HU222243B1 - Eljárás hányás kezelésére alkalmas piperidin- vagy azabiciklooktán származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás hányás kezelésére alkalmas piperidin- vagy azabiciklooktán származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222243B1
HU222243B1 HU9401676A HU9401676A HU222243B1 HU 222243 B1 HU222243 B1 HU 222243B1 HU 9401676 A HU9401676 A HU 9401676A HU 9401676 A HU9401676 A HU 9401676A HU 222243 B1 HU222243 B1 HU 222243B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
vomiting
pharmaceutically acceptable
treatment
preparation
diphenylmethyl
Prior art date
Application number
HU9401676A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71550A (en
HU9401676D0 (en
Inventor
Manoj C. Desai
John A. Lowe Iii.
John W. Watson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9401676D0 publication Critical patent/HU9401676D0/hu
Publication of HUT71550A publication Critical patent/HUT71550A/hu
Publication of HU222243B1 publication Critical patent/HU222243B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

A találmány tárgya eljárás nagy hatékonyságú gyógyászati készítményekelőállítására, melyek emlősök – elsősorban ember – hányásánakkezelésére és megelőzésére alkalmasak. A találmány során alkalmazottgyógyászatilag aktív pi- peridin- és aza-biciklooktán-származékok a P-anyag receptorantagonistái. A találmány szerint hatóanyagként (2S,3S)-2-fenil-3-(2-metoxi-5-trifluor-metoxi-benzil)-amino-piperidint,(2S,3S)-- N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amint, (2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-- metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amint vagygyógyászatilag elfogadható sóikat alkalmazzák. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás nagy hatékonyságú gyógyászati készítmények előállítására, melyek emlősök - elsősorban ember - hányásának kezelésére és megelőzésére alkalmasak. A találmány során alkalmazott gyógyászatilag aktív piperidin- és aza-biciklooktán-származékok a P-anyag receptorantagonistái.
A találmány eljárást nyújt emlősök és az ember hányásának kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A találmányban alkalmazott gyógyászatilag aktív vegyületek a P-anyag receptorantagonistái.
A kinuklidin-, piperidin-, aza-norbomán-származékokkal és ezek rokon vegyületeivel mint P-anyag-receptorantagonistákkal az alábbi szabadalmak foglalkoznak: 5 162 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (közzétéve: 1992. november 11-én), 724 268 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva 1991. július 1-jén), PCT/US91/02853 számú PCT szabadalmi bejelentés (benyújtva 1991. április 25én), PCT/US91/03369 számú PCT szabadalmi bejelentés (benyújtva 1991. május 14-én), PCT/US91/05776 számú PCT szabadalmi bejelentés (benyújtva 1991. augusztus 20-án), PCT/US92/00113 számú szabadalmi bejelentés (benyújtva 1992. január 17-én), PCT/US92/03571 számú szabadalmi bejelentés (benyújtva 1992. május 5-én), PCT/US92/03317 számú PCT szabadalmi bejelentés (benyújtva 1992. április 28-án), PCT/US92/04697 számú PCT szabadalmi bejelentés (benyújtva 1992. június 11én), 766 488 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva 1991. szeptember 26-án), 790 934 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva 1991. november 12-én), PCT/US92/04002 számú PCT szabadalmi bejelentés (benyújtva 1992. május 19-én), 066337/92 számú japán szabadalmi bejelentés (benyújtva 1992. március 23-án), 932 392 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva 1992. augusztus 19-én) és 988 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva 1993. március 4-én).
Az 533280A1 számú európai szabadalmi bejelentés (közzétéve 1993. március 24-én) beszámol P-anyag antagonistáinak hányás kezelésére történő felhasználásáról.
A találmány tárgya eljárás emlősök és az ember hányásának kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása. A hatóanyagok az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik:
- (2S,3S)-2-fenil-3-(2-metoxi-5-trifluor-metoxibenzil)-amino-piperidin
- (2S,3S)-N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2difenil-metil-1 -aza-biciklo[2.2.2] oktán-3 -amin
- (2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin.
A fenti vegyületek találmány szerint alkalmazott hatása legalább 30-szorosa a korábban már ismertetett vegyületek legmagasabb ismertetett, hányást megelőző hatásának.
A fenti vegyületek királis centrumot tartalmaznak, így különböző enantiomerekben léteznek. A fenti meghatározások magukban foglalják valamennyi optikai izomert, e vegyületek valamennyi sztereoizomerjét és ezek keverékét.
A hányás kezelése magában foglalja az émelygés, hányinger és öklendezés kezelését is. A hányásfogalom magában foglalja az akut hányást, anticipációs hányást és a késleltetett hányást is. A P-anyag receptorának antagonistái alkalmasak a kiváltott hányás kezelésére. A hányást kiválthatják gyógyszerek, például a rákkezelés kemoterápiás ágensei (például ciklofoszfamid, karmusztin, lomusztin, klórambucil), citotoxikus antibiotikumok (például daktinomicin, doxorubicin, mitomicinC és bleomicin), ópiumos fájdalomcsillapítók (például morfin), antimetabolitok (például citarabin, metotrexát vagy 5-fluor-uracil), a télizöld alkaloida (például etopozid, vinblasztin, vinkrisztin) és más gyógyszerek, például a cisz-platin, dakarbazinprokarbazin és hidrazinkarbamid. Hányást válthat ki sugárzás okozta megbetegedés, besugárzásos gyógykezelés, mérgek, toxinok, például amelyek metabolitikus megbetegedésből vagy fertőzésből (például gyomorhurut) származnak, terhesség, vesztibuláris bántalmak, például mozgási hányinger, operáció utáni émelygés, gasztrointesztinális elzáródás, csökkent gasztrointesztinális mozgás, zsigeri fájdalom (például miokardinális infarktus, hashártyagyulladás) migrén, fokozott vagy csökkent interkranális nyomás (például magassági rosszullét).
A találmány szerinti készítmények alkalmasak az ipekakuána-gyógyszerek okozta hányás kezelésére és megelőzésére is.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a PCT/US92/03751 számú PCT bejelentés alapján (benyújtva 1992 május 5-én).
A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagai az 5 162 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés és a PCT/US91/02853 számú PCT bejelentés (benyújtva 1991. április 25-én) alapján állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek (a továbbiakban „terápiás hatóanyagok”) és a gyógyászati szempontból alkalmazható sóik P-anyag-receptorantagonisták, azaz antagonizálni képesek az emlősök P-anyag-receptorhelyén a tachikininek hatását, és ezáltal alkalmasak, mint terápiás hatóanyagok, a megbetegedett emlősök hányásának kezelésére és megelőzésére.
A bázikus jellegű terápiás hatóanyagok képesek a szervetlen és a szerves savak széles változatával különféle sókat képezni. A gyógyászati szempontból alkalmazható sók azok a nem toxikus savaddíciós sók, melyek gyógyászati szempontból elfogadható aminokat tartalmaznak; ilyenek a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, nitrátok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, foszfátok, savas foszfátok, acetátok, laktátok, cifrátok, savas cifrátok, tartarátok, hidrogén-tartarátok, szukcinátok, maleátok, fümarátok, glükonátok, szacharátok, benzoátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok és pamoátok (azaz az 1,1 ’-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoátok).
Noha ezeknek a sóknak gyógyászatilag alkalmazhatóknak kell legyenek, hogy az emlősöknek beadhassuk őket, a gyakorlatban gyakran szükség van arra, hogy a hatóanyagot az elegyből egy gyógyászati szempontból
HU 222 243 Bl alkalmazhatatlan só alakjában nyeljük ki, majd alkalikus reagenssel kezelve egyszerűen átalakíthatjuk a szabad bázissá, és ebből képezünk egy gyógyászati szempontból alkalmazható sót. A találmány szerinti bázikus hatóanyagok savaddíciós sói könnyen előállíthatok, ha a bázist vizes vagy alkalmas szerves közegben (például metanolban vagy etanolban) az ásványi vagy szerves sav lényegében egyenértéksúlynyi mennyiségével reagáltatjuk. Az oldószer óvatos elpárlásával megkapjuk a kívánt sót szilárd alakban.
A terápiás hatóanyagok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik meggátolják a P-anyag receptorhoz való kötődését, és ezáltal alkalmasak az emlősök és az ember hányásának kezelésére és megelőzésére.
A terápiás hatóanyagok és a gyógyászati szempontból alkalmazható sóik alkalmazhatók szájon át, helyileg, végbélen keresztül vagy parenterálisan. Ezeket a vegyületeket általában napi 5,0-1500 mg mennyiségben alkalmazzuk, noha ettől való eltérés szükséges lehet a kezelendő szervezet súlyától és állapotától, valamint a bevitel választott módjától függően. A leggyakoribb napi dózismennyiség 0,07-21 mg testsúlykilogrammonként. Az eltérések függnek a kezelendő állat fajától, a gyógyszerre adott egyéni válaszreakciótól, a bevitel időbeli gyakoriságától. Bizonyos esetekben a fenti alsó dózisszint alatti adag alkalmazása tanácsos, más esetekben még nagyobb adagot alkalmazhatunk káros mellékhatások nélkül, feltéve, hogy ezt a megemelt dózist napi több adagba elosztva juttatjuk a szervezetbe.
A terápiás hatóanyag és gyógyászati szempontból alkalmazható sója beadható önmagában vagy gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag vagy hígítóanyag kíséretében, az adagolás a megnevezett utakon keresztül történhet egy adagban vagy osztott adagokban. A találmány szerinti hatóanyagok tehát különböző kivitelezési formában adagolhatók, úgymint tabletta, kapszula, lózeng, pirula, cukorral bevont készítmény, kúp, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixír, szirup stb. alakjában. A vivőanyag lehet szilárd hígító- vagy töltelékanyag, steril vizes közeg, különféle, nem toxikus szerves oldószer stb. A szájon át adagolandó készítmény megfelelően édesített és/vagy aromásított lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 5,0-70 tömeg%-ban tartalmazzák a hatóanyagot.
Orális adagolásra szánt tabletták különféle adalék anyagokat tartalmaznak, például mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalciumfoszfátot és glicint, emellett szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt (előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tapiókakeményítőt), algininsavat és bizonyos összetett szilikátokat; kötőanyagként poli(vinilpirrolidon)-t, szacharózt, zselatint vagy akáciamézgát. A tablettáknál gyakran alkalmaznak síkosítóanyagot, ami lehet magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát vagy talkum. Hasonló szilárd anyagokat alkalmazunk töltelékanyagként a zselatinkapszulákban; előnyös ilyen anyag a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha a szájon át történő adagoláshoz szuszpenziót és/vagy elixírt használunk, a hatóanyagot gyakran különféle édesítő- és aromásítóanyagok, színezőanyagok és festékek kísérik alkalmas hígítóközegben, ami lehet víz, etanol, propilénglikol, glicerin vagy ezek elegye.
Parenterális bevitelhez a hatóanyag szezám- vagy földimogyoró-olajban vagy vizes propilénglikolban készült oldata használható. A vizes oldatot, ha szükséges, kellő módon pufferoljuk és az oldat izotóniás voltát biztosítjuk. Az ilyen vizes oldatok alkalmasak az intravénás injektálásra. Az olajos oldatok intraartikuláris, intramuszkuláris, szubkután injektálásra alkalmazhatók. Az ilyen oldatok steril körülmények között történő elkészítésének módszere a szakemberek előtt jól ismert.
A terápiás hatóanyagok aktivitása meghatározható annak alapján, hogy milyen mértékben képesek gátolni a P-anyag botjú farokszövetében lévő receptorokon való kötődését. Az eljáráshoz radioaktív ligandokat használunk, hogy a tachikininreceptorokat láthatóvá tegyük autoradiográfiával. Az itt leírt vegyületek P-anyag-antagonizáló aktivitását M. A Cacieri és munkatársai által leírt standard vizsgálati módszerrel határozhatjuk meg [J. Bioi., Chem., 258:5158 (1983)]. A módszer lényegében meghatározza az egyes vegyületeknek azt a koncentrációját, ami a radioaktív P-anyag-ligandok receptoron való megkötődését 50%-ban megakadályozza, ezáltal megadva az egyes vegyületek IC50-értékét.
Az eljárásban a -70 °C hőmérsékleten tartott borjúfarokszövetet 50 térfogatnyi (tömeg/térfogat) jéghideg 50 mM Trisz-hidroklorid-pufferben (2-amino-2-hidroxi-etil-l,3-propán-diol), pH 7,7, homogenizáljuk. A homogenizátumot 30 000 G értéken centrifugáljuk 20 percen át. Az üledéket 50 térfogatnyi Trisz-pufferben szuszpendáljuk, újra homogenizáljuk és 30 000 G értéken centrifugáljuk ismét 20 percen át. Az üledéket 40 térfogatnyi jéghideg 50 mM Trisz-pufferben (pH 7,7) szuszpendáljuk, ami 2 mM kalcium-kloridot, 2 mM magnézium-kloridot, 4 pg/ml bacitracint, 4 pg/ml leupeptint, 2 pg kimosztatint és 200 mg/ml boíjúszérumalbumint tartalmaz. Ezzel a lépéssel a szövetpreparátum elkészítése teljes.
A radioligand kötési eljárása az alábbi. 1 ml reakcióelegyet állítunk össze a vizsgálati anyag oldatának 100 pl-éből, koncentráció 1 pM, 100 pl radioaktív ligandból, a koncentráció 0,5 mM és végül 800 pl, a fentiek szerint előállított szöveti preparátumból. A reakcióelegyet összekeverjük és szobahőmérsékleten (kb. 20 °C) inkubáljuk 20 percen át. Az elegyet leszűrjük egy sejtszűrőn, az üvegszálas szűrőt (Whatman GF/B) előzetesen 2 órán át áztatjuk 50 mM Trisz-pufferben (pH 7,7) és a kiszűrt anyagot ugyanezzel a pufferrel négyszer mossuk. A radioaktivitást β-számlálóval határozzuk meg 53%-os számlálási hatékonyságnál. Az IC50-értéket a szokásos statisztikai módszerekkel számoljuk ki.
A terápiás hatóanyagok P-anyag-gátlásának aktivitását in vivő az alábbi módszerekkel határozhatjuk meg [Nagahisa (1992)].
a) Plazmaszivárgás a bőrben
A plazmaszivárgást a P-anyag (50 pl, 0,01% BASAsóoldat) intradermális bevitelével váltjuk ki a 450-500 g súlyú, pentobarbitollal elaltatott (25 mg/kg, ip.) hím Hartley-tengerimalacok dorzális bőrén. A vizsgálandó
HU 222 243 Bl vegyületet 0,1%-os metil-cellulóz vizes oldatban (MC) oldjuk és szájon át adjuk be egy órával a P-anyagggal történő reagáltatást (3 pmol/hely) megelőzően. A P-anyaggal való reagáltatást megelőzően 5 perccel kék festéket (30 mg/kg) juttatunk be intravénásán. 10 perc elteltével az állatokat elpusztítjuk, a dorzális bőrt eltávolítjuk, és a kék foltokat dugófúróval kiszaggatjuk.
A szövetet egy éjszakán át formamidban extrahálva, 600 nm-en meghatározzuk a festéktartalmukat.
b) Kapszaicin indukálta plazmaszivárgás Kapszaicininjektálással (10 ml, 30 mM oldat 0,1%os BSA/sóoldat közegben) kiváltjuk a plazmaszivárgást a pentobarbitállal (25 mg/kg, ip.) elaltatott tengerimalacoknál. A vizsgálandó vegyületet 0,1%-os MCben oldjuk, és egy órával a kapszaicines reagáltatás előtt szájon át beadjuk. A kapszaicines reagáltatást megelőzően 5 perccel intravénásán kék festéket (30 mg/kg) adunk be az állatoknak. 10 perc elmúltával az állatokat leöljük és eltávolítjuk a jobb és bal oldali húgyvezetéket. A szövet festékanyagát az a) eljárásban leírtak szerint határozzuk meg.
c) Ecetsavval kiváltott hasfeszítés
14-18 g súlyú, hím ddY egeret (SLC, Japán) egy éjszakán át rögzítünk. A vizsgálandó vegyületet 0,1%-os
MC-ben oldjuk, és az ecetsavas injekció (0,7%,
0,16 ml/10 g testsúly) beadása előtt fél órával szájon át adagoljuk. Az állatokat tiszta edényekbe tesszük (egy edénybe egyet) és az ecetsav beinjektálását követő 10.
és 20. perc között megszámoljuk a hasfeszítéseket.
A P-anyag-receptorantagonisták hányás elleni hatását meghatározhatjuk görényeknél annak alapján, hogy mennyire csökkentik a cisz-platinum (10 mg/kg ip.) kiváltotta hányást.
A (2S,3S)-N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin gátolja a cisz-platinum által kiváltott hányást a vadászgörénynél, amikor 1 mg/kg dózisban adjuk be szubkután, 30 perccel a cisz-platinummal való reagáltatás előtt. A (2S,3S)-2-fenil-3-(2-metoxi-5-trifluor-metoxi-benzil)amino-2-fenil-piperidin gátolja a cisz-platinum által kiváltott hányást, ha 30 perccel az ingerlés előtt szubkután adjuk be 1 mg/kg dózisban.
Kísérleteink során úgy találtuk, hogy a CP-99,994 ve20 gyület orális, hányás elleni aktivitása ugyanolyan vizsgálati körülmények között 32-szer, illetve 48-szor gyengébb, mint a CJ-11,974, illetve a CP-122,721 vegyületek által vadászgörényeknél cisz-platinum által kiváltott hányásinhibitorként kifejtett hatása.
Cisz-platinum által kiváltott hányás inhibíciója vadászgörényeknél
Vegyület Beadási út Adagolási idő ED5o (hányás)
CP-99,994 po. 30 perccel a cisz-platinum után 3,56
CP-122,721 po. 30 perccel a cisz-platinum után 0,074
CJ-11,974 po. 30 perccel a cisz-platinum után 0,11
CP-99,994: az EP 533280 szerinti cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
CP-122,721: a találmány szerinti (2S,3S)-2-fenil-3-(2-metoxi-5-trifluor-metoxi-benzil)-amino-piperidin
CJ-11,974: a találmány szerinti (2S,3S)-N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin
További összehasonlító vizsgálataink során a ΟΙ 1,792, a CJ-11,974, illetve a CP-122,721 vegyület orális, hányás elleni aktivitását teszteltük ugyanolyan vizsgálati körülmények között. A vizsgálatok során az 40 alábbi eredményeket kapták (ED50 helyett ED90-et mértek):
Vegyület Mérték Adagolási idő Εϋ,θ (hányás) (mg/kg) (öklendezés/hányás+émelygés)
CP-122,721 azonos mennyiség 30 perccel a cisz-platinum után (0,06/0,09)
CJ-11,974 azonos mennyiség 30 perccel a cisz-platinum után (1,0/2,1)
CJ-11,972 azonos mennyiség 30 perccel a cisz-platinum után (0,4/0,6)
Vegyület Mérték Adagolási idő A teljes gátláshoz szükséges mennyiség (mg/kg) (öklendezés/hányás+émelygés)
CP-122,721 azonos mennyiség 30 perccel a cisz-platinum után (0,3/>0,3)
CJ-11,974 azonos mennyiség 30 perccel a cisz-platinum után (>3,0/3,0)
CJ-11,972 azonos mennyiség 30 perccel a cisz-platinum után (1,0/1,0)
CJ-11,972: a találmány szerinti (2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként (2S,3S)-2-fenil-3-(2-metoxi-5-trifluor-metoxi-benzil)-amino-piperidint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszer- 5 készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (2S,3S)-2-fenil-3-(2-metoxi-5trifluor-metoxi-benzil)-amino-piperidint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy, gyógyászatilag elfogadható hordozóval elkeverve hányás kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként (2S,3S)-N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (2S,3S)-N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy, gyógyászatilag elfogadható hordozóval elkeverve hányás kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  3. 3. Eljárás hatóanyagként (2S,3S)-N-(5-terc-butil2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amint vagy gyógyászatilag elfogad10 ható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy, gyógyászati15 lag elfogadható hordozóval elkeverve hányás kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9401676A 1993-06-04 1994-06-03 Eljárás hányás kezelésére alkalmas piperidin- vagy azabiciklooktán származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU222243B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/072,629 US5393762A (en) 1993-06-04 1993-06-04 Pharmaceutical agents for treatment of emesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401676D0 HU9401676D0 (en) 1994-09-28
HUT71550A HUT71550A (en) 1995-12-28
HU222243B1 true HU222243B1 (hu) 2003-05-28

Family

ID=22108825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401676A HU222243B1 (hu) 1993-06-04 1994-06-03 Eljárás hányás kezelésére alkalmas piperidin- vagy azabiciklooktán származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5393762A (hu)
EP (1) EP0627221B1 (hu)
JP (1) JP2671972B2 (hu)
KR (1) KR100190729B1 (hu)
CN (1) CN1100535C (hu)
AT (1) ATE209490T1 (hu)
AU (1) AU666077B2 (hu)
CA (1) CA2124990C (hu)
DE (1) DE69429208T2 (hu)
DK (1) DK0627221T3 (hu)
ES (1) ES2164088T3 (hu)
HU (1) HU222243B1 (hu)
IL (1) IL109802A (hu)
MY (1) MY115310A (hu)
NZ (1) NZ260674A (hu)
PT (1) PT627221E (hu)
RU (1) RU2135179C1 (hu)
TW (1) TW318791B (hu)
ZA (1) ZA943896B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU657552B2 (en) * 1991-05-31 1995-03-16 Pfizer Inc. Quinuclidine as substance P antagonists
JPH07110850B2 (ja) * 1991-06-20 1995-11-29 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ATE166650T1 (de) * 1993-03-04 1998-06-15 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
WO1996030367A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derives de piperidine
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
TW458774B (en) * 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
GB9708484D0 (en) * 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6214846B1 (en) * 1997-06-27 2001-04-10 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
AU1409100A (en) * 1998-11-27 2000-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Drugs
NZ501211A (en) * 1999-01-29 2001-10-26 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical composition comprising macrolide antibiotic like erythromycin and a Substance P antagonist, and method for treating cancer, bacterial and protozoal infection in non-humans
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
SK252004A3 (sk) * 2001-07-20 2005-03-04 Pfizer Products Inc. Použitie antagonistov receptora NK-1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho úzkostného správania domácich zvierat a spôsob screeningu skúšanej zlúčeniny s cieľom stanoviť anxiolytickú účinnosť u psov
KR100834232B1 (ko) * 2004-01-30 2008-05-30 화이자 프로덕츠 인크. 액체 투여형용 베타-시클로덱스트린을 사용하는 다수회투여 제형을 얻기 위한 항균 방부제
BRPI0507325A (pt) * 2004-01-30 2007-07-03 Pfizer Prod Inc antagonistas dos receptores nk-1 para melhorar a recuperação da anestesia
KR100812046B1 (ko) * 2004-02-02 2008-03-10 화이자 프로덕츠 인크. 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법
WO2014197137A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-11 Howard Brooks-Korn Diversion-resistant formulation

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CZ387492A3 (en) * 1990-09-28 1994-02-16 Pfizer Analogs of non-aromatic hetero cycles containing nitrogen with a condensed ring, process of their preparation and use
WO1992012151A1 (en) * 1991-01-10 1992-07-23 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists
EP0573522B1 (en) * 1991-03-01 1994-12-14 Pfizer Inc. 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
UA26401C2 (uk) * 1991-05-22 1999-08-30 Пфайзер Інк. Заміщеhі 3-аміhохіhуклідиhи
AU657552B2 (en) * 1991-05-31 1995-03-16 Pfizer Inc. Quinuclidine as substance P antagonists
JPH07110850B2 (ja) * 1991-06-20 1995-11-29 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
TW202432B (hu) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
HU9400728D0 (en) * 1991-09-26 1994-06-28 Pfizer Fused tricyclic nitrogen containing heterocycles as substance p receptor antagonists
JP2614408B2 (ja) * 1991-11-12 1997-05-28 ファイザー・インコーポレーテッド サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
JP2656702B2 (ja) * 1992-03-23 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 ペプチド性キヌクリジン
DE69331190T2 (de) * 1992-05-18 2002-04-18 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
ES2147759T3 (es) * 1992-12-10 2000-10-01 Pfizer Heterociclos no aromaticos sustituidos con aminometileno y uso como antagonistas de la sustancia p.
ATE166650T1 (de) * 1993-03-04 1998-06-15 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO2000010073A1 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Via, Inc. Mobile robotic snake

Also Published As

Publication number Publication date
DE69429208D1 (de) 2002-01-10
CN1100535C (zh) 2003-02-05
AU666077B2 (en) 1996-01-25
EP0627221A2 (en) 1994-12-07
EP0627221B1 (en) 2001-11-28
DE69429208T2 (de) 2002-05-23
DK0627221T3 (da) 2002-02-11
KR950000144A (ko) 1995-01-03
NZ260674A (en) 2000-07-28
CN1121806A (zh) 1996-05-08
IL109802A0 (en) 1994-08-26
PT627221E (pt) 2002-04-29
TW318791B (hu) 1997-11-01
JPH0753362A (ja) 1995-02-28
ATE209490T1 (de) 2001-12-15
MY115310A (en) 2003-05-31
US5393762A (en) 1995-02-28
KR100190729B1 (ko) 1999-06-01
HUT71550A (en) 1995-12-28
EP0627221A3 (en) 1995-08-02
ZA943896B (en) 1995-12-04
RU94020410A (ru) 1996-05-10
CA2124990C (en) 1999-04-20
RU2135179C1 (ru) 1999-08-27
IL109802A (en) 2002-04-21
HU9401676D0 (en) 1994-09-28
AU6452194A (en) 1994-12-15
ES2164088T3 (es) 2002-02-16
JP2671972B2 (ja) 1997-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222243B1 (hu) Eljárás hányás kezelésére alkalmas piperidin- vagy azabiciklooktán származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
KR100197452B1 (ko) 구토 치료를 위한 nk-1 수용체 길항제 및 5ht3 수용체 길항제
EP0533280B2 (en) Novel medical use for tachykinin antagonists
US20010006972A1 (en) Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
SK287257B6 (sk) Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a nesteroidnej protizápalovej látky alebo nenarkotického analgetika na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení
EP0216555B1 (en) Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections
KR19990067527A (ko) 동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도
US6329394B1 (en) Medical use for tachykinin antagonists
EP0873753A1 (en) Use of NK-1 receptor antagonists for the manufacture of a medicament in the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
CA2167004C (en) Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders
US20040006135A1 (en) Combination treatment for depression and anxiety
US5340826A (en) Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
Villalón et al. Role of 5-HT1-like receptors in the increase in external carotid blood flow induced by 5-hydroxytryptamine in the dog
CA2357901A1 (en) Combination treatment for depression and anxiety
US5750535A (en) Pharmaceutical agents for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
AU751590B2 (en) Acetylcholine enhancers
EA000531B1 (ru) Активное вещество при производстве фармацевтического препарата для лечения травматического повреждения головного мозга
JP2001139490A (ja) うつ病及び不安に対する組合せ治療
US4904673A (en) Agent for treating bradycardia and bradyarrhythmia
JP2955550B2 (ja) 後発性嘔吐の治療のためのｎｋ−１レセプタ−アンタゴニスト
Meyer et al. The novel dihydronaphthyridine Ca2+ channel blocker CI-951 improves CBF, brain pHi, and EEG recovery in focal cerebral ischemia
US5026699A (en) Use of 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-ones substituted in the 11-position for treating bradycardia and bradyarrhythmia in human and veterinary medicine
EP0659409A2 (en) Substance 1 antagonists for the inhibition of angiogenesis
WO1996014845A1 (en) Nk-1 receptor antagonists for the treatment of eye disorders
AU7177100A (en) NK-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030325

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees