CN1143965A - 碳环化合物 - Google Patents

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Abstract

(1)下式化合物，其中Z是选自下式的一个四氢吡喃基，该化合物具有抗真菌活性，其制备方法及在制药中的应用。

Description

碳环化合物
本发明涉及具有杀菌活性的新型Sordarin衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含有它们的药物组合物和它们在医药中的应用，更具体地说是在预防和治疗由真菌感染引起的包括人类在内的动物疾病中的应用。
英国专利1,162,027号叙述了用培养真菌类Sordaria araneosa的NRRL3196菌种的方法制备抗生素SL2266。据报道SL2266，下文中被称为Sordarin，具有抑真菌活性。该研究小组还在Helvetica ChimicaActa(1971)，51，119-120上叙述了Sordarin降解为Sordaricin。出版的日本专利公开J62040292A号叙述了一种抗生素Zofimarin的制备，据报道它具有杀真菌活性。
Sordarin、sordaricin和zofimarin可以用下式(A)表示其中OR为
Figure A9519202800082
时是sordarin；OR为OH时是sordaricin；和OR为
Figure A9519202800083
虽然Sordarin和zofimarin具有杀菌活性，这两种化合物仅有中度活性，而且对一组真菌生物的试验表明，它们的作用谱有限。现于下文中叙述一组新型杀菌sordarin衍生物，它们具有优良的杀菌活性和宽广的作用谱。因此，根据本发明的第一个方面，我们提供式(I)化合物及其药物上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)或其代谢不稳定衍生物，
Figure A9519202800091
其中Z是选自下式的一个四氢吡喃基其中R1代表氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基或酰氧基；
R2和R3可以分别是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基，或者R2和R3可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O、C＝S或C3-8环烷基；
R4代表氢或CH2H7(其中R7是氢、羟基、C1-4烷氧基或OCOR8基团，其中R8为C1-4烷基或芳基)；
R5和R6可以分别是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基，或R5和R6可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O、C＝S或C3-8环烷基；
n代表0或1；
X和Y可以分别是氧、硫或CR9R10(其中R9和R10可以分别是氢、C1-6烷基、C1-4烷氧或C1-4烷氧C1-4烷基，或R9和R10可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O、C＝S、C3-8环烷基或C＝CHR11，其中R11代表氢或C1-4烷基)；或当X或Y是氧，n是0时，-Y-CR2R3或-X-CR2R3-分别可以代表-N＝CR3-或-NR12-CR2R3-(其中CR2和R3是C＝O，R12是C1-4烷基一个酰基COR13，其中R13是C1-6烷基)或当Y是氧，n是0，X可以代表基团CR11(其中R11定义与上同)，它与该吡喃环以一个双键连接。
R15代表氢、卤素、叠氮基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基(任选被1或2个羟基或其缩酮，或1个或2个C1-3烷氧基取代)、芳基C1-4烷氧基、C3-6链烯氧基、一个基OCOR18(其中R18芳基C1-4烷氧基或一个C1-10烷基，任选含有1个或2个双键)，或C1-6烷氧羰基C1-4烷氧基，R16代表氢或R15和R16可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O或C＝CH2；
R17代表CH2R19，其中R19是氢、羟基、C1-14烷氧基或一个基团OCOR20，其中R20是C1-4烷基；和
W代表一个氧或硫原子或CH2基团；
和基团(a)中的点线表示任选存在另一个键；
适用的药物上可接受的式(I)化合物的盐包括无机碱盐，例如碱金属盐(例如钠、钾盐)和铵盐，以及有机碱盐。适用的有机碱盐包括胺盐，例如叔胺(例如三乙胺)、仲胺(例如二环己胺)，任选取代的苯甲胺(例如苯基苯甲胺或对-溴代苯甲胺)、普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺和三(羟甲基)甲胺盐和氨基酸盐(例如赖氨酸和精氨酸盐)。
下文中提到的式(I)化合物包括该化合物及其药物上可接受的盐。
其它药物上不可接受的盐可以用于制备式(I)化合物，这构成了本发明的另一个方面。
式(I)化合物的代谢不稳定衍生物是在体内转化为式(I)化合物的化合物。这类衍生物的实例包括由分子中的游离羧酸形成的常规代谢不稳定的酯。
读者将会理解，本发明包括任何单独的异构体，包括上述式(I)代表的化合物的光学异构体及其混合物，包括它们的全部或部分外消旋混合物。
这里使用的“烷基”作为一个基团或C1-4烷氧基团的一部分，可以是直链或支链。适用的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正己基和正辛基。
这里使用的术语“芳基”作为一个基团或基团的一部分，表示苯基或杂芳基，其中每一个任选被1或多(例如1、2或3)个原子或选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-4烷氧羰基的基团取代。杂芳基可以是一个5元或6元杂芳环，它含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。适用杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基。
术语“卤素”这里表示氟、氯、溴或碘。
R1是酰氧基时，它可以代表诸如基团OCOR13，其中R13定义与上文相同。
C3-8环烷基的实例包括环戊基和环己基。
X基团的实例包括氧、CR9R10，其中R9和R10分别是氢、C1-4烷氧或C1-4烷基，或CR9R10代表基团C＝O或C＝CHR11，例如C＝CH2，或X代表CR11。
适用的Y基团包括氧或CR9R10，其中R9是氢、C1-4烷氧或C1-4烷基，R10是氢或C1-4烷基。
R18为不饱和C1-10烷基时，它具体可以代表一个直链或支链C5-8烷基，其中含有两个双键，例如，-CH＝ZCH-CH＝ECHCH3。
R15是被羟基或烷氧基取代的C1-6烷氧基时，它可以是诸如2，3-二羟基丙氧基和其衍生的丙酮缩酮或2，3-二甲氧基-丙氧基。
R16优选一个氢原子，R15位于α构型。
R1可以代表，例如氢原子或羟基。
R2可以代表，例如氢或C1-4烷基(例如甲基)，R3可以代表例如氢、C1-4烷基(例如甲基、乙基或正丙基)；或C1-4烷氧C1-4烷基(如甲氧乙基)，或CR2R3可以代表C＝O、C＝S或C3-8环烷基(如环戊基)。
R4可以代表，例如甲基或C1-4烷氧甲基(如甲氧甲基)。
R5和R6可以分别代表诸如氢或C1-4烷基(如甲基)。
由 代表的环体系实例包括
Figure A9519202800122
和
Figure A9519202800124
个别R15基的实例包括卤素(如氟)、叠氮羟基、C1-4烷氧基、苯甲氧基、苯甲氧羰氧基、C1-4烷氧羰氧基和C1-4烷氧C1-4烷氧基(如甲氧乙氧基)、C1-4烷氧羰基-C1-4烷氧基、C1-4烷基羰氧基、2，3-二羟丙氧基，和它们的丙酮缩酮、2，3-二甲氧丙氧基、C3-6链烯氧基，如烯丙氧基或3-甲基烯丙氧基或R15和R16同与其相连的碳原子一起代表C＝O或C＝CH2。
R17可以代表，例如甲基或C1-4烷氧甲基(如甲氧甲基)或羟甲基。
R15优选代表C1-4烷氧基、C3-4链烯氧基、苯甲氧基或OCOR4(其中R4为C1-4烷基)，特别是位于α-构型。
R17优选代表甲基。
W优选代表氧。
本发明化合物的一个特殊集团是式(I)化合物，其中Z是基团
Figure A9519202800125
或
Figure A9519202800126
其中X和Y之一是氧，另一个是氧或基团CR9R10。该基团内，更具体地，R1是羟基或氢；X是氧或CR9R10，其中R9是氢、C1-3烷氧基、C1-4烷基，R10是氢或CR9R10代表基团C＝O或C＝CHR11；Y是氧或CHR9，其中R9是H或C1-4烷基，R2和R3分别代表氢、C1-4烷基，例如甲基、丙基或C1-4烷氧烷基，如甲氧甲基，或R2和R3同与其相连的碳原子一起代表环戊烷基或基团C＝O或C＝S；R5和R6优选氢。
当R1代表羟基或C1-4烷氧基时，R1部分优选位于轴向构型。但R1优选代表氢原子。
R2和R3可以特别地分别代表氢或C1-4烷基。
R4优选代表甲基。
R5和R6优选氢。
n优选代表0。
由 代表的特殊环体系包括
其中R2和R3同上定义；X和Y分别是氧或CR9R10(其中R9和R10同上文定义)；条件是X和Y至少之一是氧或环
在环体系 内，优选的环是那些环，
其中X和Y之一代表氧，另一个代表CR9R10(其中R9和R10分别代表氢或C1-4烷基(如甲基)或CR9R10代表基团C＝O或C＝CH2)，或X和Y均代表氢；R2和R3代表氢、C1-4烷基或基团CO。
读者将会理解，本发明覆盖上文所述所有的特殊和优选基团的组合。
本发明化合物的另一特殊集团是式(I)化合物，其中Z是基团(a)，R1是氢，R4是甲基；
n是0；R2和R3是氢或C1-4烷基，X和Y是氧或Y是氧，X是基团CHR9，其中R9是氢或C1-4烷基、C＝O、C＝CH2，或X是CH，Y是氧，n是0，R2和R3是氢。
本发明化合物的另一特殊集团是式(I)化合物，其中Z是基团(b)，和它的药物上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)，
Figure A9519202800141
其中W是氧或硫，R15同上文定义。更具体地，W是氧，R15是选自C1 -4烷氧基苯甲氧基或OCOR4(其中R4是一个C1-4烷基，如异丙基或叔丁基)或C3-4链烯氧基、C1-4烷氧羰基烷氧基的一个基团。
根据本发明的特定化合物包括：[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-亚甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰基-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，6R，8R]-2，7-二噁-4，6-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-8-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-丙基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸和它们药物上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)或其代谢不稳定衍生物。
式(I)化合物是非常活跃的杀菌剂，用于治疗包括人类的动物真菌感染。例如，它们可用于治疗由下述种类的生物引起的真菌感染，如念珠菌属(如白色念珠菌、无毛念珠菌、(球拟酵母属)、海洋热带生物念珠菌、类秃发念珠菌和假海洋热带生物念珠菌)、隐珠菌属新型细球菌、卡式肺囊虫菌、曲菌属Sp(如黄曲菌和烟曲霉醌曲菌)、球孢子菌属(如粗球孢菌)、芽生菌(如巴西芽生菌)、组织胞浆菌属(如英膜组织胞浆菌)或芽生菌属(如皮炎芽生菌)。它们还可用于治疗由下述种类引起的其它真菌感染：念珠菌属、发癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属(如发癣菌素的mentographytes、红色发癣菌素、犬小孢子菌或絮状表皮癣菌)、或由白色念珠菌引起的粘膜感染。
式(I)化合物还可以用于治疗由下述丝状真菌种类引起的其它感染，如地丝菌属(如棒曲霉素地丝菌)、毛孢子菌属(如热带毛孢子菌)、芽生裂殖菌(如具头芽生裂殖菌)、孢子丝菌属(如孢子丝病菌)、足放线病菌属(如scedosporium apiosperum)、分子孢子霉素(如卡里翁氏病分子孢子霉素)和卵状糠疹癣菌。
式(I)化合物还可用于治疗由原生动物，如弓形体属、似隐孢菌属、利什曼虫属、Tripanosoma、杳螨属和滴虫(Trichomonas)引起的感染。
本发明化合物杀菌活性的体外评价在液体或固体介质中采用确定37℃下培养24至48小时后抑制产物发育的杀菌剂最小抑制浓度(MIC)的杀菌两倍系列稀释技术进行。实际应用中，将含有受试杀菌剂的两倍稀释系列琼脂板或培养液微量稀释盘用诸如白色念珠菌的临床相关病原体标准培养物培养。然后检查该琼脂板或培养液微量稀释盘，看真菌产物是否产生，记录下适当的MIC值。
MFC值(定义为杀死液体介质中至少99.9％的原始接种物的最低杀菌浓度)也可以确定，方法是在琼脂板上从无药对照井、含有产物的第一个井和每个洁净的井中移植0.01和0.1μl的培养液。
式(I)化合物的体内评价可以对接种白色念球菌的白鼠或老鼠施用(如皮下、口服、腹膜内或静脉内施用)系列剂量来进行。未得到治疗的动物在3至9天内死亡，记录下试验化合物对该感染的致命效果有50％的保护作用时的剂量。
从其杀菌活性看，式(I)化合物可用于治疗人类和动物的多种真菌感染。这类感染包括：表皮、皮肤、皮下和系统紫放射菌素感染，如呼吸道、肠胃道。心血管、尿道、CNS感染、念珠菌病和慢性粘液念珠菌病(如真菌性口炎和阴道念珠菌病，以及由真菌引起的皮肤感染、皮肤和粘液皮肤念珠菌病，皮真菌病，包括癣菌病和癣感染、运动员足、甲沟炎、糠疹花斑、红癣、擦烂、真菌性尿布疹、念珠菌外阴炎、念珠菌龟头炎和外耳炎。它们还可用作预防系统和局部真菌感染的预防剂。作为预防剂的应用可以例如作为一种选择性去肠污染的生活方式来采用，以防止免疫受损病人的感染(如爱滋病人、接受癌症治疗或移植的病人)。在抗生素治疗期间防止真菌过度生长在一些疾病的综合症或医原性状态下也是理想的。
尽管在治疗时本发明的化合物可以当作原料化学品施用，但优选提供作为药物制剂的活性配料。因此本发明还提供一种药物制剂，包括式(I)化合物及其生理上可接受的盐，以及它们的一种或多种药物上可接受的载体，和任选的其它治疗和/或预防性配料。载体(们)必须是在与制剂中其它配料的相容性方面“可接受”的，并且必须不对其受体有危害。
本发明的组合物包括那些以一种形式特殊配制用于口服、颊服、胃肠外用药、植入、直肠用药、局部用药、眼部用药或生殖泌尿道用药，或适用于吸入或吹入施用的组合物。
口服片剂和胶囊可以含有常规赋形剂，如结合剂。如浆液、金合欢胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶，淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的粘浆；填充料，例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙烯基乙二醇或二氧化硅；蜕变剂，如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠或crosscarmellose钠；或湿润剂如月桂酰硫酸钠。包括可嚼、可分散或泡腾在内的片剂可以用本领域广为人知的方法被涂覆。口服液的制备可以诸如含水或含油悬浮液、溶液、乳化液、糖浆或酏剂的形式，也可以作为在使用前用于与水或其它合适的载体结合的一种干产品存在。这类液体的制备可以包括常规添加剂，如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或加氢的可食用甲脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸或金合欢胶；非水载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油酯、丙烯基乙二醇或乙醇；以及防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。
如颊服制剂用药，组合物可按常规方法采用片剂或锭剂形式。
根据本发明的组合物可以配制成注射或连续输液施用的腹膜外施用制剂。用于注射的制剂可以采用针剂的单位剂量形式或采用添加防腐剂的多次剂量容器的形式。组合物可以采取悬浮液，溶液或在油或水载体的乳液的形式，并可以含有诸如悬浮、稳定和/或分散剂的配制剂。可供选择地，活性配料可以是使用前与合适的载体结合的粉末，载体如无菌的、无热原的水。
如果吸入施用，本发明的组合物可以一种气雾剂的形式由带压包或喷雾器中方便地输送，它使用一种合适的挥发剂，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。如果采用带压气雾剂，剂量单位可以由用阀输送计量的药剂来确定。
可供选择地，吸入施用时，本发明的组合物可以干粉组合物的形式，如化合物的粉末和一种合适的粉末基质的混合物，粉末基质如乳糖或淀粉或药物本身的一种改性物理形式。粉末组合物可以以例如诸如明胶或泡状的胶囊或注射药筒的形式提供单位剂量，粉末可以在吸入器或吹入器的帮助下从其中施用。
本组合物可以采用栓剂形式，如包含一种常规的栓剂基质，或采用栓托形式，如包含一种常规的栓托基质。
本组合物还可以制成局部施用的制剂，采用油膏、脂膏、胶体、乳液、香波、粉末(包括喷雾粉末)、栓托、塞、喷雾、浸液、气雾剂、滴剂(如眼、耳或鼻滴剂)或倾注剂的形式。例如，油膏和乳膏可以加入合适的稠合和/或凝胶剂与水或油基制成制剂。施用于眼部的油膏可以使用无菌组份用无菌方法制造。例如倾注剂可以制成兽医用含有有机溶剂，任选与配制剂如稳定剂和溶解剂一起的油，阴道插入用栓托剂和塞剂可以用常规技术制成，如果合适，可以含有一种泡腾载体。这类组合物还可以包含其它活性配料，如皮质类固醇，抗生素或抗寄生虫药以在适当情况下使用。
鼻内用药液体的制备可以采用溶液或悬浮液的形式，而且可以含有常规的赋形剂，如紧张调节剂，例如氯化钠、右旋糖或甘露醇；防腐剂，例如氯化苯甲烃铵、利尿剂、苯乙醇；以及其它制剂，如悬浮、缓冲、稳定、分散和/或调味剂。
经皮肤施用可能会受一个适用体系的设计影响，该体系促进活性化合物通过皮肤吸收，而且一般会包括一种包含在粘性粘帖块之内的碱制剂，该粘帖块包含背衬薄膜、膜和释放衬里。这类体系可以包括吸收增强剂，如醇或者通过促进离子电渗疗法而起作用。
本发明的组合物还可以制成储存剂型。这类长效制剂可以通过移植(例如皮下或肌肉内)施用，或通过肌肉内注射施用。因此，例如，本发明的一个化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(如作为可接受油中的一种乳液)或离子交换树脂，或作为微溶的衍生物，如作为微溶盐，一同做成制剂。
如果组合物包括剂量单位，每一单位将优选含有0.001mg至1000mg，有利地0.01mg至400mg的活性配料，其中本发明的一个化合物口服施用。成人的日用剂量优选在0.001mg至5000mg活性配料，最优选0.01mg至2000mg，它可以每日1至4次施用，例如，取决于施用途径和病人条件以及被治疗的疾病。
化合物可以使用例如多达50mg/kg/天的活性配料进行静脉内注射。治疗期由响应率而不是由任意的天数来决定。
本发明的化合物还可与其它治疗剂结合，因此在另一方面本发明提供一种结合，包括一种本发明的化合物和另一种治疗活性剂。
因此，例如本发明的化合物可以与一种或多种其它杀菌剂结合使用，例如polienic衍生物，如两性霉素B、制霉菌素、两性霉素B的脂制剂、吡咯衍生物如(氟康唑、Intraconazole、酮康唑、咪康唑、克霉唑、ZD-08070、UK-109496)，5-氟代野靛碱、Pneurnocandin或Echinocandine衍生物，如西洛芬净、LY-303366、L-733560和/或一种或多种免疫调制剂，如一种干扰素如(IFN-γ)、interleukine如(IL-1、IL-2、IL-3和IL-8)和菌丛激发素，〔(G)-CSF，(M)-CSF和(GM)-CSF〕和防御素。特别有利的与本发明化合物一起使用的化合物包括Intraconazole、氟胞嘧啶、氟康唑或两性霉素。
当本发明化合物与其它杀菌剂结合施用时，本发明化合物和其它杀菌剂可以用推荐的最大临床剂量或较低剂量施用。
上述结合可以方便地以一种药物制剂形式，并且因此，含有上述结合和其药物可接受载体的药物制剂构成本发明的另一方面。这类结合的独立组份可以先后或同时地以分离或结合的药物制剂形式施用。
当本发明化合物与第二种治疗剂结合治疗同一病症时，每一化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。适用的剂量对本领域熟练技术人员来说是很易于理解的。
根据本发明的另一方面，我们提供一个式(I)化合物及其生理上可接受的盐或药物组合物，它包括如上所述用于治疗尤其是动物(特别是人)的真菌感染的式(I)化合物及其生理上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，我们提供式(I)化合物或其生理上可接受的盐在制造治疗人或非人动物患者的真菌感染药物中的应用。
根据本发明的另一方面，我们提供一种治疗人或非人动物患者体的真菌疾病的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的盐施用至该病体上。
本领域熟练技术人员会理解，这里提到的治疗扩大到对既成病况或感染的预防和治疗。
本发明化合物可用下述方法制备。
因此，制备式(I)化合物的一般方法(A)，其中Z是基团(a)，包括反应式(II)化合物生成所需的环体系，然后除去羧基保护基团。
Figure A9519202800191
(其中R1和R4同在上面式(I)中的定义，Rp为一羧基保护基团，X和Y同在上面式(I)中的定义，但X和/或不能代表CR9R10)。
根据方法(A)的第一个实施方案，式(Ia)化合物，其中R1和R4同上面式(I)中的定义，n为0，X和Y均为氧，可以通过下述方法制备：用化合物(L)2CR2R3(其中L是一合适的离去基团)处理式(III)的二醇：
Figure A9519202800201
(其中R1和R4同在上面式(I)中的定义，Rp为一羧基保护基团)，然后除去羧基保护基团。当R2和R3均代表氢时，成环反应可以方便地通过在大约室温下，优选在相传递的条件下，使用例如四烃铵盐(如溴化四丁铵)，在一种强碱存在下，例如碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠)，用二卤甲烷(如二溴甲烷)处理式(III)化合物来实现。当R2和R3至少之一是C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基或CR2R3是C3-8环烷基时，成环反应可以方便地通过在约室温下，一种适用的溶剂中，如酮(如丙酮)、腈(如乙腈)或卤代烃(如二氯甲烷)，优选在一种适用的酸的存在下，如p-甲苯磺酸或p-甲苯磺酸吡啶鎓，用酮(RO)2CR2R3(其中R是C1-6烷基，如甲基)处理式(III)化合物来实现。式(Ia)化合物，其中X和/或Y代表硫，可以类似地从对应于式(III)化合物的中间体制备，其中二醇羟基中的一个或两个用硫羟代替。当CR2R3代表C＝O或C＝S，成环反应可以方便地使式(III)化合物与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑在合适的溶剂中，如烃(如甲苯)或醚(如四氢呋喃)中，在回流条件下反应来实现。任选地，当CR2R3代表C＝S，成环反应可以通过下述方法实现：在烃溶剂(如回流甲苯)中，用锡氧化物(如氧化二丁基锡)处理式(III)化合物，然后在烃溶剂(如甲苯)中在约室温下加入卤代硫羰甲酸酯(如氯代硫羰甲酸苯酯)。
根据方法(A)的另一实施方案，式(I)化合物，其中R1和R4同上文式(I)定义，R2和R3之一代表C1-6烷基，另一代表氢、C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基，(CR5R6)n代表CR5R6，其中R5和R6同上文式(I)定义，X和Y均代表氧，可以用下述方法制备：在烃溶剂(如回流甲苯)中，用锡氧化物(如氧化二丁基锡)处理式(III)的二醇，，然后在适用的溶剂如醚(如四氢呋喃)中加入烯丙基卤化物Hal CR5R6CR2＝CHR14(其中R14是氢或C1-6烷基，Hal是卤素，如溴)和氟化物盐(如氟化四丁基铵)，将混合物加热至温度在约40°至80℃范围内，得到式(IV)化合物。
Figure A9519202800211
它可以通过环化反应转化为所需式(Ia)化合物，环化包括分子内亲电子加成，由汞盐(如三氟乙酸汞)引发，然后氢化还原，例如用氢化三烷基锡(如氢化三丁基锡)，随后除去羧基保护基团。反应可以方便地在约室温下，在诸如醚(如四氢呋喃)的合适溶剂存在下来实现。
在方法(A)的另一实施方案中，式(Ia)化合物，其中R1至R4同上文式(I)定义，n是0，X和Y之一代表氧，另一个是CR9R10(R9和R10之一代表C1-6烷基，另一个代表氢、C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基或CR9R10代表C＝CHR11)，可以用下述方法制备，在烃溶剂(如回流甲苯)中，并任选在氟化物盐(如氟化四丁基铵)的存在下，用锡氧化物(如氧化二丁基锡)处理式(III)化合物，然后或者向其中加入烯丙基卤化物HalCR2R3CR9＝CHR14或炔基卤化物HalCR2R3C≡CR11(其中R11、R14和Hal同上文定义)，或者在二醇羟基之一的保护后向其中加入烯丙基卤化物或炔基卤化物，得到式(V)化合物
Figure A9519202800221
(其中X1代表OH和Y1代表OCR2R3CR9＝CHR14或OCR2R3C≡CR11或X1代表OCR2R3CR9＝CHR14或OCR2R3C≡CR11和Y1代表一个受保护的羟基)。成环可以通过下述方法完成：先除去羟基保护基团，如果它存在的话，然后活化游离羟基，例如形成一个S-烷基二硫代碳酸酯(如S-甲基二硫代碳酸酯)，然后在游离基条件下闭环，例如在活化剂的存在下[如偶氮二(异丁腈)]，在回流条件下，在烃溶剂(如甲苯)中，用一个供氢体，如加氢还原剂(如诸如氢化三丁基锡的氢化三烷基锡)，处理活化中间体的溶液，然后除去羧基保护基团。S-烷基二硫代碳酸酯的生成可以方便地用下述方法实现：在低温(如约0℃)条件下，在合适的溶剂如醚(如四氢呋喃)中，在咪唑的存在下，用强碱金属碱(如氢化钠)处理式(V)化合物，其中X1和Y1之一是OH，另一个是OCR2R3CR9＝CHR14或OCR2R3C≡CR11，然后在室温下加入二硫化碳和卤代烷(如甲基碘)。
在方法A的另一个实施方案中，式(I)化合物，其中Y是氧，n是0，R2和R3是氢，X是基团CR9R10，可以用下述方法制备，使式(V)化合物，其中X1是羟基，与三苯膦，碘和咪唑在合适的溶剂，如四氢呋喃中反应，产生所需的4碘代衍生物(Va)。所需的环闭合可以在游离基条件下，例如在烃溶剂中，并在加热条件下与一个氢化三烷基锡反应实现。
在方法(A)的另一实施方案中，式(I)化合物，其中Y是氧、X是NR12，基团CR2R3是C＝O，可以用下列方法制备：在非质子传递溶剂如四氢呋喃中使式(Va)的碘代化合物与氢化钠和异氰酸酯R12NCO反应，然后除去羧基保护基团。
在方法(A)的另一实施方案中，式(I)化合物，其中R1和R4同上定义，R2和R3分别代表氢、C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基或CR2R3代表C3-8环烷基，n是0，X和Y之一代表-NR12-(其中R12同上述式(I)定义)，另一个代表氧，可以用下列方法制备：式(VI)化合物或其受保护的衍生物的N-酰化作用，(其中X11和Y11之一是OH，另一个是NH2)，例如在常规条件下使用诸如酰基氯的酰基卤，然后在合适的酸存在下，如对-甲苯磺酸或对-甲苯磺酸吡啶鎓，和诸如卤代烃(如二氯甲烷)的合适溶剂中，在约室温下，用醛或酮R2R3C＝O或二烷基乙缩醛R2R3C(OAlkyl)2处理酰胺，然后除去存在的任何保护基团。
在方法(A)的另一个实施方案中，式(Ia)化合物，其中R1和R4同上述式(I)定义，n是0，-X-CR2R3或-Y-CR2R3-代表N＝CR3-(其中R3是C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基)，剩余的Y或X是氧，可以通过用亚氨基酯R3C(＝NH)OR(其中R是C1-6烷基，如甲基)处理式(VI)化合物的方法来制备。
另一常用方法B，式(I)化合物，其中Z是基团(a)，Y是氧，n是0，R2和R3是氢，X是CH，可以按下列方法制备：(其中R21是基团CHO，或是其被保护的衍生物，Rp是被保护的羧基)；在非质子传递溶剂如醚(如四氢呋喃)中，在诸如叔丁醇钾的一种碱的存在下，使式(VII)化合物与重氮甲基膦酸二烷基酯反应，然后除去羧基保护基团Rp，以及如果需要还除去醛类保护基团。
4-氧代四氢吡喃衍生物(VII)可用常规方法如Swern氧化法氧化相应的4-羟基衍生物来制备。
制备式(I)化合物的常用方法(C)；其中Z是基团(b)，W是氧，包括环化式(VIII)化合物，然后，如果需要，除去任何存在的保护基。
Figure A9519202800242
(其中R15a、R16a和R17a同上述式(I)中R15、R16、R17定义，或是其受保护的衍生物，Rp是氢或羧基保护基团，L是适用的离去基团，如烷基或芳基磺酰氧基，R22是氢或OR22是L所定义的相同基团)。
环化反应可以方便地用下述方法实现：在约室温下，在合适溶剂如二甲基甲酰胺或醚(如四氢呋喃)中，用强碱，如碱金属氢化物(如氢化钠)处理式(VIII)化合物。可供选择地，醇溶剂(如甲醇)中的钠可以使用，尤其当OR22是L所定义的同样基团时，在这种情况下，碱体系中加入适合溶剂如卤化烃(如二氯甲烷)中的式(VIII)化合物溶液，反应方便地在室温至回流温度下进行。
制备式(I)化合物的另一常用方法(D)，其中W是硫，包括用供硫体处理式(IX)化合物：(其中R15、R16和R17同上式(I)中定义)。因此，例如，反应可以用下述方法方便地实现：在高温(如约80°至120℃)下，优选在合适碱如三烷基胺(如三乙胺)的存在下，在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中，用5，5-二甲基-2-硫赶(thiolo)-2-硫代-1，3，2-二噁磷基烷处理式(IX)化合物。
式(IX)化合物可以方便地用式(VIII)化合物用下法制备，其中L是羟基，OR22代表合适的离去基团，如烷基或芳基磺酰氧基团，使用方法(C)所述条件，然后，如果需要，除去任何存在的保护基团。
另一常用方法(E)包括一个互变反应，其中式(I)化合物由一个不同的式(I)化合物或其受保护的衍生物制备。
根据方法(E)的第一个实施方案，式(I)化合物的羧基保护衍生物，其中Z是基团(a)，R1是羟基，可以转变为一个对应的式(I)化合物，其中R1是氢，采用的步骤包括(i)根据前述方法生成S-烷基二硫代碳酸酯和(ii)除去该基团，方法是在烃溶剂(如甲苯)中在高温下(如约80至120℃)用氢化物还原剂(如氢化三烷基锡，如氢化三丁基锡)处理中间体化合物溶液，然后除去羧基保护基。
在方法(E)的另一实施方案中，式(I)化合物，其中Z是基团(a)，其中R1是C1-4烷氧和/或R4是C1-4烷氧甲基，可以按下列方法制备：烷基化一个被保护的式(I)化合物的衍生物，其中R1是羟基和/或R4是羟甲基，任何不稳定基团(如羧基和羟基)被保护，然后除去存在的保护基团。烷基化反应可以方便地先与强碱金属碱(如氢化钠)反应，再与卤代烷反应(如甲基碘)。这一反应可以在约0°至30℃的范围内的温度下在合适的溶剂如醚(如四氢呋喃)中进行。
在方法(E)的另一实施方案中，式(I)化合物，其中R1是酰氧基和/或R4是CH2OCOR8，可以用下列方法制备：酰基化一个被保护的式(I)化合物的衍生物，其中R1为羟基和/或R4是CH2OH，任何不稳定基团(如羧基和羟基)被保护，然后除去存在的任何保护基团。酰基化反应可以用常规方法进行，如在活化剂如二环己基碳化二亚胺和一种合适的碱如二甲基氨基比啶的存在下，用羧酸或者酰卤化物(如酰氯)处理，任选在合适的碱如吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下处理。
根据方法(E)的另一实施方案，式(I)化合物，其中R1是平伏构型的羟基，可以由一个受保护的式(I)化合物的衍生物制得，其中R1是直立构型的羟基，任何的不稳定基团(如羧基、羟基和CHO基)被保护，然后除去任何存在的保护基团。这一异构化反应可以方便地分两步实现，包括(i)将2’-直立键OH氧化为一个氧代基，方法是用合适的氧化体系处理[如在吡啶的存在下在诸如卤代烃(如二氯甲烷)的溶剂中，该溶剂中含有乙酸酐，用氧化铬处理]，和(ii)将氧代基还原为一个平展的OH基，使用的是合适的还原剂，如氢硼化物(如氢硼化钠)。反应可以方便地在0°至10℃的温度范围内，在合适溶剂如醇(如含水甲醇)中进行。
在方法(E)的另一实施方案中，式(I)化合物，其中R1是卤原子，可以从被保护的式(I)化合物的衍生物制备，其中R1是羟基，然后除去任何存在的保护基团。取代反应与构型反转一起进行。因此，例如，直立OH基可以方便地转化为平伏碘原子，方法是将碘加入反应原料溶液中，在诸如烃(如甲苯)的合适溶剂中在三苯膦和碘的存在下进行，然后加热混合物(如在回流状态下)。
氟原子可用类似方法引入，方法是在合适溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或芳烃(如甲苯)中，在约室温下，用合适的氟化剂如二乙基氨基硫的三氟化物(DAST)处理。
在方法E的另一实施方案中，式(I)化合物，其中Y是氧，n是0，R1和R2是氢，X是CH，或其被保护的衍生物，可以转变为相应的化合物，其中X是CH2，方法是在合适溶剂中，用氢和合适催化剂如以炭为载体的钯，进行还原，然后除去羧基保护基团。
在方法E的另一实施方案中，式(I)化合物，其中Y是氧，n是0，R2和R3是氢，X是基团C＝CH2，可以用氧化法，如用四氢化锇和高碘酸钠，被转变为相应的化合物，其中X是基团C＝O。
类似的式(I)化合物，其中Y是氧，n是0，R2和R3是氢，X是基团C＝CH2，可以转化为相应的式(I)化合物，其中R2和R3和与其相连的碳原子代表基团C＝O，方法是例如吡啶中的三氧化铬氧化。
根据方法(E)的另一实施方案，羧基被保护的式(I)化合物的衍生物，其中R15是羟基，可以转化为相应的式(I)化合物，其中R15是卤素，方法是标准的排代反应，然后除去羧基保护基团。因此，例如羟基被氟原子排代可以方便地用构型转变来实现，方法是向溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)中的反应原料溶液中加入二乙基氨基硫三氟化物(DAST)。反应可以方便地在室温下实现。
在方法(E)的另一实施方案中，式(I)化合物，其中R15是C1-6烷氧基或任选取代的烷氧基和/或R17是C1-4烷氧甲基，可以用下述方法制备：烷基化一个被保护的式(I)化合物的衍生物，其中R15和/或R17含有游离羟基，任何不稳定基团(如羧基和羟基)被适当保护，然后除去存在的保护基团。烷基化可以方便地实现，方法是先与强碱金属碱(如氢化钠)反应，然后与卤代烷(如甲基溴)反应。反应可以在合适的溶剂如醚(如四氢呋喃)中，在约0°至50℃温度下进行。如果合适，铵盐，如卤化四烷铵(如碘化四丁铵)也可以存在。
可供选择地，直链或支链烷基可以分两步方便地引入，第一步包括在约室温下在如二甲基甲酰胺溶剂中，在如碳酸盐(如碳酸铯)的碱存在下，用合适的链烯基卤化物将其链烯基化，第二步包括加氢步骤，在约室温下，在钯催化剂(如10％的以炭为载体的钯)存在下进行。
在方法(E)的另一实施方案中，式(I)化合物，其中R15为CH2OCOR20或R1是OCOR18，可以用下述方法制备：酰基化一个受保护的式(I)化合物的衍生物，其中R17是CH2OH，或R15是羟基，任何不稳定基团(如羧基和羟基)被保护，然后除去任何存在的保护基团。酰基化反应可以用常规方法进行，如在活化剂如二环己基碳化二亚胺和合适碱如二甲基氨基吡啶存在下用羧酸处理，或任选在合适碱如吡啶或二甲基氨基吡啶存在下，使用酰卤(如酰氯)处理。
根据方法(E)的另一实施方案，式(I)化合物，其中CR15R16代表C＝O，可以用下法制备：氧化被保护的式(I)化合物的衍生物，其中R15是羟基，任何不稳定的基团(如羧基和羟基)被保护，然后除去任何存在的保护基团。氧化反应可以方便地实现，方法是在三氟乙酸酐的存在下加入合适的氧化剂如二甲亚砜。氧化反应在合适溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)中，在高温(如约40°至80℃)下方便地进行。
式(I)化合物，其中CR15R16代表基团CH＝CH2，可以按下法制备：对应的式(I)化合物或其被保护的衍生物，其中CR15R16是基团C＝O，与烷基三苯鏻卤化物和烷基锂在非质子传递溶剂如四氢呋喃中反应。
式(I)化合物，其中R15是叠氮基团，可以由对应的式(I)化合物或其被保护的衍生物制备，其中R15是羟基，方法是与甲苯磺酰卤反应，然后用碱金属的叠氮化物如叠氮化锂在非质子传递溶剂如二氯甲烷中处理得到的甲苯磺酸衍生物。
上述许多步骤都需要除去一个或多个保护基团作为最后步骤以提供所需的式(I)化合物。因此，另一个通用方法(F)包括脱保护一个受保护的式(I)化合物的衍生物。这里使用的合适的羧基和羟基保护基团包括任何常规的保护基团，如“Protective Groups in OrganicChemistry”，Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press，1973)或“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene著(John Wiley和Sons，1991)所述。合适的羧基保护基团的实例包括芳烷基，如二苯甲基、对-甲氧苯甲基和甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。合适的羟基保护基团的实例包括芳烷基，如对-甲氧苯甲基和酯基，如苯甲氧基羰基。醛基可以方便地以环酮形式被保护。
保护基团可以用常规方法除去，因此，二苯基甲基可以方便地用三氟乙酸或在钯催化剂(如10％以炭为载体的钯)存在下氢解除去。苯甲氧羰基可以方便地在钯催化剂(如10％以炭为载体的钯)的存在下氢解除去。对-甲氧苯甲基可以方便地用2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌除去。甲硅烷基，如三甲基甲硅烷乙基或叔丁基二甲基甲硅烷可以方便地用氟化物离子除去。环缩酮基团可以方便地用加入合适酸如氢氯酸的方法转化为醛基。
式(II)化合物可以方便地用下法制备：
Figure A9519202800291
(其中Rp为羧基保护基团)。式(X)化合物与式(XI)化合物或其受保护的衍生物反应
Figure A9519202800292
(其中R1、R4、X和Y同上面式(II)中的定义)，然后，如果必要，除去任何存在的保护基团。反应可以方便地通过在酸，如氢溴酸-三苯膦的存在下，在合适的溶剂如烃(如甲苯)中将(X)和(XI)加热至温度为40°至80℃来实现。
当式(XI)中的XH和YH代表羟基，这些可以作为酰氧基(如乙酰氧基)方便地被保护，在与式(X)化合物反应后除去保护基团。乙酰氧基保护基团的除去可以方便地在室温下，在合适溶剂如醇(如甲醇)中，加入合适的碱，如醇盐(如甲醇钠)来实现。
前述反应尤其适用于制备式(II)化合物，其中R4不是甲基。R4为甲基时，式(II)化合物可以更方便地从4’-脱甲基sordarin，一种式(XII)化合物制得
Figure A9519202800301
因此，例如，式(III)化合物，其中R4代表甲基，可以通过用常规方法保护(XII)中羧基来制备，然后，如果合适，用上述互变方法将2’-直立羟基转变为一个不同的R1基团。当变换2’-直立羟基时，可能有必要保护3’和4’羟基。保护可以方便地实现，方法是用方法(A)的第一个实施方案中所述步骤生成一个异亚丙基。随后为提供二醇官能而除去该基团，可以通过用诸如无机酸(如氢氯酸)的酸处理来实现。
当式(XII)化合物的羧基用二苯甲基保护时，保护反应可以方便地进行，方法是在醇溶剂(如甲醇)和/或卤代烃(如二氯甲烷)中，用二苯重氮甲烷，作为卤代烃溶剂(如二氯甲烷)中的溶液方便地加入，处理式(XII)化合物溶液。
式(II)化合物，其中X和Y代表氧或硫，也可以用对应的受保护的式(I)的衍生物脱羰基化反应制备，其中CR2R3代表C＝O，n＝0。脱羰基化反应可以方便地实现，方法是在一种合适溶剂如醇(如甲醇)中加入烷氧化合物(如CH3ONa)。
式(X)化合物可以方便地用常规羧基保护法由sordaricin制备。因此，例如，当式(X)化合物中的Rp代表三甲基甲硅烷乙基时，该基团可以用下法引入：在高温(如回流温度)下，方便地在合适的溶剂如醚(如四氢呋喃)中，用O-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-N，N’-二异丙基异脲处理sordaricin。当Rp代表二苯基甲基时，该基团可以用上述方法引入。
当羧基被保护的sordarin或式(XII)化合物衍生物的羟基用对甲氧基苯甲基保护时，该基团可以用下法引入：在烃溶剂(如回流甲苯)中与锡氧化物(如氧化二丁基锡)反应，然后在氟化物盐(如氟化四丁基铵)的存在下，加入对-甲氧基苯甲基的卤化物。当用苯甲氧羰基保护时，该基团可用下法引入：在合适的胺碱如4-二甲基氨基吡啶的存在下，在溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或乙腈中，与苯甲基卤代甲酸酯反应。
基团L在式(VIII)中的生成，其中L是烷基或芳基磺酰氧基和/或基团R22O，其中R22O是烷基或芳基磺氧基，可以用下法实现：在合适的溶剂如吡啶的存在下和任选也包括胺碱(如4-二甲基氨基吡啶)，或在卤代烃溶剂(如二氯甲烷)中，在合适胺碱(如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，用烷基或芳基磺酰卤与合适被保护的sordarin或式(XII)化合物的衍生物反应。反应可以方便地在约室温下进行。其它基团可以用常规方法类似地引入。
读者将会理解到，在根据方法(C)的环化之前，将羟基转化为希望的R15基是合适的。因此，合适保护的4’-脱甲基sordarin或式(II)化合物，其中R15a为羟基，的衍生物可以反应，用常规方法将4’-羟基转变为希望的R1基团。因此，例如，转变为C1-6烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基或芳基C1-4烷氧基可以用常规的烷基化反应实现，例如按照上述各种方法。提供其中R15是氢的化合物，而除去羟基可以方便地分两步实现，包括(i)生成S-烷基二硫代碳酸酯，方法是在低温(如约0℃)下，在合适溶剂如醚(如四氢呋喃)中，在咪唑的存在下，用强碱金属碱(如氢化钠)处理，然后大约在室温下加入二硫化碳和卤代烷(如甲基碘)，和(ii)除去该基团，方法是在烃溶剂(如甲苯)中，在高温(如约80°至120℃)下用氢化还原剂(如氢化三烷锡，如氢化三丁基锡)处理中间体化合物溶液，任选在活化剂[如偶氮二(异丁腈)]的存在下。转化为C2-6烷基可以方便地实现，方法是(i)如上所述生成S-烷基二硫代碳酸酯；(ii)用链烯基取代该基团，方法是在上述用于除去S-烷基二硫代碳酸酯基团的条件下，与三烷基链烯基锡化合物反应，和(iii)将该链烯基还原为烷基，例如在合适的钯催化剂(如10％以炭为载体的钯)的存在下加氢反应。
式(I)化合物的碱盐可以方便地生成，方法是用合适的盐或碱处理式(I)化合物。因此，例如，盐可以方便地制备，方法是用合适地选自钠或钾的氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐或乙酸盐(如氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或乙酸钾)、乙酸铵、乙酸钙和L-赖氨酸的一种盐或碱处理式(I)化合物。盐可以用诸如下列方法制备：在合适溶剂如醇(如甲醇)或二噁烷中，在温度为0℃至80℃，并方便地在约室温下，将合适的盐或碱(如果需要，可以是一种水溶液)加入式(I)化合物的溶液或悬浮液中。
药物上可接受的盐还可以用常规方法从其它盐制备，包括其它药物上可接受的式(I)化合物的盐。
式(I)化合物的代谢不稳定酯可以由存在的羧基生成，用常规方法制备，类似地，代谢不稳定酯还可以用存在于分子内的任何游离羟基制备。
新型式(XII)化合物可以方便地按下文所述的发酵法制备，或通过生物转化脱去sordarin的甲基来制备。
发酵法包括培养一种能够制造式(XII)化合物的微生物，然后将式(XII)化合物从生物体中分离出来。
能够制造式(XII)化合物的微生物将方便地是Sordaria araneosa的突变种，它可以采用标准方法分析从微生物发酵得到的受试样品，筛选突变作用幸存物，从而容易地辨别出来，详细地说，被方便使用的微生物是保藏在CAB International Mycological Institute，Genetic ResourceReference Collection，Bakeham Lane，Egham，Surrey TW20 9TY，England永久生物集的Sordaria araneosa的一个突变种。该种于1994年6月10日由Institute收到，随后被赋于新种登记号IMI362184，接收日期和生(寿)命确认日期分别为1994年6月13日和21日。Institute是BudapestTreaty认可的一个International Depository管理局。实例74给出了迄今识别的IMI362184特征。
本发明在另一方面提供了微生物IMI362184本身及其突变体。
IMI362184的突变体可以自发产生，或用多种方法制备，包括HIAdler在Proceedings of the Symposium，Vienna 1973，p241，InternationalAtomic Energy authority，“Radiation and Radioisotopes for IndustrialMicroorganisms”上Techniques for the Development of Microorgqnisms中所概要介绍的那些方法。这些方法包括离子化辐射、化学方法，如用N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(NTG)处理，热、基因技术，如重组和转变，以及选择性的自发突变体技术。
发酵法制备式(XII)可用常规方法实现，即在碳、氮和无机盐的可同化源存在下培养一种合适的生物，然后分离出所需的产品。
碳、氮和无机盐的可同化源可以或从简单或从复杂营养物中得到。碳源一般包括葡萄糖、麦芽糖、淀粉、甘油、糖蜜、糊精、乳糖、蔗糖、果糖、半乳糖、肌醇、D-甘露糖醇、豆油、羧酸、氨基酸、甘油酯、醇、烷和植物油。碳源一般会含有0.5至10％重量的发酵介质。果糖、葡萄糖和蔗糖是优选的碳源。
氮源一般包括豆粉、玉米浸渍酒液、酒糟、酵母萃、棉籽粉、胨、磨坚果粉、麦芽萃、糖蜜、酪蛋白、氨基酸混合物、氨(气体或溶液)、铵盐或硝酸盐。脲和其它酰胺也可以使用。氮源一般含有0.1至10％重量的酵母介质。
可以引入培养介质的营养无机盐包括能够产生下列离子的常用盐：钠、钾、铵、铁、镁、锌、镍、钴、锰、钒、铬、钙、铜、钼、硼、磷酸根、硫酸根、氯和碳酸根等离子。
生物体的培养一般在20°至40℃下进行，优选20至35℃，尤其是25℃左右，理想的条件是通风和搅拌，如摇振或搅拌。介质最初用少量菌丝体和/或孢子培育。得到的植物接种体可以被转移至发酵介质中，或至在转移至主要发酵介质中之前进一步生长的一个或多个种子阶段。发酵一般在pH3.5至9.5下进行，优选4.5至7.5。可能需要将碱或酸加入发酵介质以使pH值保持在希望的范围内。可以加入的合适的碱包括碱金属氢氧化物，如含水的氢氧化钠或氢氧化钾。合适的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸。
发酵期可以是4-30天，优选约5-l5天。防泡剂可以存在以控制过度发泡，加入间隔时间可以根据需要而定。碳和/或氮源还可以根据需要加入发酵介质中。
式(XII)化合物主要与细胞有关，带入溶液的方法可以是加入酸和一种掺水有机溶剂，或者可以优选地加入碱(如氢氧化钠)。细胞可以用离心、常规过滤或膜过滤的方法从溶液中分离。随后可以任选用酸，如硫酸处理液体，直至pH值低于6(如约pH4.5)。
式(XII)化合物可以分离并净化，可采用多种分馏方法，如吸附-洗脱，沉降、部分结晶、溶剂萃取和可以多种方法结合的液-液分离。
现已发现，吸附至一固体载体上后洗脱尤其适用于分离净化式(IX)化合物。适用的固体载体包括二氧化硅，无官能大网络吸附树脂，如交联苯乙烯二乙烯基苯聚合物树脂，如CG161和Amberlite XAD-2、XAD-4、XAD-16或XAD-18树脂(Rohm&Haas Limited)或KastellS112(Montedison)；取代的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，如Diaion SP207(Mitsubishi)；阴离子交换剂(如IRA958或Macro Prep HighQ(BioRad)]，有机溶剂-兼容交联葡聚糖，如Sephadex LH20(PharmaciaUK Limited)，或倒相载体，如烃交联二氧化硅，如C18-联二氧化硅。
式(XII)化合物还可以用液体阴离子交换剂如LA2分离和净化。
洗脱(XII)化合物的合适溶剂当然取决于吸附剂的性质。使用聚合物树脂如XAD-16时，与水以各种比例混合的可掺水溶剂如甲醇、丙酮、异丙醇或乙腈可能特别合适。
式(XII)化合物在萃取/分离过程中是否存在可以用常规技术监测，如高能液体色谱(HPLC)或UV光谱，或采用旋光或化合物的其它性质监测出来。
如果得到的式(XII)化合物的形式是有机溶剂中的溶液，例如在吸收/洗脱净化后，溶剂的除去可以采用常规方法，如蒸发，以得到所需的化合物。如果需要，化合物可以另外采取色谱技术净化，如逆流色谱，采用的是一个旋管萃取器，如多层旋管萃取器或高性能液相色谱或超临界流体色谱，如炭、氧化铝、钒、聚合物树脂或二氧化硅为吸附剂，有或没有固定相。适用于式(XII)化合物色谱净化/分离的溶剂/洗脱剂自然取决于吸附剂的性质。若使用C8固定二氧化硅，乙腈和水的混合物特别适用。可供选择地，化合物还可以用溶剂萃取法净化，如使用诸如酮(如丙酮或甲乙酮)、卤代烃、醇(如甲醇)、二醇(如1，2-丙二醇或1，3-丁
          二醇)或酯(如乙酸甲酯或乙酸乙酯)的有机溶剂。另一可供选择的是，式(XII)化合物溶液用吸附剂进一步净化，当加入适当吸附剂量时(如DEAE-纤维素)，它选择性地除去杂质，或者用结晶法(如从乙腈和水的混合物中)或上述诸法结合，进一步净化。
Sordarin生物转变为4’-脱甲基Sordarin，式(XII)化合物，可以通过下法实现：在含有合适生物体和碳、氮源的培养物中培养Sordarin，包括上文所述碳、氮源，然后将式(XII)化合物从培养物中分离出来。
能够在4’-位脱去Sordarin甲基的微生物可以容易地识别出来，方法是用小型试验，用标准方法分析所得试验样品，如使用HPLC。已被识别为Sordarin脱甲基剂的微生物的实例是：缠绕链霉菌ATCC31963，Streptomyces avermitilis ATCC31272，畜群链霉菌NRRL3176，抗生链霉菌ATCC31771，龟裂链霉菌ATCC23955，普拉特链霉菌ATCC29778，马书链霉菌ATCC23934，泛温链霉菌ATCC14975，Nocardia orientalis ATCC43491和Cunninqhamella echinulata vareleqans ATCC36112
生物体的培养一般在20°至40℃，优选20°至35℃，特别是约28℃下进行，理想的条件是通风和搅拌，如振摇或搅拌。介质最初可以用少量菌丝体和/或孢子培养。得到的植物接种物可以转移至发酵介质中或至一个或多个萌芽阶段，在转移至主发酵介质中之前的阶段中，接种物进一步生长(约1-3天以上)。主发酵介质中还包括Sordarin，发酵一般在pH为3.5至9.5，优选4.5至7.5下进行，可能需要向发酵介质中加入碱或酸，以维持pH值在所需范围内。可以加入的合适的碱包括碱金属氢氧化物，如含水氢氧化钠或氢氧化钾。合适的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸。发酵可以进行2至5天，优选约3天。防泡沫剂可以存在以控制过度起泡，加入间隔可以根据需要而定。碳和/或氮源也可以根据需要加入发酵介质中。
将式(XII)化合物从发酵培养液中分离和隔离出来可以用前述一般方法实现。若需将液体pH值降低至低于pH6(如约pH2.5)，可以方便地用加入酸如正磷酸的方法实现。
可以理解，生物转变可以按照多种可供选择的方法实现。如，在加入Sordarin在诸如缓中剂、残余(废弃)的发酵介质或水中的溶液中之前，细菌可以生长和收获。同样可行的是合适的酶可以分离和使用(与合适的辅酶一起)或者可以无性繁殖和过度表现。
如上所述，Sordarin和Sordaricin是已知的可以用相关技术领域中所述技术制得的化合物。因此，例如，用培养Sordaria araneosa NRRL3196(还作为ATCC36386保藏在ATCC中)的方法制备，这在英国专利说明书1,162,027号上有所叙述。下文中公开了采用类似方法制备Sordarin的具体实例。
Sordaricin可以方便地用下法制备：发酵条件类似于用由Sordariaaraneosa NRRL3196或其合适的突变体制备Sordarin的条件，用合适色谱法分离出所需化合物，这样的一个突变体已保藏在CAB InternationalMycological Institute，Genetic Resource Reference Collection，BakehamLane，Egham，Surrey TW20 9TY，England的永久生物集中。该种系于1994年8月11日由Institute收到并接受，随后被授以登记号IMI362947，生(寿)命认可日期1994年8月19日。Institute是Budapest Treaty认可的一个国际保藏管理局。迄今为止由此识别的IMI362947的特征在实例75中给出。
本发明在另一方面提供微生物IMI362947本身及其突变体。
获得IMI362947突变体及其遗传材料的方法类似于前文IMI362947所述。
Sordaricin还可以由Sordarin生物转变制备。生物转变可以方便地用培养培养物中的Sordarin的方法实现，培养物中含有合适的生物体和碳、氮源、包括上述源，然后从培养物中分离出Sordaricin。
能够将Sordarin转变为Sordaricin的微生物可以容易地识别出来，方法是用小型试验，用标准方法分析所得试验样品，如使用HPLC。我们已识别一种这样的微生物，并将其与National Collections of Industrial andMarine Bacteria Limited(NCIMB)，23St.Machar Drive，Aberdeen AB2 1RY，Scotland保藏在一起。该种系于1994年8月4日由NCIMB收到，同一天被作为专利接受保藏，微生物的生(寿)命得以确认。具有实例76给出特性的Cory neform种微生物已被授以登记号NCIMB40675。NCIMB是Budapest Treaty认可的一个国际保藏管理局。
本发明因此在另一方面提供微生物NCIMB40675本身及其突变体。
根据本发明的另一方面，我们提供NCIMB40675及其突变体的遗传基因材料，它参与了Sordarin到Sordaricin的生物转变过程。
获得NCIMB40675的突变体及其遗传材料的方法类似于前文IMI362184所述。
NCIMB40675的培养一般在20°至40℃，优选20°至35℃，特别是约28℃下实现，理想条件是通风和搅拌，如振摇或搅拌。介质最初可以用少量菌丝体和/或孢子培养。得到的植物接种物可转移至发酵介质中或至一个或多个萌芽阶段，这一阶段中，在转移至主发酵介质中之前进一步生长(约1-3天以上)。主发酵介质中还包括Sordarin，发酵一般在pH为3.5至9.5，优选约7.5下进行。可能需要向发酵介质中加入碱/或酸，以维持pH值在所需范围内。可以加入的合适的碱包括碱金属氢氧化物，如含水氢氧化钠或氢氧化钾，合适的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸。发酵可以进行4至8天，优选约6天。防泡剂可以存在以控制过度起泡，加入间隔可根据需要而定。碳和/或氮源也可根据需要加入发酵介质中。
可以理解，生物转变可以按多种可供选择的方法去实现。如，在加入Sordarin诸如缓冲剂、残余(废弃)发酵介质或水溶液中之前，细菌可以生长和采集。同样可行的是合适的酶可以分离和使用与合适的辅酶一起或者可以无性繁殖和过度表现。
从发酵培养液中分离和隔离出Sordaricin可以用前述一般方法实现。若需将液体pH值降至约6，可以方便地加入诸如正磷酸的酸。
可以理解，前述制备Sordaricin的发酵法和生物转变法代表了本发明的另一方面。
下面举例说明本发明的各方面，但本发明并不被它们限制。制备1Sordarin的制备
Sordarin araneosa NRRL3196(ATCC36386)的培养物在琼脂介质上生长，直至成熟产物出现。将含有产物的直径6mm塞子转移至无菌水或Brain Heart Infusion培养液(Oxoid)＋10％丙三醇中，并分别贮存于环境温度或-140℃下。含有两个这种琼脂塞子的悬浮液用于培植含有50mL介质FS的250mL锥形烧瓶。介质FS                        g/L胨(Oxoid L34)                 10麦芽提取液(Oxoid L39)         21丙三醇(Glycerine CP)          40Junlon 110(Honeywell&Stein)    1蒸馏水
培养物在以50mm为直径作轨道运动，在250rpm速率下操作的旋转振摇器上在25℃下培养5天。用发育的接种物的等分试样(2mL)接种另外含有介质FS(50mL)的250mL锥形烧瓶，接种方法如上所述。80mL的膨体振摇烧瓶发育的接种物用于接种两个含有5L介质FS的7L发酵罐。发酵温度在25℃。培养物在400rpm下搅拌，并在2Lpm通风。发酵三天后，用10L培养物培养含有500L介质SM55VAR的780L发酵罐。SM55VAR                          q/LGlucidex32D(Roquette Frere)      74胨    (Oxoid L37)                10Proflo(Traders Protein)          30甜菜糖蜜                         15MgSO4.7H2O(BDH)                5CaCO3(BDH)                      5FeSO4.7H2O(Sigma)              2ZnSO4.7H2O(BDH)                0.04L-trytophan(Sigma)                2PPG2000(K&K Greef)                0.5硅    1520(Dow Coming)            0.04蒸馏水
发酵控制在25℃。培养液在300-350rpm下搅拌，在200Lpm通风。将70％(w/v)Meritose(Tunnel Refineries)溶液加入培养物以维持一定的残余葡萄糖浓度。加入蒸馏水以维持500L的培养物体积。若要求控制发泡，加入PPG2000防泡剂。用反相HPLC分析全部的培养液萃取液(在含水乙腈＋1％三氟乙酸中)，看是否存在Sordarin。11天后当培养液样品萃取液显示Sordarin滴定度为0.6g/L时，采集培养物。发酵培养液中加入氢氧化钠成0.1M，在室温下贮存一夜后在旋转真空过滤器上通过Dicalite过滤(向培养液中加入1％Dicalite以帮助过滤)。用浓硫酸将滤液调节至pH6-7，溶液施用于XAD16树脂(10体积滤液/体积树脂)。在用丙酮∶水(3∶1；2柱体积被收集)洗脱Sordarin之前，在培养液箱中用水和丙酮∶水(1∶3)洗涤吸附剂，以得到清洁的洗脱。整个过程的流率在1-2柱体积/小时之间。洗出液浓缩至小体积(8.5L)。用磷酸将浓缩液调节至pH3，在室温下静置一夜，使沉淀的Sordarin下沉。倾析出上层清液，然后离心分离，弃去上层清液。用75％含水乙腈吸收离心颗粒和沉淀物，得到3.9L深棕色溶液。边搅拌边向其中加入1.0L 0.2MNH4H2PO4，用磷酸将溶液调节至pH4.0，得到最终体积5.0L，近似60％乙腈的组合物-0.1M NH4H2PO4。上述得到的粗Sordarin溶液(5.0L)在移动相50％乙腈-0.1M NH4H2PO4，pH4(50L)乙腈使体积达100L，水中含有575gNH4H2PO4和40mL H3PO4)，7mm Kromasil C8的柱(15cm×25cm)上分10次注射(每次450-500mL)，经过制备HPLC，乙腈流率为600mL/min，用UV吸光率(λ210nm)监测。
在15.4至19.2min之间洗脱的部分被收集。将10次注射(23L)汇集的部分用水稀释至50L，并将该溶液用泵经Kromasil塔以28L/h打回，用水(25L)洗涤塔，然后用90％乙腈(10L)洗脱。将洗出液蒸发，得到残余物1300mL，将残余物冷冻干燥，得到浅黄色(buff)粉末的标题物化合物(105.6g)。产品的MS和NMR分析显示，结果与真正的Sordarin样品相当。制备2Sordarin的钾盐的制备
如制备1所述将Sordarin araneosa NRRL3196(ATCC36386)保存在-140℃下的Brain Heart Infusion培养液(Oxoid)＋10％丙三醇中，含有2个琼脂塞子的悬浮液用于接种含有50mL介质FS的250mL锥形烧瓶。在以直径50mm轨道运动的250rpm下操作的旋转振摇器上在25℃下将培养物培养5天。发育的接种物的等分试样(2mL)用于接种另外含有介质FS(50mL)的250mL锥形烧瓶，接种方法同上。80mL膨体振摇烧瓶发育的接种物用于接种两上含5L介质FS的7L发酵罐。发酵控制在25℃下。培养物以400rpm的速率搅拌，在2Lpm下通风。发酵3天后，10L培养物用于接种含有500L介质SD1的780L发酵罐。SD1                              g/LMeritose(Tunnel refineries)       22乳糖                              20Glucidex 32D(Roquette Frere)      30Arkasoy(The British Arkady Co.)   20CSL                               20FeCl3.6H2O                      0.05NH4H2PO4                       5ZnSO4.7H2O(BDH)                 0.1PPG2000                            0.5蒸馏水
发酵控制在25℃。培养液在350rpm下搅拌，在200Lpm通风。加入蒸馏水以维持500L的培养物体积。若要求控制发泡，加入PPG2000防泡剂。用倒相HPLC分析全部的培养液萃取液(在含水乙腈＋1％三氟乙酸中)，看是否存在Sordarin。6天后当培养液样品萃取液显示Sordarin滴定度为1.3g/L时，采集培养物。50L采集的发酵培养液试样中加入氢氧化钠至0.1M，在4℃下贮存一夜。在旋转真空过滤器上通过Dicalite过滤，除去生物体，向培养液中另外加入2％Dicalite以帮助过滤。用浓硫酸将滤液调节至近似pH6。以320mL/min(0.64床体积/分钟)的速度用泵使培养液提取液穿过Amberchrom CG61树脂床。用HPLC监控洗脱液。45分钟后(相当于被泵压的体积为14.4L)Sordarin开始穿透(漏液)，泵被迫停止。先用水(2L)再用25％v/v丙酮溶于水(2L)的溶液洗涤吸附剂。用75％v/v丙酮的水(1.5L)溶液洗脱Sordarin。75％v/v的丙酮洗脱液在40℃下旋转蒸发至约200mL。加入200mL丁-1-醇。继续蒸发至剩下粘性油(含有一些丁-1-醇)。用热甲醇(2×500mL)萃取油状残余物。萃取液合并、过滤(Whatman no 1纸)，然后在40至45℃下蒸发，得到粘性油。用热丙酮(2×500mL)萃取该油。丙酮萃取液合并，过滤并蒸发至得到粘性油。加入丙-2-醇(350ml)，油在45℃下被溶解，得到清亮棕色溶液。将2-乙基己酸钾(30％w/w的丙烷-2-醇溶液，54g)称重并放入500mL锥形烧瓶中。将含有Sordarin的丙烷-2-醇溶液倾入锥形烧瓶，搅拌内容物，并使之在室温下静置4h。用Sordarin钾盐(约5mg)向溶液播种，将该烧瓶塞住，在4℃下贮存3天。真空(No4烧结漏斗)过滤生成的灰白色固体，用丙-2-醇(约20-30mL)洗涤滤饼。将固体转移至结晶碟中，在真空下用P2O5干燥16小时，得到标题物化合物(10.5g)。制备3Sordarin钾盐的制备
按制备1的方法制备500升培养物的培养液。加入氢氧化钠将培养液配成0.1M，4天后在0℃下在旋转真空过滤器上通过Dicalite床过滤。向培养液中加入1％Dicalite以帮助过滤。用浓硫酸将滤液的pH值调节至9.6至7.5。用H3PO4调节滤液(10L)至pH6，并以1-1.5床体积/小时的流率施用于装填水的XAD-16树脂床(200mL)。先用水(1床体积)再用25％含水异丙醇(2.5床体积)洗涤树脂床，然后用纯异丙醇洗脱。50mL初馏物馏出后，收集100mL异丙醇洗脱物。汇集富Sordarin部分2-6(含)并蒸发至一半体积。加入异丙酮使体积重新达到500mL，然后用共沸精馏法再将其蒸发至一半体积，除去残余水。第三次蒸发至一半体积后，过滤残余物，用异丙醇洗涤过滤器。向合并的滤液和洗液(400ml)中加入钾2-乙基己酸(8g)的异丙醇(100ml)溶液。用Sordarin钾盐向混合物中播种，在4℃下静置几天，与此同时结晶现象发生。在No.3多孔状淀土上过滤晶体，用少许冰冷的异丙醇洗涤，真空干燥，得到淡棕色粉末状标题化合物(4.85g)。制备44’-脱甲基Sordarin的制备(i)按制备1所述将IMI362184保存在-140℃下的Brain Heart Infusion培养液(Oxoid)＋10％丙三醇中。含有2个琼脂塞子的悬浮液用于接种含有50mL介质FS的250mL锥形烧瓶。在以50mm直径轨道运动的以250rpm速率操作的旋转振摇器上将培养物于25℃下培养5天。用发育接种物的等份试样(2mL)另外接种250mL含有介质FS(50mL)的
锥形烧瓶，培养方法同上。用80ml膨体振摇烧瓶的发育的接种物分别接种两个含5L介质FS的7L发酵罐。发酵控制在25℃。培养物在400rpm下搅拌，在2Lpm下通风。发酵3天后，用10L培养物接种含500L介质SM55VAR(如制备1所述)的780L发酵罐。发酵控制在25℃。培养液在350rpm下搅拌，在500Lpm下通风。将70％w/v的Meritose(Tunnel Refineries)溶液加入培养物中，以维持一定的残余葡萄糖浓度。加入蒸馏水，维持培养物体积在500L。用反相HPLC分析全部培养液萃取液，看是否存在4’-脱甲基Sordarin。10天后当培养液试样的萃取液显示4’-脱甲基Sordarin滴定度为0.8g/L时采集培养物。用氢氧化钠将发酵培养液做成0.1M，室温下放置1小时后在旋转真空过滤器上通过Dicalite过滤(向培养液中加入1％Dicalite帮助过滤)。用浓硫酸将滤液调节至pH4.5，溶液施用于XAD16树脂(20g产品/L树脂)。用0.1％的磷酸和乙腈∶水1∶4(6柱体积)洗涤吸附剂(10柱体积)，然后用乙腈∶水(1∶1，2柱体积)洗脱产品。整个过程中流率为1-2柱体积/小时之间。加入丁-1-醇将洗脱液浓缩至干燥，用甲醇(12L)在60℃萃取固体，然后在60℃下用丙酮(10L)萃取。用no3玻璃多孔性淀土过滤每一步产生的不溶性材料，如前所述将萃取液浓缩至干燥。固体从乙腈∶水(3∶7)中结晶，然后从同一溶剂中重结晶，用P2O5干燥至恒重，得到标题化合物(244.0g)，质子NMR分析显示与真正的4’-脱甲基Sordarin的试样相当。(ii)上述(i)中的发酵步骤之后，并且用氢氧化钠将培养液配成0.1M后，用ETNA 10A膜(10k Dalton封闭)过滤。用水通滤后，大量的渗透液是清亮溶液。用浓硫酸调节至pH5.2后，将滤液以每小时2柱体积的流率装入一XAD16树脂柱中，最终负荷量为每升树脂32g 4’-脱甲基Sordarin。先用0.1％v/v磷酸然后用20％V/V乙腈/水(每次10柱体积)，以每小时2柱体积的速率洗涤柱。以每小时2柱体积的速率用65％乙腈/水洗脱柱。弃去初馏物0.75柱体积。85％的装入的4’-脱甲基Sordarin在下一个1.6柱体积的洗脱液中回收。用2％w/vDE52纤维素处理过滤出的富洗脱液，搅拌5分钟。将处理过的DE52洗脱液的等分试样用旋转蒸发器浓缩至最初体积的62％(43％乙腈)。浓缩后的洗脱液保持在4℃ 15小时产生结晶，用玻璃多孔性淀土过滤，收集生成的固体。用4滤饼体积的30％v/v乙腈/水洗涤晶体，在30℃真空干燥。从浓缩洗脱液中回收淡灰色固体状标题化合物(1.94g)。制备5筛选能够在4’位将sordarin脱甲基的微生物
能够在4’位将Sordarin脱甲基的微生物可以用下法鉴别：在以250rpm振摇的50mL锥形瓶中在28℃(细菌)或25℃(真菌)接种10mL体积的SB1(细菌)或FB1(真菌)。2天后，sordarin被添加至最终浓度0.5mg/mL(从200mg/mL的80％乙醇的储液中取液)，然后再将烧瓶培养3天。在Eppendorf试管中将500μl的全部培养物试样与500μl80％乙腈/2％三氟乙酸混合，在室温下萃取30分钟。将在microfuge中将试样离心得到的萃取上层清液用isocratic HPLC分析，看是否存在4’-脱甲基sordarin。在3.35mins用活动相为35％的乙腈水溶液，以流率2mL/min，采用Splerisorb C6柱(5μm，15cm×4.6mm)，洗脱4’-脱甲基sordarin。用此方法鉴别出下列微生物是sordarin脱甲基物。缠绕链霉菌                   ATCC31963Streptomyces avermitilis     ATCC31272畜群链霉菌                   NRRL3176抗生链霉菌                   ATCC31771龟裂链霉菌                             ATCC23955普拉特链霉菌                           ATCC29778马书链霉菌                             ATCC23934泛温链霉菌                             ATCC14975Nocardia orentalis                     ATCC43491Cunninghamella echinulata var elegans  ATCC36112SB1介质                             g/LArkasoy                             25酵母萃取液                          5K2HPO4                           5葡萄糖                              20蒸馏水pH7FB1介质豆油                                30Arkasoy                             10酵母萃取液                           5K2HPO4                            5葡萄糖                               20蒸馏水pH5.5制备6sordarin的生物转化法制备4’-脱甲基sordarin
将0.3mL缠绕链霉菌ATCC31963(于-20℃下贮存于15％v/V丙三醇中)的孢子悬浮液植入250mL锥形烧瓶中的30mLSB1介质中，得到在28℃下，在旋转振摇器上以250rpm速率培养的种子培养物。4天后，用0.5mL该液在于28℃下，250rpm下培养48小时的250mL烧瓶中接种35mL SB1。在这一阶段中，培养物以10mL量等分试样，进入已加入5mg sordarin(从200mg/mL储液的乙醇溶液中)的50mL
锥形烧瓶中。继续培养3天。向全培养液(14m1)中加入80％v/v乙腈的水(14mL)溶液，混合物维持在室温下，偶作搅拌。30分钟后，离心除去细菌。蒸发除去乙腈，用正磷酸将水溶液的pH值调节至2.5。溶液穿过含Amberlite XAD-16树脂的柱(床体积5mL)。先后顺序用水(10mL)、10％v/v乙腈的水溶液(20mL)、30％V/V乙腈的水溶液(10mL)、50％v/v一乙腈的水溶液(20mL)和90％V/V乙腈的水溶液(10mL)洗涤吸附剂。用HPLC监控馏分，4’-脱甲基sordarin在50％v/v乙腈的水洗脱液中。将含有4’-脱甲基sordarin的馏分在室温下真空蒸发至干燥，残余物重新溶解于35％v/v乙腈的水(15mL)溶液。用制备HPLC法净化4’-脱甲基sordarin。柱           Spherisorb5微米C6 25cm×2.5cm流率         25ml/min监测         UV210nm下移动相       将0.05M磷酸二氢铵的水溶液加入350mL乙腈至
         1000mL。用正磷酸将pH值调节至2.5。注射体积     4.5ml10.0分钟后在这些条件下洗脱4’-脱甲基sordarin。四次HPLC运行汇集的部分用水1∶1洗脱，然后用泵打回至二氧化硅上(在用乙腈洗涤和用水重新平衡之后〕。用水(200mL)洗涤吸附剂，被吸附的产品用95％v/v乙腈的水(200ml)溶液洗脱。蒸发乙腈/水洗脱液。以除去有机溶剂，含水溶液冷冻干燥，得到白色粉末状4’-脱甲基sordarin(1.5mg)。δ(1H，CDCl3)；9.74(s，1H)；6.08(brd，3，1H)；4.70(d，1.5，1H)；4.16(d，9.5，1H)；4.08(dd，4.5，3.5，1H)；3.88(dd，4.5，1.5，1H)；3.75(dq，8.5，6，1 H)；3.62(d，9.5，1H)；3.68(dd，8.5，3.5，1H)；2.65(m，1H)；2.34(m，1H)；1.32(d，6，3H)；1.30(d，12.5，1H)；1.23(m，1H)；1.04(d，7，3H)；0.99(d，7，3H)；0.81(d，7，3H)制备7sordaricin的制备
制备1的步骤后开始进行包括制备HPLC阶段在内的下面的步骤。收集在21.4和25.0之间洗脱的部分。从10次注射(22L)汇集的部分用等体积的水稀释，该溶液以28L/h经Kromasil柱用泵打回。用水(20L)洗涤柱，然后用90％乙腈(4.5L)洗脱柱。将该洗脱液与由已经过同样步骤的类似发酵作用来的对应的洗脱液部分(4.5L)合并。用旋转蒸馏法浓缩合并的90％乙腈洗脱液，直至产物开始结晶(体积约1.6L)。残余物在60℃的水池中加热，加入最小体积的乙腈得到澄清的溶液。溶液在4℃下冷却和贮存。经No.3多孔性淀土过滤，真空干燥，得到棕色固体。从乙腈∶水(40∶60)中重结晶，产品过滤。用25％乙腈洗涤，真空干燥，得到标题化合物(10.7g)。产品的MS和NMR分析显示，结果与真正的sordaricin试样相当。制备8Sordarin生物转化为Sordaricin
用0.2mL NCIMB40675的悬浮液接种含有补充以0.2％酵母萃取液的50mL营养培养液(Oxoid)的250mL锥形烧瓶。在以50mm直径轨道运动的速率为250rpm的条件下操作的旋转振摇器上，在28℃下将培养物培养29小时。用发育的接种物的等分试样(1mL)另外接种含有补充以0.1％酵母萃取液的50mL双重浓度营养液(Oxoid)的250mL
锥形烧瓶。按上述方法培养24小时。汇集62个此类烧瓶，提供2.65升发育的培养物，向其中加入30升sordarin发酵滤液，将pH调节至7.5，按制备1制备。反应在70升发酵罐中进行。搅拌速度200rpm，在0.5VVM下通风。加入1N盐酸，将pH调节至7.5。6天后，约16g sordarin转化为srodaricin。生物转化培养液在真空过滤器上经Dicalite过滤。用水洗涤床，得到31.5L、pH8.2的滤液。用H3PO4将其调至pH6.0，在290mL/min下用泵使之穿过Amberchrom CG161树脂床(25cm×5cm)。用0.1％H3PO4(2L)和25％乙腈(4L)洗涤Amberchrom床，然后用60％CH3CN(2L)洗脱。用旋转蒸发法浓缩洗脱液，直至开始结晶，然后在60℃水池中加热残余物，加入最少量的乙腈以得到澄清的溶液。在4℃下将其冷却冷藏一夜。过滤晶体，用25％乙腈洗涤，真空干燥，得到棕色粉末。粗产品从1L乙腈∶水(40∶60)中重结晶、过滤、洗涤、干燥，方法同上，得到浅棕色针状sordaricin(6.15g)。制备9sordarin生物转化为sordaricin
用从NCIMB40675的琼脂培养物中得到的全环表面产物接种含补充以0.2％酵母萃取液的50mL营养物培养液(Oxoid)的250mL锥形烧瓶。在以50mm直径轨道运动、速率为250rpm下操作的旋转振摇器上在25℃下接种培养物26小时。用1mL发育的培养物的等分试样接种250mL上述锥形烧瓶。向烧瓶中补充以纯sordarin的80％乙醇溶液，得到最终浓度1.25mg/mL。按上述方法培养烧瓶8天，然后形成365mL含sordaricin的培养物培养液。离心分离生物转化混合物，除去NCIMB40675细菌，倾析上层清液(350mL)。向上层清液中加入WhatmanPartisil P40 ODS-3(5mL，用乙腈预湿)，将混合物的pH值用H3PO4调节至4.0。在Buchner漏斗上过滤掉Partisil，用乙腈(100mL)洗脱，然后用75％乙腈(100mL)洗脱。合并后的洗脱液蒸发至含水残余物为10-15mL。在60℃水池中加热，加入乙腈，直至得到澄清的溶液，然后维持加热条件，并加入水，直至溶液浑浊。在4℃下冷却、贮存混合物几天。在No.3多孔性淀土上过滤晶体，用水洗涤，真空下用P2O5干燥，得到白色针状sordaricin(92mg)。制备10Sordaricin的制备
用1安瓿冷冻的IMI362947在250mL锥形烧瓶中培养50mL种子介质FS。在以50mm直径轨道运动的在250rpm下操作的旋转振摇器上在25℃下培养烧瓶6天。用发育的接种物的等分试样(1mL)培养4个含50mL振摇烧瓶制备的介质SM55/A的250mL锥形烧瓶。SM55/A                                 g/lMaltodextrin MD30E(Roquette Frere)     120甜菜糖蜜                                15胨    (Oxoid L37)                       10Proflo(Traders Protein)                 30L-Tryptophan(Sigma)                     2ZnSO4.7H2O(BDH)                       0.04FeSO4.7H2O(Sigma)                     2CaCO3(BDH)                             5MgSO4.7H2O(BDH)                       5在蒸馏水中配制，在121℃下高压蒸煮120分钟。
按上述方法将这些培养物培养7天。汇集烧瓶内容物，在室温下偶尔搅拌的条件下用1N氢氧化钠(4mL)处理40mL的试样45分钟。然后在3000rpm下离心分离20分钟将细菌除去，取出上层清液并用盐酸调节其pH值至3。溶液穿过Bond Elut柱(1g尺寸，C18)，用水洗涤吸附剂，然后用90％v/v乙腈的水(15ml)溶液洗脱。在室温下蒸发洗脱液至干燥，残余物置于50％v/v乙腈的水(9ml)溶液中吸收。用制备HPLC净化sordaricin：柱           Spherisorb5微米ODS-2(25cm×2.1cm)流率         25ml/min移动相       用水将550ml乙腈配制成1000mL，每升移动相加入
         1ml三氟乙酸监测         210nm注射体积     4.5ml
6.0分钟后在这些条件下洗脱sordaricin。收集含有sordaricin的部分，室温下旋转蒸发除去乙腈，水溶液冷冻干燥至得到白色粉末状标题化合物(8.9g)。中间体1[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-B-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在室温下逐滴向4’-脱甲基Sordarin(10g)的甲醇(200ml)溶液中加入0.35M二苯基重氮甲烷(90ml)的二氯甲烷溶液，搅拌混合物6小时。溶剂蒸发至干燥，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作洗脱剂在硅胶闪蒸柱中对残余物色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(12.6g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.65(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.09，3.76(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，4.01(m，1H，H-2)，3.84(m，1H，H-3′)，3.75(m，1H，H-5′)，3.69(m，1H，H-4′)，2.73(t，1H，H-1，J＝4.2Hz).中间体2[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-亚异丙基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-(IH)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
向中间体1(650mg)的15ml二甲氧丙烷∶丙酮(1∶2)溶液中加入对-甲苯磺酸(10mg)。溶液在室温下搅拌1.5小时，然后加入碳酸钾(1.0g)，继续搅拌30分钟，溶剂蒸发至干燥。粗混合物中的乙酸乙酯(50ml)与水(25ml)分离，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水相，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干燥。用乙酸乙酯∶已烷(1∶3)作洗脱剂在硅胶上对残余物闪蒸色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(600mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.24(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.57(d，1H，H-1′，J＝3.0Hz)，4.30(dd，1H，H-3′，J＝3.6和5.7Hz)，4.07(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.95-3.93(m，1H，H-2′)，3.85(dd，1H，H-4′，J＝5.7和9.3Hz)，3.75(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.44(dq，1H，H-5′，Jd＝9.3Hz，Jq＝6.3Hz)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体3[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-2-亚戊基)-β-D-吡喃阿卓糖氧基)-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-(IH)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
向中间体1(500mg)和对-甲苯磺酸(5mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入2，2-二甲氧戊烷(2ml)。混合物在室温下搅拌2小时。加入碳酸钾(150mg)，继续搅拌30分钟。溶剂蒸发至干燥，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)和(30∶70)作洗脱剂在硅胶上对残余物闪蒸色谱分离，得到标题化合物(474mg)δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.24(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.57(d，1H，H-1′，J＝2.1Hz)，4.30(dd，1H，H-3′，J＝3.9和6.0Hz)，4.04(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.94-3.91(m，1H，H-2′)，3.86(dd，1H，H-4′，J＝6.3和9.6Hz)，3.73(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.45(dq，1H，H-5，Jd＝9.0Hz，Jq＝6.0Hz)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体4[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-(4-甲氧基-2-亚丁基)-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a.5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
向中间体1(350mg)和P-甲苯磺酸(5mg)的二氯甲烷(4ml)悬浮液中加入2，2，4-三甲氧戊烷(1ml)。混合物在室温下搅拌1小时。加入碳酸钾(150mg)，继续搅拌30分钟。溶剂蒸发至干燥，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)和(4∶6)作洗脱剂在硅胶上对残余物闪蒸色谱分离，得到标题化合物(290mg)立体异构比为3∶1。主要成分的δ(1H，CDCl3)信号：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.20(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.57(d，1H，H-1′，J＝2.1Hz)，4.31(dd，1H，H-3′，J＝3.9和6.0Hz)，4.05(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.95-3.90(m，1H，H-2′)，3.88(dd，1H，H-4′，J＝6.0和9.3Hz)，3.73(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.51(t，2H，CH2O，J＝7.2Hz)，3.50-3.45(m，1H，H-5′)，3.33(s，3H，CH3O)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体5[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-环亚戊基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
向中间体1(160mg)的二氯甲烷：1，1-二甲氧环戊烷(3∶1，4ml)悬浮液中加入P-甲苯磺酸(5mg)。混合物在室温下搅拌2小时。加入碳酸钾(1g)，继续搅拌30分钟。溶剂蒸发至干燥，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作洗脱剂在硅胶上对残余物闪蒸色谱分离，得到标题化合物(142mg)δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.25(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.55(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，4.17(dd，1H，H-3′，J＝3.0和5.1Hz)，4.08(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.95(dt，1H，H-2′，Jd＝1.8Hz，Jt＝3.0Hz)，3.81(dd，1H，H-4′，J＝5.1和9.3Hz)，3.76(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.42(dq，1H，H-5′，Jd＝9.3Hz，Jq＝6.3Hz)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体6[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-2-O-(甲硫基)硫代羰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
中间体2(100mg)和咪唑(1mg)在氮气氛围中溶解于干四氢呋喃(4ml)中。加入氢化钠(5mg)，室温下搅拌悬浮液0.5小时。加入二硫化碳(27μl)，继续搅拌20分钟，加入甲基碘(18μl)。2小时后加入1N氯化铵(20ml)停止反应。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物，用盐水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，溶剂蒸发至干燥。用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)作洗脱剂在硅胶上在闪蒸色谱柱中净化残余物，得到标题化合物(110mg)。δ(1H，CDC13)：9.71(s，1H，CHO)，7.44-7.25(m，10H，2Ph)，6.96(s，1H，CHPh2)，6.01(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，6.90(dd，1H，H-2′，J＝2.4和5.4Hz)，4.85(d，1H，H-1′，J＝2.4Hz)，4.53(dd，1H，H-3′，J＝5.4和6.3Hz)，4.00(dd，1H，H-4′，J＝6.3和8.7Hz)，3.93(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.65(dq，1H，H-5′，Jd＝8.7，Jq＝6.3Hz)，2.68(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.59(s，3H，CH3S).中间体7[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β 7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
(i)中间体6(95mg)在氮气氛围中溶解于甲苯(5ml)中，并加热至110℃。在1.5小时内边搅拌边逐滴加入氢化三丁基锡(64μl)的干甲苯(5ml)溶液。再继续加热1.5小时，加入甲醇(2ml)，溶剂蒸发至干燥。用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)作洗脱剂在硅胶上对残余物作闪蒸色谱，得到标题化合物(42mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.44-7.25(m，10H，2Ph)，6.98(1H，s，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.54(dd，1H，H-1′，J＝2.7和9.3Hz)，4.39(dt，1H，H-3′，Jd＝2.7Hz，Jt＝3.6Hz)，4.04(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.67(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.65(dd，1H，H-4′，J＝3.6和8.7Hz)，3.44(dq，1H，H-5′，Jd＝6.3Hz，Jq＝8.7Hz)，2.75(t，1H，J＝3.9Hz).
(ii)氢化三丁基锡(5.5ml)无水甲苯(150ml)溶液用氩物流脱气1小时，并加热至回流。在2小时内加入中间体6(6g)无水甲苯(50ml)溶液。继续加热，直至反应完全(1.5小时)。减压除去溶剂，得到粗产品，用己烷和己烷∶乙酸乙酯(20∶1至15∶1)作洗脱剂在硅胶上对该粗产品作闪蒸色谱，得到标题化合物(4g)。中间体8[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β 7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-(4-甲氧-2-亚丁基)-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下和氮气氛围中，向中间体4(600mg)无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢化钠(30mg)和咪唑(5mg)。溶液搅拌10分钟，加入二硫化碳(147μl)，20分钟后加入甲基碘(127μl)，继续搅拌30分钟。加入1N氯化铵(20ml)，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，溶剂蒸发至干燥。用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)作洗脱剂在硅胶上对残余物作闪蒸色谱，得到白色泡沫体。泡沫体在氮气氛围中溶解无水甲苯(10ml)中，在115℃下在两小时内逐滴加入氢化三丁基锡(0.46ml)的甲苯(10ml)溶液。继续加热2小时。溶剂蒸发至干燥，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱法净化残余物，得到标题化合物(260mg)，立体异构比为4∶1。δ(1H，CDCl3)：9.63(s，1H，CHO)，7.44-7.20(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.53(dd，1H，H-1′，J＝2.7和8.7Hz)，4.42(dt，1H，H-3′，Jd＝3.0Hz，Jf＝4.2Hz)，4.03(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.68(dd，1H，H-4′，J＝5.1和9.3Hz)，3.66(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.52(t，2H，CH2O，J＝7.2Hz)，3.40(dq，1H，H-5′，Jd＝9.3Hz，Jq＝6.3Hz)，3.34(s，3H，CH3O)，2.74(t，1H，H-1，J＝4.2Hz).中间体9[1R-(1α，3aβ，4β 4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-硫代羰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
中间体1(0.500g)和硫代羰基二咪唑(0.270g)在四氢呋喃(10ml)中的混合物回流6小时。溶剂真空蒸发，得到黄色残余物，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，在硅胶闪蒸柱上对残余物作色谱，得到标题化合物(0.263g)。δ(1H，CDCl3)：9.71(s，1H，CHO)，7.44-7.26(m，10H，2×Ph)，6.97(s，1H，CO2CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.93(dd，1H，H-3′，J＝3.9和7.2Hz)，4.63(d，1H，H-1′，J＝2.1Hz)，4.61(dd，1H，H-4′，J＝7.2平和9.3Hz)，4.12(m，1H，H-2′)，4.08(d，1H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.74(d，1H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.64(m，1H，H-5′)，2.69(m，1H，H-1).中间体10[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-B-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在室温下逐滴边剧烈搅拌边向中间体7(1.5g)的四氢呋喃(30ml)和甲醇(15ml)混合物的溶液中加入1N盐酸溶液(15ml)。一旦反应结束(TLC控制)，加入饱和碳酸氢钠(50ml)和乙酸乙酯(200ml)，分离混合物。用水(2×100ml)洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到残余物。用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)和(2∶1)作洗脱剂在硅胶上闪蒸做色谱，得到白色泡沫状标题化合物(1.1g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.64(dd，1H，H-1′，J＝2.1和9.6Hz)，4.11(m，1H，H-3′)，4.06(d，1H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.70(m，2H，H-5′and 8aCH2)，3.34(m，1H，H-4′)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体11[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-硫代羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
中间体10(160mg)和氧化二丁基锡(124.5mg)无水甲苯(15ml)悬浮液在装有Dean-Stark冷凝器的烧瓶中加热回流2小时，然后在室温下的氮气氛围中静置。向得到的溶液中加入苯基一氯代硫羰甲酸(69μl)的干甲苯(5ml)溶液。6小时后，TLC控制显示反应完成。减压除去溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)和(15∶1)洗脱，对粗混合物在硅胶上做闪蒸色谱，得到无色油状标题化合物(150mg)。δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.97(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.10(m，1H，H-3′)，4.61(dd，1H，H-1′，J＝2.4和8.4Hz)，4.44(dd，1H，H-4′，J＝6.6和9.0Hz)，4.04和3.67(2d，2H，8aCH2，JAB＝9Hz)，3.62(m，1H，H-5′)，2.70(t，1H，H-1，J＝2.0Hz).中间体12[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-2，6-二脱氧-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
中间体10(400mg)和氧化三丁基锡(240mg)的无水苯(50ml)悬浮液在装有Dean-Stark冷凝器的烧瓶中加热至回流，然后在室温下的氮气氛围中静置(约10ml共沸混合物被除去)。连续加入烯丙基溴(71μl)和氟化四丁铵(1M的四氢呋喃中的溶液，0.95ml)，混合物在50℃下加热24小时，除去溶剂，得到残余物，用丙酮∶己烷(1∶20)和(1∶15)洗脱，对残余物在硅胶上做闪蒸色谱，得到无色油状标题化合物(300mg)。δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，7.52-7.2(m，10H，2Ph)，6.98(s，H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.89(m，1H，CH＝CH2)，5.30-5.20(m，2H，CH＝CH2)，4.64(dd，1H，H-1′，J＝2.1和9.6Hz)，4.19(m，1H，H-3′)，4.15-3.95(m，3H，CH2CH＝CH2＋8aCH2)，3.80-3.60(m，2H，H-5′＋8aCH2)，3.06(dd，1H，H-4′，J＝3.3和9.3Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.38(bd，1H，OH).中间体13[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-4-O-(2-甲基-2-丙基)-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
中间体10(500mg)和氧化三丁基锡(300mg)无水甲苯(50ml)悬浮液在装有Dean-Stark冷凝器的烧瓶中加热至回流，然后在室温下的氮气氛围中静置(约10ml共沸混合物被除去)。连续加入3-溴代-2-甲基丙烯(202μl)和氟化四丁铵(1M的四氢呋喃中的溶液，0.90ml)，混合物在50℃下加热24小时。除去溶剂，得到残余物，用丙酮∶己烷(1∶20)和(1∶15)洗脱，对残余物在硅胶上做闪蒸色谱，得到无色油状标题化合物(340mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.50-7.20(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.96和4.91(2m，2H，＝CH2)，4.65(dd，1H，H-1′，J＝1.8和9.6Hz)，4.20(m，1H，H-3′)，4.05和3.68(2d，2H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，4.00和3.87(2d，2H，OCH2，JAB＝12Hz)，3.75(m，1H，H-5′)，3.06(dd，1H，H-4′，J＝3和9.6Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.37(bd，1H，OH)，1.76(bs，3H，CH3C＝CH2).中间体14[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，5，8-三噁-3，7-二甲基-顺-二环[4，4，0]-癸-9-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在室温下和氮气氛围中，向中间体12(200mg)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入小部分固体三氟代乙酸汞(213mg)。反应混合物在室温下静置30分钟，在剧烈搅拌下加入氢化三丁基锡(135μl)。30分钟后加入乙酸乙酯(50ml)，悬浮液经硅藻土过滤，得到无色溶液，用水(3×100ml)洗涤溶液，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到一种油。用丙酮∶己烷(1∶15)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱法净化该油，得到标题化合物(210mg)1∶1，C-3’主体异构体混合物。δ(1H，CDCl3)包括：4.73(dd，1H，H-9′，J＝3.0和d6.3Hz)，4.62(dd，1H，H-9′，J＝2.1和9.9Hz).中间体15[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9S]-2，5，8-三噁-3，3，7-三甲基-顺-二环[4，4，0]-癸-9-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在室温下和氮气氛围中，向中间体13(325mg)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入小部分固体三氟代乙酸汞(303mg)。反应混合物在室温下静置30分钟，在剧烈搅拌下加入氢化三丁基锡(192μl)。30分钟后加入乙酸乙酯(50ml)，悬浮液经硅藻土过滤，得到无色溶液，用水(3×100ml)洗涤溶液，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到一种油。用丙酮∶己烷(1∶20)和(1∶15)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱法净化该油，得到无色油状标题化合物(210mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.50-7.20(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.03(dd，1H，H-2，J＝1.2Hz，J＝3.3Hz)，4.54(dd，1H，H-9′，J＝2.1和9.6Hz)，4.25(m，2H，H-7′和H-1′)，4.05和3.66(2d，2H，8aCH2，JAB＝9Hz)，3.41和3.18(2d，2H，OCH2，JAB＝11.7Hz)，3.25(dd，1H，H-6′，J＝3.3和10.2Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.3Hz)，1.25和1.16(2s，2CH3).中间体16[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-4-O-P-甲氧苄基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
中间体10(500mg)和氧化三丁基锡(374mg)无水甲苯(50ml)悬浮液在装有Dean-Stark冷凝器的烧瓶中加热至回流，然后在室温下的氮气氛围中静置(约10ml共沸混合物被除去)。连续加入p-甲氧苯甲基氯化物(135μl)和氟化四丁铵(1M的四氢呋喃中的溶液，1.5ml)，混合物在60℃下加热24小时。除去溶剂，得到残余物，用丙酮∶己烷(1∶20)和(1∶15)洗脱，对残余物在硅胶上做闪蒸色谱，得到无色油状标题化合物(300mg)。δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，12H，2Ph和2Hortho)，6.97(s，H，CHPh2)，6.88(m，2H，2Hmeta)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.5Hz，J＝3.6Hz)，4.64(dd，1H，H-1′，J＝2.4和9.9Hz)，4.55和4.50(2d，2H，CH2Ph，JAB＝11.2Hz)，4.18(m，1H，H-3′)，4.04和3.66(2d，2H，8aCH2，JAB＝9Hz)，3.80(s，3H，CH3O)，3.74(m，1H，H-5′)，3.12(dd，1H，H-4′，J＝3.0和9.3Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体17[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(3-O-烯丙基-2，6-二脱氧-4-O-p-甲氧苄基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下和氮气氛围中，向剧烈搅拌的中间体16(400mg)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入小部分氢化钠(48mg)。加入完成后，混合物在室温下静置1小时，并加入烯丙基溴(191μl)。24小时后加入氯化铵(1N水溶液，100ml)停止反应，用乙酸乙酯(200ml)萃取混合物。用水(1×100ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩至干燥，得到一种油。用丙酮∶己烷(1∶20)和(1∶15)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱法净化该油，得到无色油状标题化合物(400mg)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，12H，2Ph和2Hortho)，6.98(s，H，CHPh2)，6.86(m，2H，2Hmeta)，6.04(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，5.95(m，1H，CH＝CH2)，5.28和5.15(2m，2H，CH＝CH2)，4.60(m，2H，H-1′和CH2Ph)，4.42(d，1H；CH2Ph，JAB＝11.4Hz)，4.13(m，2H，CH2-CH＝)，4.02和3.68(2d，2H，8aCH2，JAB＝9.6Hz)，3.89(m，2H，H-5′和H-3′)，3.80(s，3H，CH3O)，3.09(dd，1H，H-4′，J＝3.0和9.3Hz)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体18[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(3-O-烯丙基-2，6-二脱氧-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
中间体17(2.3g)的二氯甲烷(200ml)溶液用水(20ml)搅拌，加入2，3-二氯代-5，6-二氰基醌(0.79g)。室温下搅拌一夜后，加入更多的二氯甲烷用硅藻土垫板过滤混合物。然后用含水碳酸氢钠洗涤二氯甲烷，再用氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干燥。用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)洗脱，在硅胶上用色谱法净化残余物，得到白色泡沫状标题化合物(1,95g)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.45-7.24(m，10H，Ph2)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，5.95(m，1H，CH＝CH2)，5.26(m，2H，CH＝CH2)，4.53(dd，1H，H-1′，J＝1.8和9.6Hz)，4.19和3.96(2m，2H，CH2CH＝CH2)，4.03和3.69(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.80(q，1H，H-3′，J＝3.3Hz)，3.60(dq，1H，H-5′，J＝9.6和6.3Hz)，3.23(ddd，1H，H-4′，J＝10.8，9.6和3.3Hz)，2.74(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.25(d，1H，OH，J＝10.8Hz).中间体19[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(3-O-烯丙基-2，6-二脱氧-4-O-(甲硫基)硫代羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围中，向冷却的中间体18(1.9g)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中加入小部分(240mg)氢化钠和催化剂量的咪唑。移去冰浴，反应混合物在室温下搅拌静置1小时。连续加入二硫化碳(1.5ml)和甲基碘(1.25ml)。一旦反应完全(TCL控制)，将粗混合物倾入乙酸乙酯(500ml)中，用0.1N含水氯化铵(250ml)停止反应。然后用盐水(1×500ml)和水(1×500ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用己烷∶二氯甲烷(3∶5)作洗脱剂在硅胶上对油状残余物作闪蒸色谱，得到白色泡沫状标题化合物(1.85g)。δ(1H CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.45-7.24(m，10H，Ph2)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.88(m，1H，CH＝CH2)，5.41(dd，1H，H-4′，J＝2.7和9.6Hz)，5.22(m，2H，CH＝CH2)，4.70(dd，1H，H-1′，J＝2.1和9.3Hz)，4.20-4.02(m，5H，H-5′，CH2-CH＝CH2，H-3′和8a-CH2(1H))，3.71(d，1H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.58(s，3H，SCH3).中间体20(a)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，6R，8R]]-2，7-二噁-4，6-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-8-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯和(b)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，6R，8R]]-2，7-二噁-4，6-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-8-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
用氩物流对中间体19(1.8g)的干甲苯(250ml)溶液脱气1小时，然后加热至回流。催化剂量的偶氮(二异丁晴)和氢化三丁基锡(0.95ml)溶解于干甲苯(50ml)中，在加热状态下和氩物流存在下，在约2小时内从注射器中将其加入。一旦反应完全，反应混合物再回流1小时，然后冷却，浓缩至干燥。用己烷及己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，在硅胶上对其作闪蒸色谱。得到白色泡沫状中间体20(a)(680mg，Rf＝0.31，己烷∶乙酸乙酯4∶1)，分离出白色固体状中间体20(b)(180mg，Rf＝0.25，己烷∶乙酸乙酯4∶1)。(a)δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.28(m，10H，Ph2)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.46(dd，1H，H-8′，J＝2.4和9.6Hz)，4.14-4.05(m，3H，8a-CH2(1H)，H-1′和CH2-3′(1H))，3.67(d，1H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.36-3.25(m，2H，H-6′和CH2-3′(1H))，2.77(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，1.05(d，3H，4′-CH3，J＝6.9Hz).(b)δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，7.45-7.24(m，10H，Ph2)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.50和3.6Hz)，4.42(dd，1H，H-8′，J＝2.1和9.6Hz)，4.20(m，1H，H-1′)，4.07和3.67(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.97(t，1H，CH2-3′，J＝8.4Hz)，3.54(m，1H，H-6′)，3.46(dd，1H，CH2-3′，J＝10.5Hz)，2.77(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.53(m，1H，H-4′)，1.02(d，3H，6-CH3).中间体21[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-2，6-二脱氧-3-O-(甲硫基)硫代羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下在氮气氛围中，向中间体12(380mg)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入小部分固体氢化钠(48mg)和催化剂量的咪唑。加入完成后，移去冰浴，反应混合物在室温下静置1小时。连续加入二硫化碳(300μl)和甲基碘(250μl)4小时后将混合物倾入乙酸乙酯(100ml)中，用1N氯化铵(50ml)停止反应。然后用盐水(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干燥得到黄油。用乙酸乙酯∶己烷(1∶25)和(1∶20)作洗脱剂在硅胶上对它作闪蒸色谱，得到白色泡沫状标题化合物(350mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.50-7.20(m，10H，2Ph)，6.98(s，H，CHPh2)，6.24(m，1H，H-3′)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.85(m，1H，CH＝CH2)，5.30-5.20(m，2H，CH＝CH2)，4.56(dd，1H，H-1′，J＝1.8和9.3Hz)，4.15-3.75(m，4H，CH2CH＝CH2＋8aCH2＋H-5′)，3.69(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.21(dd，1H，H-4′，J＝3.3和9.3Hz)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.89Hz)，2.59(s，3H，SCH3).中间体22[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-二脱氧-3，O-(甲硫基)硫代羰基-4-O-(2-甲基-2-亚丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围中，向冷却的中间体13(700mg)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中加入小部分氢化钠(85mg)和催化剂量的咪唑。移去冰浴，反应混合物在室温下磁搅拌静置1小时。连续加入二硫化碳(0.54ml)和甲基碘(0.45ml)。一旦反应完全(TLC控制)，将粗混合物倾入乙酸乙酯(200ml)中，用0.IN含水氯化铵(120ml)停止反应。然后用盐水(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用己烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脱，在硅胶上对油状残余物作色谱，得到标题化合物(60mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.26(m，10H，Ph2)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.24(m，1H，H-3′)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.92和4.88(2m，2H，C＝CH2)，4.55(dd，1H，H-1′，J＝2.1和9.6Hz)，4.03和3.69(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.95和3.82(2d，2H，CH2-C＝CH2，J＝12.3Hz)，3.86(m，1H，H-5′)，3.19(dd，1H，H-4′，J＝3和9.3Hz)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.58(s，3H，SCH3)，1.70(s，3H，CH3C＝CH2).中间体23(a)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯和(b)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(IH)-羧酸二苯基甲酯方法A
中间体21(1.5g)的干甲苯(150ml)溶液用氩脱气90分钟，然后加热至回流。向该沸腾溶液中加入氢化三丁基锡(847μl)和偶氮二异丁腈(33mg)。继续加热30分钟。除去溶剂得到粗混合物，用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脱，在硅胶上对其闪蒸色谱净化两次，得到标题化合物(a)(150mg，Rf＝0.6，己烷∶乙酸乙酯4∶1)和标题化合物(b)(260mg；Rf-0.4，己烷∶乙酸乙酯4∶1)，均为无色油状。(a)δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.46(dd，1H，H-7′，J＝3和7.5Hz)，4.06-3.95(m，2H，H-3′和8aCH2)，3.78-3.60(m，2H，H-1′和8aCH2)，3.38-3.26(m，2H，H-9′和H-3′)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，0.98(d，3H，CH3，CH，J＝6.9Hz).(b)δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(S，1H，CHPh2)，6.04(dd，1H，H-1，J＝1.5和3.6Hz)，4.74(t，1H，H-7′，J＝3Hz)，3.94和3.61(2d，2H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.88和3.76(2d，2H，H-3′)，3.66(m，1H，H-9′)，3.43(t，1H，H-1′，J＝7.8Hz)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.46(2m，2H，CHCH2O和H-5′)，0.97(d，3H，CH3CH，J＝6.9Hz).方法B
中间体98(685mg)的邻-二甲苯(15ml)溶液用氩脱气60分钟，然后加热至回流。加入氢化三丁基锡(379μl)，继续加热15分钟。冷却后，混合物分为乙醚(150ml)和水(100ml)。用饱和氟化钾水溶液洗涤有机层，直至不再能观察到氟化三丁基锡，过滤、蒸发至干燥，得到残余物，用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱分离两次残余物，得到标题化合物(a)(103mg)和标题化合物(b)(235mg)。方法C
氢化三丁基锡(684μl)的干甲苯(25ml)溶液在回流温度下用氩物流脱气1小时，然后用注射器在2小时内加入中间体98(610mg)的干甲苯(30ml)溶液。继续加热3.5小时。减压除去溶剂，得到粗产品。用己烷和己烷∶乙酸乙酯(10∶1)至(8∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱分离粗产品，得到标题化合物(a)(357mg)。中间体24[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔〔1S，7R，9R〕-2，8-二噁-4，4，8-二甲基-顺-二环〔3，4，0〕-壬-7-基-氧-甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用氩物流对中间体22(580mg)的干甲苯(150ml)的溶液脱气1小时，然后加热至回流。将溶解于干甲苯(20ml)中的催化剂量的偶氮二异丁腈和氢化三丁基锡(0.27ml)用注射器在约2小时内加热并维持氩物流的条件下加入。一旦加入完成，反应混合物再回流3小时，然后冷却、浓缩并以己烷和己烷∶乙酸乙酯(4∶1)为洗脱剂在硅胶上色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(100mg)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H CHO)，7.45-7.26(m，10H，Ph2)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.71(t，1H，H-7′J＝3.3Hz)，3.93和3.61(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.85(t，1H，H-1′，J＝8.7Hz)，3.56(m，1H，H-9′)，3.55和3.43(2d，2H，CH2-3′，J＝8.4Hz)，2.73(m，1H，H-1)，1.08和0.99(2s，6H，4′-CH3).中间体25[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(6-脱氧-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a，-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在室温下向搅拌的中间体1(2.5g)的乙腈(100ml)溶液中加入甘醇(30ml)、原甲酸三甲酯(2ml)和催化剂量的p-甲苯磺酸。搅拌反应混合物3小时，用乙酸乙酯(300ml)稀释，连续用5％水合碳酸氢钠和盐水冲洗。有机层在无水硫酸钠上干燥、浓缩，用硅胶色谱净化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(2.6g)。δ(1H CDCl3)：7.46-7.24(m，10H，Ph2)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.83(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.07(s，1H，CH beta)，4.65(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，4.07-4.04(m，2H，8a-CH2(1H)和H-3′)，3.88-3.69(m，8H，OCH2CH2O，8a-CH2(1H)，H-2′，H-4′和H-5′)，2.51(t，1H，H-1，J＝4.5Hz)，2.37(d，1H，OH，J＝2.7Hz)，2.28(d，1H，OH，J＝3.6Hz)，2.04(d，1H，OH，J＝5.7Hz).中间体26[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用2，2-二甲氧丙烷(0.6ml)和催化剂量的p-甲苯磺酸吡啶鎓在氮气氢围中处理中间体25(200mg)无水乙腈(6ml)溶液。4小时后在室温下用饱和水合碳酸氢钠溶液(20ml)处理该混合物，并用乙酸乙酯(20ml)萃取两次。用水和盐水冲洗合并的有机相在硫酸镁上干燥过滤并蒸发。以己烷∶乙酸乙酯(4∶1)为洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱分离残余物，合并适当部分并蒸发，得到白色泡沫状标题化合物(205mg)。δ(1H，CDCl3)：7.47-7.2(m，10H，2Ph)，6.93(s，1H，CHPh2)，5.83(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.08(s，1H，1，3-二氧戊环)，4.56(d，1H，H-1′，J＝21Hz)，4.3(dd，1H，H-3′，J＝3.6和5.7Hz)，4.04(d，1H.8aCH2的A部分JAB＝9Hz)，3.95-3.75(m，7H，H-2′，H-4′，OCH2CH2O和8aCH2的B部分)，3.44(dq，1H，H-5′，J＝6和9Hz)，2.65(m，1H，CHMe2)，2.51(bt，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.35(d，1H，OH2′)，1.47，1.36(2s，6H，2CH3异亚丙基酮).中间体27[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-l，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a-(1H)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下将吡啶(0.67ml)加入氧化铬(CrO3)(412mg)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中，15分钟后，加入乙酸酐(0.40ml)，10分钟后在同样温度下加入中间体26(750mg)的二氯甲烷(25ml)溶液。混合物搅拌2小时，用顶层为硫酸镁的硅胶塔过滤，滤液减压蒸发至干燥，得到浆汁。将其溶解于甲醇∶水(10∶1，11ml)中，然后在0℃加入硼氢化钠(40mg)，保持混合物在0℃2小时，用1N盐酸溶液酸化至pH6-7，然后减压蒸发至干燥，得到的白色固体，连续的己烷∶乙酸乙酯(6∶1)和(2∶1)为洗脱剂在硅胶上用闪蒸柱色谱净化两次。将含有所需产物的部分合并，真空蒸发，得到标题化合物(585mg)。δ(1H，CDCl3)：7.24-7.46(m，10H，2Ph)，6.92(s，1H，CHPh2)，5.87(dd，1H，H-2，J＝3.9和1.5Hz)，5.09(s，1H，CH-二氧戊环)，4.52(t，1H，H-3′，J＝4.5Hz)，4.45(d，1H，H-1′，J＝7.8Hz，4.07(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.74-3.86(m，6H，2CH2-二氧戊环，H-4′，8aCH2)，3.67(m，1H，H-2′)，2.65(m，1H，H-14)，2.58(t，1H，H-11).中间体28[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-8a-羟甲基-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
将sordaricin(6.6g)和0-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕-N，N’-二异丙基异脲(9.3g)的无水四氢呋喃(150ml)溶液加热至回流3小时。冷却混合物至室温，过滤、浓缩至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯(750ml)中，连续用1N盐酸、5％水合碳酸氢钠和盐水冲洗。有机层在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩，以(10％)乙酸乙酯在己烷中作洗脱剂，用硅胶闪蒸柱色谱净化，得到白色泡沫状标题物化合物(6.8g)。δ(1H，CDCl3)：9.67(s，1H，CHO)，6.07(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.27(m，2H，CH2CH2O)，3.93和3.49(2m，2H，8a-CH2)，2.75(bs，1H，OH)，2.54(t，1H，H-1)，1.05(m，2H，CH2CH2Si)，0.07(s，9H，(CH3)3Si)；δ(13C，CDCl3)：204.9(CHO)，173.6(COOTMSE)，148.2(C-3)，130.6(C-2)，66.9(8a-CH2O)，64.0(CH2CH2O)，177.7(CH2CH2Si)，1.6(CH3)3Si).1L.J.Mathias，Synthesis，(1979)，561.中间体29[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(3，4，6-三-O-乙酰-2-脱氧-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸三甲基甲硅烷基乙酯
向中间体28(63mg)和3，4，6-三-O-乙酰基D-allal’(20mg)的干甲苯(1ml)溶液中加入氢溴酸-三苯基膦(9mg)。反应混合物加热至60℃ 2小时，并倾入1M碳酸氢钠(100ml)溶液中。加入乙酸乙酯(100ml)，用水清洗有机层，在无水硫酸镁上干燥并过滤。溶剂蒸发至干燥，以己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，用硅胶闪蒸柱色谱净化残余物；得到白色泡沫标题化合物(16mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.03(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.48(m，1H，H-3′)，4.89(dd，1H，H-4′，J＝3.3和9.6Hz)，4.65(dd，1H，H-1′，J＝2.4和8.7Hz)，4.23(m，4H，H-6′，COOCH2CH2Si)，4.02(ddd，1H，H-5′，J＝3，5.4和9.6Hz)，3.92和3.69(2d，2H，8aCH2，J＝9.6Hz)，2.75(t，1H，H-1)，2.28(m，1H，CH(CH3)2).1.M.D.Wittman，R.L.Halcomb and S.J.Danishefsky，J.Org.Chem.(1990)，55，1979-1981.中间体30[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(2-脱氧-3，4-O-异亚丙基-6-O-甲基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸2-三甲基甲硅烷基乙酯
向搅拌的中间体29(275mg)的无水甲醇(10ml)的溶液中加入2或3滴1M甲醇钠的甲醇溶液。搅拌1.5小时后，反应混合物浓缩，用甲苯(10ml)稀释，再浓缩为黄色浆汁。将其溶解于丙酮(5ml)和2，2-二甲氧丙烷(60μl)中，加入p-甲苯磺酸的一水合物(75mg)。反应混合物在室温下搅拌1小时，用碳酸钠中和，过滤后的滤液浓缩至干燥。油状残余物溶解于乙酸乙酯(20ml)中，用水和盐水清洗，干燥浓缩后得到一种油。在0℃下将该油无水四氢呋喃溶液(5ml)用氢化钠(10mg)处理，搅拌30分钟后加入甲基碘(100μl)。反应混合物在3小时内缓慢加热至室温。加入甲醇(1ml)停止反应，混合物浓缩，连续用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)，(6∶1)和(4∶1)洗脱用闪蒸柱色谱将残余物净化三次，结合适当部分，蒸发溶剂，得到无色油状标题化合物(50mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.04(dd，1H，H-2，J)1.2和3.6 Hz)，4.61(dd，1H，H-1′，J＝2.4和8.4Hz)，4.43(m，1H，H-3′)，4.34-4.10(m，2H，CH2-SEM保护基团)，3.66和3.89(2d，2H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.87(m，1H，H-4′)，3.48-3.64(m，3H，2H-6′和H-5′)，3.24(s，3H，6′OMe)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，1.34和1.35(2s，6H，异亚丙基的甲基).中间体31[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(4-O-((E)-2-丁烯基)-2，6-二脱氧-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
中间体10(1.5g)和氧化二丁基锡(0.9g)的干甲苯(150ml)悬浮液在装以Dean-Stark冷凝器的烧瓶中加热至回流温度2小时，然后在氮气氛围中在室温下静置。(约20ml共沸物被除去)。连续加入巴豆基溴(主要是反式，0.37ml)、氟化四丁铵(3.6ml 1M的四氢呋喃溶液)和4(埃)分子筛(活化粉末)，混合物加热至60℃ 24小时。过滤掉分子筛。除去溶剂，得到残余物，用己烷∶丙酮(95∶5)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱净化残余物，得到白色泡沫状标题化合物(1g)δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.44-7.23(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.75-5.52(m，2H，CH＝CH)，4.64(dd，1H，H-1′，J＝2.1和9.6Hz)，4.16(m，1H，H-3′)，4.98(m，3H，8a-CH2，(1H)和CH2CH＝CH(2H))，3.74(m，1H，H-5′)，3.67(d，1H，8a-CH2(1H)，J＝9.3Hz)，3.05(dd，1H，H-4′，J＝3.0和9.6Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.40(d，1H，OH，J＝2.1Hz)，1.72(m，3H，CH3CH＝CH).中间体32[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(2，6-二脱氧-4-O-炔丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
中间体10(2g)和氧化二丁基锡(1.2g)的干甲苯(150ml)悬浮液在装以Dean-Stark冷凝器的烧瓶中加热至回流温度2小时，然后在氮气氛围中在室温下静置。(约20ml共沸物被除去)。连续加入炔丙基溴(0.55ml 80wt％的甲苯溶液)、氟化四丁铵(4.8ml 1M的四氢呋喃溶液)和4(埃)分子筛(活化粉末)，混合物加热至60℃ 24小时。过滤掉分子筛。除去溶剂，得到残余物，用己烷∶丙酮(96∶4)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱净化残余物两次，得到白色泡沫状标题化合物(1.25g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.44-7.26(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.65(dd，1H，H-1′，J＝2.1和9.6Hz)，4.29(m，1H，H-3′)，4.24和4.22(2d，2H，CH2C≡CH，J＝2.4Hz)，4.05和3.68(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.75(m，1H，H-5′)，3.25(dd，1H，H-4′，J＝3.0和9.3Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.46(t，1H，C≡CH，J＝2.4Hz).中间体33[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(4-O-(3-甲基-2-丁烯基)2，6-二脱氧-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
中间体10(1g)和氧化三丁基锡(600mg)的干甲苯(150ml)悬浮液在装以Dean-Stark冷凝器的烧瓶中加热至回流温度2小时(25ml共沸混合物被带出)。然后冷却至室温，加入2-甲基-4-溴代-2-丁烯(276μl)和氟化四丁铵(2.4ml 1M的四氢呋喃溶液)，混合物加热至50℃ 24小时。除去溶剂，得到粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶20、1∶15和1∶10)洗脱，在硅胶上用闪蒸色谱净化粗产物，得到770mg泡沫状标题化合物(产率69％)δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H2，J＝1.5和3.3Hz)，5.33(m，1H，OCH2CH＝)，4.64(dd，1H，H1′，J＝2.1和9.6Hz)，4.20(m，1H，H3′)，4.25-3.95(m，3H，OCH2C＝+8aCH2)，3.75-3.65(m，2H，H5′+8aCH2)，3.03(dd，1H，H4′，J＝3.3和9.6Hz)，2.75(t，1H，H1，J＝3.9Hz)，2.44(d，1H，OH，J＝2.1Hz).中间体34[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(4-O-((E)-2-丁烯基)2，6-二脱氧-3-O-(甲硫基)硫代羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围中，向冷却的中间体31(1g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中加入小部分(156mg)氢化钠和催化剂量的咪唑。移去冰浴，反应混合物在室温下搅拌静置1小时。连续加入二硫化碳(0.58ml)和甲基碘(0.8ml)。一旦反应完全(tlc控制)，将粗混合物倾入乙酸乙酯(400ml)中，用1N含水氯化铵(500ml)停止反应。然后用1N盐酸(200ml)，5％含水碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空过滤、浓缩。用二氯甲烷∶己烷，(6∶4)作洗脱剂在硅胶上对所得残余物作闪蒸色谱，得到白色泡沫状标题化合物(1.04g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.26(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.23(dd，1H，H-3′，J＝3.0和6.3Hz)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，5.75-5.40(m，2H，CH＝CH)，4.55(dd，1H，H-1′，J＝1.8和9.3Hz)，4.05-3.80(m，4H，8a-CH2(1H)，CH2CH＝CH(2H)和H-5′)，3.75(d，1H，8a-CH2(1H)，J＝9.3Hz)，3.20(dd，1H，H-4′，J＝3.0和9.3Hz)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.58(s，3H，CH3S)，1.68(m，3H，CH3CH＝CH).中间体35[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-〔(2，6-二脱氧-3-O-(甲硫基)硫代羰基-4-O-炔丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围中，向冷却的中间体32(1.25g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中加入小部分(200mg)氢化钠和催化剂量的咪唑。移去冰浴，反应混合物在室温下搅拌静置1小时。连续加入二硫化碳(0.6ml)和甲基碘(0.75ml)。一旦反应完全(tlc控制)，将粗混合物倾入乙酸乙酯(400ml)中，用1N含水氯化铵(500ml)停止反应。然后用1N盐酸(200ml)，5％含水碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用己烷∶乙酸乙酯97∶3和95∶5作洗脱剂在硅胶上对残余物作闪蒸色谱，得到白色泡沫状标题化合物(1.2g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.26(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.28(q，1H，H-3′，J＝3.3Hz)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.57(dd，1H，H-1′，J＝1.8和9.3Hz)，4.19和4.17(2d，2H，CH2C≡CH，J＝2.4Hz)，4.03和3.70(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.86(dq，1H，H-5′，J＝6.3和9.3Hz)，3.50(dd，1H，H-4′，J＝3.0和9.3Hz)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.58(s，3H，CH3S)，2.42(t，1H，C≡CH).中间体36[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-二脱氧-3-O-(甲硫基)硫代羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围中加入在0℃下向中间体33(770mg)无水四氢呋喃(15ml)溶液中加入氢化钠(105mg)和咪唑(30mg)。混合物在室温下搅拌1小时，然后连续加入二硫化碳(300μl)和甲基碘(311μl)。搅拌1小时后，加入0.1N氯化铵(50ml)使反应停止，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次，在硫酸镁上干燥，浓缩，得到一种油，用闪蒸色谱分离(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶25和1∶20)，得到780mg白色泡沫状标题化合物(90％)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph))，6.98(s，1H，CHPh2)，6.26(m，1H，H3′)，6.06(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，5.26(m，1H，OCH2CH＝)，4.54(dd，1H，H1′，J＝1.8和9.6Hz)，4.10-3.75(m，4H，8aCH2＋OCH2C＝+H5′)，3.69(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.18(dd，1H，H4′，J＝3和9.3Hz)，2.72(t，1H，H1，J＝3.9Hz)，2.58(s，3H，SCH3).中间体37和38a)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸，二苯基甲基酯b)[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
回流条件下用氩物流对中间体34(1.04g)无水甲苯(50ml)溶液脱气1小时。加入氢化三丁基锡(0.55ml)和催化剂量的偶氮二异丁腈。反应混合物再回流20分钟，然后冷却、浓缩，然后以己烷和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)作洗脱剂在硅胶上用闪蒸色谱净化两次。得到白色泡沫状中间体37(220mg，Rf＝0.32；己烷∶乙酸乙酯4∶1)和白色固体中间体38(444mg，Rf＝0.27，己烷∶乙酸乙酯4∶1)。中间体37δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.45-7.26(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.50(dd，1H，H-7′，J＝2.7和6.9Hz)，4.06和3.38(2dd，2H，CH2-3′，J＝8.4和7.5Hz)，4.01和3.65(2d，2H，8a-CH2，J＝9.0Hz)，3.71(dd，1H，H-1′，J＝7.5和9.0Hz)，3.34(m，1H，H-9′)，2.75(t，1H，H-1)，0.93(t，3H，CH3CH2，J＝7.5Hz).中间体38δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.45-7.26(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.73(t，1H，H-7′，J＝3.0Hz)，3.92(m，2H，8a-CH2(1H)和CH2-3′(1H))，3.75(m，2H，H-9′和H-1′)，3.62(d，1H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.48(m，1H，CH2-3′(1H))，2.71(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.55和2.23(2m，3H，H-4′，H-5′和3-CH)，0.96(m，3H，CH3CH2).中间体39和40[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-(1-甲基乙基)-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯，和[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4-(1-甲基乙基)-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸，二苯基甲基酯
用氩将中间体36(780mg)无水甲苯(50ml)溶液脱气1小时，然后加热至回流。加入氢化三丁基锡(367μl)和催化剂量的a，a’-偶氮异丁腈(20mg)，混合物回流2小时，冷却至室温。除去溶剂，得到残余物，闪蒸色谱净化残余物(硅胶，己烷∶乙酸乙酯25∶1，20∶1，18∶1和15∶1)，得到280mg中间体39(41％产率)和300mg中间体40(44％产率)，为油状(Rf：分别为0.5和0.3，己烷∶乙酸乙酯v/v 3∶1)。中间体39δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H2，J＝1.2和3.6Hz)，4.57(dd，1H，H7′，J＝2.7和5.7Hz)，4.05-3.90(m，2H，H3′＋8aCH2)，3.73(dd，1H，H1′，J＝8.1和9.3Hz)，3.62(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.50-3.45(m，2H，H3′＋H9′)，2.74(t，1H，H1，J＝3.9Hz).中间体40δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.03(dd，1H，H2，J＝1.5和3.3Hz)，4.74(t，1H，H7′，J＝3Hz)，4.0-3.8(m，8aCH2＋H9′＋H3′)，3.73(dd，1H，H1′，J＝3.3和4.5Hz)，3.63(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.52(dd，1H，H3′，J＝8.1和10.5Hz)，2.70(t，1H，H1，J＝3.9Hz).中间体41[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-4-亚甲基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用氩物流在回流条件下将中间体35(1.02g)无水甲苯(50ml)溶液脱气1小时。加入氢化三丁基锡(0.55ml)和催化剂量的偶氮二异丁腈。反应混合物再回流1小时，然后冷却，浓缩，用己烷和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)作洗脱剂在硅胶上将其闪蒸色谱净化两次。得到纯净标题化合物(380mg)，分离为白色泡沫。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.44-7.28(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.07和5.02(2dd，2H，CH2＝C，J＝2.4和4.8Hz)，4.49-4.31(m，3H，H-7′和CH2-3′)，3.95和3.66(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.80(dd，1H，H-1′，J＝7.5和9.3Hz)，3.26(m，1H，H-9′)，3.02(m，1H，H-5′)，2.76(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.4(CHO)，171.0(COODPM)，148.8和148.3(C-3和C-4′)，139.5和139.4(2 ClV Ph)，130.7(C-2)，128.6，128.5，128.2，128.0，127.7和127.0(2×5CH(Ph))，103.9(CH2＝C)，98.3(C-7′)，80.4和69.5(C-1′和C-9′)，78.5(CHPh2)，73.9 an70.6(C8a-C和C-3′).中间体42[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-亚甲基-3-氧代-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向搅拌的氧化铬(VI)(0.23g)和干吡啶(0.37ml)的0℃无水二氯甲烷(20ml)溶液中加入中间体41(0.15g)无水二氯甲烷(3ml)溶液。室温下搅拌6小时，反应混合物直接在硅胶上用闪蒸色谱净化，洗脱剂为二氯甲烷，得到白色泡沫状标题化合物(65mg)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.44-7.25(m，10H，2Ph)，6.98(s， 1H，CHPh2)，6.37和5.64(2d，2H，CH2＝C)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.47(dd，1H，H-7′，J＝3.6和6.0Hz)，4.29(m，1H，H-1′)，4.00和3.64(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.40(m，1H，H-5′)，3.30(m，1H，H-9′)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体43[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-氧代-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯方法A
向冰冷的中间体41(105mg)和N-甲基吗啉N-氧化物(43mg)在丙酮∶水(8∶19ml)中的混合物中加入四氧化锇(2.5％wt的2-甲基-2-丙醇溶液，0.075ml)。移去冰浴，混合物在室温下搅拌24小时。用二亚硫酸钠停止反应，搅拌1小时，蒸发溶剂。粗残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，连续用水(30ml)、1N盐酸(30ml)、碳酸氢钠的饱和水溶液(30ml)和水(30ml)洗涤，然后干燥、蒸发。粗产品溶解于二噁烷∶水(2∶1，6ml)，冷却至0℃。将高碘酸钠(0.13g)以小部分加入，混合物搅拌6小时，温变从0℃至室温，然后浓缩，粗产品分离为水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)。有机相干燥、浓缩，得到的残余物在硅胶上用闪蒸色谱净化(己烷∶乙酸乙酯85∶15)，得到标题化合物(0.045g)。方法B
在-60℃的氮气氛围中，在剧烈搅拌下向三氟乙酸酐(0.43ml)无水二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入二甲基亚砜(0.22ml)。10分钟后，中间体79(470mg)无水二氯甲烷(2.5ml)溶液加入，在-60℃下搅拌混合物2小时。在10分钟内逐滴加入三乙胺(1.4ml)，温度变化至-20℃。然后加入水(20ml)，混合物在室温下搅拌1小时。混合物分离，用二氯甲烷(100ml)萃取水层。用1N盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤结合的有机层，在硫酸镁上干燥，浓缩至于燥，得到的油溶解于二氯甲烷，用三乙胺(1ml)处理一整夜。除去溶剂，得到的油用闪蒸色谱净化(硅胶、乙酸乙酯∶己烷1∶25，1∶20和1∶15)得到400mg标题化合物(86％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.71(s，1H，CHO)，7.44-7.26(m，10H，2Ph)，6.97(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.18-4.11(m，3H，H-7′，H-1′和H-3′(1H)，4.00和3.62，2d，1H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.91(d，1H，H-3′，J＝18Hz)，3.30(m，1H，H-9′)，2.85(bt，1H，H-5′，J＝7.8Hz)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体44[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-{[4-O-(反-2-丁烯基)-6-脱氧-β-D-比喃阿卓糖氧基]甲基}-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围中，中间体1(5g)和氧化三丁基锡(2.3g)的干甲苯(300ml)悬浮液在装有Dean-Stark冷凝器的烧瓶中回流3小时，然后冷却至60℃，连续加入分子筛(4A，粉末)、巴豆基溴(2.4ml)和氟化四丁铵(1M的四氢呋喃中的溶液，23ml)，混合物在60℃下加热1小时，在室温下12小时。蒸发溶剂至干燥，用己烷和丙酮∶己烷(1∶9)洗脱，对残余物在硅胶上做闪蒸色谱，得到白色泡沫状标题化合物(3.2g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.2(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.8-5.65(m，1H，CH＝CH)，5.65-5.5(m，1H，CH＝CH)，4.63(d，1H，H-1′，J＝0.9Hz)，4.2-3.8(m，5H，H-2′，H-3′，8aCHa和O-CH2-C＝C)，3.8-3.65(m，2H，H-5′，8aCHb)，3.8(dd，1H，H-4′，J＝3和9.3Hz)，2.74(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，1.71(dd，3H，CH3-C＝C，J＝1.2和6.3Hz).中间体45、46和47a)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-{[2，3-脱水-4-O-(反-2-丁烯基)-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基]甲基}-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯b)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-6-羟基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯c)[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[[1S，4R，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-6-羟基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在搅拌条件下中间体44(1.225g)、三苯膦(1.38g)和咪唑(0.36g)在甲苯(35ml)中回流，然后在2小时内逐滴用碘(0.89g)的甲苯(15ml)溶液处理。加入碘化四丁铵(0.2g)继续回流1小时。反应混合物冷却，并在乙酸乙酯(100ml)和1N含水盐酸(50ml)间分配。先后用1N含水盐酸、水、含水偏亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩。残余物在硅胶上闪蒸色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到2个化合物的2∶1混合物，二个化合物的己烷∶乙酸乙酯(1.08g)的Rf类似(Rf＝0.4，己烷∶乙酸乙酯4∶1)。混合物溶解于干甲苯(25ml)，用氩物流将溶液脱气1小时，然后加热至回流。加入氢化三丁基锡(0.36ml)继续回流20分钟。冷却的四氯化碳加入后(2ml)，溶液在室温下搅拌1小时。然后加入碘的醚稀释溶液，直至暗淡的颜色牢固。真空下除去溶剂，残余物在二乙醚中吸收，用饱和的氟化钾水溶液洗涤数次，直至观察不到氟化三丁基锡沉淀。干燥并蒸发有机层，得到的残余物在硅胶上闪蒸色谱分离两次，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)和(9∶1)，得到标题化合物(a)中间体47(230mg，Rf＝0.8二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，标题化合物(b)中间体45(275mg，Rf＝0.5二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)和标题化合物(c)中间体46(200mg，Rf＝0.4二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)。中间体45δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，7.46-7.23(m，10H，2Ph))，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.61(d，1H，H-7′，J＝3.3Hz)，4.03(d，1H，8a-CHa，J＝9.3Hz)，3.90(dd，1H，Ha-3′，J＝6.9和8.7Hz)，3.82-3.69(m，3H，H-8′，H-1′和H-9′)，3.66(d，1H，8a-CHb，J＝9.6Hz)，3.61(dd，1H，Hb-3′，J＝6.6和8.4Hz)，2.69(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体46δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.45-7.22(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.50(d，1H，H-7′，J＝2.1Hz)，4.1-4.02(m，2H，8aCHa和Ha-3′)，3.84(dd，1H，H-1′，J＝7.5和8.7Hz)，3.76-3.66(m，2H，8aCHb和H-6′)，3.5-3.38(m，2H，H-9′和Hb-3′)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，0.94(t，3H，CH2-CH3，J＝7.5Hz).中间体47δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.45-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.85-5.7(m，1H，CH＝CH)，5.65-5.5(m，1H，CH＝CH)，4.67(s，1H，H-1′)，4.2-4.05(m，2H，OCHa-C＝C和8aCHa)，4.05-3.9(m，1H，OCHb-C＝C)，3.78(d，1H，8aCHb，J＝9Hz)，3.3-3.15(m，3H，H-3′，H-4′和H5′)，3.12(d，1H，H-2′，J＝3.9Hz)，2.86(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体48[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴用二苯重氮甲烷的二氯甲烷溶液(0.35M，85ml)处理Sordarin(10.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液。得到的溶液在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，残余物在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)和(2∶1)洗脱，闪蒸色谱分离净化。合并各部分，蒸发，得到白色泡沫状标题化合物(11.8g)。δ(1H，CDCl3)：10.00(s，1H，CHO)，7.63(m，10H，2Ph)，7.26(s，1H，CHPh2)，6.30(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.92(d，1H，H-1′，J＝0.9Hz)，4.84(t，1H，H-3′，J＝3.3Hz)，4.03和4.35(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.88(m，1H，H-2′)，3.70(dq，1H，H-5′，J＝6.3和9.3Hz)，3.41(s，3H，4′-OMe)，3.20(dd，1H，H-4′，J＝3.3和9Hz)，2.75(t，1H，H-1).中间体49a)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-4-O-甲基-2，3-二-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯和b)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-4-O-甲基-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲基酯
中间体48(2g)和4-二甲基氨基吡啶(500mg)溶解于干吡啶(30ml)中。逐滴加入氯化甲苯磺酰氯(960mg)的干吡啶(20ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌4天。真空蒸发溶剂得到黄色残余物，将其在硅胶柱上色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)和(1∶1)洗脱，得到白色泡沫状、较高Rf的标题化合物(a)(1.65g)和白色泡沫状、较低Rf的标题化合物(b)(1.17g)。(a)δ(1H，CDCl3)：9.71(s，1H，CHO)，7.85-7.91(m，4H，ortho-Ts)，7.26-7.41(m，14H，meta-Ts和2Ph)，6.95(s，1H，CO2CHPh2)，5.87(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.92(dd，1H，H-3′，J＝3.3和4.2Hz)，4.65(dd，1H，H-2， J＝1.2和4.5Hz)，4.61(d，1H，H-1′，J＝1.2Hz)，3.50和3.94(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.68(dq，1H，H-5′，J＝6.6和9Hz)，3.16(dd，1H，H-4′，J＝3和9Hz)，2.78(s，3H，4′-OMe)，2.45和2.47(2s，6H，2Ts).(b)δ(1H，CDCl3)：9.71(s，1H，CHO)，7.85(m，2H，ortho-Ts)，7.26-7.41(m，12H，meta-Ts和2Ph)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.87(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.61(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.55(dd，1H，H-2′，J＝1.2和4.2Hz)，4.37(m，1H，H-3′)，3.50和3.95(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.70(dq，1H，H-5′，J＝8.4和6.3Hz)，3.23(dd，1H，H-4′，J＝3.3和8.7Hz)，2.42(s，3H，Ts).中间体50[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
将钠(0.5g)加入在0℃冷却的无水甲醇(50ml)，之后加入中间体49(a)(670mg)的干二氯甲烷溶液(20ml)。混合物在室温下搅拌5天，回流4天。过滤混合物，除去溶剂。以己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，用闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(300mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.26-7.44(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CO2CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3Hz)，4.68(s，1H，H-1′)，3.78和4.11(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.49(s，3H，4′-OMe)，3.26(d，1H，H-2′，J＝3.9Hz)，3.18(m，1H，H-5′)，3.12(d，1H，H-3′，J＝3.6Hz)，3.08(m，1H，H-4′)，2.86(m，1H，H-1′).中间体51[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
干氢化钠(25.9mg)悬浮于干二甲基甲酰胺(5ml)中。逐滴加入中间体49(b)(470mg)的干二甲基甲酰胺溶液，混合物在室温下搅拌40分钟。边搅拌边将反应混合物倾入冰冷的水(20ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml)处理得到的溶液。合并有机层，并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到的粘合的残余物用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱经闪蒸色谱净化，得到白色泡沫状标题化合物(332mg)δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.26-7.44(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CO2CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3Hz)，4.60(s，1H，H-1′)，3.76和4.03(2d，2H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.51(m，4H，H-4′和4′-OMe)，3.33(m，3H，H-2′，H-3′和H-5′)，2.80(m，1H，H-1).中间体52[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)(1H)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体51(100mg)的乙酸乙酯(15m1)溶液中加入10％以炭为载体的钯(100mg)，室温下在15psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥、在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)和二氯甲烷∶甲醇(15∶1)洗脱。合并适当部分，除去溶剂，得到泡沫状标题化合物(70mg)。δ(1H，CDCl3)：9.77(s，1H，CHO)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.67(d，1H，H-1′，J＝0.9Hz)，3.58和4.17(2d，2H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.51(m，4H，H-3′和4′-OMe)，3.38(m，1H，H-5′)，3.34(d，1H，H-2′，J＝4.2Hz)，3.30(dd，1H，H-4′，J＝9和1.5Hz)，2.65(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体53[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a[((4-O-烯丙基-6-脱氧-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
中间体1(2g)和氧化二丁基锡(870mg)的干甲苯(25ml)悬浮在氮气氛围下在装有Dean-Stark冷凝器的烧瓶中回流2小时，然后在室温下静置。连续加入烯丙基溴(0.3ml)和1M氟化四丁铵溶液(3.5ml)，在氮气氛围下将混合物加热至40℃24小时。蒸发溶剂至干燥，用己烷∶丙酮(10∶1)和(9∶1)洗脱，在硅胶闪蒸柱上将残余物色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(1.7g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.89(m，1H，CH＝CH2)，5.25(m，2H，CH＝CH2)，4.64(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.15(t，1H，H-3′，J＝3.3Hz)，4.09(m，3H，CH2-CH＝CH2和8a-CH2)，3.87(m，1H，H-2′)，3.74(m，2H，H-5′和8a-CH2)，3.38(dd，1H，H-4′，J＝3.3和9Hz)，2.74(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体54[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-苯甲基-6-脱氧-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
剧烈搅拌的中间体1(6.0g)和氧化二丁基锡(3.55g)的干甲苯混合物在氮气氛围下在装有Dean-Stark的烧瓶中回流3小时。反应混合物冷却至0℃，然后用苯甲基溴(1.2ml)和氟化四丁基铵(1M的四氢呋喃溶液，10ml)处理。在氮气氛围中在40℃下加热18小时后，反应减压浓缩，以己烷∶乙酸乙酯(6∶1)和(4∶1)洗脱，用闪蒸色谱净化残余物。合并适当部分，蒸发溶剂，得到白色泡沫状标题化合物(3.73g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.24-7.44(m，15H，3Ph)，6.98(s，1H，CO2CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.65(d，1H，H-1′，J＝1.2Hz)，4.57(AB体系，4′OCH2Ph，J＝11.1Hz)，4.21(m，1H，H-3′)，3.76和4.07(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.87(m，1H，H-2′)，3.76(m，1H，H-5′)，3.49(dd，1H，H-4′，J＝3.3和9Hz)，2.74(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体55[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2-O-苯甲基氧羰基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下。在氮气氛围中向中间体48(3mmol)的干二氯甲烷(15ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6.3mmol)。搅拌15分钟后，混合物冷却至-20℃，逐滴加入氯甲酸苄酯(3.6mmol)的干二氯甲烷(15ml)溶液。两小时后，蒸发溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(1.2g)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，7.35(m，15H，3×Ph)，6.96(s，1H，CHPh2)，5.99(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.18(AB体系，2H，OCH2Ph，J＝12Hz)，5.00(dd，1H，H-2′，J＝1.5和4.2Hz)，4.70(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，4.13(m，1H，H-3′)，4.01和3.66(d，d，1H，1H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.75(m，1H，H-5′)，3.40(s，3H，OMe)，3.17(dd，1H，H-4′，J＝3.3和8.4Hz)，2.62(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.43(d，1H，OH，J＝2.4Hz)，2.21(m，1H，CH(CH3)2).中间体56[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-2-O-苯甲基氧羰基-6-脱氧-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下向中间体53(1.4g)的干二氯甲烷(30ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(513mg)，搅拌混合物15分钟。逐滴加入氯甲酸苄酯(0.35ml)的干二氯甲烷(15ml)溶液。15分钟，混合物搅拌4小时。然后用甲醇(1ml)和二氯甲烷(20ml)稀释，用水、1N盐酸和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤、蒸发溶剂至干燥，用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)和(5∶1)作洗脱剂，闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(1.1g)δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，6.96(s，1H，CHPh2)，5.99(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.88(m，1H，CH＝CH2)，5.20(m，4H，Ph-CH2-O，CH2-CH＝CH2)，4.99(dd，1H，H-2′，J＝1.5和4.2Hz)，4.70(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.12(m，1H，H-3′)，4.03(m，3H，CH2-CH＝CH2和H-8a-CH2)，3.76(m，1H，H-3′)，3.64(d，1H，8a-CH2，8.7Hz)，3.34(dd，1H，H4′，J＝3.3和8.7Hz)，2.61(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体57[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-苯甲基-2-O-苯甲基氧羰基-6-脱氧-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下，在氮气氛围中向中间体54(3.7g)的干二氯甲烷(25ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.85g)。搅拌15分钟后，混合物冷却至-20℃，逐滴加入氯甲酸苄酯(0.68ml)的干二氯甲烷(10ml)溶液直至用tlc监测出产品(己烷∶乙酸乙酯4∶1)。蒸发溶剂至干燥，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到白色泡沫状标题化合物(3.6g)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，7.26-7.42(m，20H，4Ph)，6.96(s，1H，CO2CHPh2)，5.99(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.18(AB体系，2′-OCO2CH2Ph，J＝12.3Hz)，5.00(dd，1H，H-2′，J＝1.5和4.2Hz)，4.71(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.56(AB体系，4-OCH2Ph，J＝11.1Hz)，4.15(m，1H，H-3′)，3.66和4.00(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.81(dq，1H，H-5′，J＝6.6和9Hz)，3.43(dd，1H，H-4′，J＝3.3和9Hz)，2.60(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体58[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2-O-苯甲基氧羰基-6-脱氧-4-O-甲基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴用甲苯磺酰氯(4.5mmol)的干二氯甲烷(20ml)溶液处理中间体55(3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5.1mmol)的干二氯甲烷(60ml)溶液。24小时后，蒸发溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(1.8g)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，7.84和7.32(d，m，2H，17H，Ar)，6.96(s，1H，CHPh2)，5.94(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.17(AB体系，2H，OCH2Ph，J＝12Hz)，5.10(m，1H，H-3′)，4.88(dd，1H，H-2′，J＝3和5.4Hz)，4.68(d，1H，H-1′，J＝2.1Hz)，3.97和3.63(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.76(dd，1H，H-5′，J＝6.3和8.1Hz)，3.18(dd，1H，H-4′，J＝3和8.1Hz)，3.05(s，3H，OMe)，2.51(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.43(s，3H，CH3Ar)，2.01(m，1H，CH(CH3)2).中间体59[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-2-O-苯甲基氧羰基-6-脱氧-3-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴将氯化甲苯磺酰氯(400mg)的干二氯甲烷(40ml)溶液加入中间体56(1.1g)和二甲基氨基吡啶(300mg)的干二氯甲烷(40ml)溶液，室温下搅拌反应混合物3天，蒸发溶剂至干燥，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)和(6∶1)作为洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(820mg)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.94(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.9Hz)，5.61(m，1H，CH＝CH2)，5.12(m，4H，Ph-CH2-O，CH2-CH＝CH2)，4.84(dd，1H，H-2′，J＝3和5.1Hz)，4.69(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，3.96和3.63(2d，2H，8a-CH2，J＝9.0Hz)，3.76(m，4H，H-3′，H-5′，CH2-CH＝CH2)，3.38(dd，1H，H-4′，J＝3和8.1Hz)，2.50(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.42(s，3H，CH3-Ph).中间体60[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-苯甲基-2-O-苯甲基氧羰基-6-脱氧-3-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴将氯化甲苯磺酰氯(2g)的干二氯甲烷(50ml)溶液加入中间体57，(3.5g)和二甲基氨基吡啶(1300mg)的干二氯甲烷(80ml)溶液，室温下搅拌反应混合物3天。蒸发溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(3.14g)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.95(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.16(m，3H，Ph-CH2-O，H-2′)，4.93(dd，1H，H-3′，J＝3和4.8Hz)，4.71(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，4.25(AB体系，2H，O-CH2Ph，J＝11.5Hz)，3.96，3.63(2d，2H，8a-CH2，J＝9.0Hz)，3.83(m，1H，H-5′)，3.45(dd，1H，H-4′，J＝3和8.4Hz)，2.51(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.35(s，3H，CH3-Ph).中间体61[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-4-O-甲基-3-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围下向中间体58(1.9mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液中加入10％的炭载体钯(100mg)。在室温和15psi氢气压力下，在Parr装置中将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，用0.35M二苯基重氮甲烷(20ml)处理溶液。2小时后，蒸发溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作洗脱剂闪蒸色谱分离净化残余物，得到标题化合物(1.3g)δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，7.85和7.32(d，m，2H，12H，Ar)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.84(dd，1H，H-3′，J＝3和4.2Hz)，4.64(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.06和3.75(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，4.02(m，1H，H-2′)，3.70(m，1H，H-5′)，3.16(dd，1H，H-4′，J＝3和9Hz)，2.93(s，3H，OMe)，2.69(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.45(s，3H，CH3Ar)，2.30(d，1H，OH，J＝3Hz)，2.23(m，1H，CH(CH3)2).中间体62[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-4-O丙基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围下向中间体59(800mg)的乙酸乙酯(200ml)溶液中加入10％的炭载体钯(300mg)。在室温和20psi氢气压力下，在Parr装置中将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，逐滴加入0.35M二苯基重氮甲烷(6ml)溶液。混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1)和(3∶1)作洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱分离净化残余物，得到标题化合物(630mg)δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.84(dd，1H，H-2′，J＝3和4.2Hz)，4.64(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.05(m，2H，H-3′和H-8a-CH2)，3.73(m，2H，H-5′和H-8a-CH2)，3.29(dd，1H，H-4′，J＝2.7和9Hz)，3.01(t，2H，OCH2CH2CH3，J＝7Hz)，2.68(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.44(s，3H，p-Ts).中间体63[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-苯甲基-6-脱氧-3-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围下向中间体60(1.0g)的乙酸乙酯(70ml)溶液中加入10％的炭载体钯(600mg)。在室温和15psi氢气压力下，在Parr装置中将混合物振摇4小时。过滤掉催化剂，蒸发溶剂至干燥。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)和(1∶1)作洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱分离净化残余物。合并适当部分，蒸发溶剂。得到标题化合物(530mg)δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，7.81 and 7.10-7.30(2m，9H，Ts和Ph)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.91(dd，1H，H-3′，J＝3.3和4.5Hz)，4.68(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.12(m，3H，CH2Ph和H-2′)，4.06和3.64(2d，2H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.46(m，1H，H-4′)，2.65(m，1H，H-1)，2.36(s，3H，Ts).中间体64[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围下，用中间体61(1.6mmol)的干二甲基甲酰胺(6ml)溶液处理氢化钠(3.2mmol)的干二甲基甲酰胺(6ml)的悬浮液。40分钟后，加入水∶乙酸乙酯(1∶1，60ml)。蒸发有机相，残余物用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(960mg)，它与中间体50化合物有相同的质子NMR谱图。中间体65[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-丙基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向氢化钠(35mg)的干二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中逐滴加入中间体62(600mg)的干二甲基甲酰胺(15ml)溶液。在氮气氛围中在室温下搅拌混合物1小时，然后用1N氯化铵(50ml)和乙酸乙酯(70ml)处理混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干燥。用己烷∶乙酸乙酯(8∶1)和(6∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到白色泡沫状标题化合物(450mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.99(s，1H，CHPH2)，6.08(dd，1H-H-2，J＝1.5和4.8Hz)，4.68(s，1H，H-1′)，4.11和3.79(2d，2H，8a-CH2，J＝9.0Hz)，3.68(m，1H，H-5′)，3.45(m，1H，H-4′)，3.24和3.12(2d，2H，H-2′，H-3′，J＝3.9Hz)，3.19(t，2H，OCH2CH2CH3，J＝7Hz)，2.86(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体66[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向氮气氛围中的加氢瓶中的乙酸乙酯(60ml)中10％炭载体钯(800mg)的悬浮液中加入中间体60(1.0g)的乙酸乙酯(30ml)溶液和甲醇∶1N盐酸(3∶1，4ml)的混合物。在氢压30psi下在Parr加氢装置中振摇瓶子18小时。过滤反应混合物，蒸发滤液至干燥。用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物。合并适当部分，蒸发溶剂，得到标题化合物(380mg)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，7.84和7.38(2d，4H，Ts)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.75(dd，1H，H-3′，J＝3.3和4.5Hz)，4.61(d，1H，H-1′，J＝1.2Hz)，4.05(d，1H，H-3aCH2a，J＝9.3Hz)，3.92(dd，1H，H-2′，J＝1.2和4.5Hz)，3.65(m，3H，H-5′，H-4′和H-8aCH2b)，2.63(m，1H，H-1)，2.46(s，3H，Ts).中间体67[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴用二苯基重氮甲烷的红紫色二氯甲烷(0.35M，8ml)溶液处理实例55(585mg)的干二氯甲烷(20ml)溶液。得到的溶液在室温下搅拌14小时。减压除去溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1)和(4∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物。合并适当部分，蒸发后得到白色泡沫状标题化合物(764mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.26-7.44(m，10H，2Ph)，7.00(s，1H，CO2CHPh2)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.71(s，1H，H-1′)，3.79和4.12(2d，2H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.63(dd，1H，H-4′，J＝5.7和8.7Hz)，3.21(m，1H，H-5′)，3.15和3.24(2d，2H，H-2′和H-3′，J＝3.6Hz)，2.86(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体68[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4，6-二脱氧-4-氟代-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用三氟化二乙基氨基硫(0.16ml)处理中间体67(300mg)的干二氯甲烷(25ml)溶液，得到的混合物在室温下搅拌一夜。混合物冷却至0℃，加入甲醇(15ml)终止反应，然后减压浓缩，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1)和(4∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(160mg)δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.26(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.9Hz)，5.09(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.75和4.58(2dq，1H，H-5′，J5′，F＝48.6Hz，J＝6.6Hz，J＝3.9Hz)，4.18和4.11(2d，1H，H-4′，J4′F＝23.1Hz，J＝3.9Hz)，3.97和3.81(2d，2H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.75和3.70(2m，2H，H-2′和H-3′)，2.84(t，1H，H-1).中间体69[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-(2-甲氧基乙基)-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下在氮气氛围中向氢化钠(24mg)的干四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入中间体67(300mg)，搅拌混合物30分钟。加入2-溴代乙基甲基醚(300mg)和1N碘化四丁铵(2ml)，混合物在40℃下加热2天。用1N氯化铵(10ml)终止反应，用乙酸乙酯(30ml)稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，溶剂蒸发至于燥，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到无色油状标题化合物。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.67(s，1H，H-1′)，4.10和3.78(2d，2H，8a-CH2，J＝9.0Hz)4.09-4.00(m，2H，H-4′，H-5′)，3.90-3.53(m，4H，OCH2CH2OCH3)，3.40(s，3H，CH3OCH2CH2)，3.29和3.11(2d，2H，H-3′，和H-2′，J＝3.9和3.9Hz)，2.86(t，1H，H-1，J＝3.7Hz).中间体70[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-(2-甲基丙-2-烯基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
室温下搅拌中间体67(0.3mmol)、碳酸铯(0.3mmol)和3-溴代-2-甲基-丙烯(0.5mmol)的干二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液3天。用乙醚(30ml)稀释后，用水洗涤混合物。蒸发溶剂，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(62mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.35(m，10H，2×Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.00和4.93(m，m，1H，1H，CH2＝C)，4.70(s，1H，H-1′)，4.12和3.79(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，4.12和3.96(d，d，1H，1H，CH2O， J＝12Hz)，3.26(m，3H，H-3′，H-4′和H-5′)，3.13(d，1H，H-2′，J＝3.9Hz)，2.86(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.23(m，1H，CH(CH3)2).中间体71[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-(1-甲基乙基)-羰基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体67(160mg)的干二氯甲烷(5ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(70mg)和异丁酰氯(60μl)、室温下搅拌混合物一夜，然后浓缩至得到黄色油，将其用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱在硅胶闪蒸柱上色谱净化，得到白色泡沫状标题化合物(162mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.26-7.44(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2)，5.75(s，1H，H-1′)，4.68(d，1H，H-4′，J＝9Hz)，4.12和3.80(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.43(dq，1H，H-5′，J＝6.6和9Hz)，3.15(s，2H，H-2′和H-3′)，2.86(m，1H，H-11)，2.59(m，1H，4′-OCOCHMe2).中间体72[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-(2，2-二甲基丙酰〕-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用三甲基乙酰氯(0.45mmol)处理中间体67(0.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.6mmol)的干二氯甲烷(15ml)溶液。2.5小时后，用水洗涤混合物。蒸发有机相，以己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(190mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，7.83(m，10H，2×Ph)，7.00(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.77(s，1H，H-1′)，4.67(d，1H，H-4′，J＝9Hz)，4.13和3.81(d，d，1H，1H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.43(m，1H，H-5′)，3.13(m，2H，H-2′和H-3′)，2.86(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.24(m，1H，CH(CH3)2).中间体73[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-O-苯甲基氧-羰基-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴用苯甲基氧羰基氯(0.7mmol)处理中间体67(0.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.8mmol)的干二氯甲烷(15ml)溶液，搅拌3小时。用水和盐水洗涤后蒸发溶剂，以己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(185mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.32(m，15H，3×Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.20(m，2H，OCH2Ph)，4.72(s，1H，H-1′)，4.57(d，1H，H-4′，J＝8.4Hz)，4.11和3.79(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.43(m，1H，H-5′)，3.27和3.15(2d，2H，H-2′和H-3′，J＝3.6Hz)，2.85(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.24(m，1H，CH(CH3)2).中间体74[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-氧代-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴用二甲基亚砜(0.06ml)和中间体67(0.39mmol)的干二氯甲烷(5ml)溶液处理-60℃下的三氟乙酸酐(0.1ml)的干二氯甲烷(5ml)溶液。60分钟后，加入三乙胺(0.24ml)，混合物在-20℃下搅拌2小时。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂，闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(171mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，7.36(m，10H，2×Ph)，6.59(s，1H，CHPh2)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.84(s，1H，H-1′)，4.11和3.84(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.92(q，1H，H-5′，J＝6.9Hz)，3.59和3.37(2d，H-2′和dH-3′，J＝4.2Hz)，2.86(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.26(m，1H，CH(CH3)2).中间体75[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2-O-苯甲酰基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体48(15.88g)和二甲氨基吡啶(8.83g)的干二氯甲烷(200ml)溶液中在-25℃下氮气氛围中逐滴加入苯甲酰氯(2ml)的干二氯甲烷(10ml)溶液。搅拌45分钟后，移去冷却槽，小心加入1N盐酸(10ml)。两相分配，用二氯甲烷(600ml)稀释有机层，用1N盐酸(500ml)10％碳酸氢钠(500ml)和盐水(500ml)洗涤。除去溶剂至干燥，得到一种油，经闪蒸色谱分离(硅胶，乙酸乙酯∶己烷v/v 1∶20和1∶7)得到泡沫状8.75g标题化合物(48％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.66(s，1H，CHO)，8.15-8.05，7.60-7.2(2m，15H，3Ph)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.93(bd，1H，H2，J＝2.1Hz)，5.35(dd，1H，H2′，J＝1.5和4.8Hz)，4.82(d，1H，H1′，J＝1.8Hz)，4.25(m，1H，H3′)，3.99(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.86(dq，1H，H5′，J＝6.3和8.1Hz)，3.68(d，1H，8aCH2，J＝9hz)，3.43(s，3H，OCH3)，3.22(dd，1H，H4′，J＝3和8.1Hz)，2.62(t，1H，H1，J＝3.9Hz)，2.45(d，1H，OH，J＝2.4Hz)，2.19(m，1H，CH(CH3)2).中间体76[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2-O-苯甲酰基-3，6-二脱氧-4-O-甲基-3-氧代-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向三氟乙酸酐(1.29ml)的干二氯甲烷(15ml)溶液在-60℃下的氮气氛围中，在10分钟之内加入DMSO(0.66ml)。向由此形成的悬浮液中加入中间体75(3.45g)的干二氯甲烷(30ml)溶液，在-60℃下搅拌混合物1小时。逐滴加入三乙胺(5.76ml)，允许温度达到-20℃，向得到的黄色溶液中加入水(6ml)，室温下搅拌混合物1小时。加入二氯甲烷(200ml)和水(200ml)，分配成两相。用硫酸镁干燥有机层，浓缩至干燥，得到的粗产物溶解于二氯乙烷(10ml)，用三乙胺(2ml)处理一夜。除去溶剂，用闪蒸色谱分离得到的油(硅胶，乙酸乙酯∶己烷v/v 1∶15和1∶10)，得到泡沫状2.6g标题化合物(76％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.68(s，1H，CHO)，8.2-8.0，7.6-7.2(2m，15H，3Ph)，6.96(s，1H，CHPh2)，5.76(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，5.77(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，5.39(dd，1H，H2′，J＝1.2和8.1Hz)，4.53(d，1H，H1′，J＝8.1Hz)，4.09(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.75(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.7-3.4(m，5H，H4′＋OCH3＋H5′)，2.63(t，1H，H1，J＝4.2Hz).中间体77[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3，6-三脱氧-4-O-甲基-3-氧代-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向脱气良好的氢化三丁基锡(5.96ml)的干甲苯(120ml)溶液(Ar，15分钟)中在90℃下，在1小时内经注射器加入中间体76(5.7g)和a，a’-偶氮(二)异丁腈(420mg)的干甲苯(50ml)溶液。继续加热，直至反应完全，然后冷却至室温。加入水(40ml)和氟化钾(1.5g)，搅拌混合物一夜。除去溶剂后得到的粗产品与乙醚一起搅拌1小时，过滤除去固体。浓缩醚溶液至干燥，闪蒸色谱分离得到的油(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶15和1∶10)，真空干燥后得到2.22g泡沫状标题化合物(61％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.04(dd，1H，H2，J＝1.5和3.6Hz)，4.45(dd，1H，H1′，J＝2.7和8.7Hz)，4.06(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.70(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.52(s，3H，OCH3)，3.5-3.3(m，2H，H4′＋H5′)，2.7-2.5(m，3H，H1＋H2′)，2.24(m，1H，CH(CH3)2).中间体78[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-二环[3，4，0]-壬-4-烯-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向剧烈搅拌的中间体77(260mg)和膦酸二乙基重氮甲酯(110mg)的干四氢呋喃溶液中缓慢地于0℃下的氮气围中加入氧化叔丁基钾(112mg)的干四氢呋喃(1ml)淤浆(立即观察到气体放出)。10分钟后，用二氯甲烷(100ml)稀释混合物，用1N盐酸(2×100ml)饱和碳酸氢钠(2×100ml)盐水(2×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到的油用闪蒸色谱分离(硅胶，乙酸乙酯∶己烷v/v1∶15和1∶12)，得到200mg泡沫状标题化合物(77％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，5.45(m，1H，H4′)，4.65(m，2H，H3′)，4.25-4.15(m，2H，H7′＋H1′)，4.07(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.71(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.19(dq，1H，H9′，J＝6和8.4Hz)，2.77(t，1H，H1，J＝3.9Hz).中间体79[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-羟基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-羟甲基-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体78(620mg)的无水四氢呋喃(5m1)溶液中在氮气氛围中加入9-硼二环[3，3，1]壬烷(0.5M四氢呋喃溶液，6ml)。混合物加热至50℃1小时，在50℃下在3小时内加入另外体积量的9-硼二环[3，3，1]壬烷溶液以完反应，在室温下搅拌1小时。小心加入乙醇(气体放出)，搅拌溶液1小时。然后在0℃下先后加入3N氢氧化钠(5ml)和过氧化氢(35％v/v，5ml)，混合物在室温、在0℃和在70℃搅拌一夜。得到的溶液冷却至室温并浓缩至一半体积，然后用1N盐酸(100ml)稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次。用1N盐酸(100ml)碳酸氢钠(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥，得到的浆液经闪蒸色谱分离(丙酮∶己烷1∶10和1∶5)得到泡沫状475mg标题化合物(74％产率)。δ(1H，CDCl3)：7.5-7.2(m，10H，2Ph)，7.04(s，1H，CHPh2)，5.90(dd，1H，H2，J＝1.5和3.6Hz)，4.75(d，1H，HOCH2，J＝10.5Hz)，4.62(dd，1H，H7′，J＝2.7和5.1Hz)，4.27(m，1H，H4′)，4.16(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，4.09(dd，1H，H3′，J＝6和9.6Hz)，3.91(t，1H，H3′，J＝6.9Hz)，3.7-3.5(m，3H，8aCH2＋H1′＋H9′)，3.35(d，1H，HOCH2，J＝11.5Hz)，3.22(dd，1H，HOCH2，J＝11.1和12Hz)，2.57(t，1H，H1，J＝4.5Hz)，2.48(m，1H，H5′)，2.30(m，1H，CH(CH3)2).中间体80[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-二环[3，4，0]-壬-4-烯-7-基-氧-甲基]-4-〔叔-丁基-二甲基甲硅烷基一氧甲基〕-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体78(620mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中加入固体氢硼化钠(18.9mg)和水(1ml)混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。小心加入0℃的水(2ml)。在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，浓缩至干燥，得到的浆液溶解于干二甲基甲酰胺(5ml)中，并在室温和氮气氛围下用咪唑(204mg)和叔-丁基-二甲基-甲硅烷氯(316mg)处理一夜。将溶液倾入100ml的1N氯化铵和乙酸乙酯(v/v 1∶1)的混合物中，并搅拌1小时。用1N氯化铵(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至干燥，得到的泡沫经闪蒸色谱分离(硅胶，乙酸乙酯∶己烷v/v1∶20)得到215mg标题化合物(92％总产率)。δ(1H，CDCl3)：7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.96(dd，1H，H2，J＝1.2和3.6Hz)，5.54(m，1H，H4′)，4.65(m，2H，H3′)，4.25-4.15(m，3H，SiOCH2＋H7′＋H1′)，4.1(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.69(d，1H，SiOCH2， J＝9Hz)，3.30(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.19(dq，1H，H9′，J＝6和9Hz)，2.68(dd，1H，H6′，J＝2和13.2Hz)，2.57(t，1H，H1，J＝4.2)，2.3(m，2H，CH(CH3)2＋H6′)，-0.017和-0.031(2s，6H，(CH3)2Si).中间体81[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-羟基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-〔叔-丁基-二甲基甲硅烷基-氧甲基〕-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体80(700mg)的干四氢呋喃(5ml)溶液中在氮气氛围中加入9-硼二环[3，3，1]壬烷(0.5M四氢呋喃溶液，6ml)。混合物加热至50℃1小时。在50℃下在3小时内加入另外体积量的9-硼二环[3，3，1]壬烷溶液以完成反应，冷却至室温，小心加入乙醇(2ml)。1小时后在0℃下先后加入3N氢氧化钠(5ml)和过氧化氢(35％v/v，5ml)，混合物在室温下搅拌1小时，在70℃搅拌一夜。溶液冷却至室温浓缩至一半体积，然后用1N盐酸(100ml)稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次。用1N盐酸(100ml)饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至干燥，得到的浆液经闪蒸色谱分离(丙酮∶己烷1∶20和1∶15)得到白色泡沫状550mg标题化合物(77％产率)。δ(1H，CDCl3)：7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.95(m，1H，H2)，4.57(dd，1H，H7′，J＝3和5.1Hz)，4.30-4.15(m，2H，H4′＋CH2OSi)，4.10-3.95(m，2H，H3′＋8aCH2)，3.87(t，1H，H3′，J＝6.9Hz)，3.7-3.5(m，3H，H1′＋8aCH2＋H9′)，3.30(d，1H，CH2OSi，J＝9.3Hz)，2.53(t，1H，H1，J＝3.9Hz)，2.46(m，1H，H5′)，2.32(m，1H，CH(CH3)2)，-0.016和-0.029(2s，6H，(CH3)2Si).中间体82[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-甲氧基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体81(537mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中在0℃下在氮气氛围中加入小部分氢化钠，搅拌10分钟后，加入甲基碘(374μl)，混合物维持在室温至反应完全。向混合物中加入水(100ml)终止反应，用乙酸乙酯(100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤有机层，浓缩至干燥，得到的泡沫溶解于无水THF(5ml)中，在40℃下用氟化四丁铵(1.1M的四氢呋喃，2ml)处理24小时。得到的溶液浓缩至干燥，残余物溶解在AcOEt中，用水(2×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到的浆液，将其溶解在干二氯甲烷85ml中。加入氯铬酸吡啶嗡(215mg)，室温下搅拌混合物至反应完全。将悬浮液倾入搅拌良好的二氯甲烷和偏亚硫酸氢钠(10％水溶液)的混合物中用1N盐酸(200ml)氢氧化钠(200ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至干燥，得到的油在硅胶上经闪蒸色谱分离(乙酸乙酯∶己烷1∶15、1∶10和1∶8)得到油状225mg标题化合物(57％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.04(dd，1H，H2，J＝1.2和3.6Hz)，4.60(m，1H，H7′)，4.10-3.95(m，2H，H4′＋8aCH2)，3.90-3.65(m，3H，H3′＋H1′)，3.65-3.55(m，2H，8aCH2＋H9′)，3.35(s，3H，OCH3)，2.73(t，1H，H1，J＝3.6Hz)，2.54(m，1H，H5′)，22.4(m，1H，CH(CH3)2).中间体83[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用乙二醇(110ml)、原甲酸三甲酯(3.25ml)和催化剂量的p-甲苯磺酸处理中间体48(9.7mmol)和干甲醇(40ml)溶液。在40℃下加热混合物3小时。冷却后，将混合物倾入乙酸乙酯∶含水碳酸氢钠(1∶1，500ml)中，用乙酸乙酯彻底萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1)作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(6.1g)。δ(1H，CDCl3)：7.43和7.30(m，m，4H，6H，2×Ph)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.83(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.07(s，1H，4-CH)，4.63(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.20 (t，1H，H-3′，J＝3.3Hz)，4.07(d，1H，8a-CHa，J＝9.3 Hz)，3.84(m，6H，H-2′，8a-CHb和OCH2CH2O)，3.71(m，1H，H-5′)，3.42(s，3H，OCH3)，3.21(dd，1H，H-4′，J＝3和9Hz)，2.63(m，1H，CH(CH3)2)，2.54(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体84[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2-O-苯甲酰基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-[1，3-二氧戊环-2-基]]-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体83(12.12g)和二甲氨基吡啶(6.3g)的干二氯甲烷(155ml)溶液中在-20℃下氮气围中逐滴加入苯甲酰氯(1.40ml)的50ml干二氯甲烷溶液。搅拌2小时后，允许混合物达到室温，用0.1N盐酸(500ml)，饱和碳酸氢钠(500ml)和盐水(500ml)洗涤溶液。除去溶剂，将得到的残余物闪蒸色谱分离(硅胶，乙酸乙酯∶己烷v/v1∶4)，得到白色泡沫状5.89g标题化合物(42％)。δ(1H，CDCl3)：8.14-8.05，7.6-7.2(2m，15H，3Ph)，6.91(s，1H，CHPh2)，5.70(bd，1H，H2，J＝2.1Hz)，5.34(dd，1H，H2′，J＝2.1和5.1Hz)，5.01(s，1H，OCHO)，4.82(d，1H，H1′，J＝1.8Hz)，4.26(m，1H，H3′)，3.98(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.92-3.74(m，5H，H5′＋OCH2CH2O)，3.72(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.42(s，3H，OCH3)，3.23(dd，1H，H4′，J＝3.3和8.1Hz)，2.57(m，1H，CH(CH3)2)，2.44-2.38(m，2H，OH＋H1).中间体85[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2-O-苯甲酰基-3，6-二脱氧-4-O-甲基-3-氧代-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-[1，3-二氧戊环-2-基]-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向三氟乙酸酐(0.45ml)的干二氯甲烷(5ml)溶液在-60℃下的氮气氛围中，在10分钟之内加入DMSO(0.23ml)。向由此形成的悬浮液中加入中间体84(1.2g)的干二氯甲烷(5ml)溶液，在-60℃下搅拌混合物1小时。逐酒加入三乙胺(1.24ml)，允许温度达到-20℃，向得到的黄色溶液中加入水(2ml)，室温下搅拌混合物1小时。加入二氯甲烷(200ml)和水(250ml)，分配成两相。用硫酸镁干燥有机层，浓缩至干燥，得到的粗产物溶解于二氯甲烷(10ml)，用三乙胺(2ml)处理一夜。除去溶剂，用闪蒸色谱分离得到的油(硅胶，乙酸乙酯∶己烷v/v1∶15和1∶10)，真空下干燥得到泡沫状1.1g标题化合物(92％产率)。δ(1H，CDCl3)：8.2-8.0，7.6-7.2(2m，15H，3Ph)，6.90(s，1H，CHPh2)，5.57(dd，1H，H2，J＝1.2和3.6Hz)，5.37(dd，1H，H2′，J＝1.5和8.1Hz)，5.05(s，1H，OCHO)，4.52(d，1H，H1′，J＝8.1Hz)，4.08(d，1H，8aCH2，J＝8.7Hz)，3.9-3.7(m，5H，OCH2CH2O＋8aCH2)，3.6-3.4(m，5H，H4′＋OCH3＋H5′)，2.62(m，1H，CH(CH3)2)，2.43(t，1H，H1，J＝3.9Hz).中间体86[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3，6-三脱氧-4-O-甲基-3-氧代-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-[1，3-二氧戊环-2-基]-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向脱气良好的氢化三丁基锡(263μl)的干甲苯(10ml)溶液(Ar，15分钟)中在90℃下，在1小时内经注射器加入中间体85(250mg)和a，a’-偶氮(二)异丁腈(16mg)的干甲苯(5ml)溶液。继续加热，直至反应完全，然后冷却至室温。加入水(5ml)和氟化钾(100mg)，搅拌混合物一夜。除去溶剂后得到的粗产品与乙醚一起搅拌1小时。过滤除去固体。浓缩醚溶液至干燥闪蒸色谱分离得到的油(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶15和1∶10)，真空干燥后得到168mg泡沫状标题化合物(80％产率)。δ(1H，CDCl3)：7.6-7.1(m，10H，2Ph)，6.92(s，1H，CHPh2)，5.80(dd，1H，H2.J＝0.9和3.6Hz)，5.08(s，1H，OCHO)，4.44(dd，1H，H1′，J＝2.7和3.7Hz，4.05(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.9-3.7(m，5H，OCH2CH2O＋8aCH2)，3.50-3.30(m，2H，H5′＋H4′)，2.5-2.1(m，3H，H2′＋CH(CH3)2)，2.50(t，1H，H1，J＝4.5Hz).中间体87[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[(1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-二环[3，4，0]-壬-4-烯-7-基-氧-甲基]-4-〔1，3-二氧戊环-2-基〕-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向剧烈搅拌的中间体86(160mg)和膦酸二乙基重氮甲酯(63mg)的干四氢呋喃溶液中缓慢地于0℃下的氮气氛围中加入氧化叔丁基钾(100mg)的干四氢呋喃(2.3ml)淤浆(立即观察到气体放出)。10分钟后，用二氯甲烷(100ml)稀释混合物，用1N盐酸(2×100ml)饱和碳酸氢钠(2×100ml)盐水(2×100ml)洗涤，随后用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到的油用闪蒸色谱分离(硅胶，乙酸乙酯∶己烷v/v1∶15和1∶12)，得到110mg泡沫状标题化合物(70％产率)。δ(1H，CDCl3)：7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.83(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，5.53(m，1H，H4′)，5.06(s，1H，OCHO)，4.65(m，2H，H3′)，4.25-4.10(m，2H，H7′＋H1′)，4.05(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.90-3.70(m，5H，OCH2CH2O＋8aCH2)，3.18(dq，1H，H9′，J＝6和8.7Hz)，2.75-2.50(m，3H，H6′＋CH(CH3)2＋H1).中间体88[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-3，6-二脱氧-3-碘代-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
分批用碘(95mg)处理中间体53(GM2008)(103mg)、三苯膦(197mg)和咪唑(51mg)的干四氢呋喃(5ml)溶液。室温下搅拌1小时后，溶液回流，直至消耗掉全部反应原料(tlc分析己烷∶乙酸乙酯4∶1)。冷却反应混合物，使之在乙酸乙酯(50ml)和1N含水盐酸(30ml)间分配。先后用1N含水盐酸、水、含水偏亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩。以己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱剂，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(70mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.46-7.22(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.03(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，6.02-5.9(m，1H，O-C-CH＝C)，5.35-5.15(m，2H，O-C-C＝CH2)，4.4-4.32(m，1H，O-CHa-C＝C)，4.35(d，1H，H-1′，J＝0.6Hz)，4.18-3.96(m，4H，O-CHb-C＝C，H-2′，H-3′，8aCHa)，3.75(d，1H，8a-CHb，J＝9Hz)，3.45(dd，1H，H-4′，J＝9和10.2Hz)，3.34(dq，1H，H-5′，J＝5.7和8.7Hz)，2.72(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体89a和89ba)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(1S，4S，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-6-羟基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯b)[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[(1S，4R，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-6-羟基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用氩物流将中间体88(80mg)的干甲苯(2ml)溶液脱气60分钟，然后加热至回流。加入氢化三丁基锡(41μl)，继续回流15分钟。真空除去溶剂，残余物在乙醚(50ml)中吸收，并用氟化钾的饱和水溶液洗涤数次，直至不再能观察到氟化三丁基锡沉淀。干燥有机层，蒸发得到残余物，用制备TLC(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯95∶5)净化残余物，得到标题化合物(a)中间体89a(35mg，Rf＝0.4二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)和标题化合物(b)中间体89b(24mg，Rf＝0.3二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)。中间体89aδ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.46-7.22(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.63(d，1H，H-7′，J＝3.3Hz)，4.02(d，1H，8aCHa，J＝9Hz)，3.86(dd，1H，Ha-3′，J＝6.6和8.7Hz)，3.83-3.6(m，4H，H-6′，H-1′，H-9′和8a-CHb)，3.52(dd，1H，Hb-3′，J＝5.7和8.7Hz)，2.69(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体89bδ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.45-7.22(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.48(d，1H，H-7′，J＝2.1Hz)，4.1-4.0(m，2H，8a-CHa和Ha-3′)，3.85(dd，1H，H-1′，J＝7.8和9Hz)，3.76-3.68(m，2H，8a-CHb和H-8′)，3.46-3.3(m，2H，H-9′和Hb-3′)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).中间体90[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
室温下向4’-脱甲基sordarin(10g)的甲醇(20ml)溶液中逐滴加入二苯基重氮甲烷(90ml)的二氯甲烷溶液，搅拌混合物6小时。蒸发溶剂至干燥，在硅胶闪蒸柱上用正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作洗脱剂色谱净化残余物，得到淡黄泡沫状标题化合物(12.6g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.65(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.09，3.76(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，4.01(m，1H，H-2′)，3.84(m，1H，H-3′)，3.75(m，1H，H-5′)，3.69(m，1H，H-4′)，2.73(t，1H，H-1，J＝4.2Hz).中间体91[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-(1H)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体90(650mg)的15ml 2，2-二甲氧丙烷∶丙酮(1∶2)的溶液中加入p-甲苯磺酸(10mg)。溶液在室温下搅拌1.5小时，然后加入碳酸钾(1.0g)，继续搅拌30分钟，蒸发溶剂至干燥。粗混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)间分配，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干燥。用乙酸乙酯∶己烷(l∶3)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱分离残余物，得到白色泡沫状标题化合物(600mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.24(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.57(d，1H，H-1′，J＝3.0Hz)，4.30(dd，1H，H-3′，J＝3.6和5.7Hz)，4.07(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.95-3.93(m，1H，H-2′)，3.85(dd，1H，H-4′，J＝5.7和9.3Hz)，3.75(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.44(dq，1H，H-5′，Jd＝9.3Hz，Jq＝6.3Hz)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体92[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-2-O-(甲硫基)硫代羰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
中间体91(100mg)和咪唑(1mg)在氮气氛围中溶解于四氢呋喃(4ml)。加入氢化钠(5mg)，室温下搅拌悬浮液0.5小时。加入二硫化碳，继续搅拌20分钟，加入甲基碘(18ml)。2小时后加入1N氯化铵(20ml)终止反应。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，溶剂蒸发至干燥。用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(110mg)。δ(1H，CDCl3)：9.71(s，1H，CHO)，7.44-7.25(m，10H，2Ph)，6.96(s，1H，CHPh2)，6.01(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，6.90(dd，1H，H-2′，J＝2.4和5.4Hz)，4.85(d，1H，H-1′，J＝2.4Hz)，4.53(dd，1H，H-3′，J＝5.4和6.3Hz)，4.00(dd，1H，H-4′，J＝6.3和8.7Hz)，3.93(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.65(dq，1H，H-5′，Jd＝8.7，Jq＝6.3Hz)，2.68(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.59(s，3H，CH3S).中间体93[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氮气氛围中将中间体92(95mg)溶解于干甲苯(5ml)中，并加热至110℃。边搅拌边在1.5小时内逐滴加入氢化三丁基锡(64ml)的干甲苯(5ml)溶液。继续加热1.5小时，加入甲醇(2ml)，溶剂蒸发至干燥。用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(42mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.44-7.25(m，10H，2Ph)，6.98(1H，s，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.54(dd，1H，H-1′，J＝2.7和9.3Hz)，4.39(dt，1H，H-3′，Jd＝2.7Hz，Jt＝3.6Hz)，4.04(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.67(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.65(dd，1H，H-4′，J＝3.6和8.7Hz)，3.44(dq，1H，H-5′，Jd＝6.3Hz，Jq＝8.7Hz)，2.75(t，1H，J＝3.9Hz).中间体94[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
室温下在剧烈搅拌的条件下向中间体93(1.5g)的四氢呋喃(30ml)和甲醇(15ml)混合物的溶液逐滴加入1N盐酸(15ml)溶液。一旦反应结束(TLC控制)，加入饱和碳酸氢钠(50ml)和乙酸乙酯(200ml)，混合物分配。用水(2×100ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到的残余物在硅胶上以己烷∶乙酸乙酯(5∶1)和(2∶1)洗脱，闪蒸色谱净化，得到白色泡沫状标题化合物(1.1g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.5-7.2(m，10H，2Ph)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.64(dd，1H，H-1′，J＝2.1和9.6Hz)，4.11(m，1H，H-3′)，4.06(d，1H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.70(m，2H，H-5′和8aCH2)，3.34(m，1H，H-4′)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).中间体95[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3，6-三脱氧-3-碘代-β-D-吡喃葡萄糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在搅拌条件下，中间体94(2.0g)、三苯膦(3.4g)和咪唑(186mg)在甲苯(50ml)中回流，然后小部分加入碘(610mg)处理。继续回流4小时。反应混合物冷却，将其倾入分离漏斗中过量含水碳酸氢钠和硫代硫酸钠中。振摇混合物，直至碘被消耗掉。用水洗涤甲苯相，用硫酸镁干燥并浓缩。用己烷∶乙酸乙酯(15∶1)和(5∶1)洗脱，闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(1.65g)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.26-7.44(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，CHPh2)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.25(dd，1H，H-1′，J＝1.8和9.3Hz)，4.08(m，1H，H-4′)，3.67和4.01(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.40(m，1H，H-3′)，3.32(m 1H，H-5′)，2.74(t，1H，H-1，J＝4.2Hz)，2.32和2.53(2m，2H，2H-2′).中间体96[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3，6-三脱氧-3-乙氨基-3-N，4-O-羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用氢化钠(24mg，1.0mmol)处理中间体95(200mg)的干四氢呋喃(15ml)溶液。15分钟后，加入异氰酸乙酯(0.04ml)，回流条件下反应混合物搅拌6小时。用水(3ml)终止反应后，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取混合物，用盐水(1×5ml)处理合并的有机溶液，用硫酸镁干燥，真空过滤并蒸发，得到浆液。用己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化浆液。得到纯净的标题化合物(75mg)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.44-7.26(m，10H，2Ph)，6.98(s，1H，-CHPh2)，6.03(dd，1H，H-2，J＝3.3和1.2Hz)，4.60(dd，1H，H-1′，J＝5.1和3.9Hz)，4.12(m，2H，H-3′，H-4′)，4.01(d，1H，H-8a，J＝9.3Hz)，3.64(d，1H，H-8a，J＝9.3Hz)，3.61(dq，1H，H-5′，J＝8.7和6.3Hz)，3.49(m，1H，CH2-CH3)，3.13(m，1H，CH2-CH3)，2.70(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.24(m，1H，CH(CH3)2)，1.14(t，3H，CH3，J＝7.2Hz).中间体97[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(1S，4R，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-6-(甲硫基)-硫代羰基氧-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在氩气氛围中将中间体89b(250mg)和咪唑(催化剂量)溶解于干四氢呋喃(10ml)中。加入氢化钠(45mg)，室温下搅拌悬浮液20分钟。加入二硫化碳(140μl)，继续搅拌20分钟，加入甲基碘(150μl)。2小时后加入乙酸乙酯(10ml)后再逐滴加水(5ml)终止反应。混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，用水和盐水洗涤有机层，然后干燥、蒸发。用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)至(8∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(211mg)。δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，7.46-7.22(m，10H，2Ph)，6.97(s，1H，CHPh2)，6.02(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.80(dd，1H，H-6′，J＝2.1和6.3Hz)，4.72(d，1H，H-7′，J＝2.1Hz)，4.05(dd，1H，Ha-3′，J＝7.2和8.4Hz)，3.98-3.86(m，2H，8aCHa和H1′)，3.66-3.55(m，2H，8aCHb和H-9′)，3.34(t，1H，Hb-3′，J＝8.4Hz)，2.73(t，1H，H1，J＝3.9Hz)，2.59(s，3H，SCH3).中间体98[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-3-碘代-2，3，6-三脱氧-b-D-吡喃葡萄糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
分批用碘(95mg)处理中间体12(67mg)、三苯膦(105mg)和咪唑(28mg)的干四氢呋喃(5ml)溶液。室温下搅拌1.5小时后，混合物在乙酸乙酯(30ml)和1N含水盐酸(30ml)间分配。先后用1N含水盐酸、水、含水偏亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机层，然后干燥过滤、浓缩。以己烷∶乙酸乙酯(9∶1)为洗脱剂，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(68mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，7.45-7.22(m，10H，2Ph)，6.97(s，1H，CHPh2)，6.07-5.9(m，2H，H-2和OC-CH＝C)，5.37-5.14(m，2H，O-C-C＝CH2)，4.45-4.35(m，1H，O-CHa-C＝C)，4.25-4.1(m，2H，H-1′和O-CHb-C＝C)，4.1-3.95(m，2H，H-3′和8a-CHa)，3.66(d，1H，8a-CHb，J＝9Hz)，3.29(dq，1H，H-5′，J＝6和8.7Hz)，3.15(dd，1H，H-4′，J＝8.7和9.9Hz)，2.73(t，1H，H-1′J＝3.9Hz).中间体99[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环)-2-基-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用乙二醇(39ml)、原甲酸三甲酯(1.1ml)和p-甲苯磺酸(30mg)处理中间体67(3.2mmol)的干乙腈(40ml)溶液。5小时后，混合物用乙酸乙酯彻底萃取混合物。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯3∶1作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(2.08g)。δ(1H，CDCl3)：7.43和7.29(m，m，4H，6H，2×Ph)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.86(d，1H，H-2，J＝3.3Hz)，5.08(s，1H，4-CH)，4.69(s，1H，H-1′)，4.11(d，1H，8a-CHa，J＝9.3Hz)，3.81(m，5H，8a-CHb和O-CH2CH2-O)，3.63(m，1H，H-5′)，3.23和3.15(d，d，1H，1H，H-2′和H-3′，J＝3.6Hz)，3.20(m，1H，H-4′)，2.63(m，2H，H-1和CH(CH3)2).中间体100[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-氧代-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
逐滴用二甲基亚砜(138μl)和中间体99(0.9mmol)的干二氯甲烷(10ml)溶液处理-60℃下的三氟乙酸酐(230μl)的干二氯甲烷(10ml)溶液。60分钟后，加入三乙胺(554μl)，混合物在-20℃下搅拌2小时。之后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂，闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(214mg)。δ(1H，CDCl3)：7.44和7.30(m，m，4H，6H，2×Ph)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.87(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.10(s，1H，4-CH)，4.81(s，1H，H-1′)，4.09(d，1H，8a-CHa，J＝8.7Hz)，3.88(m，5H，8a-CHb和OCH2CH2-O)，3.58和3.36(d，d，1H，1H，H-2′和H-3′，J＝3.9Hz)，2.65(m，2H，H-1和CH(CH3)2).中间体101[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4，6-二脱氧-4-亚甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用正丁基锂2.44M(0.15ml)处理氮气氛围下-78℃的溴化甲基三苯基鏻(0.3mmol)的干四氢呋喃(10ml)溶液。15分钟后，缓慢加入中间体100(0.21mmol)的干四氢呋喃(5ml)溶液，将混合物缓慢加热至室温。用乙酸乙酯稀释混合物，并用氯化铵(1N)和盐水洗涤。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯4∶1作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(91mg)。δ(1H，CDCl3)：7.45和7.29(m，m，4H，6H，2×Ph)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.87(m，1H，H-2)，5.35和5.22(d，d， 1H，1H，CH2＝C，J＝2.4Hz)，5.08(s，1H，4-CH)，4.68(s，1H，H-1′)，4.10(m，2H，8a-CHa和jH-5′)，3.82(m，5H，8a-CHb和O-CO2CH2O)，3.57和3.35(d，d，1H，1H，H-2′和jH-3′，J＝3.9Hz)，2.63(m，2H，H-1和CH(CH3)2).中间体102[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向氮气氛围中-78℃下的中间体100(1.13mmol)的干四氢呋喃(45ml)溶液中缓慢加入L-selectride 1N(2ml)。1小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，加热至室温，用氯化铵(1N)水和盐水洗涤。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯3∶1作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(431mg)。δ(1H，CDCl3)：7.44 and 7.31(m，m，4H，6H，2×Ph)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.85(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.08(s，1H，4-CH)，4.92(s，1H，H-1′)，4.11(d，1H，8a-CHa，J＝9.3Hz)，3.83(m，5H，8a-CHb和OCH2CH2O)，3.62(m，1H，H-4′)，3.54(dd，1H，H-3′J＝3.6和5.1Hz)，3.40(m，1H，H-5′)，3.24，1H，H-2′，J＝3.9Hz).中间体103[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[(2，3-脱水-4-O-叔丁基羰基-6-脱氧-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用三甲基乙酰氯(0.3mmol)处理中间体102(0.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.4mmol)的干二氯甲烷(15ml)混合物。30分钟后，用水洗涤，并用己烷∶乙酸乙酯5∶1作洗脱剂闪蒸色谱净化，得到标题化合物(95mg)。δ(1H，CDCl3)：7.44和7.30(m，m，4H，6H，2×Ph)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.85(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.08(s，1H，4-CH)，4.82(t，1H，H-4′，J＝3.9Hz)，4.60(s，1H，H-1′)，4.12(d，1H，8a-CHa，J＝9.6Hz)，3.83(m，5H，8a-CHb和O-CH2CH2-O)，3.65(m，1H，H-5′)，3.53(t，1H，H-3′，J＝4.2Hz)，3.17(d，1H，H-2′，J＝4.2Hz)，2.63(m，2H，H-1和CH(CH3)2).中间体104[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-2，3-脱水-6-脱氧-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基]-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体102(0.3mmol)的干四氢呋喃(10ml)溶液中，在氮气氛围中加入氢化钠(0.6mmol)和催化剂量的碘化四丁基铵。30分钟后加入烯丙基溴(0.9mmol)，室温下混合物搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(10ml)稀释，用氯化铵(1N)和盐水洗涤。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯4∶1作洗脱剂，闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(163mg)。δ(1H，CDCl3)：7.44 and 7.29(m，m，4H，6H，2×Ph)，6.95(s，1H，CHPh2)，5.96(m，1H，H-2″)，5.85(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.30和5.12(m，m，1H，1H，CH2-3″)，5.06(s，1H，4-CH)，4.58(s，1H，H-1′)，4.31(m，1H，H-4′)，4.10(m，2H，H-5′和8a-CHa)，3.83(m，5H，8a-CHb和O-CH2CH2-O)，3.53(m，2H，CH2O)，4.23(t，1H，H-3′，J＝4.2Hz)，3.19(d，1H，H-2′，J＝4.2Hz)，2.65(t，1H，H-1，J＝4.2Hz)，2.61(m，1H，CH(CH3)2).中间体105[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
用4-二甲氨基吡啶(1.35mmol)和甲苯磺酰氯(0.9mmol)处理中间体102(0.45mmol)的干二氯甲烷(7ml)溶液，并在室温下搅拌一夜。之后用水和盐水洗涤。除去溶剂后，以己烷∶乙酸乙酯3∶1作洗脱剂色谱净化残余物。蒸发适当部分，得到标题化合物(277mg)。δ(1H，CDCl3)：7.86，7.42和7.29(m，m，10H，Ar)，6.93(s，1H，CHPh2)，5.82(m，1H，H-2)，5.06(s，1H，4-CH)，4.68(t，1H，H-3′，J＝4.2Hz)，4.55(s，1H，H-1′)，4.07(d，1H，8a-CHa，J＝8.7Hz)，3.81(m，5H，8a-CHb和O-CH2CH2-O)，3.62(m，1H，H-5′)，3.30(t，1H，H-2′，J＝4.2Hz)，3.15(d，1H，H-4′，J＝3.9Hz)，2.61(m，2H，H-1和CH(CH3)2).中间体106[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-叠氮基-4，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
将中间体105(0.15mmol)和叠氮化锂(0.45mmol)的干二甲基甲酰胺(3ml)溶液在100℃下加热一夜。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。除去溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯4∶1作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物。蒸发适当部分，得到标题物化合物(53mg)。δ(1H，CDCl3)：7.46-7.23(m，10H，Ph2)，6.94(s，1H，CHPh2)，5.86(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.08(s，1H，4-CH)，4.67(s，1H，H-1′)，4.10(d，1H，8a-CHa，J＝8.7Hz)，3.83(m，4H，8a-CHb和O-CH2CH2-O)，3.40(d，1H，H-4′，J＝9.3Hz)，3.31和3.15(d，d，H-2′和H-3′，J＝3.6Hz)，3.23(m，1H，H-5′)，2.65(m，2H，H-1和CH(CH3)2).中间体107[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基-2，3-脱水-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯步骤A
向0℃的中间体21(650mg)的50ml干THF溶液中加入90mg氢化钠。在氮气氛围中在0℃下搅拌混合物30分钟。然后加入875mg烯丙基溴和催化剂量的碘化四丁基铵(50mg)。室温下搅拌5小时后反应完成。用氯化铵1N和乙酸乙酯处理粗产物。用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，并蒸发至干燥。在硅胶柱中以正己烷∶乙酸乙酯7∶1洗脱，色谱分离残余物，产生590mg白色泡沫状标题化合物。步骤B
室温下向中间体53(3g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入2.35g二甲氨基吡啶。然后在氮气氛围中缓慢加入3.66g甲苯磺酰氯的100ml二氯乙烷溶液。室温下混合物搅拌3天，直至反应完全。用1N盐酸、碳酸氢钠的饱和溶液和盐水洗涤粗产物。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，用20ml甲氧化钠的甲醇(25wt％)溶液处理。混合物在室温下搅拌1天。用1N盐酸处理粗产物，并用水和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥并蒸发。在硅胶柱中以正己烷∶乙酸乙酯8∶1洗脱色谱分离残余物，产生白色泡沫状标题化合物。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-12，J＝1.2和3.3Hz)，5.90(m，1H，CH＝CH2)，5.28(m，2H，CH＝CH2)，4.69(d，1H，H-1，J＝1.2Hz)，4.23(m，1H，H-5′)，4.11(d，1H，H-19a，J＝9Hz)，4.06(m，1H，H-4′)，3.79(d，1H，H-19b，J＝9Hz)，3.26(d，1H，H-2′，J＝3.9Hz)，3.21(m，2H，CH2-CH＝CH2)，3.13(d，1H，H-3′，J＝3.9Hz)，2.86(t，1H，H-11，J＝3.6Hz).中间体108[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水，6-脱氧-4-O-(2，3-二羟丙基)-b-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
在0℃下中间体107(2g)的50ml丙酮和5ml水的溶液中加入1g N-甲基吗啉N氧化物。再向该混合物中缓慢加入0.2ml四氧化锇(2.5wt％的异丁醇溶液)。室温下搅拌3天后，GM218045X的羟基化作用完成。用氢硫化钠处理粗产物，用硅藻土过滤，蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机层，蒸发至干燥，并用正己烷∶乙酸乙酯1∶1和二氯甲烷∶甲醇50∶1作洗脱剂在硅胶柱上色谱分离。得到白色泡沫状标题化合物(对映体混合物50∶50)(1.75g)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-12，J＝1.5和3.6Hz)，4.69(s，1H，H-1′)，4.10(d，1H，H-19a，J＝9.3Hz)，3.90-3.58(m，5H，CH2OH，CHOH，OCH2-CHOH在4′)，3.79(d，1H，H-19b，J＝9.3Hz)，3.27，3.13(d，d，1H，1H，H-2′和H-3′，J＝3.9Hz)，3.28-3.22(m，2H，H-4′和H-5′)，2.85(t，1H，H-11，J＝3.6Hz).中间体l09[1R-(1a，3ab，4b，4ab，7b，7aa，8ab)]8a-[(2，3-脱水，6-脱氧-4-O-[(2，3-O-异亚丙基)-2，3-二羟苯基]-b-D-吡喃甘露糖氧基)甲基〕-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸二苯基甲酯
向中间体108(250mg)的干丙酮(20ml)溶液中加入250μl 2，2-二甲氧丙烷和催化剂量的对甲苯磺酸(30mg)。氮气氛围中室温下搅拌混合物2小时。粗产物蒸发至干燥，残余物再次溶于乙酸乙酯(70ml)，用水和盐水洗涤。浓缩有机层，并用正己烷∶乙酸乙酯6∶1洗脱，在硅胶柱上净化有机层，得到白色泡沫状标题物化合物(异构体混合物50∶50)(290mg，80％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，6.99(s，1H，CHPh2)，6.08(dd，1H，H-12，J＝0.9和3.3Hz)，4.67(d，1H，H-1′，J＝2.1Hz)，4.32-4.22(m，1H，CHOH在4′)，4.12-4.03(m，2H，H-19a和OCH2 in 4′)，3.82-3.51(m，4H，H-19b，OCH2-CHOH-CH2O)，3.29和3.12(d，d，1H，1H，H-2′和H-3′，J＝3.9Hz)，3.26-3.20(m，2H，H-4′和H-5′)，2.85(t，1H，H-11，J＝3.9Hz)，1.42和4.36(d，d，3H，3H，异亚丙基的(CH3)2-C)。
实例1
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向氮气氛围中的乙酸乙酯(10ml)中10％炭载体钯(80mg)的悬浮液中加入中间体2(180mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液，混合物在氢压30psi下在室温下加氢1小时。过滤掉催化剂，蒸发溶剂至干燥。用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(128mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.61(d，1H，H-1′，J＝2.1Hz)，4.30(dd，1H，H-3′，J＝3.6和5.4Hz)，4.04(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.95(dd，1H，H-2′，J＝2.1和3.6Hz)，3.85(dd，1H，H-4′，J＝5.4和9.0Hz)，3.66(d，1H，J＝9.3Hz)，3.49(dq，1H，H-5′，Jd＝9.0Hz，Jq＝6.3Hz)，2.69(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，175.4(CO2H)，148.3(C-3)，130.7(C-2)，109.3(Cqisop)，(98.9(C-1′)，76.9(C-4′)，75.8(C-2′)，74.2(8aCH2)，71.7(C-3′)，68.6(C-5′)，65.6(C-8a)，58.9(C4).实例2
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
将实例1(246mg)溶解于二噁烷(2ml)中，加入0.5M碳酸氢钠(0.99ml)。溶液搅拌15分钟，冷冻干燥后得到标题化合物(256mg)。δ(1H，CDCl3)：9.88(s，1H，CHO)，5.95(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.51(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，4.26(dd，1H，H-3′，J＝4.8和6.0Hz)，4.01(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.87-3.80(m，2H，H-2′和H-4′)，3.74(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.50-3.42(m，1H，H-5′)，2.66(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).实例3
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-(2-亚戊基)-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向氮气氛围中的乙酸乙酯(10ml)中10％炭载体钯(30mg)的悬浮液中加入中间体3(140mg)的乙酸乙酯溶液，混合物在氢压30psi下加氢45分钟。过滤掉催化剂，蒸发溶剂至干燥。用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(75mg)，差向异构体比例26∶74。δ(1H，CDCl3)：9.82(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和d3.3Hz)，4.60(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，4.30(dd，1H，H-3′，J＝4.2和6.0Hz)，3.98(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.94(dd，1H，H-2′，J＝1.8和4.2Hz)，3.87(dd，1H，H-4′，J＝6.0，和9.3Hz)，3.65(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.47(dq，1H，H-5′，Jd＝9.3Hz，Jq＝6.3Hz)，2.70(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.5(CHO)，176.5(CO2H)，148.2(C-3)，130.6(C-2)，110.8(Cq乙缩醛)，98.8(C-1′)，76.6(C-4′)，75.6(C-2′)，73.9(8aCH2)，71.3(C-3′)，68.9(C-5′)，65.5(C8a)，58.8(C-4).实例4
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-(4-甲氧-2-亚丁基)-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向乙酸乙酯(15ml)中10％炭载体钯(100mg)的悬浮液中加入中间体4(260mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液，混合物在氢压30psi下在室温下加氢45分钟。过滤掉催化剂，蒸发溶剂至干燥。用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(172mg)。δ(1H，CDCl3)：9.71(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.60(d，1H，H-1′，J＝2.4Hz)，4.31(dd，1H，H-3′，J＝4.2和6.0Hz)，3.98(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.94(dd，1H，H-2′，J＝2.4和4.2Hz)，3.88(dd，1H，H-4′，J＝6.0和9.3Hz)，3.65(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.50(t，1H，CH2O，J＝7.2Hz)，3.50-3.40(m，1H，H-5′)，2.69(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.5(CHO)，176.2(CO2H)，148.2(C-3)，130.6(C-2)，109.8(C-2″)，98.8(C-1′)，76.7(C-4′)，75.7(C-2′)，73.8(8aCH2)，71.2(C-2′)，68.8(C-5′)，68.4(CH2O)，65.6(C8a)，58.9(C-4)，58.5(CH3O).实例5
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-亚环戊基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向乙酸乙酯(10ml)中10％炭载体钯(50mg)的悬浮液中加入中间体5(232g)的乙酸乙酯溶液，混合物在氢压35psi下在室温下加氢1.5小时。过滤掉催化剂，蒸发溶剂至干燥。用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物。得到标题化合物(67mg)。δ(1H，CDCl3)：9.71(s，1H，CHO)，6.07(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.59(d，1H，H-1′，J＝2.1Hz)，4.17(dd，1H，H-3′，J＝3.6和5.4Hz)，4.54(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.97(dd，1H，H-2′，J＝2.1和3.6Hz)，3.81(dd，1H，H-4′，J＝5.4和9.0Hz)，3.70(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.44(dq，1H，H-5′，Jd＝9.0Hz，Jq＝6.3Hz)，2.69(t，1H，H-1，J＝3.3Hz).实例6
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体7(1.2g)的乙酸乙酯(60ml)溶液中分批加入10％以炭为载体的钯。室温下在40psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，并用另外的乙酸乙酯洗涤。溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(25∶1)洗脱，得到标题化合物(0.79g)。δ(1H，CDCl3)：9.81(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.63(dd，1H，H-1′，J＝2.4和8.4Hz)，4.38(dt，1H，H-3′，Jd＝3.0Hz，Jt＝5.1Hz)，4.29(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.64(dd，1H，H-4′，J＝5.1和9.3Hz)，4.43(dq，1H，H-5′，Jd＝9.3Hz，Jq＝6.0Hz)，3.40(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，2.53(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.7(CHO)，174.6(CO2H)，148.2(C-3)，130.6(C-2)，108.9(C(CH3)2)，98.3(C-1′)， 76.6(C-4′)，73.7(8aCH2)，72.5(C-3′)，71.7(C-5′)，67.0(C8a)，65.2，59.0(C-4).实例7
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-(4-甲氧-2-亚丁基)-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向乙酸乙酯(10ml)中10％炭载体钯(300mg)的悬浮液中加入中间体8(246mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液，混合物在氢压45psi下在室温下加氢1小时。过滤掉催化剂，蒸发溶剂至干燥。用二氯甲烷和二氯甲烷∶甲醇(30∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到白色泡沫状标题化合物(182mg)，差向异构体比例4∶1。主要成分的δ(1H，CDCl3)信号：9.81(s，1H，CHO)，6.06(dd，1HH-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.62(dd， 1H，H-1′，J＝2.7和8.1Hz)，4.41(dt，1H，H-3′，Jd＝3.3Hz，Jt＝2.5Hz)，4.24(d，1H，8aCH2，J＝9.0Hz)，3.68(dd，1H，H-4′，J＝5.7和9.0Hz)，3.50(t，2H，CH2，J＝7.5Hz)，3.46-3.38(m，1H，H-5′)，3.33(s，3H，CH3O)，2.54(t，1H，H-1，J＝4.2Hz)，δ(13C，CDCl3)：204.5(CHO)，175.1(CO2H)，148.2(C-3)，130.7(C-2)，109.4(C-2″)，98.3(C-1′)，76.4(C-4′)，73.6(8aCH2)，71.9(C-3′)，71.4(C-5′)，68.6(CH2O)，65.2(C8a)，58.9(C-4)，58.6(CH3O).实例8
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
将实例6(376mg)溶解于二噁烷(3ml)中，加入0.5N碳酸氢钠(1.50ml)。得到的溶液室温下搅拌30分钟，然后冷冻干燥，得到标题化合物(392mg)。δ(1H，CDCl3)：9.84(s，1H，CHO)，5.94(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.52(dd，1H，H-1′，J＝2.4和9.0Hz)，4.41-4.37(m，1H，H-3′)，4.02(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.74(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.57(dd，1H，H-4′，J＝5.4和10.0Hz)，3.42(dq，1H，H-5′，Jd＝6.3Hz，Jq＝6.3Hz)，2.56(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).实例9
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-硫羰基-β-D-吡喃阿卓糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
将2％三氟乙酸的二氯甲烷(20ml)溶液加入0℃下中间体9(0.220g)的二氯甲烷(5ml)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(2×20ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到的残余物用二氯甲烷∶甲醇(40∶1至20∶1)洗脱，在硅胶上色谱净化，得到标题化合物(0.1g)。δ(1H，CDCl3)：9.68(s，1H，CHO)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.94(dd，1H，H-3′，J＝3.9和7.2Hz)，4.62(m，2H，H-1′和H-4′)，4.14(dd，1H，H-2′，J＝2.1和3.9Hz)，4.00(d，1H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.72(d，1H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.68(m，1H，H-5′)，2.71(m，1H，H-1)；δ(13C，CDCl3)：204.4(CHO)，190.2(CS)，176.4(CO2H)，148.4(C-3)，130.6(C-2)，98.2(C-1′)，82.3和80.1(C-3′和C4′)，74.5(8aCH2)，71.7(C-3a)，69.2和66.4(C-2′和C-5′)；65.5(C-8a)，58.8(C-4)，46.0(C-1).实例10
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向中间体10(125mg)的回流干甲苯(15ml)溶液中在氮气氛围下加入少量的羰基二咪唑。一旦反应完全(TLC控制)，减压除去溶剂，将粗混合物溶解于二氯甲烷(200ml)中，用1N盐酸(3×100ml)、盐水(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到不经进一步净化的油。将油溶解于乙酸乙酯(15ml)中，在室温下在20psi氢气氛围中并在以活性炭(50mg)为载体的10％的钯存在下，在Parr装置上振摇1小时。过滤掉催化剂，除去溶剂，得到的浆液用制备TLC净化(硅胶、甲醇∶二氯甲烷1∶15)，得到在Rf0.5部分的标题化合物(50mg)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，6.07(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.93(m，1H，H-3′)，4.63(dd，1H，H-1′，J＝2.4和7.8Hz)，4.24(dd，1H，H-4′，J＝6.6和d9.3Hz)，4.05和3.57(2d，2H，8aCH2，JAB＝9Hz)，3.63(m，1H，H-5′)，2.66(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.6(COH)，176.0(COOH)，154.0(OCO)，148.2(C-3)，130.7(C-2)，97.5(C-1′)，76.6(C-4′)，74.7(C-3′)，69.9(C-5′)，31.7(C-2′).实例11
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-硫代羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向中间体11(130mg)的干二氯甲烷(5ml)溶液中在0℃下加入三氟乙酸(250μl)。2小时后用二氯甲烷(50ml)稀释溶液，用水(2×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到的油用制备TLC(硅胶，甲醇∶二氯甲烷1∶15)净化，在Rf0.6部分得到标题化合物(68mg)。δ(1H，CDCl3)：9.70(s，1H，CHO)，6.07(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.08(m，1H，H-3′)，4.63(dd，1H，H-1′，J＝2.7和8.4Hz)，4.45(dd，1H，H-4′，J＝6.6和9.0Hz)，4.03和3.59(2d，2H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，3.64(m，1H，H-5′)，2.67(t，1H，H-1，J＝3.0Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.5(COH)，190.9(CS)，176.3(COOH)，148.2(C-3)，130.7(C-2)，97.5(C-1)，80.3(C-4′)，79.6(C-3′)，69.5(C-5′)，31.3(C-2′).实例12
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-亚甲基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向中间体10(450mg)的二溴甲烷(10ml)溶液中，在剧烈搅拌的条件下加入溴化四丁基铵(40mg)和50％含水氢氧化钠(100ml)。12小时后，加入1N盐酸(100ml)终止反应，用二氯甲烷(100ml)萃取。有机层用1N盐酸(1×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到不经进一步净化的白色固体。固体溶解于乙酸乙酯(15ml)中，在室温下在20psi氢气氛围中并在以活性炭(50mg)为载体的10％钯的存在下，在Parr装置上振摇1小时。过滤掉催化剂，除去溶剂，得到的油状残余物用丙酮∶己烷(1∶10)和(1∶5)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱分离，得到标题化合物油(130mg)。δ(1H，CDCl3)：9.80(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.12和4.86(2m，2H，OCH2O)，4.60(dd，1H，H-1′，J＝2.4和8.7Hz)，4.20和3.44(2d，2H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，4.13(m，1H，H-3′)，3.67(dd，1H，H-4′，J＝5.1和8.7Hz)，3.38(m，1H，H-5′)，2.58(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.6(COH)，174.8(COOH)，148.3(C-3)，130.6(C-2)，98.1(C-1′)，94.9(OCH2O)，75.4(C-4′)，73.9(C-3′)，70.3(C-5′)，32.3(C-2′).实例13
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-亚甲基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例12(200mg)的甲醇(5ml)溶液中逐滴加入0.106N的氢氧化钠的水溶液(3.98ml)。30分钟后，减压除去溶剂，残余物溶解于二噁烷(5ml)中，冷冻干燥得到标题化合物(209mg)。δ(1H，CD3OD)：9.87(s，1H，CHO)，6.54(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.10和4.82(2m，2H，OCH2O)，4.51(dd，1H，H-1′，J＝2.4和8.7Hz)，4.12(m，1H，H-3′)，4.03和3.73(2d，2H，8aCH2，JAB＝9.9Hz)，3.61(m，1H，H-4′)，3.35(m.1H，H-5′)，2.56(t，1H，H-1)；δ(13C，CD3OD)：200.2(COH)，169.0(COOH)，142.9(C-2).120.6(C-2).90.3 (C-1′)，86.4(OCH2O)，67.5 (C-4′)，66.2(C-3′)，61.8(C-5′).实例14(a)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，3R，7R，9R]-2，5，8-三噁-3，7-二甲基-顺-二环[4，4，0]-癸-9-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸和(b)[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，3S，7R，9R]-2，5，8-三噁-3，7-二甲基-顺-二环[4，4，0]-癸-9-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
将在乙酸乙酯(15ml)中的中间体14(120mg)置于Parr装置中，在20psi氢气中和10％炭载体钯(50mg)存在下在室温下振摇1小时。过滤掉催化剂，减压蒸发溶剂，以丙酮∶己烷(1∶10)，(1∶7)和(1∶5)洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱净化得到的浆液，得到均为无色油状的标题化合物(a)(35mg；Rf＝0.5，己烷∶丙酮4∶1)和标题化合物(b)(40mg；Rf＝0.4，己烷∶丙酮4∶1)。(a)δ(1H，CDCl3)：9.80(s，1H，CHO)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.62(dd，1H，H-9′，J＝2.1和9.9Hz)，4.20(m，2H，8aCH2＋H-7′)，3.97(m，1H，H-1′)，3.73(m，1H，OCHCH3)，3.40(m，2H，8aCH2＋OCH2)，3.27(d，1H，OCH2，JAB＝10.8Hz)，3.18(dd，1H，H-6′，J＝3.3和10.2Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.6(COH)，174.6 (COOH))，148.3(C-3)，130.6(C-2)，97.9(C-9′)，73.5(OCH2)，73.2(C-6′).72.1(C-1′)，71.9(OCHCH3)，65.4(C-7′)，31.9(C-10′)，22.7(OCHCH3).(b)δ(1H，CDCl3)：9.79(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.73(dd，1H，H-9′，J＝3.0和6.3Hz)，4.26(m，1H，H-1′)，4.15(m，2H，8aCH2＋H-7′)，3.98(m，1H，OCHCH3)，3.79(dd，1H，OCH2，J＝3.1和11.4Hz)，3.41(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.35(m，1H，OCH2，J＝3.1和6.3Hz)，3.27(dd，1H，H-6′，J＝5.7和11.7Hz)，2.55(t，1H，H-1)；δ(13C，CDCl3)：204.6(COH)，174.6(COOH)，148.3(C-3)，130.6(C-2)，99.2(C-9′)，74.7(OCHCH3)，73.6(OCH2)，69.3(C-6′)，66.3(C-1′)，65.4(C-7′)，31.9(C-10′)，22.6(OCHCH3).实例15
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，5，8-三噁-3，3，7-三甲基-顺-二环[4，4，0]-癸-9-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体15(200mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在20psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用丙酮∶己烷(1∶10)和(1∶15)洗脱。得到白色泡沫状标题化合物(140mg)。δ(1H，CDCl3)：9.81(s，1H，CHO)，6.03(dd，1H，H-2，J＝1.5Hz)，4.62(dd，1H，H-1′，J＝2.1Hz，J＝9.6Hz)，4.35-4.15(m，3H，8aCH2，H-7′和H-1′)，3.40(m，2H，8aCH2和OCH2)，3.25-3.15(m，2H，H-6′和OCH2)，2.52(t，1H，H-1)，1.33和1.13(2s，2CH3)；δ(13C，CDCl3)：204.7(COH)，174.1(COOH)，148.3(C-3)，130.6(C-2)，98.0(C-9′)，73.4(OCH2)，73.3(C-6′)，65.1(C-1′)， 64.7(C-7)，31.9(C-10′)，21.1(2CH3).实例16
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，6R，8R]-2，7-二噁-4，6-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-8-基-氧-甲基]4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体20(a)(680mg)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(200mg)。室温下在25psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇2小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(450mg)。δ(1H，CDCl3)：9.86(s，1H，CHO)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.57(dd，1H，H-8′，J＝2.4和9.3Hz)，4.40(d，1H，8a-CH2，J＝9.6Hz)，4.08(m，2H，H-1′和CH2-3′(1H))，3.27(m，3H，H-6′，CH2-3′(1H)，8a-CH2(1H))，2.47(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，1.02(d，3H，4′-CH3，J＝6.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.7(CHO)，173.8(COOH)，148.4(C-3)，130.5(C-2)，98.5(C-8′)，75.2(C-1′)，74.3(8a-CH2)，73.3(C-3′)，71.9(C-6′)，51.2(C-5′)，36.0(C-4′)，32.9(C-9′)，19.4(4′-CH3).实例17
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，6R，8R]-2，7-二噁-4，6-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-8-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例16(450mg)的甲醇(100ml)溶液中逐滴加入含水氢氧化钠(0.099N，9.5ml)，减压除去溶剂，残余物溶解于水(80ml)中，冷冻干燥后得到标题化合物(470mg)。δ(1H，CD3OD)：9.86(s，1H，CHO)，5.94(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.43(dd，1H，H-8′，J＝2.1和9.3Hz)，4.13-4.02(m，3H，8a-CH2(1H)，H-1′，CH2-3′(1H))，3.74(d，1H，8a-CH2，J＝9.9Hz)，3.34-3.23(m，2H，CH2-3′(1H)，H-6′)，2.56(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.34(m，1H，H-4′)0.99(d，3H，4′-CH3，J＝6.9Hz)；δ(13C，CD3OD)：209.7(CHO)，178.4(COO-Na+)，152.4(C-3)，130.1(C-2)，100.1(C-8′)，77.2(C-1′)，77.0(C-3′)，75.3(8a-CH2)，73.0(C-6′)，52.8(C-5′)，37.2(C-4′)，34.5(C-9′)，19.6(4′-CH3).实例18
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，6R，8R]-2，7-二噁-4，6-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-8-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体20(b)(180mg)的乙酸乙酯(60ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(100mg)。室温下在25psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇2小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，先后用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)和己烷∶丙酮(4∶1)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(90mg)。δ(1H，CDCl3)：11.5(bs，1H，COOH)，9.87(s，1H，CHO)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.53(dd，1H，H-8′，J＝2.4和9.9Hz)，4.45和3.26(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，4.19(q，1H，H-1′，J＝3.3Hz)，3.96(t，1H，CH2-3′，J＝8.4Hz)，3.58(m，1H，H-6′)，3.43(dd，1H，CH2-3′，J＝10.2Hz)，2.55(m，1H，H-4′)；δ(13C，CDCl3)：204.6(CHO)，174.4(COOH)，148.3(C-3)，130.6(C-2)，97.9(C-8′)，78.7(C-1′)，73.3(C-3′)，72.9(8a-CH2)，68.7(C-6′)，46.1(C-5′)，36.6(C-4′)，34.02(C-9′)，21.8(6′-CH3)，13.6(4′-CH3).实例19
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体23(a)(150mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在20psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用丙酮∶己烷(1∶3)洗脱，得到结晶固体标题化合物(100mg)。δ(1H，CDCl3)：9.86(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.63(dd，1H，H-7′，J＝3.3和6.6Hz)，4.37(d，1H，8aCH2，JAB＝9.6Hz)，3.98和3.67(2dd，2H，H-3′，J＝6.6和8.1Hz)，3.40-3.20(m，3H，8aCH2，H-9′和H-1′)，2.46(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，1.04(d，3H，CH3CH).实例20
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例19(100mg)的甲醇(5ml)溶液中逐滴加入氢氧化钠(0.106N水溶液，1.88ml)。30分钟后，减压除去溶剂，残余物溶解于水(3ml)，冷冻干燥，得到标题化合物(104mg)。δ(1H，CD3OD)：9.88(s，1H，CHO)，5.93(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.49(m，1H，H-7′)，4.02(m，2H，H-3′和8a CH2)，3.72(d，1H，8aCH2，JAB＝9.3Hz)，2.56(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)；δ(13C，CD3OD)：209.7(CHO)，178.4(COOH)，152.4(C-3)，130.1(C-2)，99.9(C-7′)，82.1(C-1′)，76.5(8aCH2)，72.2(C-9′)，37.5(C-5′)，15.2(CH3-CH).实例21
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向中间体23(b)(260mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在20psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在制备TLC净化残余物(硅胶，二氯甲烷∶甲醇20∶1)，在Rf＝0.6得到油状标题化合物(185mg)。δ(1H，CDCl3)：9.85(s，1H，CHO)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.88(t，1H，H-7′，2.7Hz)，4.27和3.28(2d，2H，8aCH2，JAB＝9.9Hz)，3.85和3.73(2m，2H，OCH2)，3.60(m，1H，H-9′)，3.37(dd，1H，H-1′，J＝7.2和8.4 Hz)，2.47(m，3H，H-5′＋CHCH3＋H1)；δ(13C，CDCl3)：204.4(CHO)，173.7(COOH)，148.2(C-3)，130.5(C-2)，98.7(C-7′)，81.2(C-1′)，72.8(8aCH2＋OCH2)，69.9(C-9′)，25.4(C-6′)，12.4(CH3CH).实例22
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-4，4，9-三甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体24(100mg)的乙酸乙酯(40ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在25psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇2小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物两次，先后用1.5％二氯甲烷中的甲醇和15％己烷中的丙酮洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(40mg)。δ(1H，CDCl3)：9.85(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.84(t，1H，H-7′，J＝3Hz)，4.23和3.29(2d，2H，8a-CH2，J＝9.6Hz)，3.81(t，1H，H-1′，J＝8.7Hz)，3.52(dq，1H，H-9′，J＝9.3和6.3Hz)，3.50和3.42(2d，2H，CH2-3′，J＝8.4Hz)，2.48(t，1H，H-1，J＝4.2Hz)，1.09和0.98(2s，6H，4′-CH3)；δ(13C，CDCl3)：204.5(CHO)，174.0(COOH)，148.2(C-3)，130.5(C-2)，98.7(C-7′)，81.01(C-1′)， 78.8(C-3′)，72.7(8a-CH2)，70.2(C-9′)，41.3(C-4′)，40.4(C-5′)，27.3(4′-CH3)，26.5(C-6′)，22.8(4′-CH3).实例23
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(6-脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体27(125mg)的甲醇(25ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(100mg)。室温下15Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1.5小时。过滤掉催化剂，向滤液中加入0℃的IN盐酸(0.5ml)搅拌1小时后，用10％碳酸氢的中和混合物。溶剂蒸发至干燥，在硅胶上闪蒸色谱净化油状残余物，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)和二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到标题化合物(62mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.10(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.51(t，1H，H-2′，J＝4.5Hz)，4.48(d，1H，H-1′，J＝7.5Hz)，3.65和4.07(2d，2H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.78(dd，1H，H-4′，J＝9和5.1Hz)，3.69(dd，1H，H-3′，J＝7.5和5.1Hz)，3.50(m，1H，H-5′，J＝6和9Hz)，2.59(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.32(m，1H，CHMe2)；δ(13C，CDCl3)：204.6(CHO)，176.1(CO2H)，148.2(C-3)，130.8(C-2)，110.4(四C异亚丙基)，100.9(C-1′)，78.34(C-4′)，75.1(C-2′)，74.7(8aCH2)，72.5(C-4a)，71.7(C-3′)，69.3(C-5′)，65.6(C-8a)，58.9(C4)，46.3(C-1).实例24[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[2-脱氧-3，4-O-异亚丙基-6-O-甲基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
室温下用氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃溶液200μl)处理中间体30(50mg)的四氢呋喃(5ml)溶液。24小时后，反应混合物浓缩至干燥，用二氯甲烷∶甲醇(15∶1)洗脱，闪蒸色谱净化得到的黄色油，得到标题化合物(18mg)。δ(1H，CDCl3)：9.80(s，1H，CHO)，5.98(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.64(dd，1H，H-1′，J＝2.7和8.1Hz)，4.42(m，1H，H-3′)，3.68和4.01(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.90(m，1H，H-4′)，3.45-3.65(m，3H，H-5′和2H-6′)，3.22(s，3H，6′-OCH3)，2.60(m，1H，H-1′)，1.34和1.35(2s，6H，异亚丙基的甲基
       )；δ(13C，CDCl3)：206.3(CHO)，175.7(CO2H)，149.7(C-3)，129.7(C-2)，108.9(异亚丙基的C-四)，98.2(C-1′)，74.8(C-3a)，74.8(C-4)，74.4(8aCH2)，72.6(C-3′)，71.3(C-5′)，65.1(C-8a)，61.1(C-6′)，58.4(C-4)，48.4(6′-OMe)，46.1(C-1)，32.8(C-2′).实例25[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R，]-2，8--二噁-4-乙基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体37(200mg)的乙酸乙酯(40ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在30Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇2小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物(125mg)。δ(1H，CDCl3)：9.86(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.3Hz)，4.66(dd，1H，H-7′，J＝3.0和6.0Hz)，4.32和3.29(2d，2H，8a-CH2，J＝9.6Hz)，4.02(dd，1H，CH2-3′，(1H)，J＝7.2和8.4Hz)，3.67(dd，1H，H-1′，J＝7.8和9.3Hz)，3.41-3.22(m，2H，H-9′和CH2-3′(1H))，2.48(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，0.92(t，3H，CH3CH2，J＝7.5Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.5(CHO)，174.2(COOH)，148.3(C-3)，130.5(C-2)，98.5(C-7′)，80.3(C-1′)，73.0和73.0(8a-C和C-3′)，70.9(C-9′).实例26[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例25(88mg)的甲醇(10ml)溶液中逐滴加入0.099N含水氢氧化钠(1.8ml)。减压除去溶剂，残余物溶解于水(50ml)中，冷冻干燥得到标题化合物(92mg)。δ(1H，DMSO-d6)：9.77(s，1H，CHO)，5.78(m，1H，H-2)，4.40(brdd，1H，H-7′)，3.92(m，1H，H-3′)，3.87(d，1H，8a-CH2(1H)，J＝9.6Hz)，3.50(m，2H，8a-CH2(1H)and H-1′)，3.38-3.21(m，2H，H-3′和H-9′).实例27[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体38(420mg)的乙酸乙酯(80ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(100mg)室温下在30psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1.5小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物(280mg)。δ(1H，CDCl3)：9.86(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.89(m，1H，H-7′)，4.29和3.29(2d，2H，8a-CH2，J＝9.9Hz)，3.90(dd，1H，H-3′，J＝7.5和8.7Hz)，3.75(m，1H，H-1′)，3.64(m，1H，H-9′)，3.43(t，1H，H-3′，J＝8.7Hz)，2.46(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，0.93(t，3H，CH3-CH2，J＝7.2Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.4(CHO)，173.7(COOH)，148.2(C-3)，130.5(C-2)，98.8(C-7′)，81.3(C-1′)，72.8和70.9(8a-C和C-3′)，69.8(C-9′).实例28[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-9-甲基-顺-二环3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例27(262mg)的甲醇(20ml)溶液中逐滴加入0.099N含水氢氧化钠(5.3ml)。减压除去溶剂，残余物溶解于水(100ml)中，冷冻干燥，得到标题化合物(272mg)。δ(1H，DMSO-d6)：9.77(s，1H，CHO)，5.79(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.57(m，1H，H-7′)，3.83和3.45(2d，2H，8a-CH2，J＝9.6Hz)，3.76和3.33(2m，2H，CH2-3′)，3.52(m，2H，H-1′和H-9′).实例29[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-(1-甲乙基)-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体39(280mg)乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)室温下在20psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用己烷∶丙酮V/V(10∶1)和(5∶1)洗脱得到180mg油状标题化合物(84％产率)。δ(1H，CDCl3)：12-11(b，1H，COOH)，9.88(s，1H，CHO)，6.053(dd，1H，H2，J＝1.5和3.6Hz)，4.77(m，1H，H7′)，4.37(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.95(dd，1H，H3′，J＝7.2和8.7Hz)，3.67(dd，1H，H1′，J＝8.7和9Hz)，3.5-3.36(m，2H，H3′＋H9′)，3.23(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)，2.43(t，1H，H1，J＝3.9Hz).实例30
[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-(1-甲乙基)-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例29(170mg)的甲醇(15ml)溶液中加入0.0956N氢氧化钠溶液(3.45ml)。搅拌1小时后除去溶剂至干燥，得到的固体溶解于水(3ml)中，冷冻干燥。δ(1H，DMSO-d6)：9.78(s，1H，CHO)，5.80(dd，1H，H2，J＝1.2和3.6Hz)，4.46(dd，1H，H7′，J＝2.7和5.1Hz)，3.9-3.8(m，2H，H3′＋8aCH2)，3.54(dd，1H，H1′，J＝8.1和9Hz)，3.47(d，1H，8aCH2，J＝9.3Hz)；δ(13C，DMSO-d6)：206.4(CHO)，174.3(COO-)，151.3(C3)，127.6(C2)，97.1(C7′)，80.7(C1′).实例31[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4-(1-甲乙基)-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛中向中间体40(280mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在20Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发，在硅胶上闪蒸色谱净化得到的残余物，用己烷∶丙酮V/V10∶1和5∶1洗脱，得到190mg结晶固体标题化合物(89％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.88(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H2，J＝1.5和3.3Hz)，4.92(t，1H，H7′，J＝2.7Hz，4.33(d，1H，8aCH2，J＝10.2Hz)，3.94(t，1H，H3′，J＝8.1Hz)，3.8-3.7(m，2H，H1′＋H9′)，3.47(dd，1H，H3′，J＝8.4和10.8Hz)，3.29(d，1H，8aCH2，J＝10.5Hz).实例32[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，7R，9R]-2，8-二噁-4-(1-甲乙基)-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例31(165mg)的甲醇(10ml)溶液中加入0.0956N氢氧化钠溶液(3.35ml)。搅拌1小时后，除去溶剂至干燥得到的固体溶解于水(3ml)中，冷冻干燥。δ(1H，CDCl3)：9.77(s，1H，CHO)，5.79(dd，1H，H2，J＝0.9和3.3Hz)，4.58(bs，1H，H7′)，3.85-3.72(m，2H，H3′＋8aCH2)，3.71-3.56(m，2H，H9′＋H1′)，3.45(d，1H，8aCH2，J＝9.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：206.3(CHO)，174.3(COO-)，151.4(C3)，127.5(C2)，96.7(C7′)，80.8(C1′).实例33[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向冰冷的中间体41(330mg)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三氟乙酸(0.2ml)。0℃下混合物搅拌20分钟，随后用二氯甲烷(150ml)稀释，用水(100ml)洗涤3次。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩至干燥，以二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱净化得到的油。收集合适部分，用线性浓度梯度的水中的乙腈(60至75％)在中压(约10bars)下RP-18色谱净化，得到标题化合物。δ(1H，CDCl3)：9.87(s，1H，CHO)，6.04(d，1H，H-2，J＝3.3Hz)，5.08和5.02(2m，2H，H2C＝)，4.50(dd，1H，H-7′，J＝2.7和8.4Hz)，4.48-4.29(m，3H，CH2-3′和8a-CH2(1H))，3.76(dd，1H，H-1′，J＝7.2和9.3Hz)，3.27(m，1H，H-9′)，3.02(m，1H，H-5′)，2.45(m，1H，H-1)；δ(13C，CDCl3)：205.1(CHO)，176.0(COOH)，148.6(C-3)，130.4(C-2)，104.2(CH2＝)，98.2(C-7′)，80.1(C-1′)，73.4和70.6(8a-CH2和C-3′)，69.8(C-9′).实例34[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-亚甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例33(140mg)的甲醇(10ml)溶液中逐滴加入0.945N含水氢氧化钠(3.06ml)减压除去溶剂，残余物溶解于水(60ml)中，冷冻干燥，得到标题化合物(145mg)。δ(1H，DMSO-d6)：9.76(s，1H，CHO)，5.76(d，1H，H-2，J＝3.3Hz)，5.04(m，2H，H2C＝)，4.34-4.20(m，3H，H-7′和CH2-3′)，3.84和3.50(2d，2H，8a-CH2，J＝9.9Hz)，3.62(dd，1H，H-1′，J＝7.5和9.3Hz)，3.15(m，1H，H-9′)，2.89(m，1H，H-5′).实例35[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-亚甲基-3-氧代-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向中间体42(62mg)的干二氯甲烷(1.1ml)溶液中加入三氟乙酸(0.05ml)。混合物在0℃下搅拌20分钟，然后用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(3×25ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并浓缩至得到油，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化两次。得到浅黄泡沫状标题化合物(25mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.35和5.63(2d，2H，H2C＝C，J＝3.3Hz)，6.04(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.52(t，1H，H-7′，J＝4.8Hz)，4.24(t，1H，H-4′，J＝8.7Hz)，4.09和3.46(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.38(m ，1H，H-5′)，3.30(m，1H，H-9′)，2.59(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.5(CHO)，175.3(COOH)，169.7(C-3′)，148.2(C-3)，136.8(C-4′)，130.6(C-2)，122.4(C＝CH2)，97.7(C-7′)，77.8(C-1′) and 71.2(C-9′).实例36[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-亚甲基-3-氧代-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例35(25mg)的甲醇(10ml)溶液中逐滴加入0.0945N含水氢氧化钠(0.53ml)。减压除去溶剂，残余物溶解于水(25ml)中，冻干燥得到标题化合物(26mg)δ(1H，DMSO-d6)：9.75(s，1H，CHO)，6.15和5.82(2d，2H，H2C＝C，J＝3.3Hz)，5.76(brd，1H，H-2)，4.31(dd，1H，H-7′，J＝2.4和7.8Hz)，4.24(t，1H，H-1′，J＝8.7Hz)，3.84和3.52(2d，2H，8a-CH2，J＝9.9Hz)，3.38(m，1H，H-5′)，3.21(m，1H，H-9′).实例37[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-氧代-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体43(45mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(25mg)。室温下在25Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用己烷∶乙酸乙酯(65∶35)洗脱，得到标题化合物(25mg)。δ(1H，CDCl3)：9.77(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.17(m，4H，H-3′(1H)，8a-CH2(1H)，H-7′和H-1′)，3.90(d，1H，H-3′(1H)，J＝17.7Hz)，3.42(d，1H，8a-CH2(1H)，J＝9Hz)，3.31(m，1H，H-9′)，2.85(m，1H，H-5′)，2.58(t，1H，H-3，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：214.4(C-4)，204.8(CHO)，148.3(C-3)，130.6(C-2)，98.9(C-7′)，78.6和70.3(C-1′和C-9′)，73.6和69.1(C8a-C和C-3′).实例38[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-6-羟基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体45(123mg)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(65mg)。室温下在15Psi氢气氛围中将混合物加氢1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)至(18∶1)洗脱，得到标题化合物(90mg)。δ(1H，CDCl3)：9.67(s，1H，CHO)，6.07(d，1H，H-2，J＝3.3Hz)，4.64(d，1H，H-7′，J＝3.6Hz)，4.02(d，1H，8aCHa，J＝9.9Hz)，3.89(dd，1H，Ha-3′，J＝6.9和9Hz)，3.85-3.7(m，3H，H-6′，H-1′和H-9′)，3.68-3.5(m，2H，Hb-3′和 8a-CHb)，2.65(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.9(CHO)，176.3(CO2H)，148.9(C-3)，130.1(C-2)，99.2(C-7′)，80.5，70.1和65.5(C-6′，C-1′和C-9′)，73.7和71.0(8a-CH2和C-3′)，13.4(CH2-CH3).实例39[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-6-羟基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(lH)-羧酸
在氮气氛围中向中间体46(102mg)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(60mg)。室温下在15Psi氢气氛围中将混合物加氢1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(25∶1)洗脱，得到标题化合物(75mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.53(d，1H，H-7′，J＝1.8Hz)，4.05(dd，1H，Ha-3′，J＝7.2和8.4Hz)，4.02(d，1H，8a-CHa，J＝9.3Hz)，3.83(dd，1H，H-1′，J＝7.2和8.7Hz)，3.72(dd，1H，H-6′，J＝2.1和4.8Hz)，3.64(d，1H，8a-CHb，J＝9.3Hz)，3.54-3.36(m，2H，H-9′和Hb-3′)，2.68(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，0.95(t，3H，CH3-CH2，J＝7.5Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.7(CHO)，176.1(CO2H)，148.5(C-3)，130.5(C-2)，98.8(C-7′)，79.2，70.7和69.1(C-6′，C-1′和C-9′)，73.7和72.7(8a-CH2和C-3′)，12.7(CH2-CH3).实例40[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4-乙基-6-羟基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例39(490mg)的甲醇(50ml)溶液中逐滴加入0.095N含水氢氧化钠溶液(10ml)。30分钟后，减压除去溶剂，残余物溶解于水(10ml)中，冷冻干燥得到标题化合物(475mg)。δ(1H，(CD3)2SO)：9.77(s，1H，CHO)，5.8(d，1H，H-2，J＝2.4Hz)，4.41(bs，1H，-OH)，4.31(d，1H，H-7′，J＝2.1Hz)，3.94-3.82(m，2H，8aCHa和Ha-3′)，3.66(t，1H，H-1′，J＝8.1Hz)，3.54-3.34(m，3H，8aCHb，H-6′和H-9′)，3.24(t，1H，Hb-3′，J＝8.1Hz)，2.55(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).实例41[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-氧代-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
在氮气氛围中向中间体43(350mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在25Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇v/v 100∶1，70∶1和50∶1洗脱。得到的泡沫溶解于甲醇(10ml)，用0.0947M氢氧化钠(4.54ml)处理，真空除去溶剂，将得到的固体溶解于水(15ml)中并冷冻干燥。δ(1H，DMSO-d6)：9.76(s，1H，CHO)，5.80(dd，1H，H2，J＝0.9和3.3Hz)，4.20-3.95(m，4H，H7′＋H1′＋H3′)，3.89(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.47(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，2.92(m，1H，H5′).实例之42[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4-甲氧基-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
在氮气氛围中向中间体82(250mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在25Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发，在硅胶上闪蒸色谱净化得到的残余物，用二氯甲烷∶甲醇100∶1、70∶1、50∶1和40∶1洗脱。得到的浆液120mg溶解于甲醇(15ml)中，并用0.0947MNaOH(2.51ml)处理，除去溶剂，得到的半固体溶解于水(15ml)并冷冻干燥。δ(1H，DMSO-d6)：9.77(s，1H，CHO)，5.80(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，4.47(t，1H，H7′，J＝3.9Hz)，3.96-3.84(m，2H，H3′＋8aCH2)，3.80(m，1H，H4′)，3.65-3.40(m，4H，H9′＋8aCH2＋H3′＋H1′)，3.23(s，3H，OCH3)，2.46-2.2(m，4H，H1＋H6′＋H5′＋CH(CH3)2)；δ(13C，DMSO-d6)：206.4(CHO)，174.4(COO-)，151.3(C3)，127.6(C2)，96.9(C7′)，84.1(C4′)，56.6(OCH3).实例43[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-二环[3，4，0]-壬-4-烯-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向中间体87(120mg)的干二氯甲烷(20ml)溶液中在0℃下的氮气氛围中加入三氟乙酸(100μl)。5分钟后用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩得到粗产物，将其溶解于四氢呋喃∶甲醇(v/v 2∶1，15ml)的混合物中，用1N盐酸(5ml)处理。反应完成后，用水(100ml)稀释，用二氯甲烷萃取2次。用MgSO4干燥有机层，得到的油用制备TLC(硅胶；丙酮∶己烷1∶3)净化，得到白色泡沫状62mg标题化合物(73％产率)。δ(1H，CDCl3)：9.79(s，1H，CHO)，6.06(dd，1H，H2，J＝1.2和3.3Hz)，5.56(m，1H，H4′)，4.65-4.65(m，2H，H3′)，4.3-4.0(m，3H，H7′＋8aCH2＋H1′)，3.50(d，1H，8aCH2，J＝9Hz)，3.18(dq，1H，H9′，J＝6.3和9Hz)，2.72(m，1H，H6′)，2.62(t，1H，H1，J＝3Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.6(CHO)，175.2(COOH)，148.3(C3)，136.3(C5′)，130.6(C2)，119.15(C4′)，101.5(C7′)，86.5(C1′).实例44[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-二环[3，4，0]-壬-4-烯-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例43(50mg)的甲醇(5ml)溶液中逐滴加入0.0966N氢氧化钠(1.09ml)。搅拌混合物15分钟，除去溶剂至干燥，残余物溶解于水(1ml)中，冷冻干燥。δ(1H，DMSO-d6)：9.78(s，1H，CHO)，5.80(bd，1H，H2，J＝3.6Hz)，5.64(bs，1H，H4′)，4.6-4.4(m，2H，H3′)，4.1(dd，1H，H7′，J＝2.7和9.3Hz)，4.05-3.90(m，2H，H1′＋8aCH2)，3.56(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.06(dq，1H，H9′，J＝6.3和8.7Hz)；δ(13C，DMSO-d6)：215.9(CHO)，183.9(COO-)，160.9(C3)， 146.1(C5′)，137.2(C2)，128.3(C4′)，110.9(C7′)，95.7(C1′).实例45[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体87(100mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在20Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发，得到的残余物溶解于混合物四氢呋喃∶甲醇(v/v 2∶1，15ml)，用1N盐酸(5ml)处理。反应完全后加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)，二层分配。用MgSO4干燥有机层，浓缩得到的油用制备TLC(己烷∶丙酮v/v 3∶1)净化，得到20mg透明油状标题化合物(30％总产率)。δ(1H，CDCl3)：9.86(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H2，J＝1.5和3.6Hz)，4.07(dd，1H，H7′，J＝3和5.4Hz)，4.33(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.90(m，1H，H3)′，3.69(m，1H，H3′)，3.61(dd，1H，H1′，J＝8.1和9Hz)，3.39(dq，1H，H9′，J＝6和9Hz)，3.28(d，1H，8aCH2，J＝9.6Hz)，2.6-2.4(m，2H，H5′＋H1)，2.32(m，1H，CH(CH3)2).实例46[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-6-羟基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体89b(90mg)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在40Psi氢气氛围中将混合物加氢45分钟。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到标题化合物(60mg)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.53(d，1H，H-7′，J＝2.1Hz)，4.09(d，1H，8a-CHa，J＝9.6Hz)，4.02(dd，1H，Ha-3′，J＝7.5和8.4Hz)，3.84(dd，1H，H-1′，J＝7.8和9Hz)，3.74(dd，1H，H-6′，J＝2.1和5.1Hz)，3.60(d，1H，8a-CHb，J＝9.3Hz)，3.42(dq，1H，H-9′，J＝6和9Hz)，3.34(t，1H，Hb-3′，J＝8.7Hz)，2.66(t，1H，H-1，J＝3.9Hz).实例47[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，6S，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-6-羟基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例46(258mg)的甲醇(20ml)溶液中逐滴加入0.103N含水氢氧化钠(4.98ml)。15分钟后减压除去溶剂，残余物溶解于水(10ml)中，冷冻干燥得到标题化合物(250mg)。δ(1H，(CD3)2SO)：9.77(s，1H，CHO)，5.79(d，1H，H-2，J＝3.6Hz)，4.29(d，1H，H-7′，J＝1.8Hz)，3.94-3.8(m，2H，8a-CHa和Ha-3′)，3.67(t，1H，H-1′，J＝8.4Hz)，3.55-3.25(m，3H，8a-CHb，H-6′，H-9′)，3.14(t，1H，Hb-3′，J＝8.4Hz)，2.54(t，1H，H-1，J＝3.6Hz).实例48[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3，6-三脱氧-3-乙氨基-3-N，4-O-羰基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体96(180mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(30mg)。室温下在20Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇2小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到纯GM233039X(70mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，6.05(dd，1H，H-2，J＝3.0和1.2Hz)，4.64(dd，1H，H-1′，J＝5.7和3.3Hz)，4.11(m，2H，H-3′，H-4′)，4.04(d，1H，H-8a，J＝9.3Hz)，3.62(dq，1H，H-5′，J＝8.4和6.0Hz)，3.51(d，1H，H-8a，J＝9.3Hz)，3.49(m，1H，CH2-CH3)，3.13(m，1H，CH2-CH3)，2.62(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.32(m，1H，CH(CH3)2)，1.15(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.4(CHO)，175.7(COOH)，157.6(N-COO)，148.3(C-3)，130.5(C-2)，97.2(C-1′)，74.2(C4′)，73.4(8a-CH2)，69.4(C-5′)，51.2 (C-N).实例49[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体50(140mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(100mg)。室温下在15Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)和二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，合并适当部分，除去溶剂，得到泡沫状标题化合物(85mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.74(s，1H，H-1′)，3.63和4.13(2d，2H，8aCH2，J＝9.3Hz)，3.48(m，4H，H-4′和4′-OMe)，2.26(d，1H，H-2′，J＝3.9Hz)，3.19(m，1H，H-5′)，3.13(d，1H，H-3′，J＝3.9Hz)，3.06(d，1H，H-4′，J＝8.7Hz)，2.74(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，175.6(CO2H)，148.2(C-3)，130.8(C-2)，98.0(C-1′)，76.5(C4′)，74.3(8aCH2)，74.4(C-3a)，72.5(C-5′)，65.6(C-8a)，59.0(C-4)，58.2(4′-OMe)，53.6(C-2′)，50.3(C-3′)，46.4(C-1).实例50[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
实例49(310mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入含水氢氧化钠溶液(0.0976N，6.69ml)。混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，残余物溶解于水(2ml)，冷冻干燥后得到白色固体状标题化合物(324mg)。δ(1H，CDCl3)：9.87(s，1H，CHO)，5.98(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.69(s，1H，H-1′)，3.85和4.07(2d，2H，8aCH2，J＝9.6Hz)，3.47(s，3H，4′-OMe)，3.26(d，1H，H-2′，J＝3.9Hz)，3.19(dq，1H，H-5′，J＝5.7和9Hz)，3.12(d，1H，H-3′，J＝3.9Hz)，2.97(dd，1H，H-4′，J＝0.6和8.7Hz)，2.66(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：209.6(CHO)，178.6(CO2H)，152.4(C-3)，130.2(C-2)，100.1(C-1′)，78.2(C-4′)，77.9(8aCH2)，73.8(C-3a)，73.9(C-5′)，65.6(C-8a)，59.2(C-4)，58.2(4′-OMe)，54.6(C-2′)，51.9(C-3′)，46.4(C-1).实例51[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-环硫-4-O-甲基-2，3，6-三脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
将中间体52(0.67mmol)、5，5-二甲基-2-硫代-1，3，2-dioxaphosphorinane(3.37mmol)和三乙胺(4.02mmol)的干二甲基甲酰胺(5ml)混合物加热至100℃48小时。冷却后将混合物倾入含水醚中。蒸发有机相，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)作洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(180mg)。δ(1H，CDCl3)：9.77(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1，2和3.3Hz)，4.95(d，1H，H-1′，J＝1.8Hz)，4.15和3.65(d，d，1H，1H，8a-CH2)，J＝9.3Hz)，3.33(d，1H，H-4′，J＝8.7Hz)，3.18(m，1H，H-5′)，3.14(m，2H，H-2′和H-3′)，2.70(m，1H，H-1)，2.30(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：204.7(CHO)，175.6(CO2H)，148.3(C-3)，130.7(C-2)，98.5(C-1′)，79.1(C-4′)，74.1(8a-CH2)，73.5(C-5′)，46.6(C-1)，35.6(C-2′)，35.2(C-3′)，27.5(CH(CH3)2).实例52[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-丙基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体65(400mg)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(200mg)。室温下在20psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷和二氯甲烷∶甲醇(25∶1)洗脱，得到泡沫状标题(300mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.72(s，1H，H-1′)，4.13和3.65(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.67(m，1H，H-5′)，3.44(m，1H，H-4′)，3.25和3.12(2d，2H，H-2′，H-3′，J＝4.2Hz)，3.20(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.74(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，175.8(CO2H)，130.8(C-2)，148.2(C-3)，98.0(C-1′)，74.9(C-4′)，74.3(C-8a-CH2)，72.6(C-5′)，72.4(OCH2CH2CH3 en C-4′)，65.6(C-8a)，59.0(C-3)，54.2(C-2′)，50.3(C-3′)，18.6(C-6′).实例53[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-丙基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸钠
向实例52(400mg)的干甲醇(30ml)溶液中室温下逐滴加入0.0976N氢氧化钠溶液(8.15ml)。搅拌混合物1小时。蒸发溶剂至干燥，固体残余物溶解于最小体积的水(10-15ml)中。冷冻干燥溶液，得到白色固体状标题化合物(417mg)。δ(1H，CDCl3)：9.89(s，1H，CHO)，5.97(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.70(s，1H，H-1′)，4.09和3.86(2d，2H，8a-CH2，J＝9.7Hz)，3.70(m，1H，H-5′)，3.44(m，1H，H-4′)，3.24和3.12(2d，2H，H-2′和H-3′，J＝4Hz)，3.20(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.65(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：209.6(CHO)，178.38(CO2Na)，152.4(C-3)，130.1(C-2)，100.1(C-1′)，77.9(OCH2CH2CH3en C-4′)，76.6(C-4′)，73.5(C-5′)，73.1(C-8a-CH2)，66.6(C-3′)，18.9(C-6′).实例54[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-O-苯甲基-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向氢化钠(22mg)的干二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中逐滴加入中间体63(200mg)的干二甲基甲酰胺(7ml)溶液，在室温下搅拌混合物1小时。用1N盐酸中和反应混合物，加入乙酸乙酯(30ml)。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥；过滤并蒸发至干燥。用二氯甲烷∶甲醇(50∶1)和(35∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到白色泡沫状标题化合物(150mg)。δ(1H，CDCl3)：9.86(s，1H，CHO)，7.31(m，5H，PhCH2O)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.75(d，1H，OCH2Ph，J＝11.4Hz)，4.73(s，1H，H-1′)，4.56(d，1H，OCH2Ph，J＝11.4Hz)，4.17和3.62(2d，2H，8a-CH2，J＝9.0Hz)，3.32和3.14(2d，2H，H-3′和H-2′，J＝3.7Hz)，3.30(m，2H，H-4′，H-5′)，2.71(t，1H，H-1)；δ(13C，CDCl3)：204.9(CHO)，175.8(COOH)，137.2，128.14，128.11(6C-Ph)，148.3(C-3)，130.8(C-2)，98.0(C-1′)，74.4(C8a-CH2)，74.3(C-4′)，72.6(OCH2Ph)，72.5(C-5′)，65.5(C-8a)，54.0(C-2′)，50.3(C-3′)，18.6(C-6′).实例55[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向氢化钠(75mg)的干二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中在氮气氛围下逐滴加入中间体66(500mg)的干二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在氮气氛围中在室温下搅拌混合物3小时，然后加入水终止反应，用0.5M含水盐酸中和至pH6.5-7。混合物浓缩，残余物在水∶乙酸乙酯(1∶1，100ml)分配。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取含水相，合并有机相，用盐水处理并用无水硫酸镁干燥，真空过滤，浓缩。用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)洗脱，在硅胶上闪蒸色谱净化得到的浆液，得到白色泡沫状标题化合物(172mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，6.09(dd，1H，H-12，J＝1.5和3.6Hz)，4.77(s，1H，H-1′)，3.61和4.21(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.60(d，1H，H-4′，J＝8.7Hz)，3.21(dq，1H，H-5′，J＝9和6Hz)，3.16和3.27(2d，2H，H-2′和H-3′J＝3.6Hz)，2.70(t，1H，H-1)；δ(13C，CDCl3)：205.5(CHO)，174.6(CO2H)，148.4(C-3)，130.8(C-2)，97.8(C-1′)， 74.1(8aCH2)，73.9(C-4′)，73.7(C-3a)，67.2(C-5′)，65.5(C-8a)，59.0(C-4)，56.5(C-2′)，50.4(C-3′)，46.5(C-1).实施例56[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4，6-二脱氧-4-氟代-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体68(130mg)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(100mg)。室温下在15psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)和二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(82mg)。δ(1H，CDCl3)：9.79(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，5.13(s，1H，H-1′)，4.75和4.58(2dq，1H，H-5′，J5′F＝48.3Hz，J＝6.6Hz，J＝3.9Hz)，4.18和4.11(2d，1H，H-4′，J＝3.9Hz和J4′F＝23.1Hz)，4.07和3.61(2d.2H，8aCH2，J＝9.3HZ)，3.77(m，2H，H-2′和H-3′)，2.67(t，1H，H-1)；δ(13C，CDCl3)：204.6(CHO)，175.3(CO2H)，148.2(C-3)，130.7(C-2)，101.7(C-1′)90.2(d，C-4′，JC4′-F＝157Hz)，80.3(d，C-5′，JC5′-F＝21.4Hz)，74.3(C-8aCH2)，73.4(C-3a)，65.4(C-8a)，58.9(C4)，55.9(C-2′)，55.1(d，C-3′，JC3′-F＝6.3Hz)，16.4(d，C-6′，JC6′-F＝21Hz).实例57[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧4-O-(2-甲氧乙基)-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体69(140mg)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(70mg)。室温下在20psi氢气氛围围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷和二氯甲烷∶甲醇(40∶1)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(74mg)。δ(1H，CDCl3)：9.78(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.74(s，1H，H-1′)，4.23和3.60(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.86-3.50(m，4H，OCH2CH2OCH3)，3.38(s，3H，CH3OCH2CH2O)，3.30和3.13(2d，2H，H-2′和H-3′，J＝3.9Hz)，3.26-3.22(m，2H，H-4′和H-5′)，2.68(t，1H，H-1，J＝3.7Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，175.2(COOH)，148.3(C-3)，130.8(C-2)，97.9(C-1′)，74.2(C-8aCH2)，72.4(C-5′)，71.7和69.9(OCH2CH2OCH3)，54.1(C-2′)，50.3(C-3′)，46.5(CH3OCH2CH2)，18.5(C-6′).实例58[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧4-O-(2-甲丙基)-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体70(0.14mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在25Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇半小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)洗脱，得到标题化合物(49mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.73(s，1H，H-1′)，4.12和3.65(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.49(m，1H，H-5′)，3.22(m，3H，H-2′和CH2-O)，3.13(m，2H，H-3′和H-4′)，2.75(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.33(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，176.0(CO2H)，148.2(C-3)，130.8(C-2)，98.0(C-1′)，77.6(C-1″) 75.2(C-4′)，74.3(8a-CH2)，72.9(C-3a)，72.6(C-5′)，65.6(C-8a)，59.0(C-4)，54.1(C-2′)，50.4(C-3′)，46.4(C-1)，41.7(C-4a)，41.3(C-7a)：实例59[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧4-O-(1-甲乙基)羰基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体71(140mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(120mg)。室温下在20Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)和二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(103mg)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.78(s，1H，H-1′)，4.66(d，1H，H-4′，J＝9Hz)，4.10和3.60(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.42(dq，1H，H-5′，J＝9和3Hz)，3.15(s，2H，H-2′和H-3′)，2.78(m，1H，H-1)，2.58(m，1H，4′-OCOCHMe2)；δ(13C，CDCl3)：204.9(CHO)，176.1，175.9(CO2H和4′OCOR)，148.2(C-3)，130.9(C-2)，97.9(C-1′)，74.5(C-8aCH2)，72.6(C-3a)，71.4(C-4′)，67.8(C-5′)，66.0(C-8a)，59.0(C-4)，18.5和18.8(2CH3 of 4′-OCOCHMe2).实例60[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧4-O-(2，2-二甲基丙酰)-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体72(0.21mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)。室温下在20Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇半小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)洗脱，得到标题化合物(101mg)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.10(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，4.80(s，1H，H-1′)，4.64(d，1H，H-4′，J＝9Hz)，4.11和3.70(2d，2H，8a-CH2，J＝9.3Hz)，3.43(m，1H，H-5′)，3.13(m，2H，H-2′和H-3′)，2.78(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.34(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：204.9(CHO)，177.3和176.5(2×CO2)，148.2(C-3)，130.9(C-2)，98.0(C-1′)，74.5(8a-CH2)，72.6(C-2)，71.3(C-5′)，67.9(C-4′)，65.7(C-8a)，59.0(C-4)，54.3(C-2′)， 50.1(C-3′)，46.3(C-1)，41.8(C-4a)，41.3(C-8)，38.8(C-tBu)，32.0(C-5)，30.9(C-7)，18.5(tBu).实例61[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-O-苯甲基氧羰基6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在0℃下用三氟乙酸(0.1ml)处理中间体73(0.22mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。二小时后，用水洗涤混合物，蒸发有机相。用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)作洗脱剂在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，得到标题化合物(60mg)。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，7.37(m，5H，Ph)，6.09(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.20(m，2H，CH2Ph)，4.75(s，1H，H-1′)，4.55(d，1H，H-4′，J＝9Hz)，4.08和3.70(2d，2H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.47(m，1H，H-5′)，3.28和3.16(d，d，1H，1H，H-2′和H-3′，J＝3.6Hz)，2.79(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.33(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，176.4(CO2H)，154.1(CO3)，148.1(C-3)，134.6(Cipso)，130.9(C-2)，128.8，128.7，128.5，128.4(Ph)，97.8(C-1′)，74.5(8a-CH2)，72.5(C-3a)，71.6(C-5′)，71.18C-4′)，70.3(CH2Ph)，65.7(C-8a)，58.9(C-4)，53.9(C-2′)，50.0(C-3′)，46.2(C-1)，41.7(C-4a)，41.3(C-7a).实例62[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-氧代-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体74(0.26mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(50mg)室温下在25Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1.5小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)洗脱。合并适当部分，蒸发，得到标题化合物(38mg)。δ(1H，CDCl3)：9.72(s，1H，CHO)，6.12(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.87(s，1H，H-1′)，4.10和3.76(2d，2H，8aCH2，J＝9Hz)，3.83(q，1H，H-5′，J＝6.6Hz，3.60和3.38(d，d，1H，1H，3′和2′，J＝3.9Hz)，2.82(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.36(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：204.9(CHO)，202.9(CO-4′)，176.2(CO2H)，148.2(C-3)，130.9(C-2)，96.1(C-1′)，76.6(C-5′)，74.7(8aCH2)，72.1(C-3a)，65.7(C-8a)，58.9(C-4)，54.2和53.5(C-2′和C-3′)，46.1(C-1)，41.3(C-4a)，41.3(C-7a).实例63[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4，6-二脱氧-4-亚甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
0℃下用三氟乙酸(0.15ml)处理中间体101(0.17mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。2小时后用水(10ml)处理。蒸发有机相，残余物溶解于乙醇(15ml)和IN盐酸(1.5ml)中，在0℃下再搅拌2小时。除去溶剂，用二氯甲烷∶甲醇20∶1作洗脱剂净化残余物。合适部分蒸发，得到标题化合物(24mg)δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.3Hz)，5.20和5.10(s，s，1H，1H，CH2＝C)，4.82(d，1H，H-1，J＝2.1Hz)，4.42(m，2H，H-5′和H-3′)，4.19和3.56(d，d，1H，1H，8a-CH2，J＝9.6Hz)，3.65(m，1H，H-2′)，2.63(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.36(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：204.7(CHO)，175.0(CO2H)，148.5(C-3)，145.6(C-4′)，130.5(C-2)，112.1(CH2＝C)，99.5(C-1′)，74.0(8a-CH2)，73.0(C-5′)，72.8(C-3a)，72.2和71.6(C-2′和C-3′).实例64[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-O-叔丁基羰基-6-脱氧-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
用三氟乙酸(3ml)处理中间体103(0.1mmol)在0℃水(2ml)中的混合物。90分钟后，将混合物倾入乙醚∶水1∶1(30ml)。蒸发有机相，用二氯甲烷∶甲醇40∶1作洗脱剂色谱净化残余物，得到标题化合物(32mg)。δ(1H，CDCl3)：9.77(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，4.75(dd，1H，H-4′，J＝3.6和4.8Hz)，4.68(s，1H，H-1′)，4.17(d，1H，8a-CHa，J＝9.3Hz)，3.66(m，2H，8a-CHb和H-5′)，3.57(t，1H，H-3′，J＝4.2Hz)，3.17(d，1H，H-2′， J＝3.6Hz)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，2.33(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，178.5和175.7(2×CO2)，148.3(C-3)，130.8(C-2)，97.9(C-1′)，74.1(8a-CH2)，73.0(C-3a)，71.5(C-5′)，66.0(C-4′)，65.6(C-8a)，59.0(C-4)，51.3(C-2′)，50.7(C-3′).实例65[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-O(反-2-丁烯基)-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
用三氟乙酸(100μl)在0℃下处理中间体47(103mg)的干二氯甲烷(5ml)溶液。1小时后，混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和含水Na2SO4溶液(50ml)间分配。用饱和含水Na2SO4溶液水和盐水洗涤有机层，然后干燥并蒸发。用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶1)作洗脱剂在硅胶上色谱净化残余物，得到标题化合物(50mg)。δ(1H，CDCl3)：9.76(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-2，J＝1.5和3.6Hz)，5.82-5.68(m，1H，CH＝CH)，5.62-5.48(m，1H，CH＝CH)，4.72(s，1H，H-1′)，4.2-4.1(m，2H，O-CHa-C＝C和8a-CHa)，4.02-3.92(m，1H，OCHb-C＝C)，3.63(d，1H，8a-CHb，J＝9.3Hz)，3.3-3.15(m，3H，H-3′，H-4′和H-5′)，3.12(d，1H，H-2′，J＝3.9Hz)，2.73(t，1H，H-1，J＝3.9Hz)，1.72(dd，3H，H3C-C＝C，J＝1.2和6.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，175.6(CO2H)，148.2(C-3)，130.8(C-2)，131.1和126.6(O-CH2-C＝C-CH3)，97.9(C-1′)，74.2(8a-CH2)，71.2(O-CH2-C＝C-CH3)，73.5和72.5(C-4′和C-5′).实例66[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-丙基-β-D-吡喃塔罗糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体104(150mg，0.21mmol)的乙醇(50ml)、乙醇乙酯(10ml)和IN盐酸(1ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(30mg)室温下在35Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇3.5小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)洗脱，得到标题化合物(60mg)。δ(1H，CDCl3)：9.83(s，1H，CHO)，6.06(dd，1H，H-2，J＝1.2和3.6Hz)，4.75(s，1H，H-1′)，4.44和3.42(dd，2H，8a-CH2；J＝9.3Hz)，4.37(t，1H，H-3′，J＝2.7Hz)，4.10(m，1H，H-4′)，3.74-3.65(m，2H，CH2O)，3.91(m，1H，H-5′)，3.19(m，1H，H-2′)，2.51(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：204.7(CHO)，174.9(CO2H)，148.6(C-3)，130.4(C-2)，97.9(C-1′)，78.7(C-4′)，73.9(8a-CH2)，73.3(CH2O)，69.8(C-5′)，69.3(C-3′)，65.3(C-8a)，59.0(C-4)，54.6(C-2′)，47.0(C-1).实例67[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-4-叠氮基-4，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在0℃下用三氟乙酸(70μl)处理中间体106(0.06mmol)的干二氯甲烷(5ml)溶液。2小时后，用水和盐水洗涤。蒸发溶剂，以二氯甲烷∶甲醇30∶1作洗脱剂色谱净化残余物，得到标题化合物(12mg)。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.09(d，1H，H-2，J＝3.6Hz)，4.73(s，1H，H-1′)，4.12和3.67(d，d，1H，1H，8a-CH2，J＝9Hz)，3.39(d，1H，H-4′，J＝9Hz)，3.33和3.17(d，d，1H，1H，H-2′和H-3′，J＝3.6Hz)，3.22(m，1H，H-5′)，2.76(t，1H，H-1，J＝3.6Hz)，2.34(m，1H，CH(CH3)2)；δ(13C，CDCl3)：205.1(CHO)，175.3(CO2H)，148.4(C-3)，130.8(C-2)，97.8(C-1′)，74.6(8a-CH2)，72.7(C-5′)，68.0(C-3a)，65.7(C.-8a)，59.0(C-4)，58.7(C-4′)，54.4(C-2′)，50.1(C-3′)，46.3(C-1).实例68[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(4-O-烯丙基2，3-脱水-6-脱氧-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在0℃下搅拌中间体107(250mg)在10ml二氯甲烷和0.2ml三氟乙酸的混合物中的溶液4小时。蒸发粗产物至干燥，以二氯甲烷∶甲醇50∶1为洗脱剂闪蒸色谱净化残余物，得到140mg白色泡沫状标题化合物。δ(1H，CDCl3)：9.77(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-12，J＝1.2和3.3Hz)，5.90(m，1H，CH＝CH2)，5.28(m，2H，CH＝CH2)，4.75(s，1H，H-1′)，4.28(m，1H，H-5′)，4.21(d，1H，H-19a，J＝9.6Hz)，4.05(m，1H，H-4′)，4.05(m，1H，H-4′)，3.60(d，1H，H-19b，J＝9.6Hz)，3.27，3.14(d，d，1H，1H，H-2′，H-3′，J＝3.9Hz)，3.25(m，2H，CH2-CH＝CH2)，2.68(t，1H，H-11，J＝4.2Hz)；δ(13C，CDCl3)：205.07(CHO)，174.6(CO2H)，148.4(C-13)，133.7(CH＝CH2)，129.7(C-12)，118.0(CH2＝CH)，97.8(C-1′)，74.17(C-19)，74.04(C-4′)，72.5(C-5′)，71.0(O-CH2-CH＝CH2)，54.1(C-2′)，50.2(C-3′)，27.5(C-14)，22.7(C-20)，21.2(C-15)，18.6(C-6′)，17.4(C-17).实例69[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-叔丁氧羰甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-S-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
向0℃下的中间体21(200mg)的15ml干THF溶液中加入30mg氢化钠。在0℃下的氮气氛围中搅拌混合物30分钟。然后加入260μl四丁基溴代乙酸，混合物在氮气氛围中在室温下搅拌3天。用氯化铵IN和乙酸乙酯处理粗产品。用水和盐水洗涤有机层，并蒸发至干燥。残余物按标准方法加氢，以二氯甲烷∶甲醇50∶1作洗脱剂闪蒸色谱净化粗产物，得到白色泡沫状140mg标题化合物。δ(1H，CDCl3)：9.74(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-12，J＝1.5和3.9Hz)，4.74(s，1H，H-1′)，4.21(dd，1H，H-4′，J＝3.6和6.0Hz)，4.16(d，1H，H-19a，J＝9Hz)，4.12(s，2H，CH2，-CO2C(CH3)3)，3.63(d，1H，H-19b，J＝9Hz)，3.36，3.14(d，d，1H，1H，H-2′，H-3′，J＝3.9Hz)，3.30(m，1H，H-5′)，2.71(t，1H，H-11，J＝3.9Hz)；δ(13C，CDCl3)：205.7(CHO)，174.9(CO2C(CH3)3)，168.8(CO2H)，148.4(C-13)，130.8(C-12)，97.8(C-1′)，82.2(C(CH3)3)，75.6(C-4′)，72.4(C-5′)，68.2(OCH2-CO)，59.0(C-3)，53.9(C-2′)，50.3(C-3′)，27.5(C-14)，22.7(C-20)，21.2(C-15)，18.6(C-6′)，17.4(C-17).实例70[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-乙基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-S-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中在0℃下向中间体21(290mg)的5ml干二甲基甲酰胺溶液中加入25mg氢化钠。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入1mmol乙基碘。室温下搅拌16小时后，反应完全。用氯化铵1N和乙酸乙酯处理粗产物。用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，蒸发至干燥。残余物按标准方法加氢，用二氯甲烷∶甲醇50∶1洗脱，闪蒸色谱净化粗产物，得到白色泡沫状180mg标题化合物。δ(1H，CDCl3)：9.73(s，1H，CHO)，6.08(d，1H，H-12，J＝3.3Hz)，4.73(s，1H，H-1′)，4.16(d，1H，H-19a；J＝9.3Hz)，3.78，3.54(m，m，1H，1H，O-CH2-CH3)，3.63(s，1H，H-19b，J＝9.3Hz)，3.25，3.13(d，d，1H，1H，H-2′，H-3′，J＝3.9Hz)，3.19(m，2H，H-4′，H-5′)，2.71(t，1H，H-11，J＝3.3Hz)；δ(13C，CDCl3)：201.8(CHO)，175.0(CO2H)，148.2(C-13)，130.7(C-12)，97.9(C-1′)，74.6(C-4′)，74.3(C-19)，72.5(C-5′)，54.3(C-2′)，50.3(C-3′)，27.5(C-14)，22.7(C-20)，21.2(C-15)，18.6(C-6′)，17.4(C-17).实例71[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-(2，3-二羟丙基)-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体108(700mg)的乙醇(100ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(350mg)。室温下在20Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用二氯甲烷和二氯甲烷∶甲醇(25∶1)洗脱，得到425mg白色粉末状标题化合物(异构体混合物50∶50)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-12，J＝1.2和3.6Hz)，4.73(s，1H，H-1′)，3.98(d，1H，H-19a，J＝9.6Hz)，3.81(d，1H，H-19b，J＝9.6Hz)，3.81-3.68(m，2H，-OCH2-CHOH在C-4′)，3.55-3.31(m，3H，-CHOH-CH2OH在C-4′)，3.30-3.11(m，4H，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′)，2.76(t，1H，H-11，J＝3.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：207.70(CHO)，178.2(CO2H)，150.49(C-13)，131.44(C-12)，99.81(C-1′)，77.07和76.96(CH-CH2OH in C-4′)，76.57(C-19)，73.55.(C-4′)，72.86 and 72.69(O-CH2-CHOH在C-4′)，72.24(C-5′)，55.01(C-3′)，51.89(C-2′)，23.2(C-20)，21.6(C-15)，19.4(C-6′)，17.9(C-17).实例72[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-(2，3-二甲氧丙基)-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在0℃下在氮气氛围中向中间体108(350mg)的干THF(20ml)溶液中加入氢化钠(40mg)，混合物搅拌30分钟，然后加入甲基碘(0.5ml)，反应在室温下在氮氛围中搅拌进行2天。用IN氯化铵和乙酸乙酯处理粗产物。用水和盐水洗涤有机层并蒸发至干燥。残余物不经净化按标准方法加氢，得到白色泡沫状(225mg)标题化合物(异构体混合物50∶50)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.08(d，1H，H-12，J＝3.3Hz)，4.73(d，1H，H-1′，J＝1.5Hz)，4.18(d，1H，H-19b，J＝9Hz)，3.62(d，1H，H-19b，J＝9Hz)，3.48和3.47(s，s，3H，3H，CH2OMe，CHOMe)，3.36-3.20(m，4H，H-2′，H-3′，H-4′，H-5，)，2.70(t，1H，H-11，J＝3.6Hz)；δ(13C，CDCl3)：205.2(CHO)，174.7(CO2H)，148.4(C-11)，130.7(C-12)，97.9(C-1′)，79.0(CHOMe在C-4′)，75.6 and 75.7(C-4′)，72.4(C-5′)，71.6和71.5(OCH2-CHOMe在C-4′)，70.1和d 69.8(-CH2OMe在C-4′)，59.2，57.9和57.8(-CHOMe和-CH2OMe在C-4′)，53.9和50.2(C-2′和C-3′)，22.7(C-20)，21.2(C-15)，18.6(C-6′)，17.4(C-17).实例73[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-(2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟丙基)-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸
在氮气氛围中向中间体109(250mg)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入10％以炭为载体的钯(100mg)室温下在20Psi氢气氛围中在Parr装置内将混合物振摇1小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上闪蒸色谱净化残余物，用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和二氯甲烷∶甲醇(50∶1)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(150mg)(异构体混合物50∶50)。δ(1H，CDCl3)：9.75(s，1H，CHO)，6.08(dd，1H，H-12，J＝1.5和3.6Hz)，4.71(d，1H，H-1′，J＝0.9Hz)，4.29-4.24(m，1H，CHOH in 4′)，4.15-4.01(m，3H.H-19a和-OCH2)，3.82-3.49(m，4H，H-19b，OCH2-CHOH-CH2O)，3.29和3.13(d，d，1H，1H，H-2′和H-3′，J＝3.9Hz)，3.27-3.18(m，2H，H-4′和H-5′)，2.74(t，1H，H-11，J＝3.6Hz)，1.41和1.35(d，d，3H，3H，(异亚丙基的CH3)2C)；δ(13C，CDCl3)：204.8(CHO)，165.7(CO2H)，148.2(C-11)，130.8(C-12)，97.9(C-1′)， 75.7和75.6(-CHO-CH2O在C-4′)，74.4(C-4′)，72.8和72.4(C-5′)，72.0和71.6(O-CH2-O在C-4′)，54.0和53.8(C-3′)，50.3(C-2′)，22.6(C-20)，21.1(C-15)，18.6(C-6′)，17.4(C-17).实例74IMI362184的特征
IMI362184是Sordaria araneosa(ATCC36386，NRRL3196)的一个突变体，它是在该种系的子囊孢子发生N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍诱变之后分离的。IMI362184的特征基本上与英国专利说明1,162,027号所述的NRRL3196类似，但是在与由NRRL3196生产Sordarin同样条件下，IMI362184生产的4’-脱甲基Sordarin是主要产物。实例75IMI362947特征
IMI362947是Sordaria araneosa(ATCC36386，NRRL3196)的一个突变体，它是在该种系的子囊孢子发生N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍诱变之后分离的。IMI362947的特征基本上与英国专利说明1,162,027号所述的NRRL3196类似，但是IMI362947在琼脂上不容易生产子囊孢子。由于在与由NRRL3196生产Sordarin同样条件下IMI362947生产的Sordaricin是主要产物，所以该种系也不同于NRRL3196。实例76NCIMB40675的特征
NCIMB40675是需氧的、革兰氏阳性的、不活动的不规则杆菌，当在于28℃下添加2％(w/v)酵母萃取液48小时的胰蛋白酶黄豆琼酯上培养时，该杆菌产生柠檬黄色、半透明、圆形、完整的直径在0.5-1mm之间的凸形茵丛。生物体在高达37℃下生长良好，但在45℃下不能良好生长。没有观察到异染粒，种系是过氧化氢酶阳性、氧化酶阴性，而且它不是发酵性地代谢葡萄糖。种系可以采用下列碳源：α-D-葡萄糖、D-果糖、对-羟苯基乙酸、D-甘露醇、丙酮酸甲酯、乳酰胺、D-海藻糖和蔗糖。生物体在很小程度上可以采用D-葡糖酸、丙酮酸和水杨苷作为仅有的碳源。菌丛和显微形态类似棒状杆形细菌。由于NCIMB40675的肽聚糖中含有乌氨酸而不是2，6-二氨基庚二酸或二氨基丁酸的内消旋异构体，排除了Corynebacterium属的可能。同样，生物体包含Corynebacterium种类异型支链脂肪酸的复杂混合物，即12-甲基十四酸、14-甲基十六酸和14-甲基十五酸的复杂混合物。无法确定α-支链-β-羟基化脂肪酸是否存在。根据这些结果判断，NCIMB40675与下述放线菌属中的一种最为类似：Aureobacterium、Curtobacterium或Cellulomonas。
为了澄清NCIMB40675的分类位置，将16srRNA基因的1个1100基础配对部分序列与代表放线菌和相关属范围的24个其它种类对照。分析的结果表明，NCIMB40675与Aureobacterium和Curtobacterium属密切相关，但与Cellulomonas或Corynebacterium并不密切相关。进行系统分析可以更为精确地判别其种类，方法是在进一步的化学分类实验和生理学实验之后比较Aureobacterium和Curtobacterium种类范围内16SrRNA基因的不同区域。Pharmacy Examples1.常规口服片剂
药效物质                       100mg
微晶纤维素                     160mg
钠                              20mg
硬脂酸镁                         5mg
药效物质与微晶纤维素、Crosscarmellose钠和硬脂酸镁共混，然后压制成片剂。2.可嚼口服片剂
药效物质                       100mg
木糖醇                         865mg
薄荷味料                         5mg
天冬甜素                        10mg
聚乙烯吡咯烷酮                  15mg
硬脂酸镁                         5mg
药效物质、木糖醇，天冬甜素和聚乙烯吡咯烷酮一起共混，加水成颗粒，然后干燥。颗粒与薄荷味料和硬脂酸镁混合，然后压制成此剂。3.含水口服液
药效物质                       100mg
羟丙基甲基纤维素               150mg
羟基苯甲酸丙酯钠                 1mg
羟基苯甲酸甲酯钠                 2mg
柑桔味料                     10mg
邻磺酰苯甲酰亚胺钠            5mg
蔗糖                        800mg
适用的缓冲剂                   qs
纯净水加至                   5mls
将药效物质与所有赋形剂溶解于大部分纯净水中并混合。加至规定体积并混合。可以加入适用缓冲剂将pH控制在稳定性最好的区域。4.非水口服悬浮液
药效物质                   100mg
天冬甜素                    50mg
柚子味料                    25mg
甘露醇                     800mg
胶体二氧化硅                10mg
分馏的椰子油                5mls
药效物质和甘露醇经变度剪切混合分配至大量分镏椰子油中。加入剩余配料并混合。加入分馏椰子油至规定体积并混合。5.药膏
药效物质                  200mg
白色软石蜡               9800mg
熔化白色软石蜡，加入药效物质并混合。继续混合至药膏开始凝结。6.注射针剂
药效物质                  40mg
适用的缓冲剂                qs
适用的抗氧剂                qs
适用的螯合剂                qs
注射用水加至              2mls
将药效物质溶解于大部分注射用水中。可以加入适用的缓冲剂将pH控制在稳定性最佳的区域。可以加入适用的抗氧剂和螯合剂以改进注射稳定性。加注射用水至标定的刻度。装填入针药管或管形瓶，然后高压蒸煮消毒。任选地，用过滤法消毒后装填入相应瓶管中。杀菌活性
式(I)化合物杀菌活性在标准体外筛中受试，每一化合物杀灭不同的临床相关病原体的最低抑制浓度(MIC；μg/ml)得以确定。具有代表性的本发明化合物的试验结果列于下表。
本发明化合物在治疗用量内基本上是无毒的。例如，实例8化合物以50mg/kg po的剂量用药时具有保护感染了白色含珠菌4711E的雄老鼠的活性。雄性老鼠中实例8化合物的LD50值为＞1000mg/kg po。
                                                                                  MlCs μg/ml
                                                                                      实例号
生物体 1 6 13 14 16 20 34 37 43 51 52 54 59 68
c.白色念殊菌1208E   0.500   0.008    0.015    0.030    0.001 ≤0.001   0.001   0.060    0.001    0.120    0.004 ≤0.001    0.015    0.060
c.白色念珠菌2005E   0.120   0.001    0.008    0.015    0.001 ≤0.001   0.001   0.001    0.001    0.030    0.001 ≤0.001  ≤0.001    0.060
c.白色念珠菌2402E   0.500   0.008    0.015    0.060    0.001 ≤0.001   0.001   0.060    0.001    0.120    0.008 ≤0.001    0.008    0.002
c.白色念珠菌4711   0.250   0.004    0.015    0.030    0.001 ≤0.001   0.001   0.030    0.001    0.120    0.004 ≤0.001    0.002    0.030
c.海洋热带生物念珠菌2808E   1.000   0.120    0.120    16.00    0.008  0.008   0.150   0.500    0.500    0.500    0.030 ≤0.001    0.015    0.250
c.假海洋热带生物念珠菌2371E   0.060   0.004    0.008    0.060  ＜0.001  0.004 ＜0.001   0.060  ＜0.001    0.008    0.001  ≤0.01    0.015    0.015
c.无毛念珠菌2375E   31.00   31.00    8.00    8.00    8.00  0.500   1.000   4.00    4.00    16.00    8.00    8.00    16.0    31.00
c.无毛念殊菌2371E   31.00   31.00    8.00    16.00    8.00  0.500   1.000   8.00    4.00    18.00    8.00    8.00    16.0    31.00
c.隐球菌属新型细球菌2867E   ＞125   8.00    0.500    31.00    1.00  0.250 ＜0.250 ＜0.250    2.00    ＞125    1.00    2.00    1.00    1.00

Claims (16)

1.下式化合物及其药物上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)或其代谢不稳定衍生物，
Figure A9519202800021
其中Z是选自下式的一个四氢吡喃基
Figure A9519202800022
其中R1代表氢、卤素、羟基、C1-4烷氧或酰氧基；
R2和R3可以分别是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基，或者R2和R3可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O、C＝S或C3-8环烷基；
R4代表氢或CH2R7(其中R7是氢、羟基、C1-4烷氧基或OCOR8基团，其中R8为C1-4烷基或芳基)；
R5和R6可以分别是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧C1-4烷基，或R5和R6可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O、C＝S或C3-8环烷基；
n代表0或1；
X和Y可以分别是氧、硫或CR9R10(其中R9和R10可以分别是氢、C1-6烷基、C1-4烷氧或C1-4烷氧C1-4烷基，或R9和R10可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O、C＝S、C3-8环烷基或C＝CHR11，其中R11代表氢或C1-4烷基)；或当X或Y是氧，n是0时，-Y-CR2R3或-X-CR2R3-分别可以代表-N＝CR3-或-NR12-CR2R3-(其中CR2和R3是C＝O，R12是C1-4烷基一个酰基COR13，其中R13是C1-6烷基)或当Y是氧，n是0，X可以代表基团CR11，它与该吡喃环以一个双键连接。
R15代表氢、卤素、叠氮基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基(任选被1或2个羟基或其缩酮，或1个或2个C1-3烷氧基取代)、芳基C1-4烷氧基、C3-6链烯氧基、一个基OCOR18(其中R18是芳基C1-4烷氧基或一个C1-10烷基，任选含有1个或2个双键)，或C1-6烷氧羰基C1-4烷氧基，R16代表氢或R15和R16可以同与其相连的碳原子一起代表C＝O或C＝CH2；
R17代表CH2R19，其中R19是氢、羟基、C1-14烷氧基或一个基团OCOR20，其中R20是C1-4烷基；和
W代表一个氧或硫原子或CH2基团；
和基团(a)中的点线表示任选存在另一个键。
2.权利要求1的化合物，其中Z是基团或
其中X或Y之一是氧，另一个是氧或基团CR9R10。
3.权利要求1或2的化合物，其中n是0。
4.权利要求1至3的任一化合物，其中X和Y均为氧，R2和R3分别代表氢或C1-4烷基。
5.权利要求1至3的任一化合物，其中X或Y之一是氧，另一个是基团CR9R10。
6.权利要求5的化合物，其中R9代表氢或C1-4烷基，R10代表氢或基团CR9R10代表基团CO或C＝CHR11。
7.权利要求5或6的化合物，其中X是氧。
8.权利要求1至7的任一化合物，其中R1是氢或羟基，R4是甲基。
9.权利要求1的化合物，其中
其中W是氧。
10.[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，7R，9R]-2，8-二噁-9-甲基-4-亚甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰基-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-S-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；及其药物上可接受的盐。
11.[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，6-二脱氧-3，4-O-异亚丙基-β-D-吡喃阿洛糖氧基)-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4R，7R，9R]-2，8-二噁-4，9-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-7-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[[1S，4S，6R，8R]-2，7-二噁-4，6-二甲基-顺-二环[3，4，0]-壬-8-基-氧-甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-丙基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；[1R-(1α，3aβ，4β，4aβ，7β，7aα，8aβ)]8a-[(2，3-脱水-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖氧基)甲基]-4-甲酰-4，4a，5，6，7，7a，8，8a-八氢-7-甲基-3-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基-s-苯并二茚-3a(1H)-羧酸；及其药物上可接受的盐。
12.制备式(I)化合物的方法，包括：(a)反应式(II)化合物，生成所需环体系，然后除去羧基保护基团，(其中R1和R4同式(I)中的定义，RP是羧基保护基团，X和Y同式(I)中的定义，但X和/或Y不能代表CR9R10)；(b)制备式(I)化合物，其中Z是基团(a)，Y是氧，n是0，R2和R3是氢，X是CH，方法是使式(VII)化合物和重氮甲基膦酸二烷基酯反应，
其中R21是基团CHO或其受保护的衍生物，RP是受保护的羧基；(c)制备式(I)化合物，其中Z是基团(b)，W是氧，其中包括环化式(VIII)化合物，然后，如果需要，除去存在的任何保护基团，
Figure A9519202800061
(其中R15a、R16a和R17a同式(I)中R15、R16、R17定义，或是其受保护的衍生物，RP是氢或羧基保护基团，L是适用的离去基团，如烷基或芳基磺酰氧基，R22是氢或OR22是L所定义的相同基团〕；(d)制备式(I)化合物，其中W是硫，包括用供硫体处理式(IX)化合物，(其中R15、R16和R17同上式(I)中定义)然后如果需要或要得到理想结果，进行下述一种或多种步骤：(i)除去任何保护基；(ii)将一种式(I)化合物或其受保护的衍生物转化为另一种式(I)化合物，(iii)将式(I)化合物分离为其药物上可接受的盐。
13.权利要求1至11中任一者所定义的化合物在治疗中的应用。
14.权利要求1至11中任一者所定义的一种化合物在制造抗真菌感染治疗药物中的应用。
15.一种药物组合物，包括权利要求1至11中任一者所定义的化合物，它与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合。
16.一种抗真菌感染的治疗方法，包括向患者施用有效量的权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
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