DE69420609T2

DE69420609T2 - Piroxicam enthaltendes analgetisch-entzündungshemmmendes Pflaster

Info

Publication number: DE69420609T2
Application number: DE69420609T
Authority: DE
Inventors: Yasuo Ikeda; Akira Iwasa; Shuichi Kasai; Hirohisa Okuyama; Shigenori Otsuka
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 2000-03-09
Anticipated expiration: 2014-03-30
Also published as: CN1050749C; CN1104492A; EP0617956B1; EP0617956A2; ES2138005T3; CA2119531A1; EP0617956A3; KR940021053A; US5676970A; JPH06279289A; JP2920451B2; KR100306251B1; HK1009242A1; DE69420609D1; TW408022B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Bereich der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Pflaster, das exzellente perkutane Absorption von Piroxicam und hohe entzündungshemmende und analgetische Effekte besitzt.

2. Beschreibung relevanter Technik

Piroxicam ist nützlich als ein entzündungshemmendes Analgetikum und fand weit verbreitete klinische Anwendung in oralen Präparaten gegen rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, Kreuzschmerz und Schulter-zervikobrachiales Syndrom. Es wird auch in Suppositorien und Salben verwendet.
Wenn Piroxicam in Form von oralen Präparaten oder Suppositorien verabreicht wird, wird jedoch davon berichtet, dass es Nebenwirkungen, wie Stomatitis, Gastrointestinalschmerz, Magendruck, Anorexie, Nausea, Vomitus, Diarrhoe und weichen Stuhl, zusätzlich zu schweren Nebenwirkungen, wie Gastrointestinalulcus in Verbindung mit Perforation, Gastrointestinalprobleme mit Erbrechen von Blut, sowie blutigen Stuhl und Schocksymptome verursacht.
Um diesen Wirkstoff effizient ohne solche Nebenwirkungen der erkrankten Stelle zuzuführen, bevorzugt man, dass der Wirkstoff diese erkrankte Stelle perkutan erreicht, ohne den Weg über den Verdauungstrakt zu nehmen. Repräsentative Beispiele für Präparate, die für eine perkutane Absorption gedacht sind, sind Salben und Pflaster. Von den Piroxicam enthaltenden Salben wurden gelartige Salben, die Alkohol und Wasser enthalten, bereits für den klinischen Gebrauch hergestellt. Eine Salbe wird jedoch von dem Nachteil begleitet, dass die Applikationsrate unvermeidbar inakurat ist wegen seiner inhärenten Natur, und nach der Verabreichung haftet sich die Salbe an die Kleidung und ist daher für die Haut verloren. Ein Pflaster ist andererseits eine gute Applikationsform, weil es keine solchen Nachteile birgt und es ermöglicht, dass eine gewollte Menge sicher für eine gewollte Zeitspanne auf die Haut verabreicht wird.
Ein Piroxicam enthaltendes Pflaster, von dem bereits berichtet wurde, ist ein Kataplasma mit einem Grundstoff, der 1,0-30,0 Gew.-% Natriumpolyacrylat, 0,01-5,0 Gew.-% Aluminiumhydroxid und 30,0-90,0 Gew.-% gereinigtes Wasser und dazu Piroxicam umfasst [japanische Patentanmeldung (Kokai), Offenlegungsnr. HEI 1-316314].
Von diesem Kataplasma wird gesagt, es habe höhere Wirkungen, verglichen mit Kataplasmen, denen ein nicht-steroides entzündungshemmendes Analgetikum beigemengt ist, wie z. B. Indomethacin, Diclofenac, Flurbiprofen oder Ketoprofen. Ihre perkutane Absorption wurde jedoch noch nicht speziell geklärt. Es entspricht daher den momentanen Umständen, dass noch kein Piroxicam enthaltendes Kataplasma für den klinischen Gebrauch hergestellt wurde.
Demnach gibt es ein sehr lange bestehendes Bestreben nach der Bereitstellung eines Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen bzw. analgetisch- entzündungshemmenden Pflasters, das eine herausragende tatsächliche perkutane Absorption von Piroxicam besitzt, hohe analgetisch-entzündungshemmende Wirkungen besitzt und für klinische Zwecke verwendbar ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Vor dem Hintergrund des bisher Gesagten setzten die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Forschung über die perkutane Absorption von Piroxicam und verschiedene Eigenschaften von Pflastern fort. Als ein Ergebnis wurde gefunden, dass die perkutane Absorption von Piroxicam stabilisiert und verbessert werden kann, unabhängig von der Formulierung und des pH des Grundstoffs, indem Piroxicam mit einem speziellen nichtionischen Tensid kombiniert wird, das in der Fertigstellung; eines entzündungshemmenden analgetischen Pflasters mit guter perkutaner Absorption entsprechend der vorliegenden Erfindung resultiert. Es wurde außerdem gefunden, dass die Verwendung eines hydrophilen Grundstoffs mit einem ph von 5,5-8,0 für die Herstellung des entzündungshemmenden analgetischen Pflasters die perkutane Absorption noch verbessern kann und gleichzeitig das analgetisch-entzündungshemmende Pflaster mit idealen Eigenschaften für ein Pflaster versehen kann, d. h. mit entsprechender interner Grundstoff-Kohäsionskraft und Viskoelastizität, starker Haftung auf der Haut, guter zeitlicher Piroxicam-Stabilität, die zu der Fertigstellung der vorliegenden Erfindung führen.
Eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein entzündungshemmendes analgetisches Pflaster bereitzustellen, das darauf einen Grundstoff trägt, der Piroxicam und ein nicht-ionisches Polyoxyethylen-Tensid umfasst, das 5-15 Mol zugegebenes Ethylenoxid enthält.
Eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein entzündungshemmendes analgetisches Pflaster bereitzustellen, das darauf einen hydrophilen Grundstoff trägt, der einen pH von 5,5 bis 8,0 besitzt und Piroxicam und ein nicht-ionisches Polyoxyethylen-Tensid umfasst, das 5-15 Mol von beigemengtem Ethylenoxid besitzt.
Die Pflaster nach der vorliegenden Erfindung besitzen ausgezeichnete perkutane Absorption von Piroxicam und ebenso physikalische Eigenschaften als Pflaster, so dass gute analgetisch- entzündungshemmende Wirkungen erzielt werden können. Insbesondere kann die Verwendung eines hydrophilen Grundstoffs, dessen pH von 5,5 bis 8,0 geht, ein entzündungshemmendes analgetisches Pflaster bereitstellen, das eine herausragende perkutane Absorption von Piroxicam besitzt und noch bessere physikalische Eigenschaften.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Abb. 1 beschreibt schematisch die perkutane Piroxicam-Absorption anhand der Plasmakonzentration von Piroxicam von den Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflastern, erhalten aus den Beispielen 1-3, im Vergleich mit denen von den Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflastern, die in den Vergleichsbeispielen 1-3 erhalten wurden; und
Abb. 2 stellt schematisch die perkutane Piroxicam-Absorption anhand der Plasmakonzentration von Piroxicam dar, von den Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflastern, erhalten im Referenzbeispiel 1, im Vergleich mit dem von einem Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflaster, das in einem Referenzvergleichsbeispiel erhalten wurde.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Jedes entzündungshemmende analgetische Pflaster der vorliegenden Erfindung kann durch ein Verfahren erhalten werden, das in der Technik per se bekannt ist, d. h. durch Einfügen von Piroxicam und dem nicht-ionischen Polyoxyethylen-Tensid in einen Pflastergrundstoff und dann durch Übertragen des erhaltenen Pflastergrundstoffs auf ein Grundstoffmaterial.
Piroxicam, der Wirkstoff in der vorliegenden Erfindung, wird mit einer Konzentration von 0,05-5 Gew.-% (hierin später einfach durch "%" gekennzeichnet) in einen Pflaster-Grundstoff (hierin später nur der "Grundstoff' genannt) beigemengt, wobei 0,1-2% besonders bevorzugt werden. Konzentrationen kleiner als 0,05% können keine befriedigenden Wirkungen erbringen, aber selbst bei einer Zugabe von Konzentrationen größer als 5% kann keine beträchtliche Verbesserung in der Wirksamkeit beobachtet werden.
Beispiele von nicht-ionischen Polyoxyethylen-Tensiden, verwendbar in der vorliegenden Erfindung, sind Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkenylether, Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylensorbitolfettsäureester, Polyoxyethylenpolyoxypropylenalkylether, Polyoxyethylenpolyoxypropylenalkenylether, Polyoxyethylenalkylphenylether, Polyoxyethylen hydriertes Rizinusöl, Polyoxyethylen Rizinusöl und Polyoxyethylensorbitolfettsäureester. Bevorzugte Beispiele der Alkyl- und Alkenylgruppen in den Ether-artigen Tensiden sind solche, die 10-24 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. die Decyl-, Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Stearyl-, Arachyl-, Behenyl-, Carnaubyl-, Oleyl-, Isostearyl- und Hexadecylgruppen. Bevorzugte Beispiele der Acylgruppen in den Fettsäureesterartigen Tensiden sind solche, die 10-24 Kohlenstoffatome haben, wie z. B. Lauroyl-, Oleoyl-, Myristoyl-, Parmitoyl-, Stearoyl- und Behenoylgruppen.
In der vorliegenden Erfindung kann der Gehalt an den oben genannten Tensiden im Grundstoff 1-20% sein, wobei 2-10% besonders bevorzugt sind, um die Wirkungen zu zeigen. Gehalte kleiner als 1% können die Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht ausreichend erbringen, wobei Gehalte größer als 20% die Wirkungen nicht beträchtlich verbessern können und vom ökonomischen Standpunkt aus nicht bevorzugt werden.
Der Grundstoff, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, hat einen pH von 5,5- 8,0. pH-Werte kleiner als 5,5 werden nicht bevorzugt, weil die resultierenden Pflaster eine Farbveränderung mit der Zeit zeigen, wenn Piroxicam beigemengt ist. Insbesondere werden vom Standpunkt der Hautirritation pH-Werte größer als 8,0 nicht bevorzugt, wenn in Betracht gezogen wird, dass Pflaster kontinuierlich angewendet werden. Um den pH einzustellen, kann eine pharmazeutisch verwendbare Säure, Lauge verwendet werden. Der Grundstoff in der vorliegenden Erfindung ist ein hydrophiler Grundstoff, der ein wasserlösliches Polymer enthält, ein zweiwertiges oder dreiwertiges Metallsalz oder ein Hydrat davon und/oder einen zweiwertigen oder dreiwertigen Metallkomplex und Wasser. Der hydrophile Grundstoff besitzt nicht nur extrem gute perkutane Absorption steigernde Wirkungen, sondern auch exzellente physikalische Eigenschaften, verglichen mit anderen hydrophilen Grundstoffen, wodurch eine exzellente Arzneimittelwirksamkeit erwartet werden kann.
Als wasserlösliches Polymer, das eines der Komponenten des obigen hydrophilen Grundstoffs ist, kann ein passendes wasserlösliches Polymer verwendet werden, das Carboxylgruppen in seinem Molekül enthält und/oder ein Salz davon, unabhängig davon, ob es natürlich, synthetisch oder halbsynthetisch ist. Erläuternde Beispiele des wasserlöslichen Polymers sind Natriumalginat, Polyacrylsäure, Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose und Gelatine. Die Menge an wasserlöslichem Polymer, die zu dem hydrophilen Grundstoff zugegeben werden kann, beträgt im allgemeinen 2 bis 50%, bevorzugterweise 4 bis 25%, obwohl sie sich in Abhängigkeit von dessen Molekulargewicht und dessen physikalischen Eigenschaften verändert. Im allgemeinen bewirken Mengen kleiner als 2% schwache Grundstoffe, wogegen Mengen größer als 50% zu Grundstoffen führen, die übermäßig hohe Härte besitzen und daher verminderte Haftung auf der Haut. Für die zweiwertigen oder dreiwertigen Metallsalze oder das Hydrat davon und/oder die zweiwertigen oder dreiwertigen Metallkomplexe (hierin später das "mehrwertige Metallsalz" genannt), die ein weiterer Bestandteil des obigen hydrophilen Grundstoffs sind, können deren gereinigte Produkte oder Verbindungen, die diese enthalten, verwendet werden, unabhängig davon, ob sie natürlich oder synthetisch sind. Beispiele hierfür sind Calciumacetat, Calciumphosphat, Calciumbis(dihydrogenphosphat), Calciumbromid, Calciumchlorid, Calciumcitrat, Calciumdihydrogenphosphat, Calciummonohydrogenphosphat, Calciumgluconat, Calciumhydroxid, Calciumnitrat, Calciumtartrat, Ammoniumaluminiumsulfat, Aluminiumchlorid, Aluminiumhydroxid, Aluminiumlactat, Aluminiumnitrat, Kaliumaluminiumsulfat, Aluminiumsilikat, Aluminiumsulfat, Magnesiumacetat, Magnesiumbromid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumchlorid, Magnesiumcitrat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumlactat, Magnesiumnitrat, Magnesiumsulfat, Magnesiumsilikat und Magnesiumaluminiumhydroxid sowie Hydrate davon; genauso wie N-Acetyl-L-glutaminaluminium-Komplex und Dihydroxyaluminiumaminoacetat. Unter diesen können Kaliumaluminiumsulfat, Ammoniumaluminiumsulfat, Magnesiumaluminiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, N-Acetyl-L-glutaminaluminium-Komplex und Dihydroxylaluminiumaminoacetat geeigneterweise verwendet werden. Das mehrwertige Metallsalz oder eine Verbindung, die dasselbe enthält, kann allgemein in einer Konzentration von 0,01-20% in den Grundstoff beigemengt werden, obwohl diese Menge, die in dem Grundstoff benötigt wird, variiert, abhängig von dem mehrwertigen Metallsalz und seinem Gehalt in der Verbindung.
Ferner kann der Gehalt an Wasser in dem hydrophilen Grundstoff 20-90% betragen, wobei 25-80% bevorzugt werden. Gehalte kleiner als 20% bewirken Grundstoffe, die ungenügende Flexibilität besitzen, wogegen Gehalte größer als 90% schwache Grundstoffe bewirken. Wassergehalte außerhalb des obigen Bereichs sind daher nicht bevorzugt.
Beispiele für hydrophile Grundstoffe, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt sind, sind solche, die 2-50% eines wasserlöslichen Polymers enthalten, das Carboxylgruppen in seinem Molekül und/oder ein Salz davon als ein wasserlösliches Polymer enthält [hierin später der "Bestandteil (a)" genannt], 0,01-1% eines Aminosäurealuminium-Komplexes [hierin später der "Bestandteil (b)" genannt] als das mehrwertige Metallsalz und 20-90% Wasser, und die einen pH von 5,5-8,0 besitzen.
Diese hydrophilen Grundstoffe haben extrem gute perkutane Absorption steigernde Wirkungen, verglichen mit anderen hydrophilen Grundstoffen und machen es möglich, praktisch ausreichende perkutane Absorption von Piroxicam zu beobachten, selbst wenn kein nichtionisches Polyoxyethylen-Tensid zugesetzt ist.
Keine besondere Begrenzung wird dem wasserlöslichen Polymer als dem Bestandteil (a) auferlegt, das Carboxylgruppen in seinem Molekül oder in seinem Salz enthält. Es kann verwendet werden, unabhängig davon, ob es natürlich, synthetisch oder halbsynthetisch ist. Beispiele für den Bestandteil (a) sind Natriumalginat, Polyacrylsäure, Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose und Gelatine. Der Bestandteil (a) wird in einer Konzentration von 2-50% in den Grundstoff beigemengt, wobei 4-25% besonders bevorzugt werden. Konzentrationen kleiner als 2% bewirken schwache Grundstoffe, wogegen Konzentrationen größer als 50% zu Grundstoffen führen, die übermäßig hohe Härte besitzen und daher verminderte Haftung auf der Haut. Gehalte außerhalb des oben genannten Bereichs werden daher nicht bevorzugt.
Beispiele für den Aminosäurealuminium-Komplex für den Bestandteil (b) sind N-Acetyl-L- glutaminaluminium-Komplex und Dihydroxylaluminiumaminoacetat. Der Bestandteil (b) wird in einer Konzentration von 0,01-1% in den Grundstoff beigemengt, wobei 0,02-0,4% besonders bevorzugt werden. Gehalte kleiner als 0,01% bewirken schwache Grundstoffe, wobei Gehalte größer als 1% Grundstoffe bewirken, die übermäßig hohe Härte besitzen und daher verminderte Haftung auf der Haut. Gehalte außerhalb des oben genannten Bereichs werden daher nicht bevorzugt.
Zu dem Grundstoff eines jeden Pflasters nach der vorliegenden Erfindung kann man Bestandteile hinzufügen, die auch in gewöhnlichen Grundstoffen verwendet werden, so wie sie zusätzlich zu den Bestandteilen, die oben beschrieben sind, gebraucht werden. Diese frei wählbaren Bestandteile sind z. B. bekannte Penetrationsbeschleuniger, Feuchthaltemittel, Antiseptika, Antipilzschutzstoffe, Verdickungsmittel, Selbstklebstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, anorganische Pulver, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und pH-Regulatoren, solche wie Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Polyethylenglykol, Ölsäure, Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Isopropylmyristat, Crotamiton, Benzylalkohol, mittelkettiges Fettsäuretriglycerid, Glycerin, Natriumlactat, D-Sorbitol-Lösung, para-Oxybenzoatester, Polyvinylalkohol, Dibutylhydroxytoluol, Dinatrium-EDTA, Talk, Titanoxid, I-Menthol, Pfefferminzöl, Zitronensäure, Natriumcitrat, Weinsäure, Natriumtartrat, Phosphorsäure, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Ammoniak und Alkanolamine. Keine besondere Beschränkung wird dem Rückseitenmaterial auferlegt, das in jedem entzündungshemmenden analgetischen Pflaster nach der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, insoweit, als das Rückseitenmaterial ein gewobener Stoff, nicht-gewobener Stoff, Film oder eine Schicht sein, die Flexibilität aufweist. Erläuternde verwendbare Beispiele sind gewobene oder nicht-gewobene Stoffe von Fasern aus Kunstseide, Polyester, einem Polyolefin und Polyurethan; Polymerfilme; und beschäumte Schichten. Sie können allein verwendet werden, in Kombination als Laminate oder als Kompositmaterialien, wobei diese mit einer Aluminiumfolie laminiert sind. Besonders bevorzugt werden Rückseitenmaterialien, die in alle Richtungen Elastizität aufweisen. Eine Ankerbeschichtung kann je nach Bedarf angewendet werden.
Keine besondere Beschränkung wird der Art und Weise auferlegt, auf die der Grundstoff auf das Rückseitenmaterial gesprüht wird. Zum Beispiel wird ein zubereiteter Grundstoff auf das Rückseitenmaterial gesprüht und eine Oberfläche des Grundstoffs, der so aufgesprüht ist, wird mit einem Schutzfilm beschichtet, oder ein Grundstoff wird auf einen Schutzfilm gesprüht und ein Rückseitenmaterial wird dann auf den so gesprühten Grundstoff geklebt. Das Pflaster, das auf die oben beschriebene Art erhalten wird, wird nach Bedarf in einen dichten Container gegeben und wird dann gelagert.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden in Einzelheiten anhand der folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

Zu 5 g Polyoxyethylenlaurylether (9), der im voraus erhitzt wurde, wurden 0,25 g Piroxicam, 1 g mittelkettiges Fettsäuretriglycerid und 0,5 g I-Menthol gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). Zu 20 g Glycerin wurden 3 g Natriumcarboxymethylcellulose, 5 g Natriumpolyacrylat und 0,15 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat zugegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil B). In 30 g gereinigtem Wasser, das zuvor auf 60ºC erhitzt wurde, wurden 1 g Gelatine, 2 g Polyvinylalkohol und 0,05 g Dinatrium-EDTA aufgelöst (Bestandteil C).
Die Bestandteile A bis C, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit einer Dispersion von 4 g Kaolin in 20 g D-Sorbitol-Lösung (70%) und auch 0,1 g Weinsäure in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in einheitliche Mischung folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff wurde dann in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen Stoff gesprüht, der aus Polyester- und Polypropylenfasern gemacht war, und 75 g pro m² wog. Die Oberfläche des mit Grundstoff besprühten Stoffs wurde mit einem Polyesterfilm beschichtet, wobei ein entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 2

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt, außer dass der Polyoxyethylenlaurylether (9) durch 5 g Polyoxyethylenoleylether (10) im Bestandteil A der in Beispiel 1 gezeigten Zusammensetzung ersetzt wurde.

Beispiel 3

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt, außer dass der Polyoxyethylenlaurylether (9) durch 5 g Polyoxyethylenmonostearat (10), das zuvor erhitzt und geschmolzen wurde, im Bestandteil A der in Beispiel 1 gezeigten Zusammensetzung ersetzt wurde.

Beispiel 4

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt, außer dass 5 g Propylenglykol zu dem Bestandteil A der in Beispiel 1 gezeigten Zusammensetzung zugegeben wurden.

Beispiel 5

Zu 3 g Polyoxyethylenlaurylether (9), der zuvor erhitzt wurde, wurden 0,5 g Piroxicam, 1 g mittelkettiges Fettsäuretriglycerid und 0,5 g I-Menthol gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). Zu 20 g Glycerin wurden 3 g Natriumcarboxymethylcellulose, 5 g Natriumpolyacrylat und 0,175 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil B). In 30 g gereinigtem Wasser, das zuvor auf 60ºC erhitzt wurde, wurden 1 g Gelatine, 2 g Polyvinylalkohol und 0,05 g Dinatrium-EDTA aufgelöst (Bestandteil C).
Die Bestandteile A bis C, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit einer Dispersion von 4 g Kaolin in 20 g Di-Sorbitol-Lösung (70%) und auch 0,4 g Weinsäure in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in eine einheitliche Mischung folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff wurde dann in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 100 g/m²-Stoff gesprüht, der aus Polyester- und Polypropylenfasern gemacht war. Die Oberfläche des mit Grundstoff besprühten Stoffs wurde mit einem Polypropylenfilm beschichtet, wobei ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 0,5 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 6

Zu 3 g Polyoxyethylenlaurylether (9), der im voraus erhitzt wurde, wurden 0,25 g Piroxicam, 1 g mittelkettiges Fettsäuretriglycerid und 0,5 g I-Menthol gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). Zu 20 g Glycerin wurden 3 g Natriumcarboxymethylcellulose, 5 g Natriumpolyacrylat und 0,15 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil B). In 30 g gereinigtem Wasser, das zuvor auf 60ºC erhitzt wurde, wurden 1 g Gelatine, 2 g Polyvinylalkohol und 0,05 g Dinatrium-EDTA gelöst (Bestandteil C).
Die Bestandteile A bis C, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit einer Dispersion von 4 g Kaolin in 20 g D-Sorbitol-Lösung (70%) und auch 0,4 g Weinsäure in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in eine einheitliche Mischung folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff wurde dann in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 100 g/m²-Stoff aufgesprüht, der aus Polyester- und Polypropylenfasern bestand. Die Oberfläche des mit Grundstoff besprühten Stoffs wurde mit einem Polypropylenfilm beschichtet, wobei ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 7

Zu 3 g Polyoxyethylenlaurylether (9), der im voraus erhitzt wurde, wurden 0,75 g Piroxicam, 1 g mittelkettiges Fettsäuretriglycerid und 0,5 g I-Menthol gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). Zu 20 g Glycerin wurden 3 g Carboxymethylcellulose, 5 g Natriumpolyacrylat und 0,175 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat zugegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil B). In 30 g gereinigtem Wasser, das zuvor auf 60ºC erhitzt wurde, wurden 1 g Gelatine, 2 g Polyvinylalkohol und 0,05 g Dinatrium-EDTA gelöst (Bestandteil C).
Die Bestandteile A bis C, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit einer Dispersion von 4 g Kaolin in 20 g D-Sorbitol-Lösung (70%) und auch 0,4 g Weinsäure in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in eine einheitliche Mischung folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff wurde dann in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 100 g/m²-Stoff aufgesprüht, der aus Polyester- und Polypropylenfasern gemacht war. Die Oberfläche des mit Grundstoff besprühten Stoffs wurde mit einem Polypropylenfilm beschichtet, wobei ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 0,75 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 8

Zu 20 g Glycerin wurden 5 g Piroxicam beigemengt, worauf Rühren folgte. Zu der erhaltenen Mischung wurden 3 g Natriumcarboxymethylcellulose, 5 g Natriumpolyacrylat und 0,1 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat zugegeben, worauf Rühren zu einer innigen Mischung folgte (Bestandteil A). In 10 g einer D-Sorbitol-Lösung (70%) wurden gleichmässig 4 g Kaolin dispergiert (Bestandteil B). In 30 g gereinigtem Wasser, das zuvor erhitzt wurde, wurde 1 g Gelatine gelöst (Bestandteil C).
Die Bestandteile A bis C, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit 3,5 g einer 10%igen wässerigen Polyacrylsäure-Lösung, 5 g Polyoxyethylenmonolaurat (10) und 0,05 g Dinatrium-EDTA in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in eine einheitliche Mischung folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurde. Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff, der so erhalten wurde, wurde dann in einer Menge von 0,05 g/cm² auf einen Polyesterfilm aufgesprüht. Die Oberfläche des Grundstoffbesprühten Films wurde mit einer Schicht beschichtet, die aus einem Laminat aus 30 um Polyurethanfilm und einem nicht-gewobenen 10 g/m²-Stoff bestand, der aus Kunstseidefasern gemacht war, wobei ein entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 2,5 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 9

Zu 8 g Polyoxyethylenoleylether (15), der zuvor erhitzt wurde, wurden 5 g Propylenglykol, 0,1 g Methyl-para-oxybenzoat, 0,05 g Propyl-para-oxybenzoat und 1,0 g Piroxicam gegeben, worauf Rühren folgte. Zu der erhaltenen Mischung wurden 10 g Glycerin, 3 g Natriumcarboxymethylcellulose, 4 g Natriumpolyacrylat und 0,2 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat gegeben, wobei Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). In 35 g einer D-Sorbitol-Lösung (70%) wurden gleichmässig 4 g Kaolin dispergiert (Bestandteil B).
Die Bestandteile A und B, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit 0,4 g Weinsäure in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in eine gleichmässige Mischung erfolgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff, der so erhalten wurde, wurde dann in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 80 g/m²-Stoff aufgesprüht, der aus Kunstseidefasern gemacht war. Die Oberfläche des Grundstoff besprühten Stoffs wurde mit einem Polyesterfilm beschichtet, wobei ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 1,0 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 10

Zu 15 g Glycerin wurden 4,5 g Natriumpolyacrylat, 2,5 g Natriumcarboxymethylcellulose und 0,15 g N-Acetyl-L-glutaminaluminium gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). In 20,0 g gereinigtem Wasser, das im voraus erhitzt wurde, wurde 1 g Gelatine gelöst (Bestandteil B). Zu 3 g einer erhitzten Mischung aus Polyoxyethylenbehenylether (10) und 1,0 g eines mittelkettigen Fettsäuretriglycerids wurden 0,25 g Piroxicam gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil C). Die Bestandteile A bis C, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit 2 g Kaolin, 0,8 g Weinsäure und 20 g D-Sorbitol (70%) in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in eine einheitliche Mischung folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurde.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff, der so erhalten wurde, wurde dann in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 80 g/m²-Stoff aufgesprüht, der aus Polypropylenfasern gemacht war. Die Oberfläche des Grundstoff besprühten Stoffs wurde mit einem Polypropylenfilm beschichtet, wobei ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 11

Zu 20 g Glycerin wurden 5 g Natriumpolyacrylat, 3 g Natriumcarboxymethylcellulose und 0,15 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat zugegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). In 20 g gereinigtem Wasser, das im voraus erhitzt wurde, wurden 1 g Gelatine und 2 g Polyvinylalkohol gelöst (Bestandteil B). Nachdem 5 g Polyoxyethylenmonooleat (10) und 1 g mittelkettiges Fettsäuretriglycerid erhitzt wurden, wurden 0,25 g Piroxicam zugegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil C). Die Bestandteile A bis C, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit 4 g Kaolin, 0,1 g Weinsäure und 20 g einer D-Sorbitol-Lösung (70%) in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in einheitliche Mischung folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster- Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff, der so erhalten wurde, wurde in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 100 g/m²-Stoff augesprüht, der aus Polyester- und Polypropylenfasern gemacht war. Die Oberfläche des Grundstoff besprühten Stoffs wurde mit einem Polypropylenfilm beschichtet, wobei ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Beispiel 12

Zu einer Mischung aus 5 g Propylenglykol und 5 g Glycerin wurden 5 g Natriumpolyacrylat und 0,3 g N-Acetyl-L-glutaminaluminium zugegeben, wobei Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). Zu 40,0 g gereinigtem Wasser, das zuvor erhitzt wurde, wurden unter kräftigem Rühren in eine innige Mischung 3 g Carboxyvinylpolymer zugegeben (Bestandteil B). Zu 8 g Polyoxyethylenlaurylether (9) wurden 0,5 g I-Menthol, 0,3 g mittelkettiges Fettsäuretriglycerid und 4,0 g Piroxicam gegeben, wobei Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil C). In 12,85 g gereinigtem Wasser, das zuvor erhitzt wurde, wurden 1 g Gelatine und 0,05 g Dinatrium-EDTA gelöst (Bestandteil D).
Die Bestandteile A bis D, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit 15 g D-Sorbitol- Lösung (70%) in einem Mixer in eine innige Mischung gerührt, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff, der so erhalten wurde, wurde in einer Menge von 0,025 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 20 g/m²-Stoff aufgesprüht, der aus Polypropylenfasern gemacht war. Die Oberfläche des Grundstoff-besprühten Stoffs wurde mit einem Polypropylenfilm beschichtet, wobei ein Piroxicam enthaltendes entzündungshemmendes analgetisches Pflaster erhalten wurde, das 1,0 mg/cm² Piroxicam enthielt.

Referenzbeispiel 1

Wie in Tabelle 1 gezeigt, wurden verschiedene Pflaster-Grundstoffe von mit verschiedenen pH-Werten dargestellt. Jeder Pflaster-Grundstoff wurde nämlich auf folgende Weise dargestellt: Zu 15 g Glycerin wurden 0,25 g Piroxicam zugegeben, worauf Rühren folgte. Zu der erhaltenen Mischung wurden 4 g Natriumcarboxymethylcellulose, 5 g Natriumpolyacrylat und 0,1 g Dihydroxyaluminiumaminoacetat gegeben, worauf Rühren in eine innige Mischung folgte (Bestandteil A). In 50 g gereinigtem Wasser, das zuvor erhitzt wurde, wurden 1 g Gelatine, 1 g Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl (60) und 0,05 g Dinatrium-EDTA gelöst (Bestandteil B).
Die Bestandteile A und B, die so erhalten wurden, wurden zusammen mit 4 g Kaolin und Weinsäure, in den entsprechenden Mengen, wie in Tabelle 1 gezeigt, in einen Mixer gegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugegeben, um ein Gesamtgewicht von 100 g zu erhalten, worauf Rühren in einen einförmigen Brei folgte, wobei 100 g eines Piroxicam enthaltenden Pflaster-Grundstoffs erhalten wurden.
Der Piroxicam enthaltende Pflaster-Grundstoff, der so erhalten wurde, wurde dann in einer Menge von 0,1 g/cm² auf einen nicht-gewobenen 75 g/m²-Stoff aufgesprüht, der aus Polyester-, Polypropylen- und Kunstseidefasern gemacht war. Die Oberfläche des Grundstoffbesprühten Stoffs wurde mit einem Polyesterfilm beschichtet.
Piroxicam enthaltende entzündungshemmende analgetische Pflaster a, b, c und d, die 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielten, wurden erhalten. Tabelle 1

Vergleichsbeispiel 1

Ein Piroxicam-Pflaster, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt, wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass Polyoxyethylenlaurylether (9) weggelassen wurde.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Piroxicam-Pflaster, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt, wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 5 g Polyoxyethylenoleylether (2) zugegeben wurden anstatt von 5 g Polyoxyethylenoleylether (10) bei Bestandteil A der in Beispiel 2 gezeigten Zusammensetzung.

Vergleichsbeispiel 3

Ein Piroxicam-Pflaster, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt, wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 5 g Polyoxyethylenoleylether (20) zugegeben wurden anstatt von 5 g Polyoxyethylenoleylether (10) bei Bestandteil A der in Beispiel 2 gezeigten Zusammensetzung.

Referenzvergleichsbeispiel

In einer ähnlichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurde bis auf die Zugabe von 1,85 g Weinsäure ein Piroxicam enthaltendes Pflaster erhalten, das 0,25 mg/cm² Piroxicam enthielt und einen pH von 5,2 hatte.

Test 1

Die Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflaster, die in den Beispielen 1 bis 3 dargestellt wurden, und die Piroxicam enthaltenden Pflaster, die in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhalten wurden, wurden auf den rasierten Rücken (30 cm²) von männlichen Guinea-Schweinen (Meerschweinchen) (Spezies: Hartley, Alter: 4 Wochen alt, Körpergewicht: 250-300 g) befestigt. Von jedem Guinea-Schwein wurden durch eine Kanüle, die in die Jugularvene eingeführt war, vor der Applikation der Pflaster und nach Ablauf eines Zeitraums von 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Applikation der Pflaster Blutproben gesammelt. Die Plasmakonzentrationen von Piroxicam in den einzelnen Blutproben wurden per HPLC gemessen, wobei Änderungen in der Plasmakonzentration von Piroxicam beobachten wurden. Die Ergebnisse sind schematisch in Abb. 1 dargestellt.
Wie aus Abb. 1 ersichtlich ist, war die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation des Piroxicam enthaltenden Pflasters nach Vergleichsbeispiel 1 ungefähr 10 ng/ml nach Ablauf einer Zeit von 6 bis 8 Stunden nach der Applikation, wobei besagtes Pflaster kein nicht-ionisches Polyoxyethylen-Tensid enthielt, wogegen die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation des Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflasters nach der vorliegenden Erfindung, erhalten aus Beispiel 1,64 ng/ml nach Ablauf einer Zeit von 8 Stunden nach der Applikation betrug, wobei besagtes Pflaster 5% Polyoxyethylenlaurylether (9) enthielt, d. h. ein nicht-ionisches Polyoxyethylen-Tensid, das 9 Mol angelagertes Ethylenoxid enthielt, die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation des Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflasters nach der vorliegenden Erfindung, erhalten aus Beispiel 2, betrug 42 ng/ml nach Ablauf einer Zeit von 8 Stunden nach der Applikation, wobei besagtes Pflaster 5% Polyoxyethylenoleylether (10) enthielt, d. h. ein nicht-ionisches Polyoxyethylen-Tensid, das 10 Mol angelagertes Ethylenoxid enthielt, und die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation des Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflasters nach der vorliegenden Erfindung, erhalten aus Beispiel 3, betrug 54 ng/ml nach Ablauf einer Zeit von 8 Stunden nach der Applikation, wobei besagtes Pflaster 5% Polyoxyethylenmonostearat (10) enthielt, d. h. ein nicht-ionisches Polyoxyethylen-Tensid, das 10 Mol angelagertes Ethylenoxid enthielt, wobei die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation der Pflaster der Beispiele 1 bis 3 immer sehr hoch war. Ferner betrug die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation der Piroxicam enthaltenden Pflaster nach den Vergleichsbeispielen 2 und 3 - die 5% Polyoxyethylenoleylether (2) und Polyoxyethylenoleylether (20) enthielten, d. h. nicht-ionische Polyoxyethylen-Tenside, die 2 und 20 Mol angelagertes Ethylenoxid enthielten - ungefähr 10 ng/ml nach Ablauf einer Zeit von 6-8 Stunden nach Applikation.

Test 2

Die Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflaster (a) bis (d), die in Referenzbeispiel 1 dargestellt wurden, und die Piroxicam enthaltenden Pflaster, die in Referenzvergleichsbeispiel dargestellt wurden, wurden jeweils auf den rasierten Rücken (30 cm²) von männlichen Guinea-Schweinen (Spezies: Hartley, Alter: 5 Wochen alt, Körpergewicht: 300-350 g) befestigt. Jede Stelle, wo die Pflaster aufgeklebt wurden, wurde mit "SARAN Wrap" beschichtet (Handelsmarke; ein Polyvinylidenchloridfilm; ein Produkt der Asahi Chemical Industry Co., Ltd.). Von jedem Guinea-Schwein wurden durch eine Kanüle, die in die Jugularvene eingeführt war, vor der Applikation der Pflaster und nach Ablauf eines Zeitraums von 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Applikation der Pflaster Blutproben gesammelt. Die Piroxicam-Konzentrationen in den Plasmen der jeweiligen Blutproben wurden per HPLC gemessen, wobei Änderungen in den Piroxicam- Konzentrationen im Plasma beobachtet wurden. Die Ergebnisse werden schematisch in Abb. 2 gezeigt.
Wie es klar aus Abb. 2 vor Augen geführt wird, betrug die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation des Piroxicam enthaltenden Pflasters nach dem Referenzbeispiel, in dem der pH des Grundstoffs 5,2 betrug, weniger als 10 ng/ml, dies ist die untere messbare Grenze der Plasmakonzentration von Piroxicam, wogegen die Plasmakonzentration von Piroxicam nach Applikation der Piroxicam enthaltenden entzündungshemmenden analgetischen Pflaster der Referenzbeispiele 1a-1d, in denen der Grundstoff einen ph von 5,5 oder höher hatte, eine augenscheinlich höhere Plasmakonzentration von Piroxicam zeigte. Es versteht sich daher, dass ein Grundstoff, der einen pH von 5,5 oder höher hat, gute perkutane Absorption von Piroxicam zeigt.

Claims

1. Entzündungshemmendes analgetisches Pflaster, das Piroxicam (0,05-5 Gew.-%);

ein nicht-ionisches Polyoxyethylen-Tensid, das 5-15 Mol angelagertes Ethylenoxid aufweist; und

einen hydrophilen Grundstoff umfasst, der ein wasserlösliches Polymer, ein zweiwertiges oder dreiwertiges Metallsalz oder ein Hydrat davon und/oder einen zweiwertigen oder dreiwertigen Metallkomplex sowie Wasser umfasst.

2. Entzündungshemmendes analgetisches Pflaster nach Anspruch 1, wobei der Gehalt an nicht-ionischem Polyoxyethylen-Tensid im Grundstoff von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% variiert.

3. Entzündungshemmendes analgetisches Pflaster nach Anspruch 1 oder 2, wobei der hydrophile Grundstoff einen pH von 5,5 bis 8,0 aufweist.