73,3 (C-3'), 71,9 (C-6'), 51,2 (C- 5'), 36,0 (C-4'), 32,9 (C-9'), 19,4 (4'-CH&sub3;).
    • Beispiel 17
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,6R,8R]-2,7-Dioxa-4,6- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-8-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 16 (450 mg) in Methanol (100 ml) wurde wäßriges Natriumhydroxid (0,099 N, 9,5 ml) hinzugetropft. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (80 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (470 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CD&sub3;OD): 9,86 (s, 1H, CHO), 5,94 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,43 (dd, 1H, H-8', J = 2,1 und 9,3 Hz), 4,13-4,02 (m, 3H, 8a-CH&sub2; (1H), H-1', CH&sub2;-3' (1H)), 3,74 (d, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,9 Hz), 3,34-3,23 (m, 2H, CH&sub2;-3' (1H), H-6'), 2,56 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,34 (m, 1H, H-4'), 0,99 (d, 3H, 4-CH&sub3;, J = 6,9 Hz);
  • δ (¹³C, CD&sub3;OD): 209,7 (CHO), 178,4 (COO-Na&spplus;), 152,4 (C-3), 130,1 (C-2), 100,1 (C-8'), 77,2 (C-1'), 77,0 (C-3'), 75,3 (8a-CH&sub2;), 73,0 (C-6'), 52,8 (C-5'), 37,2 (C-4'), 34,5 (C-9'), 19,6 (4'-CH&sub3;).
    • Beispiel 18
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,6R,8R]-2,7-Dioxa-4,6- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-8-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 20(b) (180 mg) in Ethylacetat (60 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Suspension wurde in einem Parr-Apparat unter 25 psi Wasserstoff für 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde zweimal an Silicagel unter Verwendung von nacheinander Dichlormethan : Methanol (49 : 1) und Hexan : Aceton (4 : 1) als Elutionsmittel flashchromatographiert, um die Titelverbindung (90 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 11,5 (bs, 1H, COOH), 9,87 (s, 1H, CHO), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,53 (dd, 1H, H-8', J = 2,4 und 9,9 Hz), 4,45 und 3,26 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 4,19 (q, 1H, H-1', J = 3,3 Hz), 3,96 (t, 1H, CH&sub2;-3', J = 8,4 Hz), 3,58 (m, 1H, H-6'), 3,43 (dd, 1H, CH&sub2;-3', J = 10,2Hz), 2,55 (m, 1H, H-4);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (CHO), 174,4 (COOH), 148,3 (C-3), 130,6 (C-2), 97,9 (C-8'), 78,7 (C-1'), 73,3 (C-3'), 72,9 (8a-CH&sub2;), 68,7 (C-6'), 46,1 (C-5'), 36,6 (C-4'), 34,02 (C-9'), 21,8 (6'-CH&sub3;), 13,6 (4'-CH&sub3;).
    • Beispiel 19
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,7R,9R]-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 23(a) (150 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Aceton : Hexan (1 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung (100 mg) als kristallinen Feststoff zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,86 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,63 (dd, 1H, H-7', J = 3, 3 und 6,6 Hz), 4,37 (d, 1H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,6Hz), 3,98 und 3,67 (2dd, 2H, H-3', J = 6,6 und 8,1 Hz), 3,40-3,20 (m, 3H, 8aCH&sub2;, H-9' und H-1'), 2,46 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 1,04 (d, 3H, CH&sub3;CH).
    • Beispiel 20
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,7R,9R]-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiel 19 (100 mg) in Methanol (5 ml) wurde Natriumhydroxid (0,106 N Lösung in Wasser, 1,88 ml) hinzugetropft. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser (3 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (104 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CD&sub3;OD): 9,88 (s, 1H, CHO), 5,93 (dd, 1H H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,49 (m, 1H, H-7'), 4,02 (m, 2H, H-3' und 8aCH&sub2;), 3,72)d, 1H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,3 Hz), 2,56 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz);
  • δ (¹³C, CD&sub3;OD): 209,7 (CHO), 178,4 (COOH), 152,4 (C-3), 130,1 (C-2), 99,9 (C-7), 82,1 (C-1'), 76,5 (8aCH&sub2;), 72,2 (C-9'), 37,5 (C-5'), 15,2 (CH&sub3;-CH).
    • Beispiel 21
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 23(b) (260 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch präparative DSC (Silicagel, Methanol : Dichlormethan 1 : 20) gereinigt, um die Titelverbindung (185 mg) als Öl bei Rf = 0,6 zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,85 (s, 1H, CHO), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,88 (t, 1H, H-7', 2,7 Hz), 4,27 und 3,28 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, JAB = 9,9 Hz), 3,85 und 3,73 (2 m, 2H, OCH&sub2;), 3,60 (m, 1H, H-9'), 3,37 (dd, 1H, H-1', J = 7,2 und 8,4 Hz), 2,47 (m, 3H, H-5' + CHCH&sub3; + H1);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,4 (CHO), 173,7 (OQOH), 148,2 (C-3), 130,5 (C-2), 98,7 (C-7'), 81,2 (C-1'), 72,8 (8aCH&sub2; + OCH&sub2;), 69,9 (C-9'), 25,4 (C-6'), 12,4 (CH&sub3;CH).
    • Beispiel 22
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4,4,9- trimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 24 (100 mg) in Ethylacetat (40 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 25 psi Wasserstoff für 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde zweimal unter Verwendung von nacheinander 1,5% Methanol in Dichlormethan und 15% Aceton in Hexan als Elutionsmittel flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (40 mg) als weißen Schaum zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,85 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,84 (t, 1H, H-7', J = 3 Hz), 4,23 und 3,29 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,6Hz), 3,81 (t, 1H, H-1', J = 8,7 Hz), 3,52 (dq, 1H, H-9', J = 9,3 und 6,3 Hz), 3,50 und 3,42 (2d, 2H, CH&sub2;-3', J = 8,4 Hz), 2,48 (t, 1H, H-1, J = 4,2 Hz), 1,09 und 0,98 (25, 6H, 4'-CH&sub3;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,5 (CHO), 174,0 (COOH), 148,2 (C-3), 130,5 (C-2), 98,7 (C-7'), 81,01 (C-1'), 78,8 (C-3'), 72,7 (8a-CH&sub2;), 70,2 (C-9'), 41,3 (C-4'), 40,4 (C-5'), 27,3 (4-CH&sub3;), 26,5 (C-6'), 22,8 (4'-CH&sub3;).
    • Beispiel 23
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-β- D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Lösung der Zwischenstufe 27 (125 mg) in Methanol (25 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 15 psi Wasserstoff für 1,5 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und zum Filtrat wurde 1 N Salzsäure (0,5 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde die Mischung mit 10% Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Lösungsmittel wurden zur Trockene verdampft, und der ölige Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) und Dichlormethan : Methanol (20 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (62 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,10 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,51 (t, 1H, H-2', J = 4,5 Hz), 4,48 (d, 1H, H-1', J = 7,5 Hz), 3,65 und 4,07 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,78 (dd, 1H, H-4', J = 9 und 5,1 Hz), 3,69 (dd, 1H, H-3, J = 7,5 und 5,1 Hz), 3,50 (m, 1H, H-5', J = 6 und 9 Hz), 2,59 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,32 (m, 1H, CHMe&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (CHO), 176,1 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,8 (C-2), 110,4 (quaternäres C von Isopropyliden), 100,9 (C-1'), 78,34 (C-4'), 75,1 (C-2'), 74,7 (8aCH&sub2;), 72,5 (C-4a), 71,7 (C-3'), 69,3 (C-5'), 65,6 (C-8a), 58,9 (C-4), 46,3 (C-1).
    • Beispiel 24
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2-Desoxy-3,4-O-isopropyliden-6- O-methyl-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5, 6,7,7a,8,8aoctahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 30 (50 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 200 ul) behandelt. Nach 24 h wurde die Reaktionsmischung zur Trockene aufkonzentriert, und das resultierende gelbe Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (15 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (18 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,80 (s, 1H, CHO), 5,98 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,64 (dd, 1H, H-1', J = 2,7 und 8,1 Hz), 4,42 (m, 1H, H-3'), 3,68 und 4,01 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,90 (m, 1H, H-4'), 3,45-3,65 (m, 3H, H-5' und 2H-6'), 3,22 (s, 3H, 6-OCH&sub3;), 2,60 (m, 1H, H-1'), 1,34 und 1,35 (2s, 6H, Methyl-Gruppen von Isopropyliden);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 206,3 (CHO), 175,7 (CO&sub2;H), 149,7 (C-3), 129,7 (C-2), 108,9 (quaternäres C von Isopropyliden), 98,2 (C-1'), 74,8 (C-3a), 74,8 (C-4), 74,4 (8aCH&sub2;), 72,6 (C-3'), 71,3 (C-5'), 65,1 (C-8a), 61,1 (C-6'), 58,4 (C-4), 48,4 (6-OMe), 46,1 (C-1), 32,8 (C-2').
    • Beispiel 25
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,7R,9R]-2,8-Dioxa-4-ethyl- 9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 37 (200 mg) in Ethylacetat (40 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 30 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur für 2 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Elutionsmittel flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (125 mg) zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,86 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,66 (dd, 1H, H-7', J = 3,0 und 6,0Hz), 4,32 und 3,29 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,6 Hz), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;-3', (1H), J = 7,2 und 8,4 Hz), 3,67 (dd, 1H, H-1', J = 7,8 und 9,3 Hz), 3,41-3,22 (m, 2H, H-9' und CH&sub2;-3' (1H)), 2,48 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 0,92 (t, 3H, CH&sub3;CH&sub2;, J = 7,5 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,5 (CHO), 174,2 (COOH), 148,3 (C-3), 130,5 (C-2), 98,5 (C-7'), 80,3 (C-1'), 73,0 und 73,0 (8a-C und C-3'), 70,9 (C-9').
    • Beispiel 26
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,7R,9R]-2,8-Dioxa-4-ethyl- 9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 25 (88 mg) in Methanol (10 ml) wurde wäßriges 0,099 N Natriumhydroxid (1,8 ml) hinzugetropft. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (92 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,77 (s, 1H, CHO), 5,78 (m, 1H, H-2), 4,40 (brdd, 1H, H-7'), 3,92 (m, 1H, H-3'), 3,87 (d, 1H, 8a-CH&sub2; (1H), J = 9,6Hz), 3,50 (m, 2H, 8a-CH&sub2; (1H) und H-1'), 3,38-3,21 (m, 2H, H-3' und. H-9').
    • Beispiel 27
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,45,7R,9R]-2,8-Dioxa-4-ethyl- 9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 38 (420 mg) in Ethylacetat (80 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 30 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur für 1,5 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (280 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,86 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,89 (m, 1H, H-7'), 4,29 und 3,29 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,9Hz), 3,90 (dd, 1H, H-3', J = 7,5 und 8,7 Hz), 3,75 (m, 1H, H-1'), 3,64 (m, 1H, H-9'), 3,43 (t, 1H, H-3', J = 8,7Hz), 2,46 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz), 0,93 (t, 3H, CH&sub3;-CH&sub2;, J = 7,2Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,4 (CHO), 173,7 (COOH), 148,2 (C-3), 130,5 (C-2), 98,8 (C-7'), 81,3 (C-1'), 72,8 und 70,9 (8a-C und C-3'), 69,8 (C-9').
    • Beispiel 28
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4-ethyl- 9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 27 (262 mg) in Methanol (20 ml) wurde wäßriges 0,099 N Natriumhydroxid (5,3 ml) hinzugetropft. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (272 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,77 (s, 1H, CHO), 5,79 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,57 (m, 1H, H-7'), 3,83 und 3,45 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,76 und 3,33 (2 m, 2H, CH&sub2;-3'), 3,52 (m, 2H, H-1' und H-9').
    • Beispiel 29
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(15,4R,7R,9R)-2,8-Dioxa-4-(1- methylethyl)-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5, 6, 7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 39 (280 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H&sub2;) = 20 psi) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Hexan : Aceton V/V 10 : 1 und 5 : 1) gereinigt wurde, um 180 mg der Titelverbindung als Öl zu ergeben (84% Ausbeute).
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 12,11 (b, 1H, COOH), 9,88 (s, 1H, CHO), 6,053 (dd, 1H, H2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,77 (m, 1H, H7'), 4,37 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,95 (dd, 1H, H3', J = 7,2 und 8,7 Hz), 3,67 (dd, 1H, H1', J = 8,7 und 9 Hz), 3,5- 3,36 (m, 2H, H3' + H9'), 3,23 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 2,43 (t, 1H, H1, J = 3,9Hz).
    • Beispiel 30
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(15,4R,7R,9R)-2,8-Dioxa-4-(1- methylethyl)-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiel 29 (170 mg) in Methanol (15 ml) wurde eine 0,0956 N Natriumhydroxid-Lösung (3,45 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde das Lösungsmittel zur Trockene entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in 3 ml Wasser aufgeläst und gefriergetrocknet wurde.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,78 (s, 1H, CHO), 5,80 (dd, 1H, H2, J = 1,2 und 3,6Hz), 4,46 (dd, 1H, H7', J = 2,7 und 5,1 Hz), 3,9-3,8 (m, 2H, H3' + 8aCH&sub2;), 3,54 (dd, 1H, H1', J = 8,1 und 9 Hz), 3,47 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz);
  • δ (¹³C, DMSO-d&sub6;): 206,4 (CHO), 174,3 (COO&supmin;), 151,3 (C3), 127,6 (C 2), 97,1 (C7'), 80,7 (C1').
    • Beispiel 31
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4S,7R,9R)-2,8-Dioxa-4-(1- methylethyl)-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 40 (280 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H&sub2;) = 20 psi) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Hexan : Aceton V/V 10 : 1 und 5 : 1), um 190 mg der Titelverbindung als kristallinen Feststoff (89% Ausbeute) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,88 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H2, J = 1,5 und 3,3 Hz), 4,92 (t, 1H, H7', J = 2,7 Hz, 4,33 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 10,2 Hz), 3,94 (t, 1H, H3', J = 8,1Hz), 3,8-3,7 (m, 2H, H1'+ H9'), 3,47 (dd, 1H, H3', J = 8,4 und 10,8 Hz), 3,29 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 10,5 Hz).
    • Beispiel 32
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4S,7R,9R)-2,8-Dioxa-4-(1- methylethyl)-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 31 (165 mg) in Methanol (15 ml) wurde ein 0,0956 N Natriumhydroxid-Lösung (3,35 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde das Lösungsmittel zur Trockene entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in 3 ml Wasser aufgelöst und gefriergetrocknet wurde.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,77 (s, 1H, CHO), 5,79 (dd, 1H, H2, J = 0,9 und 3,3 Hz), 4,58 (bs, 1H, H7'), 3,85-3,72 (m, 2H, H3' + 8aCH&sub2;), 3,71-3,56 (m, 2H, H9' + H1'), 3,45 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 206,3 (CHO), 174,3 (COO&supmin;), 151,4 (C3), 127,5 (C2), 96,7 (C7'), 80, 8 (C1').
    • Beispiel 33
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- methylen-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Zwischenstufe 41 (330 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,2 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 20 min bei 0ºC gerührt und anschließend mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt und 3-mal mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Elutionsmittel flashchromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden dann vereinigt und unter mittlerem Druck (ca. 10 bar) unter Verwendung eines linearen Gradienten von Acetonitril (60 bis 75%) in Wasser RP-18 chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,87 (s, 1H, CHO), 6,04 (d, 1H, H-2, J = 3,3 Hz), 5,08 und 5,02 (2 m, 2H, H&sub2;C=), 4,50 (dd, 1H, H-7', J = 2,7 und 8,4 Hz), 4,48-4,29 (m, 3H, CH&sub2;-3' und 8a-CH&sub2;(1H)), 3,76 (dd, 1H, H-1', J = 7,2 und 9,3 Hz), 3,27 (m, 1H, H-9'), 3,02 (m, 18, H-5'), 2,45 (m, 1H, H-1);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 205,1 (CHO), 176,0 (COOH), 148,6 (C-3), 130,4 (C-2) 104,2 (CH&sub2;=), 98,2 (C-7'), 80,1 (C-1'), 73,4 und 70,6 (8a-CH&sub2; und C-3'), 69,8 (C-9').
    • Beispiel 34
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ))-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- methylen-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 33 (140 mg) in Methanol (15 ml) wurde wäßriges 0,945 N Natriumhydroxid (3,06 ml) hinzugetropft. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (60 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (145 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,76 (s, 1H, CHO), 5,76 (d, 1H, H-2, J = 3,3Hz), 5,04 (m, 2H, H&sub2;C=), 4,34-4,20 (m, 3H, H-7' und CH&sub2;-3'), 3,84 und 3,50 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,9 Hz), 3,62 (dd, 1H, H-1', J = 7,5 und 9,3 Hz), 3,15 (m, 1H, H-9'), 2,89 (m, 1H, H-5').
    • Beispiel 35
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- methylen-3-oxo-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 42 (62 mg) in trockenem Dichlormethan (1,1 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,05 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 20 min gerührt, dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das zweimal an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Elutionsmittel flash-chromatographiert wurde. Somit wurde die Titelverbindung (25 mg) als blaßgelber Schaum erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,35 und 5,63 (2d, 2H, H&sub2;C=C, J = 3,3 Hz), 6,04 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,52 (t, 1H, H-7', J = 4,8 Hz), 4,24 (t, 1H, H-4', J = 8,7 Hz), 4,09 und 3,46 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,38 (m, 1H, H-5'), 3,30 (m, 1H, H-9'), 2,59 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,5 (CHO), 175,3 (COOH), 169,7 (C-3'), 148,2 (C-3), 136,8 (C-4'), 130,6 (C-2), 122,4 (C=CH&sub2;), 97,7 (C-7'), 77,8 (C-1') und 71,2 (c-9').
    • Beispiel 36
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- methylen-3-oxo-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(l--methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 35 (25 mg) in Methanol (10 ml) wurde wäßriges 0,0945 N Natriumhydroxid (0,53 ml) hinzugetropft. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (25 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (26 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,15 und 5,82 (2d, 2H, H&sub2;C=C, J = 3,3Hz), 5,76 (brd, 1H, H-2), 4,31 (dd, 1H, H-7'), J = 2,4 und 7,8 Hz), 4,24 (t, 1H, H-1', J = 8,7Hz), 3,84 und 3,52 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,9Hz), 3,38 (m, 1H, H-5'), 3,21 (m, 1H, H-9').
    • Beispiel 37
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- oxo-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 43 (45 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (25 mg) unter Stickstoff hinzugetropft. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 25 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter. Verwendung von Hexan : Ethylacetat (65 : 35) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (25 mg) zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,77 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,17 (m, 4H, H-3' (1H), 8a-CH&sub2; (1H), H-7' und H-1'), 3,90 (d, 1H, H-3' (1H), J = 17,7 Hz), 3,42 (d, 1H, 8a-CH&sub2; (1H), J = 9 Hz), 3,31 (m, 1H, H-9'), 2,85 (m, 1H, H-5'), 2,58 (t, 1H, H-3, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 214,4 (C-4), 204,8 (CHO), 148,3 (C-3), 130,6 (C-2), 98,9 (C-7'), 78,6 und 70,3 (C-1' und C-9'), 73,6 und 69,1 (C8a-C und C-3').
    • Beispiel 38
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-([[1S,4S,6S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4- ethyl-6-hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (l-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 45 (123 mg) in Ethylacetat (50 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (65 mg) unter Stickstoff hinzugegeben und die Mischung unter 15 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (19 : 1) auf (18 : 2) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (90 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,67 (s, 1H, CHO), 6,07 (d, 1H, H-2, J = 3,3 Hz), 4,64 (d, 1H, H-7', J = 3,6 Hz), 4,02 (d, 1H, 8aCHa, J = 9,9 Hz), 3,89 (dd, 1H, Ha-3', J = 6,9 und 9 Hz), 3,85-3,7 (m, 3H, H-6', H-1' und H-9'), 3,68-3,5 (m, 2H, Hb-3' und 8a-CHb), 2,6-5 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,9 (CHO), 176,3 (CO&sub2;H), 148,9 (C-3), 130,1 (C-2), 99,2 (C-7'), 80,5, 70,1 und 65,5 (C-6', C-1' und C-9'), 73,7 und 71,0 (8a-CH&sub2; und C-3'), 13,4 (CH&sub2;-CH&sub3;).
    • Beispiel 39
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,6S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4- ethyl-6-hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H) -carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 46 (102 mg) in Ethylacetat (25 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (60 mg) unter Stickstoff hinzugegeben und die Mischung unter 15 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (25 : 1) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (75 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,53 (d, 1H, H-7', J = 1,8 Hz), 4,05 (dd, 1H, Ha-3', J = 7,2 und 8,4 Hz), 4,02 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,3 Hz), 3,83 (dd, 1H, H-1', J = 7,2 und 8,7 Hz), 3,72 (dd, 1H, H-6', J = 2,1 und 4,8 Hz), 3,64 (d, 1H, 8a-CHb, J = 9,3 Hz), 3,54-3,36 (m, 2H, H-9' und Hb-3'), 2,68 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 0,96 (t, 3H, Cli3-CH&sub2;, J = 7,5 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,7 (CHO), 176,1 (CO&sub2;H), 148,5 (C-3), 130,5 (C-2), 98,8 (C-7'), 79,2, 70,7 und 69,1 (C-6', C-1' und C-9'), 73,7 und 72,7 (8a-CH&sub2; und C-3'), 12,7 (CH&sub2;-CH&sub3;).
    • Beispiel 40
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,6S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4- ethyl-6-hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 39 (490 mg) in Methanol (50 ml) wurde wäßrige 0,095 N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) hinzugetropft. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (475 mg) zu ergeben.
  • δ (1H, CD&sub3;)&sub2;SO): 9,77 (s, 1H, CHO), 5,8 (d, 1H, H-2, J = 2,4 Hz), 4,41 (bs, 1H, -OH), 4,31 (d, 1H, H-7, J = 2,1Hz), 3,94-3,82 (m, 2H, 8aCHa und Ha-3'), 3,66 (t, 1H, H-1', J = 8,1Hz), 3,54-3,34 (m, 3H, 8aCHb, H-6' und H-9'), 3,24 (t, 1H, Hb-3', J = 8,1Hz), 2,55 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Beispiel 40
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,4R,6S,7R,9R]-2,8-Dioxa-4- ethyl-6-hydroxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 39 (490 mg) in Methanol (50 ml) wurde wäßrige 0,095 N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) hinzugetropft. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (475 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CD&sub3;)&sub2;SO): 9,77 (s, 1H, CHO), 5,8 (d, 1H, H-2, J = 2,4Hz), 4,41 (bs, 1H, -OH), 4,31 (d, 1H, H-7', J = 2,1Hz), 3,94-3,82 (m, 2H, 8aCHa und Ha-3'), 3,66 (t, 1H, H-1', J = 8,1Hz), 3,54-3,34 (m, 3H, 8aCHb, H-6' und H-9'), 3,24 (t, 1H, Hb-3', J = 8,1Hz), 2,55 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Beispiel 41
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9-methyl-4- oxo-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 43 (350 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H&sub2;) = 25 psi) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Dichlormethan : Methanol V/V 100 : 1, 70 : 1 und 50 : 1), um 200 mg eines Schaums zu erhalten, der in Methanol (10 ml) aufgelöst und mit 0,0947 M Natriumhydroxid (4,54 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Feststoff in Wasser (15 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,76 (s, 1H, CHO), 5,80 (dd, 1H, H2, J = 0,9 und 3,3 Hz), 4,20-3,95 (m, 4H, H7' + H1' + H3'), 3,89 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6Hz), 3,47 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6Hz), 2,92 (m, 1H, H5').
    • Beispiel 42
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,7R,9R)-2,8-Dioxa-4- methoxy-9-methyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 82 (250 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzu gegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H)2 = 25 psi) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der flash-chromatographiert wurde (Silicagel, Dichlormethan :Methanol 100 : 1, 70 : 1, 50 : 1 und 40 : 1), um 120 mg eines Sirups zu erhalten, der in Methanol (15 ml) aufgelöst undmit 0,0947 M Natriumhydroxid (2,51 ml) behandelt wurde. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Halbfeststoff, der in Wasser (15 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet wurde.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,77 (s, 1H, CHO), 5,80 (dd, 1H, H&sub2;, J = 1,2 und 3,3Hz), 4,47 (t, 1H, H7', J = 3,9 Hz), 3,96-3,84 (m, 2H, H3' + 8aCH&sub2;), 3,80 (m, 1H, H4'), 3,65-3,40 (m, 4H, H9' + 8aCH&sub2; + H3' + H1'), 3,23 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,46-2,2 (m, 4H, H1 + H6' + H5'+CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, DMSO-d&sub6;): 206,4 (CHO), 174,4 (COO&supmin;), 151,3 (C3), 127,6 (C2), 96,9 (C7'), 84,1 (C4'), 56,6 (OCH&sub3;).
    • Beispiel 43
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,7R,9R)-2,8-Dioxa-9-methylbicyclo[3.4.0]-non-4-en-7-yl-oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 87 (120 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre Trifluoressigsäure (100 ul) hinzugegeben. Nach 5 min wurde die Mischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um ein Rohmaterial zu ergeben, das in einer Mischung aus Tetrahydrofuran : Methanol (V/V 2 : 1, 15 ml) aufgelöst und mit 1 N Salzsäure (5 ml) behandelt·wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde es mit Wasser (100 ml) verdünnt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um ein Öl zu ergeben, das durch präparative DSC (Silicagel; Aceton : Hexan 1 : 3) gereinigt wurde, um 62 mg der Titelverbindung (73% Ausbeute) als weißen Schaum zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,79 (s, 1H, CHO), 6,06 (dd, 1H, H&sub2;, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,56 (m, 1H, H4'), 4,65-4,65 (m, 2H, H&sub3;'), 4,3-4,0 (m, 3H, H7' + 8aCH&sub2; + H1'), 3,50 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,18 (dq, 1H, H9', J = 6,3 und 9 Hz), 2,72 (m, 1H, H6'), 2,62 (t, 1H, H1, J = 3Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (CHO), 175,2 (COOH), 148,3 (C3), 136,3 (C5'), 130,6 (C2), 119,15 (C4'), 101,5 (C7'), 86,5 (C1').
    • Beispiel 44
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,7R,9R)-2,8-Dioxa-9-methylbicyclo[3.4.0]-non-4-en-7-yl-oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiel 43 (50 mg) in Methanol (5 ml) wurde 0,0966 N Natriumhydroxid (1,09 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 15 min gerührt und das Lösungsmittel zur Trockene entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (1 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet.
  • δ (¹H, DMSO-d&sub6;): 9,78 (s, 1H, CHO), 5,80 (bd, 1H, H2, J = 3,6 Hz), 5,64 (bs, 1H, H4'), 4,6-4,4 (m, 2H, H3'), 4,1 (dd, 1H, H7', J = 2,7 und 9,3 Hz), 4,05-3,90 (m, 2H, H1' + 8aCH&sub2;), 3,56 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,06 (dq, 1H, H9', J = 6,3 und 8,7 Hz);
  • δ (¹³C, DMSO-d&sub6;): 215,9 (CHO), 183,9 (COO-), 160,9 (C3), 146,1 (C5'), 137,2 (C2), 128,3 (C4'), 110,9 (C7'), 95,7 (C1').
    • Beispiel 45
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,7R,9R)-Dioxa-9-methyl-cisbicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Lösung der Zwischenstufe 87 (100 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H)&sub2; = 20 psi) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in einer Mischung aus Tetrahydrofuran : Methanol (V/V, 2 : 1,15 ml) aufgelöst und mit 1 N Salzsäure (5 ml) behandelt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) hinzugegeben und die zwei Schichten aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das durch präparative DSC (Hexan : Aceton V/V 3 : 1) gereinigt wurde, um 20 mg der Titelverbindung als transparentes Öl (30% Gesamtausbeute) zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,86 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,07 (dd, 1H, H&sub7;', J = 3 und 5,4 Hz), 4,33 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,90 (m, 1H, H3'), 3,69 (m, 1H, H3'), 3,61 (dd, 1H, H1', J = 8,1 und 9 Hz), 3,39 (dq, 1H, H9', J = 6 und 9 Hz), 3,28 (d, 1H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 2,6-2,4 (m, 2H, H5' + H1), 2,32 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • Beispiel 46
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,6S,7R,9R)-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-6-hydroxy-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 89b (90 mg) in Ethylacetat (25 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben und die Mischung unter 40 psi Wasserstoff für 45 min bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Ethylacetat (10 : 1) flash-chromatographiert, um die Titelverbindung (60 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,53 (d, 1H, H-7', J = 2,1Hz), 4,09 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,6 Hz), 4,02 (dd, 1H, Ha-3', J = 7,5 und 8,4 Hz), 3,84 (dd, 1H, H-1', J = 7,8 und 9 Hz), 3,74 (dd, 1H, H-6', J = 2,1 und 5,1Hz), 3,60 (d, 1H, 8a-CHb, J = 9,3 Hz), 3,42 (dq, 1H, H-9', J = 6 und 9 Hz), 3,34 (t, 1H, Hb-3', J = 8,7 Hz), 2,66 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz).
    • Beispiel 47
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(1S,4R,6S,7R,9R)-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-6-hydroxy-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiel 46 (258 mg) in Methanol (20 ml) wurde eine wäßrige 0,103 N Natriumhydroxid-Lösung (4,98 ml) hinzugetropft. Nach 15 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der. Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (250 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, (CD&sub3;)&sub2;SO): 9,77 (s, 1H, CHO), 5,79 (d, 1H, H-2, J = 3,6 Hz), 4,29 (d, 1H, H-7', J = 1,8 Hz), 3,94-3,8 (m, 2H, 8a-CHa und Ha-3'), 3,67 (t, 1H, H-1', J = 8,4 Hz), 3,55-3,25 (m, 3H, 8a-CHb, H-6', H-9'), 3,14 (t, 1H, Hb-3', J = 8,4 Hz), 2,54 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz).
    • Beispiel 48
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(((2,3,6-Tridesoxy-3-ethylamino-3- N,4-O-carbonyl-β-D-allopyranosyl)oxy)methyl)-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 96 (180 mg) in Ethylacetat (15 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (30 mg) und Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H)2 = 20 psi) für 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat 1 : 1 gereinigt, um reines GM 233039X (70 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 6,05 (dd, 1H, H-2, J = 3,0 und 1,2 Hz), 4,64 (dd, 1H; H-1', J = 5,7 und 3,3 Hz), 4,11 (m, 2H, H-3', H-4'), 4,04 (d, 1H, H-8a, J = 9,3Hz), 3,62 (dq, 1H, H-5', J = 8,4 und 6,0Hz), 3,51 (d, 1H, H-8a, J = 9,3Hz), 3,49 (m, 1H, CH&sub2;-CH&sub3;), 3,13 (m, 1H, CH&sub2;-CH&sub3;), 2,62 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz), 2,32 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 1,15 (t, 3H, ci3, J = 7,2Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,4 (CHO), 175,7 (COOH), 157,6 (NOO), 148,3 (C-3), 130,5 (C-2), 97,2 (C-1'), 74,2 (C-4'), 73,4 (8a-CH&sub2;), 69,4 (C-5'), 51,2 (C-N).
    • Beispiel 49
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-methylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Lösung der Zwischenstufe 50 (140 mg) in Ethylacetat (20 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 15 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) und Dichlormethan : Methanol (20 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung (85 mg) als Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,74 (s, 1H, H-1'), 3,63 und 4,13 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,48 (m, 4H, H-4' und 4'-OMe), 2,26 (d, 1H, H-2', J = 3,9Hz), 3,19 (m, 1H, H-5'), 3,13 (d, 1H, H-3', J = 3,9 Hz), 3,06 (d, 1H, H-4', J = 8,7Hz), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz)
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 175,6 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,8 (C-2), 98,0 (C-1'), 76,5 (C-4'), 74,3 (8aCH&sub2;), 74,4 (C-3a), 72,5 (C-5'), 65,6 (C-8a), 59,0 (C-4), 58,2 (4'-OMe), 53,6 (C-2'), 50,3 (C-3'), 46,4 (C-1).
    • Beispiel 50
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-methyl- β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Beispiel 49 (310 mg) wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst, und eine wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (0,0976 N, 6,69 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (324 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,87 (s, 1H, CHO), 5,98 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,69 (s, 1H, H-1'), 3,85 und 4,07 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,6 Hz), 3,47 (s, 3H, 4'-OMe), 3,26 (d, 1H, H-2', J = 3,9 Hz), 3,19 (dq, 1H, H-5', J = 5,7 und 9 Hz), 3,12 (d, 1H, H-3, J = 3,9Hz), 2,97 (dd, 1H, H-4', J = 0,6 und 8,7 Hz), 2,66 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 209,6 (CHO), 178,6 (CO&sub2;H), 152,4 (C-3), 130,2 (C-2), 100,1 (C-1'), 78,2 (C-4'), 77,9 (SaCH&sub2;), 73,8 (C-3a), 73,9 (C-5'), 65,6 (C-8a), 59,2 (C-4), 58,2 (4'-OMe), 54,6 (C-2'), 51,9 (C-3'), 46,4 (C-1).
    • Beispiel 51
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Epithio-4-O-methyl-2,3,6- tridesoxyß-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Eine Mischung der Zwischenstufe 52 (0,67 mmol), 5,5-Dimethyl-2- thiolo-2-thioxo-1,3,2-dioxaphosphorinanl (3,37 mmol) und Triethylamin (4,02 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde für 48 h auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung in wäßrigen Ether gegossen. Die organische Phase wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (30 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (180 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,77 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,95 (d, 1H, H-1, J = 1,8 Hz), 4,15 und 3,65 (d, d, 1H, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,33 (d, 1H, H-4', J = 8,7 Hz), 3,18 (m, 1H, H-5'), 3,14 (m, 2H, H-2' und H-3'), 2,70 (m, 1H, H-1), 2,30 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,7 (CHO), 175,6 (CO&sub2;H), 148,3 (C-3), 130,7 (C-2), 98,5 (C-1'), 79,1 (C-4'), 74,1 (8a-CH&sub2;), 73,5 (C-5'), 46,6 (C-1), 35,6 (C-2'), 35,2 (C-3'), 27,5 (CH(CH&sub3;)&sub2;).
  • ¹: R. S. Edmundson; Tetrahedron, 21, 2379 (1965).
    • Beispiel 52
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-propylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Lösung der Zwischenstufe 65 (400 mg) in Ethylacetat (100 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (200 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Methylenchlorid und Methylenchlorid : Methanol (25 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (300 ml) als weißen Schaum zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,72 (s, 1H, H-1'), 4,13 und 3,65 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9Hz), 3,67 (m, 1H, H-5'), 3,44 (m, 1H, H-4'), 3,25 und 3,12 (2d, 2H, H-2', H-3', J = 4,2Hz), 3,20 (m, 2H, OCH&sub2;-CH&sub2;CH&sub3;), 2,74 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 175,8 (CO&sub2;H), 130,8 (C-2), 148,2 (C-3), 98,0 (C-1'), 74,9 (C-4'), 74,3 (C-8a-CH&sub2;), 72,6 (C-5'), 72,4 (OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; en C-4'), 65,6 (C-8a), 59,0 (C-3), 54,2 (C-2'), 50,3 (C-3'), 18,6 (C-6').
    • Beispiel 53
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-propylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung des Beispiels 52 (400 mg) in trockenem Methanol (30 ml) wurde 0,0976 N Natriumhydroxid-Lösung (8,15 ml) bei Raumtemperatur hinzugetropft. Die Mischung wurde für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft und der feste Rückstand im minimalen Volumen Wasser (10-15 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (417 mg) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,89 (s, 1H, CHO), 5,97 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,70 (s, 1H, H-1'), 4,09 und 3,86 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,7Hz), 3,70 (m, 1H, H-5'), 3,44 (m, 1H, H-4'), 3,24 und 3,12 (2d, 2H, H-2' und H-3', J = 4 Hz), 3,20 (m, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 2,65 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 209,6 (CHO), 178,38 (CO&sub2;Na), 152,4 (C-3), 130,1 (C-2), 100,1 (C-1'), 77,9 (OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; en C-4'), 76,6 (C-4'), 73,5 (C-5'), 73,1 (C-8a-CH&sub2;), 66,6 (C-3'), 18,9 (C-6').
    • Beispiel 54
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-4-O-benzyl-6-desoxyβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Suspension von Natriumhydrid (22 mg) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde eine Lösung der Zwischenstufe 63 (200 mg) in trockenem Dimethylformamid (7 ml) hinzugetropft, und die Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert, und Ethylacetat (30 ml) wurde hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Flash-Säule unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol (50 : 1) und (35 : 1) als Elutionsmittel chrömatographiert, um die Titelverbindung als weißen Schaum (150 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): (s, (s, 1H, CHO), 7,31 (m, 5H, PhCH&sub2;O), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,75 (d, 1H, OCH&sub2;Ph, J = 11,4 Hz), 4,73 (s, 1H, H-1'), 4,56 (d, 1H, OCH&sub2;Ph, J = 11,4Hz), 4,17 und 3,62 (2d, 2H, 8a-OH&sub2;, J = 9,0Hz), 3,32 und 3,14 (2d, 2H, H-3' und H-2', J = 3,7 Hz), 3,30 (m, 2H, H-4', H-5'), 2,71 (t, 1H, H-1);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,9 (CHO), 175,8 (COOH), 137,2, 128,14, 128,11 (6C-Ph), 148,3 (C-3), 130,8 (C-2), 98,0 (C-1'), 74,4 (C8a-CH&sub2;), 74,3 (C-4'), 72,6 (OCH&sub2;Ph), 72,5 (C-5'), 65,5 (C-8a), 54,0 (C-2'), 50,3 (C-3'), 18,6 (C-6').
    • Beispiel 55
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-β-D- mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Zu einer Suspension von trockenem Natriumhydrid (75 mg) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung der Zwischenstufe 66 (500 mg) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff für 3 h gerührt, und die Reaktion wurde dann durch Wasserzugabe gelöscht und mit wäßriger 0,5 M Salzsäure auf pH 6,5-7 neutralisiert. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand in Wasser : Ethylacetat (1 : 1; 100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Salzlösung behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Sirup aufkonzentriert. Dieser wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol (40 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (172 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 6,09 (dd, 1H, H-12, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,77 (s, 1H, H-1'), 3,61 und 4,21 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9Hz), 3,60 (d, 1H, H-4', J = 8,7Hz), 3,21 (dq, 1H, H-5', J = 9 und 6 Hz), 3,16 und 3,27 (2d, 2H, H-2' und H-3', J = 3,6 Hz), 2,70 (t, 1H, H-1);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 205,5 (CHO), 174,6 (CO&sub2;H), 148,4 (C-3), 130,8 (C-2), 97,8 (C-1'), 74,1 (8aCH&sub2;), 73,9 (C-4'), 73,7 (C-3a), 67,2 (C-5'), 65,5 (C-8a), 59,0 (C-4), 56,5 (C-2'), 50,4 (C-3'), 46,5 (C-1).
    • Beispiel 56
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-4,6-desoxy-4-fluorβ-D-talopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-cärbonsäure Zu einer Lösung der Zwischenstufe 68 (130 mg) in Ethylacetat (30 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 15 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Flash-Säule unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) und Dichlormethan : Methanol (20 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Schaum (82 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,79 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 5,13 (s, 1H, H-1'), 4,75 und 4,58 (2dq, 1H, H-5', J5'F = 48,3 Hz, J = 6,6 Hz, J = 3,9 Hz), 4,18 und 4,11 (2d, 1H, H-4', J = 3,9 Hz und J4'F = 23,1 Hz), 4,07 und 3,61 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,77 (m, 2H, H-2' und H-3'), 2,67 (t, 1H, H-1);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,6 (CHO), 175,3 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,7 (C-2), 101,7 (C-1'), 90,2 (d, C-4', JC4'-F' = 157 Hz), 80,3 (d, C-5', JC5'-F = 21,4 Hz), 74,3 (C-8aCH&sub2;), 73,4 (C-3a), 65,4 (C-8a), 58,9 (C-4), 55,9 (C-2'), 55,1 (d, C-3', JC3'F = 6,3 Hz), 16,4 (d, C-6', JC6'-F = 21Hz).
    • Beispiel 57
  • (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2- methoxyethyl)-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 69 (140 mg) in Ethylacetat (50 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (70 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Flash-Säule unter Elution mit Dichlormethan und Dichlormethan : Methanol (40 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (74 mg) als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,78 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,74 (s, 1H, H-1'), 4,23 und 3,60 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9 Hz), 3,86- 3,50 (m, 4H, OCH&sub2;OH&sub2;OCH&sub3;), 3,38 (s, 3H, CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;O), 3,30 und 3,13 (2d, 2H, H-2' und H-3', J3,9 Hz), 3,26-3,22 (m, 2H, H-4' und H-5'), 2,68 (t, 1H, H-1, J = 3,7 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 175,2 (COOH), 148,3 (C-3), 130,8 (C-2), 97,9 (C-1'), 74,2 (C-8aCH&sub2;), 72,4 (C-5'), 71,7 und 69,9 (OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;), 54,1 (C-2'), 50,3 (C-3'), 46,5 (CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;), 18,5 (C-6').
    • Beispiel 58
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2- methoxpropyl)-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 70 (0,14 mmol) in Ethylacetat (30 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 25 psi Wasserstoff für 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan :Methanol (40 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (49 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 4,73 (s, 1H, H-1'), 4,12 und 3,65 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3Hz), 3,49 (m, 1H, H-5'), 3,22 (m, 3H, H-2' und CH&sub2;-O), 3,13 (m, 2H, H-3' und H-4'), 2,75 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 2,33 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 176,0 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,8 (C-2), 98,0 (C-1'), 77,6 (C-1"), 75,2 (C-4'), 74,3 (8a-CH&sub2;), 72,9 (C-3a), 72,6 (C-5'), 65,6 (C-8a), 59,0 (C-4), 54,1 (C-2'), 50,4 (C-3'), 46,4 (C-1), 41,7 (C-4a), 41,3 (C-7a).
    • Beispiel 59
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(1- methylethyl)carbonyl-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 71 (140 mg) in Ethylacetat (20 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (120 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) und Dichlormethan : Methanol (20 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (103 mg) als weißen Schaum zu liefern.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,78 (s, 1H, H-1'), 4,66 (d, 1H, H-4', J = 9 Hz), 4,10 und 3,60 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,42 (dq, 1H, H-5', J = 9 und 3 Hz), 3,15 (s, 2H, H-2' und H-3'), 2,78 (m, 1H, H-1), 2,58 (m, 1H, 4'-OCOCHMe&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,9 (CHO), 176,1, 175,9 (CO&sub2;H und 4'OCOR), 148,2 (C-3), 130,9 (C-2), 97,9 (C-1'), 74,5 (C-8aCH&sub2;), 72,6 (C-3a), 71,4 (C-4'), 67,8 (C-5'), 66,0 (C-8a), 59,0 (0-4), 18,5 und 18,8 (2CH&sub3; von 4'-OCOCHMe&sub2;).
    • Beispiel 60
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2,2- dimethylpropionyl)-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 72 (0,21 mmol) in Ethylacetat (60 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 20 psi Wasserstoff für 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (40 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, un die Titelverbindung (101 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,10 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3Hz), 4,80 (s, 1H, H-1'), 4,64 (d, 1H, H-4, J = 9Hz), 4,11 und 3,70 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 3,43 (m, 1H, H-5'), 3,13 (m, 2H, H-2' und H-3'), 2,78 (t, 1H, H-1, J = 3,9Hz), 2,34 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,9 (CHO), 177,3 und 176,5 (2 · CO&sub2;), 148,2 (C-3), 130,9 (C-2), 98,0 (C-1'), 74,5 (8a-CH&sub2;), 72,6 (C-2), 71,3 (C-5'), 67,9 (C- 4'), 65,7 (C-8a), 59,0 (C-4), 54,3 (C-2'), 50,1 (C-3'), 46,3 (C-1), 41,8 (C-4a), 41,3 (C-8), 38,8 (C-tBu), 32,0 (C-5), 30,9 (C-7), 18,5 (tBu).
    • Beispiel 61
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-4-O-benzyloxycarbonyl-6-desoxy-β-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 73 (0,22 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC wurde mit Trifluoressigsäure (0,1 ml) behandelt. Nach 2 h wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (40 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (60 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 7,37 (m, 5H, Ph), 6,09 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 5,20 (m, 2H, CH&sub2;Ph), 4,75 (s, 1H, H-1'), 4,55 (d, 1H, H-4', J = 9 Hz), 4,08 und 3,70 (2d, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9 Hz), 3,47 (m, 1H, H-5'), 3,28 und 3,16 (d, d, 1H, 1H, H-2' und H-3', J = 3,6 Hz), 2,79 (t, ZH, H-1, J = 3,9 Hz), 2,33 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 176,4 (CO&sub2;H), 154,1 (CO&sub3;), 148,1 (C-3), 134,6 (Cipso), 130,9 (C-2), 128,8, 128,7, 128,5, 128,4 (Ph), 97,8 (C-1'), 74,5 (8a-CH&sub2;), 72,5 (C-3a), 71,6 (C-5'), 71,1 (C-4'), 70,3 (CH&sub2;Ph), 65,7 (C-8a), 58,9 (C-4), 53,9 (C-2'), 50,0 (C-3'), 46,2 (C-1), 41,7 (C-4a), 41,3 (C-7a).
    • Beispiel 62
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-oxo-β-D- mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3- (1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 74 (0,26 mmol) in Ethylacetat (30 ml) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat unter 25 psi Wasserstoff für 1,5 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (40 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (38 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,72 (s, 1H, CHO), 6,12 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,87 (s, 1H, H-1'), 4,10 und 3,76 (2d, 2H, 8aCH&sub2;, J = 9 Hz), 3,83 (q, 1H, H-5', J = 6,6 Hz), 3,60 und 3,38 (d, d, 1H, 1H, 3' und 2', J = 3,9 Hz), 2,82 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz), 2,36 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,9 (CHO), 202,9 (CO-4'), 176,2 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,9 (C-2), 96,1 (C-1'), 76,6 (C-5'), 74,7 (8aCH&sub2;), 72,1 (C-3a), 65,7 (C-8a), 58,9 (C-4), 54,2 und 53,5 (C-2' und C-3'), 46,1 (C-1), 41,8 (C-4a), 41,3 (C-7a).
    • Beispiel 63
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-4,6-didesoxy-4- methylen-β-D-mannopyranosyloxy)methyl-4-formyl-4, 4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 101 (0,17 mmol) in Dichlormethan (15 ml) bei 0ºC wurde mit Trifluoressigsäure (0,15 ml) behandelt. Nach 2 h wurde sie mit Wasser (10 ml) behandelt. Die organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethanol (15 ml) und 1 N Salzsäure (1,5 ml) aufgelöst und bei 0ºC für weitere 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Verwendung von Dichlormethän : Methanol (20 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (24 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,20 und 5,10 (s, s, 1H, 1H, CH&sub2; = C), 4,82 (d, 1H, H-1, J = 2,1Hz), 4,42 (m, 2H, H-5 und H-3'), 4,19 und 3,56 (d, d, 1H, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9,6Hz), 3,65 (m, 1H, H-2'), 2,63 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,36 (m, 1H, Cff(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,7 (CHO), 175,0 (CO&sub2;H), 148,5 (C-3), 145,6 (C-4'), 130,5 (C-2), 112,1 (CH&sub2;=C), 99,5 (C-1'), 74,0 (8a-CH&sub2;), 73,0 (C-5'), 72,8 (C-3a), 72,2 und 71,6 (C-2' und C-3').
    • Beispiel 64
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-4-O-tert-butylcarbonyl-6-desoxy-β-D-talopyranosyloxy)methyl-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Eine Mischung der Zwischenstufe 103 (0,1 mmol) in Wasser (2 ml) bei 0ºC wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt. Nach 90 min wurde die Mischung in Ethylether : Wasser 1 : 1 (30 ml) gegossen. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol 40 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (32 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,77 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,75 (dd, 1H, H-4', J = 3,6 und 4,8 Hz), 4,68 (s, 1H, H-1'), 4,17 (d, 1H, 8a-CHa, J = 9,3 Hz), 3,66 (m, 2H, 8a-CHb und H-5), 3,57 (t, 1H, H-3', J = 4,2 Hz), 3,17 (d, 1H, H-2', J = 3,6 Hz), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 2,33 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHOV 178,5 und 175,7 (2 · CO&sub2;), 148,3 (C-3), 130,8 (C-2), 97,9 (C-1'), 74,1 (8a-CH&sub2;), 73,0 (C-3a), 71,5 (C-5'), 66,0 (C-4'), 65,6 (C-8a), 59,0 (C-4), 51,3 (C-2'), 50,7 (C-3').
    • Beispiel 65
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-((2,3-Anhydro-4-O-(trans-2- butenyl)-6-desoxy-β-D-mannopyranosyloxy]methyl)-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 47 (103 mg) in trockenem Dichlormethan (5 ml) bei 0ºC wurde mit Trifluoressigsäure (100 ul) behandelt. Nach 1 h wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumsulfat-Lösung (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumsulfat-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) auf (1 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (50 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,76 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H H-2, H = 1,5 und 3,6 Hz), 5,82-5,68 (m, 1H, CH=CH), 5,62-5,48 (m, 1H, CH=CH), 4,72 (s, 1H, H-1'), 4,2-4,1 (m, 2H, O-CHa-C=C und 8a-CHa), 4,02-3,92 (m, 1H, OCHb-C=C), 3,63 (d, 1H, 8a-CHb, J = 9,3 Hz), 3,3-3,15 (m, 3H, H-3', H-4' und H-5'), 3,12 (d, 1H, H-2', J = 3,9 Hz), 2,73 (t, 1H, H-1, J = 3,9 Hz), 1,72 (dd, 3H, H3C-C=C, J = 1,2 und 6,6 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 175,6 (CO&sub2;H), 148,2 (C-3), 130,8 (C-2), 131,1 und 126,6 (O-CH&sub2;-C=C-CH&sub3;), 97,9 (C-1'), 74,2 (8a-CH&sub2;), 71,2 (O-C H&sub2;-C=C-CH&sub3;), 73,5 und 72,5 (C-4' und C-5').
    • Beispiel 66
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-propylβ-D-talopyranosyloxy)methyl-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl- 3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 104 (150-mg, 0,21 mmol) in Ethanol (50 ml), Ethylacetat (10 ml) und 1 N Salzsäure (1 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (30 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H&sub2;) = 35 psi) für 3,5 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol 30 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (60 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,83 (s, 1H, CHO), 6,06 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,6 Hz), 4,75 (s, 1H, H-1'), 4,44 und 3,42 (dd, 2H, 8a-CH&sub2;, J = 9,3 Hz), 4,37 (t, 1H, H-3', J = 2,7Hz), 4,10 (m, 1H, H-4'), 3,74-3,65 (m, 2H, CH&sub2;O), 3,91 (m, 1H, H-5'), 3,19 (m, 1H, H-2'), 2,51 (t, 1H, H-1, J = 3,6Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,7 (CHO), 174,9 (CO&sub2;H), 148,6 (C-3), 130,4 (C-2), 97,9 (C-1'), 78,7 (C-4'), 73,9 (8a-CH&sub2;), 73,3 (CH&sub2;O), 69,8 (C-5'), 69,3 (C-3'), 65,3 (C-8a), 59,0 (C-4), 54,6 (C-2'), 47,0 (C-1).
    • Beispiel 67
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-(2,3-Anhydro-4-azido-4,6-didesoxyβ-D-mannopyranosyloxy)methyl-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 106 (0,06 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) bei 0ºC wurde mit Trifluoressigsäure (70 ul) behandelt. Nach 2 h wurde sie mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol 30 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (12 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,09 (d, 1H, H-2, J = 3,6 Hz), 4,73 (s, 1H, H-1'), 4,12 und 3,67 (d, d, 1H, 1H, 8a-CH&sub2;, J = 9Hz), 3,39 (d, 1H, H-4', J = 9 Hz), 3,33 und 3,17 (d, d, 1H, 1H, H-2' und H-3', J = 3,6 Hz), 3,22 (m, 1H, H-5'), 2,76 (t, 1H, H-1, J = 3,6 Hz), 2,34 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 205,1 (CHO), 175,3 (CO&sub2;H), 148,4 (C-3), 130,8 (C-2), 97,8 (C-1'), 74,6 (8a-CH&sub2;), 72,7 (C-5'), 68,0 (C-3a), 65,7 (C-8a), 59,0 (C-4), 58,7 (C-4'), 54,4 (C-2'), 50,1 (C-3'), 46,3 (C-1).
    • Beispiel 68
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(4-O-Allyl-2,3-anhydro-6-desoxyβ-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure Eine Lösung der Zwischenstufe 107 (250 mg) in einer Mischung aus 10 ml Methylenchlorid und 0,2 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0ºC für 4 h gerührt. Das Rohmaterial wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid : Methanol 50 : 1 gereinigt, um 140 mg der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,77 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 1,2 und 3,3 Hz), 5,90 (m, 1H, CH=CH&sub2;), 5,28 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 4,75 (s, 1H, H-1'), 4,28 (m, 1H, H-5'), 4,21 (d, 1H, H-19a, J = 9,6Hz), 4,05 (m, 1H, H-4'), 4,05 (m, 1H, H-4'), 3,60 (d, 1H, H-19b, J = 9,6 Hz), 3,27, 3,14 (d, d, 1H, 1H, H-2', H-3', J = 3,9Hz), 3,25 (m, 2H, CH&sub2;-CH=CH&sub2;), 2,68 (t, 1H, H-11, J = 4,2Hz)
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 205,07 (CHO), 174,6 (CO&sub2;H), 148,4 (C-13), 133,7 (CH=CH&sub2;), 129,7 (C-12), 118,0 (CH&sub2;=CH), 97,8 (C-1'), 74,17 (C-19), 74,04 (C-4'), 72,5 (C-5'), 71,0 (O-CH&sub2;-CH=CH&sub2;), 54,1 (C-2'), 50,2 (C-3'), 27,5 (C-14), 22,7 (C-20), 21,2 (C-15), 18,6 (C-6'), 17,4 (C-17).
    • Beispiel 69
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-tertbutoxycarbonylmethyl-β-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 21 (200 mg) in 15 ml trockenem TRE bei 0ºC wurden 30 mg Natriumhydrid hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC unter Stickstoff für 30 min gerührt. Dann wurden 260 ul tert-Butylbromacetat hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 3 Tage gerührt. Das Rohmaterial wurde mit 1 N Ammoniumchlorid und Ethylacetat behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Befolgung des Standardverfahrens hydriert, und das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid : Methanol 50 : 1 gereinigt, um 140 mg der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,74 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-12, J = 1,5 und 3,9 Hz), 4,74 (s, 1H, H-1'), 4,21 (dd, 1H, H-4', J = 3,6 und 6,0Hz), 4,16 (d, 1H, H-19a, J = 9 Hz), 4,12 (s, 2H, C112-C&sub0;&sub2;C(CH&sub3;)3), 3,63 (d, 1H, H-19b, J = 9 Hz), 3,36, 3,14 (d, d, 1H, 1H, H-2', H-3', J = 3,9 Hz), 3,30 (m, 1H, H-5'), 2,71 (t, 1H, H-11, J = 3,9 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 205,7 (CHO), 174,9 (CO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;), 168,8 (CO&sub2;H), 148,4 (C-13), 130,8 (C-12), 97,8 (C-1'), 82,2 (C(CH&sub3;)3), 75,6 (C-4'), 72,4 (C-5'), 68,2 (OCH&sub2;-C0), 59,0 (C-3), 53,9 (C-2'), 50,3 (C-3'), 27,5 (C-14), 22,7 (C-20), 21,2 (C-15), 18,6 (C-6'), 17,4 (C-17).
    • Beispiel 70
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-((2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-ethylβ-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 21 (290 mg) in 5 ml trockenem Dimethylformamid bei 0ºC wurden 25 mg Natriumhydrid unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei 0ºC gerührt, und dann wurde 1 mmol Ethyljodid hinzugegeben. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion beendet. Das Rohmaterial wurde mit 1 N Ammoniumchlorid und Ethylacetat behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Befolgen des Standardverfahrens hydriert, und das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid : Methanol 50 : 1 gereinigt, um 180 mg der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,73 (s, 1H, CHO), 6,08 (d, 1H, H-12, J = 3,3Hz), 4,73 (s, 1H, H-1'), 4,16 (d, 1H, H-19a, J = 9,3 Hz), 3,78, 3,54 (m, m, 1H, 1H, O-OH&sub2;-CH&sub3;), 3,63 (s, 1H, H-19b, J = 9,3Hz), 3,25, 3,13 (d, d, 1H, 1H, H-2', H-3', J = 3,9 Hz), 3,19 (m, 2H, H-4', H-5'), 2,71 (t, 1H, H-11, J = 3,3 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 201,8 (CHO), 175,0 (CO&sub2;H), 148,2 (C-13), 130,7 (C-12), 97,9 (C-1'), 74,6 (C-4'), 74,3 (C-19), 72,5 (C-5'), 54,3 (C-2'), 50,3 (C-3'), 27,5 (C-14'), 22,7 (C-20), 21,2 (C-15), 18,6 (C-6'), 17,4 (C-17).
    • Beispiel 71
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2,3- dihydroxypropyl)-β-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 108 (700 mg) in Ethanol (100 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (350 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H&sub2;) = 20 psi) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule unter Elution mit Methylenchlorid und Methylenchlorid : Methanol (25 : 1) gereinigt, um 425 mg der Titelverbindung (Mischung der Isomeren 50 : 50) als weißes Pulver zu erhalten.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-12, J = 1,2 und 3,6Hz), 4,73 (s, 1H, H-1'), 3,98 (d, 1H, H-19a, J = 9,6 Hz), 3,81 (d, 1H, H-19b, J = 9,6 Hz), 3,81-3,68. (m, 2H, -OOH&sub2;-CHOH in C-4'), 3,55 - 3,31 (m, 3H, -CHOH-OH&sub2;OH in C-4'), 3,30-3,11 (m, 4H, H-2', H-3', H-4', H-5'), 2,76 (t, 1H, H-11, J = 3,6 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 207,70 (CHO), 178,2 (CO&sub2;H), 150,49 (C-13), 131,44 (C-12), 99,81 (C-1'), 77,07 und 76,96 (CH-CH&sub2;OH in C-4'), 76,57 (C-19), 73,55 (C-4'), 72,86 und 72,69 (O-CH&sub2;-CHOH in C-4'), 72,24 (C-5'), 55,01 (C-3'), 51,89 (C-2'), 23,2 (C-20), 21,6 (C-15), 19,4 (C-6'), 17,9 (C-17).
    • Beispiel 72
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-(2,3- dimethoxypropyl)-β-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 108 (350 mg) in trockenem THF (20 ml) bei 0ºC wurde Natriumhydrid (40 mg) unter Stickstoff hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 min gerührt. Dann wurde Methyljodid (0,5 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Stickstoff für 2 Tage gerührt. Das Rohmaterial wurde mit 1 N Ammoniumchlorid und Ethylacetat behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Befolgung des Standardverfahrens ohne zuvorige Reinigung hydriert, um die Titelverbindung (Mischung der Isomeren 50 : 50) als weißen Schaum (225 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,08 (d, 1H, H-12, J = 3,3Hz), 4,73 (d, 1H, H-1', J = 1,5 Hz), 4,18 (d, 1H, H-19b, J = 9 Hz), 3,62 (d, 1H, H-19b, J = 9 Hz), 3,48 und 3,47 (s, s, 3H, 3H, CH&sub2;OMe, CHOMe), 3,36-3,20 (m, 4H, H-2', H-3', H-4', H-5'), 2,70 (t, 1H, H-11, J = 3,6 Hz);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 205,2 (CHO), 174,7 (CO&sub2;H), 148,4 (C-11), 130,7 (C-12), 97,9 (C-1'), 79,0 (CHOMe in C-4'), 75,6 und 75,7 (C-4'), 72,4 (C-5'), 71,6 und 71,5 (OCH&sub2;-CHOMe in C-4'), 70,1 und 69,8 (-CH&sub2;OMe in C-4'), 59,2, 57,9 und 57,8 (-CHOMe und -CH&sub2;OMe in C-4'), 53,9 und 50,2 (C-2' und C-3'), 22,7 (C-20), 21,2 (C-15), 18,6 (C-6'), 17,4 (C-17).
    • Beispiel 73
  • [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-[(2,3- O-isopropyliden)-2,3-dihydroxypropyl]-β-D-mannopyranosyl)oxymethyl]-4- formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methanos-indacen-3a(1H)-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenstufe 109 (250 mg) in Ethylacetat (50 ml) wurde Palladium (10%) auf Aktivkohle (100 mg) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat (p(H&sub2;) = 20 psi) für 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie mit n-Hexan : Ethylacetat 1 : 1 und Methylenchlorid : Methanol. 50 : 1 gereinigt, um die Titelverbindung (Mischungder Isomeren 50 : 50) als weißen Schaum (150 mg) zu ergeben.
  • δ (¹H, CDCl&sub3;): 9,75 (s, 1H, CHO), 6,08 (dd, 1H, H-12, J = 1,5 und 3,6 Hz), 4,71 (d, 1H, H-1', J = 0,9 Hz), 4,29-4,24 (m, 1H, CHOH in 4'), 4,15-4,01 (m, 3H, H-19a und -OCH&sub2;), 3,82-3,49 (m, 4H, H-19b, OCH&sub2;-CHOH-CH&sub2;O), 3,29 und 3,13 (d, d, 1H, 1H, H-2 und H-3', J = 3,9Hz), 3,27-3,18 (m, 2H, H-4' und H-5'), 2,74 (t, 1H, H-11, J = 3,6Hz), 1,41 und 1,35 (d, d, 3H, 3H, (CH&sub3;)&sub2;C von Isopropyliden);
  • δ (¹³C, CDCl&sub3;): 204,8 (CHO), 165,7 (CO&sub2;H), 148,2 (d-11), 130,8, (C-12), 97,9 (C-1'), 75,7 und 75,6 (-CHO-CH&sub2;O in C-4'), 74,4 (C-4'), 72,8 und 72,4 (C-5'), 72,0 und 71,6 (O-CH&sub2;-O in C-4'), 54,0 und 53,8 (C-3'), 50,3 (C-2'), 22,6 (C-20), 21,1 (C-15), 18,6 (C-6'), 17,4 (C-17).
    • Beispiel 74 Eigenschaften von IMI 362184
  • IMI 362184 ist eine Mutante von Sordaria araneosa (ATCC 36386, NRRL 3196), isoliert im Anschluß an die N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin- Mutagenese von Askosporen dieses Stammes. Die Eigenschaften von IMI 362184 sind im wesentlichen den in GB-A-1 162 027 für NRRL 3196 beschriebenen ähnlich, außer daß IMI 362184 4'-Demethylsordarin als Hauptprodukt unter den gleichen, für die Sordarin-Produktion von NRRL 3196 verwendeten Bedingungen erzeugt.
    • Beispiel 75 Eigenschaften von IMI 362947
  • IMI 362947 ist eine Mutante von Sordaria araneosa (ATCC 36386, NRRL 3196), isoliert im Anschluß an N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin- Mutagenese von Askosporen dieses Stammes. Die Eigenschaften von IMI 362947 sind im wesentlichen den in GB-A-1 162 027 für NRRL 3196 beschriebenen ähnlich, außer daß IMI 362947 Askosporen nicht leicht auf Agar Askosporen erzeugt. Der Stamm unterscheidet sich ebenfalls von NRRL 3196 darin, daß er Sordaricin als Hauptprodukt unter den gleichen, für die Sordaricin-Produktion durch NRRL 3196 verwendeten Bedingungen erzeugt.
    • Beispiel 76 Eigenschaften von NCIMB 40675
  • NCIMB 40675 ist eine aerobes, Gram-positives, nichtbewegungsfähiges unregelmäßiges Stäbchen, das limonengelbe, durchscheinende, runde, ganze und konvexe Kolonien mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1 mm erzeugt, wenn es auf Trypsin-Soja-Agar, ergänzt mit 2% (G/v) Hefeextrakt, für 48 h bei 28ºC gezüchtet wird. Der Organismus wächst gut bei Temperaturen von bis zu 37ºC, aber nicht bei 45ºC. Metachromatische Granula wurden nicht beobachtet, und der Stamm ist Katalase-positiv, Oxidase-negativ und metabolisiert Glucose nicht fermentativ. Der Stamm kann die folgenden Kohlenstoffquellen nutzen: α-D-Glucose, D-Fructose, p-Hydroxyphenylessigsäure, D-Mannit, Methylpyruvat, Lactamid, D-Trehalose und Saccharose. Der Organismus kann nur schwach D-Gluconsäure, Brenztraubensäure und Salicin als einzige Kohlenstoffquellen nutzen. Die Kolonie und mikroskopische Morphologie ähnelt derjenigen von coryneformen Bakterien. Die Gattung Corynebacterium wurde mit der Begründung ausgeschlossen, daß das Peptidoglycan von NCIMB 40675 eher Ornithin als das Mesoisomer von 2,6-Diaminopimelinsäure oder Diaminobuttersäure enthält. Ebenfalls enthält der Organismus eine komplexe Mischung von verzweigtkettigen Fettsäuren, die für Corynebacterium-Arten atypisch sind, nämlich 12-Methyltetradecansäure, 14-Methylhexadecansäure und 14-Methylpentadecansäure. Die Gegenwart averzweigter, β-hydroxylierter Fettsäuren wurde nicht bestimmt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse ähnelt NCIMB 40675 am stärksten einer der folgenden actinobakteriellen Gattungen: Aureobacterium, Curtobacterium oder Cellulomonas.
  • Um die taxonomische Position von NCIMB 40675 zu klären, wurde eine Teilsequenz mit 1100 Basenpaaren des 16S rmA-Gens mit 24 anderen Arten verglichen, die einen Bereich von Actinobakterien und verwandten Gattungen darstellen. Die Ergebnisse aus dieser Analyse zeigen eine nahe Verwandtschaft zwischen NCIMB 40675 und den Gattungen Aureobacterium und Curtobacterium, aber nicht Cellulomonas oder Corynebacterium. Eine genauere Identifizierung des Stammes könnte erhalten werden durch Durchführung einer phylogenetischen Analyse durch Vergleich variabler Bereiche des 165 rmA- Gens für eine Reihe von Aureobacterium- und Curtobacterium-Arten, zusätzlich zu weiteren chemotaxonomischen und physiologischen Tests.
    • Pharmazueutische Beispiele 1. Herkömmliche Oraltablette
  • Arzneistoff 100 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 160 mg
  • Crosscarmellose-Natrium 20 mg
  • Magnesiumstearat 5 mg
  • Der Arzneistoff wird mit mikrokristalliner Cellulose, Crosscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten verpreßt.
    • 2. Orale Kautablette
  • Arzneistoff 100 mg
  • Xylit 865 mg
  • Pfefferminzgeschmack 5 mg
  • Aspartam 10 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 15 mg
  • Magnesiumstearat, 5 mg
  • Der Arzneistoff, Xylit, Aspartam und Polyvinylpyrrolidon werden zusammen vermischt und mit Wasser granuliert und dann getrocknet. Dieses Granulat wird mit dem Pfefferminzgeschmack und Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten verpreßt.
    • 3. Wäßrige orale Lösung
  • Arzneistoff 100 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 150 mg
  • Natriumpropylhydroxybenzoat 1 mg
  • Natriummethylhydroxybenzoat 2 mg
  • Orangengeschmack 10 mg
  • Nätriumsaccharin 5 mg
  • Saccharose 800 mg
  • Geeignete Puffer in geeigneter Menge
  • Gereinigtes Wasser auf 5 ml
  • Löse den Arzneistoff und alle Zusatzstoffe im Großteil des gereinigten Wassers und vermische sie. Fülle zum Volumen auf und mische. Geeignete Puffer können zur Regulierung des pH im Bereich der maximalen Stabilität hinzugegeben werden.
    • 4. Nicht-wäßrige orale Suspension
  • Arzneistoff 100 mg
  • Aspartam 50 mg
  • Grapefruit-Geschmack 25 mg
  • Mannit 800 mg
  • Kolloidales Silica 10 mg
  • Fraktioniertes Kokosöl 5 ml
  • Dispergiere den Arzneistoff und Mannit im Volumen des fraktionierten Kokosöls durch Hochschermischen. Gebe die übrigen Bestandteil hinzu und mische. Fülle zum Volumen mit fraktioniertem Kokosöl auf und mische.
    • 5. Salbengrundlage
  • Arzneistoff 200 mg
  • Weißes Weichparaffin 9800 mg
  • Schmelze das weiße Weichparaffin auf, geben den Arzneistoff hinzu und mische. Setze das Mischen fort, bis die Salbengrundlage zu erstarren beginnt.
    • 6. Injektion
  • Arzneistoff 40 mg
  • Geeignete Puffer in genügender Menge
  • Geeignete Antioxidantien in genügender Menge
  • Geeignete Komplexierungsmittel in geeigneter Menge
  • Wasser zur Injektion auf 2 ml
  • Lösen den Arzneistoff im Großteil des Wassers für Injektionen auf. Geeignete Puffermittel können zur Regulierung des pH auf den Bereich der optimalen Stabilität hinzugegeben werden. Geeignete Antioxidantien und Komplexierungsmittel können hinzugegeben, um die die Stabilität der Injektion zu verbessern. Fülle bis zur Markierung mit Wasser für Injektionen auf. Fülle dies in Ampullen oder Phiolen, dann sterilisiere durch Autoklavieren. Alternativ sterilisiere durch Filtration und aseptisches Einfüllen.
  • Im oben beschriebenen experimentellen Abschnitt wird die Verwendung der folgenden Warenzeichen zugestanden: Amberlite, Kastell, Diaion, Sephadex, Junlon, Glucidex, Proflo, Meritose, Arkasoy und Spherisorb. Antipilzaktivität
  • Verbindungen der Formel (I) wurden auf Antipilzaktivität in einer standardmäßigen in vitro-Durchmusterung getestet, und die minimale inhibierende Konzentration (MIC; ug/ml) wurde für jede Verbindung gegen eine Anzahl von klinisch relevanten Pathogenen untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind nachfolgend angegeben.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind im wesentlichen nicht toxisch bei therapeutisch nützlichen Mengen. Z. B. war die Verbindung des Beispiels 8, wenn sie in einer Dosis von 50 mg/kg p. o. verabreicht wurde, aktiv im Schutz von männlichen Mäusen, die mit C. albicans 4711E infiziert waren. Der LD50-Wert für die Verbindung des Beispiels 8 in einer männlichen Maus beträg > 1000 mg/kg p. o. MIC ug/ml Beispiel Nr.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel:
worin Z eine Tetrahydropyrano-Gruppe ist, ausgewählt aus
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate (z. B. Hydrate) oder metabolisch unbeständige Ester davon,
worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder -Acyloxy darstellt;
R² und R³ jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellen können oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O, C=S oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl darstellen können;
R&sup4; Wasserstoff oder CH&sub2;R&sup7; darstellt (worin R&sup7; Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder eine Gruppe OCOR&sup8; ist, worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl ist);
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellen können oder R&sup5; und zusaitusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O, C=S oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl darstellen können;
n Null oder 1 darstellt;
X und Y jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder CR&sup9;R¹&sup0; darstellen können (worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellen können oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O, C=S, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl oder C =CHR¹¹ darstellen können, worin R¹¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl darstellt); oder, wenn X oder Y Sauerstoff ist und n Null ist,
- Y-CR²R³ bzw. -X-CR²R³- auch -N = CR³- oder -NR¹²-CR²R³- darstellen kann (worin CR² und R³ C=O sind und R¹² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder eine Acyl-Gruppe COR¹³ ist, worin R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist) oder, wenn Y Sauerstoff ist und n Null ist, X die Gruppe CR11 darstellen kann, die an den Pyran-Ring durch eine Doppelbindung gebunden ist;
R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen, Azido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Hydroxy-Gruppen oder einem Ketal davon oder 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-Gruppen), Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, eine Gruppe OCOR¹&sup8; (worin R¹&sup8; Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- Gruppe ist, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthält) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy darstellt und R¹&sup6; Wasserstoff darstellt oder R¹&sup5; und R¹&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C=O oder C=CH&sub2; darstellen können;
R¹&sup7; CH&sub2;R¹&sup9; darstellt (worin R¹&sup9; Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkoxy oder eine Gruppe OCOR²&sup0; darstellt, worin R²&sup0; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist); und
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH&sub2;-Gruppe darstellt;
und die gepunktete Linie in Gruppe (a) die optionale Gegenwart einer zusätzlichen Bindung angibt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z die Gruppe
ist, worin ein Vertreter aus X oder Y Sauerstoff ist und der andere Sauerstoff oder die Gruppe CR&sup9;R¹&sup0; ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin n Null ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X und Y beide Sauerstoff sind und R² und R³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin ein Vertreter aus X oder Y Sauerstoff ist und der andere die Gruppe CR&sup9;R¹&sup0; ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl darstellt und R¹&sup0; Wasserstoff darstellt oder die Gruppe CR&sup9;R¹&sup0; die Gruppe CO oder C=CHR¹¹ darstellt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 5 oder 6, worin X Sauerstoff ist.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R¹ Wasserstoff oder Hydroxyl ist und R&sup4; Methyl ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1,
worin W Sauerstoff ist.
10. (1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Dioxa-9- methyl-4-methylen-cis-bicyclo[3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano- S-indacen-3a(1H)-carbonsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
11. [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,6-Didesoxy-3,4-Oisopropyliden-β-D-allopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s-indacen-3a(1H)- carbonsäure;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[1S, 4R,7R,9R]-2,8-Dioxa-4,9- dimethyl-cis-bicycloj3.4.0]-non-7-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-([[1S,4S,6R,8R]-2,7-Dioxa-4,6- dimethyl-cis-bicyclo[3.4.0]-non-8-yl-oxy-methyl]-4-formyl- 4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7-methyl-3-(1-methylethyl)-1,4-methano-s- indacen-3a(1H)-carbonsäure;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-propylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[(2,3-Anhydro-6-desoxy-4-O-methylβ-D-mannopyranosyloxy)methyl]-4-formyl-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahydro-7- methyl-3-(1-methylethyl)-1, 4-methano-s-indacen-3a(1H)-carbonsäure; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), welches umfaßt:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
(worin R¹ und R&sup4; wie in Formel (I) oben definiert sind, Rp eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und X und Y wie in Formel (I) oben definiert sind, außer daß X und/oder nicht CR&sup9;R¹&sup0; darstellen können), um das gewünschte cyclische System zu bilden, gefolgt von der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe;
(b) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z die Gruppe (a) ist und Y Sauerstoff ist, n Null ist, R² und R³ Wasserstoff sind und X CH ist, Umsetzen der Verbindung der Formel (VII):
worin R²¹ die Gruppe CHO oder ein geschütztes Derivat davon ist, Rp eine geschützte Carboxyl-Gruppe ist, mit einem Dialkyldiazomethylphosphonat;
(c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Z die Gruppe (b) ist und W Sauerstoff ist, Cyclisieren einer Verbindung der Formel (VIII):
(worin R15a, R16a und R17a wie für R¹&sup5;, R¹&sup6; und R¹&sup7; in Formel (I) oben definiert sind oder geschützte Derivate sind, Rp Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe, und R²² Wasserstoff ist oder OR²² die gleiche Gruppe wie für L definiert ist), gefolgt von, wenn notwendig, der Entfernung etwaiger vorhandenen Schutzgruppen;
(d) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin W Schwefel ist, Behandeln einer Verbindung der Formel (IX):
(worin R¹&sup5;, R¹&sup6; und R¹&sup7; wie in Formel (I) oben definiert sind) mit einem Schwefel-Donor;
gefolgt, wo erforderlich oder erwünscht, von einem oder mehreren der folgenden Schritte:
(i) Entfernung etwaiger Schutzgruppen;
(ii) Konvertierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines geschützten Derivats davon zur einer anderen Verbindung der Formel (I);
(iii) Isolierung einer Verbindung der Formel (I) in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
13. Verbindungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert zur Verwendung in der Therapie.
14. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Antipilzinfektionen.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Arzneimittelzusatzstoffen.
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