DE69429208T2 - Substanz P Antagonisten zur Behandlung von Erbrechen - Google Patents

Substanz P Antagonisten zur Behandlung von Erbrechen

Info

Publication number
DE69429208T2
DE69429208T2 DE69429208T DE69429208T DE69429208T2 DE 69429208 T2 DE69429208 T2 DE 69429208T2 DE 69429208 T DE69429208 T DE 69429208T DE 69429208 T DE69429208 T DE 69429208T DE 69429208 T2 DE69429208 T2 DE 69429208T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
substance
emesis
pharmaceutically acceptable
patent application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69429208T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69429208D1 (de
Inventor
Manoj C. Desai
John A. Lowe Iii
John W. Watson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE69429208D1 publication Critical patent/DE69429208D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69429208T2 publication Critical patent/DE69429208T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder zur Verhinderung von Emesis bei Säugern, einschließlich Menschen. Die in dieser Erfindung angewendeten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen sind Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten.
  • Die nachstehenden Literaturhinweise beziehen sich insgesamt auf Chinuclidin, Piperidin und Azanorbornanderivate und verwandte Verbindungen, die Aktivität als Substanz-P- Rezeptor-Antagonisten zeigen: US-Patent 5162339, das am 11. November 1992 veröffentlicht wurde, US-Patent-Anmeldung 724268, eingereicht am 1. Juli 1991, PCT-Patent-Anmeldung PCT/US 91/02853, eingereicht am 25. April 1991, PCT-Patent- Anmeldung PCT/US 91/03369, eingereicht am 14. Mai 1991, PCT- Patent-Anmeldung PCT/US 91/05776, eingereicht am 20. August 1991, PCT-Patent-Anmeldung PCT/US 92/00113, eingereicht am 17. Januar 1992, PCT-Patent-Anmeldung PCT/US 92/03571, eingereicht am 5. Mai 1992, entsprechend WO 93/00331, PCT-Patent- Anmeldung PCT/US 92/03317, eingereicht am 28. April 1992, PCT-Patent-Anmeldung PCT/US 92/04697, eingereicht am 11. Juni 1992, US-Patent-Anmeldung 766488, eingereicht am 26. September 1991, US-Patent-Anmeldung 790934, eingereicht am 12. November 1991, PCT-Patent-Anmeldung PCT/US 92/04002, eingereicht am 19. Mai 1992, Japanische Patent-Anmeldung 065337/92, eingereicht am 23. März 1992, US-Patent-Anmeldung 932392, eingereicht am 19. August 1992 und US-Patent-Anmeldung 988653, eingereicht am 10. Dezember 1992, WO 90/05792, WO 92/21677 und US-Patent-Anmeldung 026328, eingereicht am 4. März 1993.
  • Die Europäische Patent-Anmeldung 533280A1, veröffentlicht am 24. März 1993, bezieht sich auf die Verwendung von Substanz-P-Antagonisten bei der Behandlung von Emesis.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung von Emesis bei einem Säuger, wobei die Verbindung aus der nachstehenden Gruppe ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist: (25,3S)-3-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin, (25,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin und (25,3S)-N- (5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin.
  • Die Behandlung von Emesis schließt die Behandlung von Nausea, Brechreiz und Vomitus ein. Emesis schließt akute Emesis, verzögerte Emesis und antizipatorische Emesis ein. Die Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten dieser Erfindung sind bei der Behandlung von Emesis, jedoch induziert, verwendbar. Beispielsweise kann Emesis durch Arzneimittel, wie krebstherapeutische Mittel (beispielsweise Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil), cytotoxische Antibiotika (beispielsweise Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin), opioide Analgetika (beispielsweise Morphin), Antimetaboliten (beispielsweise Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluorouracil), Vincaalkaloide (beispielsweise Etoposid, Vinblastin und Vincristin) und andere Arzneimittel, wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff, induziert werden. Emesis kann auch durch Strahlungskrankheit, Strahlungstherapie, Gifte, Toxine, wie jene, verursacht durch metabolische Erkrankungen oder durch Infektion (beispielsweise Gastritis), Schwangerschaft, vestibuläre Erkrankungen, wie Bewegungskrankheit, postoperative Krankheit, gastrointestinale Obstruktion, verminderte gastrointestinale Motilität, Eingeweideschmerz (beispielsweise Herzinfarkt oder Peritonitis), Migräne, erhöhten intercranialen Druck oder verminderten intercranialen Druck (beispielsweise Höhenkrankheit) induziert werden.
  • Die Verbindungen in dieser Erfindung können auch verwendet werden, um Emesis, die durch den Arzneistoff Brechwurz induziert wurde, zu behandeln oder zu verhindern.
  • Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung kann wie in der PCT-Patent-Anmeldung PCT/US 92/03571, entsprechend WO 93/00331, hergestellt werden, die die Vereinigten Staaten benannt hat und bei der Eingangsstelle des USPTO am 5. Mai 1992 eingereicht wurde. Eine weitere in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung wird in WO 90/05729 und WO 92/21677 beschrieben.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen (nachstehend insgesamt als die "therapeutischen Mittel" bezeichnet) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind als Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten verwendbar, d.h., sie besitzen die Fähigkeit, die Wirkungen von Tachykinien an der Substanz-P-Rezeptor-Stelle bei Säugern zu antagonisieren und sind deshalb in der Lage, als therapeutische Mittel bei der Behandlung und Verhinderung von Emesis bei einem betroffenen Säuger zu wirken.
  • Die therapeutischen Mittel sind in der Natur basisch und sind in der Lage, eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Beispiele für Säuren, die geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze zur Verwendung in dieser Erfindung bilden können, sind jene, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'- Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze.
  • Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Säuger pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich ein therapeutisches Mittel aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel zurück in die freie Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der therapeutischen Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- und organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Beim vorsichtigen Verdampfen des Lösungsmittels wird leicht das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die therapeutischen Mittel und deren pharmazeutisch verträglichen Salze zeigen Substanz-P-Rezeptor-Bindungsaktivität und sind deshalb bei der Behandlung und Verhinderung von Emesis bei Säugern, einschließlich Menschen, von Wert. Die therapeutischen Mittel und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können entweder über die oralen, örtlichen, rektalen oder parenteralen Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von 5,0 mg bis zu 1500 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg vorkommen werden. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von 0,07 mg bis 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten angewendet. Variationen können nichtsdestoweniger in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Lebewesens und seiner individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie die Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und den Zeitraum und das Intervall, mit dem solche Verabreichung ausgeführt wird, vorkommen. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unterhalb der unteren Grenze des vorstehend erwähnten Bereichs hinreichender sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen ohne Verursachen von schädlicher Nebenwirkung angewendet werden können, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
  • Die therapeutischen Mittel und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der vorher ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die therapeutischen Mittel dieser Erfindung in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Hartzuckern, Suppositorien, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen vereinigt werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutischen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von 5,0% bis 70 Gew.-% vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Zellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten zusammen mit Granulierungs-Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgierenden und/ oder suspendieren Mitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, vereinigt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen eines therapeutischen Mittels in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, durchgeführt.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindungen als Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten kann durch ihre Fähigkeit, die Bindung von Substanz P an ihren Rezeptorstellen zu inhibieren, in Rinderschwanzgewebe durch Anwenden von radioaktiven Liganden zum Visualisieren der Tachykininrezeptoren mit Hilfe von Autoradiographie bestimmt werden. Die Substanz-P-entgegenwirkende Aktivität der hierin beschriebenen Verbindungen kann unter Verwendung des von M. A. Cascieri et al., wie in the Journal of Biological Chemistry, Band 258, Seite 5158 (1983) berichteten Standard-Assayverfahren, bewertet werden. Dieses Verfahren beinhaltet im Wesentlichen die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die zur Verminderung um 50% der Menge an radiomarkierten Substanz-P-Liganden an deren Rezeptorstellen in den isolierten Rindergeweben erforderlich ist, wobei für jede getestete Verbindung charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte erhalten werden.
  • In diesem Verfahren wird Rinderschwanzgewebe einem Kühlschrank bei -70ºC entnommen und in 50 Volumen (Gewicht/Volumen) eines eiskalten 50 mM Tris- (das heißt Trimethamin, das 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol darstellt) -hydrochloridpuffer mit einem pH-Wert von 7, 7 homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 30 000 · G für einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumen Tris- Puffer erneut suspendiert, erneut homogenisiert und anschließend bei 30 000 · G für einen weiteren Zeitraum von zwanzig Minuten erneut zentrifugiert. Das Pellet wird dann in 40 Volumen eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7), enthaltend 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 4 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin, 2 ug Chymostatin und 200 g/ml Rinderserumalbumin, erneut suspendiert. Dieser Schritt vervollständigt die Herstellung der Gewebspräparation.
  • Das Radioliganden-Bindungsverfahren wird dann in der nachstehenden Weise ausgeführt, nämlich durch Starten der Reaktion über die Zugabe von 100 ul der Testverbindung, die zu einer Konzentration von 1 uM aufgefüllt wurde, gefolgt von der Zugabe von 100 ul radioaktiver Ligand, der zu einer Endkonzentration von 0,5 mM aufgefüllt wurde und dann schließlich durch die Zugabe von 800 ul der wie vorstehend hergestellten Gewebspräparation. Das Endvolumen ist somit 1,0 ml und das Reaktionsgemisch wird dann Vortex-behandelt und bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 20 Minuten inkubiert. Die Röhrchen werden dann unter Verwendung eines Zell-Harvesters filtriert und die Glasfaserfilter (Whatman GF/B) werden viermal mit 50 mM Tris-Puffer (pH 7, 7) gewaschen, wobei man die Filter vorher für einen Zeitraum von zwei Stunden vor dem Filterverfahren vollsaugen lässt. Die Radioaktivität wird dann in einem Beta-Zähler bei 53% Zähleffizienz bestimmt und die IC&sub5;&sub0;-Werte werden unter Verwendung von statistischen Standardverfahren berechnet.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindungen, Substanz-P-induzierte Wirkungen in vivo zu inhibieren, kann durch die nachstehenden Verfahren "a" bis "c" bestimmt werden. (Verfahren "a" bis "c" werden in Nagahisha et al., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992), beschrieben, das hierin vollständig durch den Hinweis einbezogen ist.)
    • a. Plasmaextravasation in der Haut
  • Die Plasmaextravasation wird durch intradermale Verabreichung von Substanz P (50 ul, 0,01% BSA-Salzlösung) in dorsale Haut mit Pentobarbital (25 mg/kg i.p.) anästhesierter männlicher Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 450- 500 g induziert. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% Methylcellulose-Wasser (MC) gelöst und 1 Stunde vor der Substanz-P-Exposition (3 pMol/Stelle) p.o. dosiert. Evans-Blue- Farbstoff (30 mg/kg) wird 5 Minuten vor der Exposition intravenös verabreicht. Nach 10 Minuten werden die Tiere geopfert, die dorsale Haut wird entfernt und die blauen Flecken werden unter Verwendung eines Korkbohrers herausgestanzt (11,5 mm orale Dosis (o.d.)). Die Gewebsfarbstoffzählung wird nach Formamidextraktion über Nacht bei 600 nm Absorption quantifiziert.
    • b. Capsaicin-induzierte Plasmaextravasation
  • Die Plasmaextravasation wird durch intraperitoneale Injektion von Capsaicin (50 ml von 30 uM Lösung in 0,1% BSA- Salzlösung) in Pentobarbital-anästhesierte (25 mg/kg i.p.) Meerschweinchen induziert. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% MC gelöst und 1 Stunde vor der Capsaicin-Exposition p.o. dosiert. Evans-Blue-Farbstoff (30 mg/kg) wird 5 Minuten vor der Exposition i.v. verabreicht. Nach 10 Minuten werden die Tiere geopfert und sowohl rechter als auch linker Harnleiter werden entfernt. Der Gewebsfarbstoffanteil wird wie vorstehend in "a" quantifiziert.
    • c. Essigsäure-induziertes abdominales Strecken
  • Männliche ddY-Mäuse (SLC, Japan) mit dem Gewicht von 14-18 g wurden über Nacht fasten lassen. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% MC gelöst und 0,5 Stunden vor der Essigsäureinjektion (AA) (0,7%, 0,16 ml/10 g Körpergewicht) p.o. dosiert. Die Tiere werden in durchsichtige Bechergläser (1 pro Becherglas) angeordnet und die Streckreaktion wird 10 bis 20 Minuten nach der AA-Injektion (10 Minuten-Intervall) gezählt.
  • Die anti-emetische Aktivität der Verbindungen, die Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten darstellen, kann durch Bewerten ihrer Fähigkeit bestimmt werden, den Prozentsatz von Frettchen, die in Reaktion der Einnahme von Cisplatin (10 mg/kg, i.p.) Emesis zeigen, zu vermindern. Die Verbindung (25,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin inhibierte durch Cisplatin induzierte Emesis bei Frettchen, wenn sie mit einer Dosis von 1 mg/kg s.c. (subkutan) 30 Minuten vor der Einnahme von Cisplatin verabreicht wurde. Die Verbindung (25,3S)-3-(2- Methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin inhibierte Cisplatin induzierte Emesis bei Frettchen, wenn sie mit einer Dosis von 1 mg/kg s.c. 30 Minuten vor der Einnahme von Cisplatin verabreicht wurde.

Claims (4)

1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung von Emesis bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus (25,3S)-3-(2-Methoxy-5- trifluormethoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin, (25,3S)-N-(5- Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin und (25,3S)-N-(5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)- amino-2-phenylpiperidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (25,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl- 2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (25,3S)-N-(5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)methyl- 2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
DE69429208T 1993-06-04 1994-05-16 Substanz P Antagonisten zur Behandlung von Erbrechen Expired - Fee Related DE69429208T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/072,629 US5393762A (en) 1993-06-04 1993-06-04 Pharmaceutical agents for treatment of emesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69429208D1 DE69429208D1 (de) 2002-01-10
DE69429208T2 true DE69429208T2 (de) 2002-05-23

Family

ID=22108825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69429208T Expired - Fee Related DE69429208T2 (de) 1993-06-04 1994-05-16 Substanz P Antagonisten zur Behandlung von Erbrechen

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5393762A (de)
EP (1) EP0627221B1 (de)
JP (1) JP2671972B2 (de)
KR (1) KR100190729B1 (de)
CN (1) CN1100535C (de)
AT (1) ATE209490T1 (de)
AU (1) AU666077B2 (de)
CA (1) CA2124990C (de)
DE (1) DE69429208T2 (de)
DK (1) DK0627221T3 (de)
ES (1) ES2164088T3 (de)
HU (1) HU222243B1 (de)
IL (1) IL109802A (de)
MY (1) MY115310A (de)
NZ (1) NZ260674A (de)
PT (1) PT627221E (de)
RU (1) RU2135179C1 (de)
TW (1) TW318791B (de)
ZA (1) ZA943896B (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0587723T3 (da) * 1991-05-31 1996-04-01 Pfizer Quinuclidinderivater
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
EP0916346A3 (de) 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 Rezeptor Antagonisten und 5HT3 Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Emesis
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE69318854T2 (de) * 1993-03-04 1998-10-08 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
WO1996030367A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derives de piperidine
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
TW458774B (en) * 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2291734A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
EP1145714A4 (de) * 1998-11-27 2004-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Arzneimittel
NZ501211A (en) * 1999-01-29 2001-10-26 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical composition comprising macrolide antibiotic like erythromycin and a Substance P antagonist, and method for treating cancer, bacterial and protozoal infection in non-humans
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
HUP0401154A2 (hu) * 2001-07-20 2004-10-28 Pfizer Products Inc. NK-1 receptor antagonisták használata kutyák, macskák és lovak nemkívánatos viselkedésének módosítására
JP5021318B2 (ja) * 2004-01-30 2012-09-05 ファイザー・プロダクツ・インク β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤
AU2005216706B2 (en) 2004-01-30 2007-11-29 Pfizer Products Inc. NK-1 receptor antagonists anesthesia recovery
SI1713801T1 (sl) * 2004-02-02 2008-04-30 Pfizer Prod Inc Postopek priprave 1-(2S,3S)-2-benzhidril-N-(5-terc-butil-2-metoksibenzil)kinuklidin-3- amina
WO2014197137A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-11 Howard Brooks-Korn Diversion-resistant formulation
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
HUT62891A (en) * 1990-06-01 1993-06-28 Pfizer Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
HUT68667A (en) * 1990-09-28 1995-07-28 Pfizer Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
DE69200921T2 (de) * 1991-03-01 1995-05-04 Pfizer 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-aminderivate.
BR9205807A (pt) * 1991-03-26 1994-06-28 Pfizer Preparação estéreo-seletiva de piperidinas substituidas
DE69232334T2 (de) * 1991-05-22 2002-11-14 Pfizer Inc., New York Substituierte 3-aminochinuclidine
DK0587723T3 (da) * 1991-05-31 1996-04-01 Pfizer Quinuclidinderivater
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
TW202432B (de) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
EP0916346A3 (de) * 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 Rezeptor Antagonisten und 5HT3 Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Emesis
BR9206500A (pt) * 1991-09-26 1995-10-03 Pfizer Heterociclos contendo, nitrogênio tricíclico condensado como antagonistas de substancia receptora P
ATE161821T1 (de) * 1991-11-12 1998-01-15 Pfizer Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten
JP2656702B2 (ja) * 1992-03-23 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 ペプチド性キヌクリジン
CA2134964C (en) * 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
DE69328975T2 (de) * 1992-12-10 2000-11-09 Pfizer Inc., New York Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten
DE69318854T2 (de) * 1993-03-04 1998-10-08 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP1105789A1 (de) * 1998-08-14 2001-06-13 ViA, Inc. Mobile roboterschlange

Also Published As

Publication number Publication date
TW318791B (de) 1997-11-01
ZA943896B (en) 1995-12-04
HU222243B1 (hu) 2003-05-28
CN1121806A (zh) 1996-05-08
KR950000144A (ko) 1995-01-03
IL109802A0 (en) 1994-08-26
JP2671972B2 (ja) 1997-11-05
EP0627221A2 (de) 1994-12-07
EP0627221B1 (de) 2001-11-28
NZ260674A (en) 2000-07-28
US5393762A (en) 1995-02-28
DK0627221T3 (da) 2002-02-11
KR100190729B1 (ko) 1999-06-01
DE69429208D1 (de) 2002-01-10
CA2124990C (en) 1999-04-20
JPH0753362A (ja) 1995-02-28
HU9401676D0 (en) 1994-09-28
AU666077B2 (en) 1996-01-25
RU94020410A (ru) 1996-05-10
MY115310A (en) 2003-05-31
ES2164088T3 (es) 2002-02-16
HUT71550A (en) 1995-12-28
AU6452194A (en) 1994-12-15
CN1100535C (zh) 2003-02-05
IL109802A (en) 2002-04-21
ATE209490T1 (de) 2001-12-15
PT627221E (pt) 2002-04-29
EP0627221A3 (de) 1995-08-02
RU2135179C1 (ru) 1999-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69429208T2 (de) Substanz P Antagonisten zur Behandlung von Erbrechen
DE3688296T2 (de) Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
DE60109589T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von akutem schmerz, chronischem schmerz und/oder neuropathischem schmerz und migräne
AT390878B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung unter einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden wirkstoffes
DE69429299T2 (de) Verwendung von Tachykinin-Antagonisten zur Behandlung von Erbrechen
EP0529500B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Organverpflanzungen
DE3241232A1 (de) Verfahren und mittel zur hemmung der magensaeuresekretion
DE69927584T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von magengeschwüren
DE10018401A1 (de) Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
DE69229688T4 (de) Ophthalmische Zusammensetzungen, die Kombinationen von einem Carboanhydrase-Inhibitor und einem Beta-adrenergischen Antagonist enthalten
DE1967073A1 (de) Inosin-komplexverbindungen
DE2362123A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen
DE69330638T2 (de) Verwendung von 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine zur herstrllung eines medikaments zur behandlung von bestimmten schmerzen und ödem
DE2721259A1 (de) Verwendung von benzamiden bei der bekaempfung der symptome, die mit asthma verbunden sind
DE2705949C2 (de) 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2728589A1 (de) Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten)-aethylimidazolinen bei der bekaempfung von diabetes
DE60005526T2 (de) Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes
DE2333831B2 (de) 1 -<2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazlnomethyl)-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
DE60004400T2 (de) Kombinationsarzneimittel enthaltend trimebutin und ein opiatanalgetikum
DE2823266A1 (de) Prophylaktisches oder therapeutisches mittel zur behandlung von allergieerkrankungen und verfahren zu seiner herstellung
DE1923772C3 (de) Oral oder parenteral verabreichbare Arzneimittel mit ulkushemmender Wirkung
DE2630053C3 (de) 4,5-Dihydro-tetrazolo
DE2314387C3 (de) Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen
DE60129706T2 (de) Pharmazeutische zusammenstellung auf basis von cocaethylen und dessen verwendung zur behandlung der abhängigkeit von psychoaktiven substanzen
DD297557A5 (de) Verwendung von dopamin-autorezeptor-agonisten bei der behandlung von drogenabhaengigkeit

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee