DE69305352T2 - Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxolanderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxolanderivatenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung und Trennung von einzelnen Stereoisomeren bestimmter 1,3-Dioxolan-Derivate, die zur Behandlung von Säugern brauchbar sind, die durch Hypercholesterinämie gekennzeichnete Krankheitszustände aufweisen.
- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I):
- worin
- n 0, 1 oder 2 ist;
- R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder Niederalkyl steht;
- R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei
- R³ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
- R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup7; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht; oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup8; substituiert ist, wobei R für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino steht;
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben sind inter alia in dem U.S.-Patent Nr. 5158949, angemeldet am 20. Dezember 1990, veröffentlicht am 27. Oktober 1992, beschrieben, wobei dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme vollständig eingeschlossen ist.
- Die Verbindungen der Formel (I), einschließlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, und die sie enthaltenden Zusammensetzungen hemmen die Cholesterin-Synthese und sind daher zur Behandlung von durch Hypercholesterinämie gekennzeichneten Krankheitszuständen brauchbar. Im besonderen hemmen die Verbindungen der Formel (I) die Cholesterin-Synthese durch Hemmung von Lanosterol-14α-demethylase, eines Cytochrom-P-450-Enzyms. Verbindungen der Formel (I) hemmen Lanosterol-14α-demethylase auch effektiver als sie andere Cytochrom-P-450-Enzyme, zum Beispiel die Cytochrom-P-450-Enzyme, welche zur gonadalen und adrenalen Steroid-Genese und zum Cholesterin-Abbau beitragen, hemmen. Somit sind die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von durch Hypercholesterinämie gekennzeichneten Krankheitszuständen mit einer minimalen Auswirkung auf die physiologischen Funktionen von Cytochrom-P-450-Schlüssel-Enzymen brauchbar.
- Allgemein betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes und effizienteres Verfahren zur Herstellung von einzelnen Stereoisomeren von Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze. In der früher offenbarten Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wurden die einzelnen Stereoisomeren durch das herkömmliche Verfahren der Flash- Chromatographie, z.B. Elution mit 0,1 % NH&sub4;OH und 5 % Methanol, welche nach und nach zu einer Lösung aus 0,2 % NH&sub4;OH und 10 % Methanol geändert wurde, in einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und Hexan, 3:3:2, getrennt. Einer der Vorteile, den die vorliegende Erfindung gegenüber der früher offenbarten Herstellung der Verbindungen der Formel (I) hat, ist die Einfachheit, mit welcher Zwischenverbindungen von Verbindungen der Formel (I) aus einer Mischung von Stereoisomeren abgetrennt werden. Dies wird durch die Kristallisation der Nitrat-Salze der unerwünschten Stereoisomeren, d.h. der trans- Stereoisomeren, welche den gewünschten cis-Stereoisomeren entsprechen, erreicht. Bei der Bildung fallen die Nitrat-Salze der unerwünschten trans-Stereoisomeren aus der Reaktionsmischung aus, wobei die gewünschten cis-Stereoisomeren in der Mutterlauge zur weiteren Bearbeitung zurückbleiben.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt auch eine Rückführung der unerwünschten trans-Stereoisomeren in das hier beschriebene Verfahren. Dies wird durch die erneute Äquilibrierung der unerwünschten trans-Stereoisomeren zu einer Mischung der trans-Stereoisomeren und cis-Stereoisomeren erreicht. Diese Mischung kann, wie oben beschrieben, weiter behandelt werden, um die gewünschten cis-Stereoisomeren von den unerwünschten trans-Stereoisomeren abzutrennen.
- Folglich weist die vorliegende Erfindung mehrere unterschiedliche Aspekte auf. In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I):
- worin:
- n 0, 1 oder 2 ist;
- R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder Niederalkyl steht;
- R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei
- R³ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
- R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup7; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht; oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup8; substituiert ist, wobei R&sup6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino steht;
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bereit; wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
- (1) Umsetzung der Verbindung der Formel (B)
- mit einer Verbindung der Formel (D):
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, in Anwesenheit einer starken Säure, ausgewählt aus der aus Alkansulfonsäuren, Arensulfonsäuren und Lewis-Säuren bestehenden Gruppe, um eine Mischung von Stereoisomeren zu liefern, die durch die folgende Formel (E) dargestellt werden:
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht;
- (2) Lösen der Mischung von Stereoisomeren, die durch die Formel (E), wie oben definiert, dargestellt werden, in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandlung der resultierenden Lösung mit etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, um eine Verbindung der Formel (Eb):
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, als Niederschlag zu liefern;
- (3) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit einer geeigneten Base und Kristallisierenlassen der resultierenden Mischung aus einem geeignetem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel (Ea) zu liefern:
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht; und
- (4) Behandlung einer Verbindung der Formel (Ea), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (F):
- worin
- n 0, 1 oder 2 ist;
- R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder Niederalkyl steht;
- R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei
- R³ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
- R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup7; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht; oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup8; substituiert ist, wobei R&sup8; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino steht;
- in Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zu liefern.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Recyclisierung der so gebildeten Verbindungen der Formel (Eb) als Ausgangsmaterialien für die durch die Formel (E), wie oben beschrieben, dargestellte Mischung von Stereoisomeren bereit. Diese Recyclisierung umfaßt die folgenden zu dem oben beschriebenen Verfahren zusätzlichen Stufen:
- (5) Behandeln der so gebildeten Verbindung der Formel (Eb) mit einer geeigneten Base, um eine Verbindung der Formel (Ec) zu liefern:
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht; und
- (6) Behandeln der so gebildeten Verbindung der Formel (Ec) mit einer starken Säure, die aus der aus Alkansulfonsäuren, Arensulfonsäuren und Lewis-Säuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist, um die Mischung der wie durch die Formel (E), wie oben in Stufe (1) definiert, dargestellten Stereoisomeren zu liefern.
- Die Mischung von so durch dieses Recyclisierungs-Verfahren gebildeten Stereoisomeren, wie durch die Formel (E) dargestellt, kann dann, wie oben in den Stufen (2), (3) und (4) des Verfahrens beschrieben, weiter behandelt werden, um die Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel (B) zur Verwendung in Stufe (1) des hier beschriebenen Verfahrens bereit. Die Herstellung umfaßt die Behandlung der Verbindung der Formel (A):
- mit Dimethylsulfoxid, das durch einen Komplex aus organischer stickstoffhaltiger Base und Schwefeltrioxid aktiviert wurde, in Anwesenheit einer organischen Base, um die Verbindung der Formel (B) zu liefern.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Abtrennung von Verbindungen der Formel (Ea):
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, aus einer Mischung der durch die folgende Formel (E) dargestellten Stereoisomeren bereit:
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht; wobei dieses Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
- (a) Lösen der durch die Formel (E), wie oben definiert, dargestellten Mischung von Stereoisomeren in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandlung der resultierenden Lösung mit etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, um eine Verbindung der Formel (Eb):
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, als Niederschlag zu liefern; und
- (b) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit einer geeigneten Base und anschließendes Kristallisierenlassen der resultierenden Mischung aus einem geeigneten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel (Ea), wie oben definiert, zu liefern.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I):
- worin:
- n 0, 1 oder 2 ist;
- R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder Niederalkyl steht;
- R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei
- R³ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
- R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup7; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht; oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup8; substituiert ist, wobei R&sup8; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino steht;
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bereit; wobei das Verfahren die Behandlung einer Verbindung der Formel (Ea):
- worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat, bevorzugt Tosylat, steht, mit einer Verbindung der Formel (F):
- worin
- n 0, 1 oder 2 ist;
- R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder Niederalkyl steht;
- R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei
- R³ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
- R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup7; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht; oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup6; substituiert ist, wobei R&sup8; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino steht;
- in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zu liefern, und gegebenenfalls die Umwandlung einer Verbindung der Formel (F) in ihre pharmazeutisch annehmbare Salze umfaßt.
- Wie in der Patentbeschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet, weisen die folgenden Begriffe, wenn nicht anders angegeben, die angegebene Bedeutung auf:
- Der Begriff "Niederalkyl" betrifft einen unverzweigten oder verzweigten einwertigen Rest, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, gesättigt ist und ein bis vier Kohlenstoffatom(e) aufweist, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 2,2-Dimethylpropyl (tert.-Butyl), 1-Methylpropyl und dergleichen.
- Der Begriff "Niederalkoxy" betrifft einen Rest der Formel ORa, worin Ra für Niederalkyl, wie oben definiert, z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy, n-Butoxy, 2,2-Dimethylpropoxy (tert.-Butoxy) und dergleichen, steht.
- Der Begriff "Halogen" betrifft einen Halogenrest, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
- Der Begriff "Amino" betrifft den Rest -NH&sub2;.
- Der Begriff "Niederalkansulfonyl" betrifft einen Rest der Formel -S(O)&sub2;Ra, worin Ra für Niederalkyl, wie oben definiert, z.B. Mesyl (Methansulfonyl), Ethansulfonyl, n-Propansulfonyl, n-Butansulfonyl, iso-Butansulfonyl und dergleichen, steht.
- Der Begriff "Niederalkoxycarbonyl" betrifft den Rest der Formel -C(O)Rb, worin Rb für Niederalkoxy, wie oben definiert, z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, 2-Methylpropoxycarbonyl und dergleichen, steht.
- Der Begriff "Aryl" betrifft eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert ist, z.B. 4-Methylphenyl (para-Tolyl), 3-Methylphenyl (meta-Tolyl) und dergleichen.
- Der Begriff "gegenbenenfalls" bedeutet, daß der nachfolgend beschriebene Vorgang oder Umstand eintreten kann oder nicht, und daß die Beschreibung Fälle einschließt, in denen der Vorgang oder Umstand eintritt, und Fälle, in denen er nicht eintritt.
- Der Begriff "Alkansulfonsäure" betrifft eine Säure der Formel RaS(O)&sub2;OH, worin Ra für Niederalkyl, wie oben definiert, steht, z.B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und dergleichen. Dieser Begriff schließt die Alkansulfonsäuren ein, welche zwecks Stabilität und Einfachheit der Handhabung kovalent an ein inertes Polymer gebunden sind.
- Der Begriff "Arensulfonsäure" betrifft eine Säure der Formel RcS(O)&sub2;OH, worin Rc für Aryl, wie oben definiert, steht, z.B. para-Toluolsulfonsäure, 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure und dergleichen. Dieser Begriff schließt die Arensulfonsäuren ein, welche zwecks Stabilität und Einfachheit der Handhabung kovalent an ein inertes Polymer gebunden sind.
- Der Begriff "Tosylat" betrifft einen Rest der Formel -OS(O)2Rd, worin Rd für 4-Methylphenyl (para-Tolyl) steht.
- Der Begriff "Mesylat" betrifft einen Rest der Formel -OS(O)&sub2;CH&sub3;.
- Der Begriff "Komplex aus organischer stickstoffhaltiger Base und Schwefeltrioxid" betrifft einen Komplex der Formel Re SO&sub3;, worin Re für eine organische stickstoffhaltige Base steht, die aus der aus tertiären Ammen, z.B. Triethylamin, Trimethylamin, Dusopropylethylamin und dergleichen; und cyclischen Ammen, z.B. Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyridin und dergleichen, bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und welche einen stabilen Komplex mit Schwefeltrioxid bildet. Dieser Begriff schließt die Komplexe aus organischer stickstoffhaltiger Base und Schwefeltrioxid ein, welche zwecks Stabilität und Einfachheit der Handhabung kovalent an ein inertes Polymer gebunden sind.
- Der Begriff "Mutterlauge" betrifft die Restlösung, welche nach der Fällung einer Verbindung der Formel (Eb) in Stufe (2) des hier beschriebenen Verfahrens zurückbleibt.
- Der Begriff "konzentrierte Salpetersäure" betrifft eine 68 %ige bis 72 %ige wäßrige Salpetersäure.
- Der Begriff "Stereoisomere" betrifft Verbindungen, die identische Molekülformeln und eine identische Art oder Reihenfolge der Bindung aufweisen, sich jedoch in der räumlichen Anordnung ihrer Atome unterscheiden.
- Für die Zwecke der Stufen (1) und (6) des hier offenbarten Verfahrens betrifft der Begriff "starke Säure" Alkansulfonsäuren, wie oben definiert, z.B. Methansulfonsäure; Arensulfonsäuren, wie oben definiert, z.B. para-Toluolsulfonsäure; und Lewis-Säuren, z.B. Titantetrachlond und Aluminiumchlorid. Der Begriff betrifft auch die Alkansulfonsäuren, Arensulfonsäuren und Lewis-Säuren, welche zwecks Stabilität und Einfachheit der Handhabung kovalent an ein inertes Polymer gebunden sind.
- Für die Zwecke der Stufe (2) des hier offenbarten Verfahrens, in welcher die Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, betrifft der Begriff "geeignetes Lösungsmittel" die Lösungsmittel, welche in der Lage sind, die Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren zu lösen und welche die Fällung der entsprechenden Verbindung der Formel (Eb) erlauben.
- Für die Zwecke der Stufe (3) des hier offenbarten Verfahrens, in welcher die aus der Herstellung der Verbindung der Formel (Eb) resultierende Mutterlauge mit einer geeigneten Base behandelt wird, betrifft der Begriff "geeignete Base" die Basen, die in der Lage sind, den pH-Wert der Mutterlauge auf einen pH-Wert zwischen etwa 10 und 11, bevorzugt auf einen pH- Wert von etwa 10, zu erhöhen. Beispiele solcher geeigneter Basen schließen Natriumhydroxid und Triethylamin ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Für die Zwecke der Stufe (3) des hier offenbarten Verfahrens, in welcher man die aus dem Basischstellen der Mutterlauge resultierende Mischung aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisieren läßt, betrifft der Begriff "geeignetes Lösungsmittel" die Lösungsmittel, welche in der Lage sind, die resultierende Mischung zu lösen und welche die Kristallisation der Verbindung der Formel (Ea) erlauben. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Ketone, z.B. Aceton; Alkohole, z.B. Isopropanol; Ether, z.B. Diethylether; und Ester, z.B. Essigsäureethylester; und Kombinationen aus zwei oder mehreren solchen Lösungsmitteln. Das für die Kristallisation bevorzugte geeignete Lösungsmittel ist Isopropanol.
- Für die Zwecke der Stufe (4) des Verfahrens, in welcher eine Verbindung der Formel (Ea) mit einer Verbindung der Formel (F) behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu liefern, betrifft der Begriff ¹¹base" eine anorganische Base, die stark genug ist, um die Bildung des Anions der Verbindung der Formel (F) während der hier offenbarten Reaktion zu erlauben. Ein Beispiel einer solchen Base ist Kaliumcarbonat.
- Für die Zwecke der Stufe (5) des Verfahrens, in welcher eine Verbindung der Formel (Eb) mit einer geeigneten Base behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (Ec) zu bilden, betrifft der Begriff "geeignete Base" die Basen, die in der Lage sind, den pH-Wert der die Verbindung der Formel (Eb) enthaltenden Lösung auf einen pH-Wert zwischen 9 und 11, bevorzugt auf einen pH-Wert von etwa 10, zu erhöhen. Beispiele solcher Basen schließen Natriumhydroxid und N-Methylmorpholin ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Der Begriff "inertes Lösungsmittel" betrifft ein unter den in Verbindung damit beschriebenen Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Methylexichlorid, Acetonitril, Hexan, Tetrahydrofuran ("THF"), Xylol und dergleichen.
- Für die Zwecke der Oxidation der Verbindung der Formel (A), um eine Verbindung der Formel (B) zu liefern, betrifft der Begriff "organische Base" tertiäre Amine, z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Dusopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
- Für die Zwecke der Klärung sind die Stufen (a) und (b) des Verfahrens zur Abtrennung einer Verbindung der Formel (Ea) aus einer durch die Formel (E) dargestellten Mischung der Stereoisomeren, wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung angegeben, im wesentlichen dieselben Reaktioxisstufen wie die Stufen (2) und (3) des Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung angegeben.
- Für die Zwecke der Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in entsprechende pharmazeutisch annehmbare Salze betrifft der Begriff "Säure" die Säuren, die in der Lage sind, stabile pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) zu bilden, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen; bevorzugt Chlorwasserstoffsäure.
- "Pharmazeutisch annehmbares Salz" betrifft die Salze, welche die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen beibehalten, welche biologisch oder anderweitig nicht unerwünscht sind und welche mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, gebildet werden.
- Für die Zwecke dieser Erfindung gilt als vereinbart, daß die Verbindungen der Formel (I) nicht die Verbindungen einschließen, in denen n 2 bedeutet und die zwei R¹-Substituenten für benachbarte tert.-Butylgruppen stehen.
- Die Ausbeute jeder der hier beschriebenen Reaktionen wird als Prozentsatz der theoretischen Ausbeute ausgedrückt.
- Die hier verwendete Nomenklatur ist im wesentlichen eine modifizierte Form der I.U.P.A.C.-Nomenklatur, in welcher die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenverbindungen derselben als Derivate von 1,3-Dioxolan bezeichnet werden. Das folgende Numerierungssystem wird zur Bezeichnung der Verbindungen verwendet:
- Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Zwischenverbindungen derselben weisen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur, nämlich den Kohlenstoff 2 und den Kohlenstoff 4 des Dioxolan- Rings, auf und können daher als getrennte Stereoisomeren existieren. Alle solchen Stereoisomeren und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sollen innerhalb des Umfanges dieser Erfindung liegen.
- Verbindungen der Formel (I) weisen den Substituenten an der 2-Stellung des Dioxolan-Rings und den Substituenten an der 4-Stellung des Dioxolan-Rings auf derselbenseite der Ebene des Dioxolan-Rings auf und werden hier als die cis-Stereoisomeren bezeichnet. Die entsprechenden trans-Stereoisomeren sind die Verbindungen, welche den Substituenten an der 2-Stellung des Dioxolan-Rings und den Substituenten an der 4-Stellung des Dioxolan-Rings auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des Dioxolan-Rings aufweisen.
- Eine absolute Bezeichnung, R oder S, kann den chiralen Kohlenstoffatomen in den einzelnen Stereoisomeren nach dem Verfahren der "Sequenz-Regel" von Cahn, Ingold und Prelog zugeschrieben werden.
- Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel (I), worin ni 0 bedeutet und R² für -NH&sub2; steht, d.h. die Verbindung der folgenden Formel:
- als (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan bezeichnet.
- Unter den Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch annöhmbaren Salzen, wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben, besteht eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch das hier offenbarte Verfahren hergestellt werden, aus den Verbindungen der Formel (I), worin n 0 bedeutet.
- Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R² sich in der 4-Stellung befindet und für -N(R³)R&sup4; steht, wobei R³ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; bedeutet, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; darstellt, wobei R&sup6; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl repräsentiert.
- Eine bevorzugte Klasse dieser Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup5; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy steht.
- Eine bevorzugte Unterklasse dieser Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; für Wasserstoff oder Acetyl steht.
- Gegenwärtig sind die durch das hier offenbarte Verfahren hergestellten am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) die folgenden:
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan; und (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan. Besonders bevorzugt sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, besonders die mit Chlorwasserstoffsäure gebildeten.
- Innerhalb des hier beschriebenen Verfahrens sind mehrere Reagenzien und Bedingungen bevorzugt. Zum Beispiel ist es in Stufe (1) des Verfahrens bevorzugt, Verbindungen der Formel (D) zu verwenden, worin R&sup9; für Tosylat steht. Zusätzlich ist es in Stufe (1) bevorzugt, daß die starke Säure aus der aus Methansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Es ist besonders bevorzugt, Methansulfonsäure in Stufe (1) zu verwenden.
- Es ist auch bevorzugt, daß in Stufe (2) des Verfahrens die Menge der zur Behandlung der Verbindungen der Formel (E) verwendeten konzentrierten Salpetersäure zwischen etwa 0,8 und etwa 1,0 Mol-Äquivalenten liegt.
- Es ist auch bevorzugt, die so gebildeten Verbindungen der Formel (Eb) im Verfahren zu recyclisieren, indem solche Verbindungen mit einer geeigneten Base behandelt werden, um die entsprechenden freien Basen, d.h. die Verbindungen der Formel (Ec), zu liefern, und diese so gebildeten Verbindungen der Formel (Ec) mit Methansulfonsäure weiter behandelt werden, um eine Mischung von Stereoisomeren, wie durch die Formel (E) dargestellt, zu liefern, welche anschließend wie in Stufe (2) des oben beschriebenen Verfahrens weiterbehandelt werden können, um die Verbindungen der Formel (Ea) aus der Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren abzutrennen.
- Es ist auch bevorzugt, die in dem hier beschriebenen Verfahren verwendete Verbindung der Formel (B) herzustellen, indem eine Verbindung der Formel (A) mit Dimethylsulfoxid, das durch einen Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex aktiviert wurde, in Anwesenheit einer organischen Base, bevorzugt Triethylamin, behandelt wird.
- Gegenwärtig beinhaltet ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel (I):
- worin:
- n 0 ist;
- R² -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup5; Methyl repräsentiert,
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben; wobei die Herstellung die folgenden Stufen umfaßt:
- (1) Umsetzung der Verbindung der Formel (B)
- mit einer Verbindung der Formel (D):
- worin R&sup9; für Tosylat steht, in Anwesenheit von Methansulfonsäure, um eine Mischung von Stereoisomeren zu liefern, die durch die folgende Formel (E) dargestellt werden:
- worin R&sup9; für Tosylat steht;
- (2) Lösen der Mischung von Stereoisomeren, die durch die Formel (E), wie oben definiert, dargestellt werden, in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandlung der resultierenden Lösung mit etwa 0,8 bis etwa 1,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, um eine Verbindung der Formel (Eb):
- worin R&sup9; für Tosylat steht, als Niederschlag zu liefern;
- (3) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit Natriumhydroxid und anschließendes Kristallisierenlassen der resultierenden Mischung aus Isopropanol, um eine Verbindung der Formel (Ea) zu liefern:
- worin R&sup9; für Tosylat steht;
- (4) Behandlung einer Verbindung der Formel (Ea), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (F):
- worin
- n 0 ist; und
- R² -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei R³ Wasserstoff darstellt und R&sup4; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup5; Methyl repräsentiert;
- in Anwesenheit von Kaliumcarbonat, um eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zu liefern.
- Es ist bevorzugter, daß die durch dieses Verfahren hergestellte Verbindung (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan oder das entsprechende Dihydrochloridsalz desselben ist.
- Es ist auch am meisten bevorzugt, die in diesem Verfahren gebildete Verbindung der Formel (Eb) in das Verfahren zurückzuführen, indem eine solche Verbindung mit Natriumhydroxid behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (Ec) zu liefern; welche anschließend mit Methansulfonsäure behandelt werden kann, um die Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren zu liefern.
- Es ist auch bevorzugter, daß die in diesem Verfahren verwendete Verbindung der Formel (B) durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (A) mit Dimethylsulfoxid, welches durch einen Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex aktiviert wurde, in Anwesenheit von Triethylamin hergestellt wird, um eine Verbindung der Formel (B) zu liefern.
- Ein weiteres bevorzugtes Verfahren der Erfindung beinhaltet die Abtrennung einer Verbindung der Formel (Ea):
- worin R&sup9; für Tosylat steht, aus einer Mischung der durch die folgende Formel (E) dargestellten Stereoisomeren:
- worin R&sup9; für Tosylat steht; wobei die Abtrennung die folgenden Stufen umfaßt:
- (a) Lösen der durch die Formel (E), wie oben definiert, dargestellten Mischung von Stereoisomeren in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandlung der resultierenden Lösung mit etwa 0,8 bis etwa 1,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, um eine Verbindung der Formel (Eb):
- worin R&sup9; für Tosylat steht, als Niederschlag zu liefern;
- (b) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit einer geeigneten Base und Kristallisierenlassen der resultierenden Mischung aus einem geeigneten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel (Ea), wie oben definiert, zu liefern.
- Die Verbindung der Formel (B) ist ein Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Sie kann durch in dem U.S.-Patent Nr. 5158949 offenbarte Verfahren oder durch Verfahren, die einem Durchschnitts-Fachmann bekannt sind, zum Beispiel durch das Verfahren von Swern unter Verwendung von durch z.B. Oxalylchlorid aktiviertem Dimethylsulfoxid (siehe z.B. J. Org. Chem. (1979), Bd. 44, Nr. 23, S. 4148), hergestellt werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel (B) wie in dem folgenden Reaktionsschema 1 gezeigt hergestellt werden: REAKTIONSSCHEMA 1
- Im allgemeinen kann eine Verbindung der Formel (B) durch dieses Reaktionsschema hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (A) mit Dimethylsulfoxid (DMSO), welches mit einem Komplex aus organischer stickstoffhaltiger Base und Schwefeltrioxid aktiviert wurde, in Anwesenheit einer organischen Base behandelt wird. Die Ausgangsverbindung der Formel (A) kann nach den in den U.S.-Patenten Nrn. 4518607 und 4078071 (Syntex) beschriebenen Verfahren oder durch die in J. Med. Chem. (1978), Bd. 21, S. 840, und J. Amer. Chem. Soc. (1930), Bd. 52, S. 1164, beschriebenen Verfahren oder durch das in dem U.S.-Patent Nr. 5158949 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Die Komplexe aus organischer stickstoffhaltiger Base und Schwefeltrioxid sind kommerziell, zum Beispiel von Aldrich Company, erhältlich oder können durch Verfahren, die Durchschnitts-Fachleuten bekannt sind (siehe z.B. "The Reactions of Sulfur Trioxide, and of Its Adducts, with Organic Compounds", Chem. Rev. (1962), Bd. 62, S. 550-555), hergestellt werden.
- Im besonderen wird die Verbindung der Formel (A) mit einem Überschuß an DMSO behandelt, welches mit etwa 2 bis 5 Mol- Äquivalenten, bevorzugt etwa 2,25 Mol-Äquivalenten, eines Komplexes aus organischer stickstoffhaltiger Base und Schwefeltrioxid, z.B. eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes oder Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes, bevorzugt eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes, aktiviert wurde. Diese Reaktion wird in Anwesenheit einer überschüssigen Menge einer organischen Base, z.B. bevorzugt Triethylamin, und in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Methylexichlond, bei einer Temperatur von etwa 20-40ºC, bevorzugt bei etwa 36-38ºC, etwa 10-24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden, durchgeführt. Die Verbindung der Formel (B) wird anschließend durch herkömmliche Mittel, bevorzugt durch Extraktion oder Filtration, aus der Reaktionsmischung isoliert.
- Verbindungen der Formel (D), d.h. 3-Chlor-1,2-propandiolacetonid, S-Solketaltosylat und S-Solketalmesylat, sind auch Ausgangsverbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Eine Verbindung der Formel (D), d.h. S-Solketaltosylat, ist, z.B. von Fluka, International Bio-Synthetics (IBIS) oder Chemi S.p.A., kommerziell erhältlich. Die Verbindungen der Formel (D) können auch durch Verfahren hergestellt werden, die Durchschnitts-Fachleuten bekannt sind. Zum Beispiel können das Tosylat und das Mesylat durch Behandlung des entsprechenden R- Solketals mit Tosyl- oder Mesylchlorid in Anwesenheit eines Überschusses an organischer Base, wie beispielsweise Pyridin, hergestellt werden, um das entsprechende 3-Solketaltosylat und S-Solketalmesylat zu liefern. 3-Chlor-1,2-propandiolacetonid kann durch Standard-Ketalisierungs-Verfahren, die Durchschnitts-Fachleuten bekannt sind, z.B. eine säurekatalysierte Ketalisierungs- oder trans-Ketalisierungsreaktion, aus S-3- Chlor-1,2-propandiol hergestellt werden.
- Verbindungen der Formeln (Ea) und (Eb) sind Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema 2 gezeigt, hergestellt, worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht: REAKTIONSSCHEMA 2 Mutterlauge (Niederschlag)
- Im allgemeinen werden Verbindungen der Formeln (Ea) und (Eb) hergestellt, indem zuerst die Verbindung der Formel (B) mit einer Verbindung der Formel (D), worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, in Anwesenheit einer starken Säure behandelt wird, um die durch die Formel (E) dargestellte Mischung von Stereoisomeren zu liefern, worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht. Die Verbindung der Formel (E) wird anschließend mit konzentrierter Salpetersäure behandelt, um eine Verbindung der Formel (Eb) als Niederschlag zu liefern. Die resultierende Mutterlauge wird dann mit einer geeigneten Base behandelt, und anschließend läßt man die resultierende Mischung aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisieren, um eine Verbindung der Formel (Ea) zu liefern.
- Im besonderen wird die Verbindung der Formel (B) mit einem Überschuß an Mol-Äquivalenten, bevorzugt etwa 1,25 Mol- Äquivalenten, einer Verbindung der Formel (D), worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, bevorzugt einer Verbindung der Formel (D), worin R&sup9; für Tosylat steht, in Anwesenheit einer starken Säure, z.B. einer Alkansulfonsäure, einer Arensulfonsäure oder einer Lewis-Säure, bevorzugt Methansulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Methylexichlond, behandelt, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei etwa 15-30ºC, bevorzugt Raumtemperatur, gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 30-40ºC erhitzt und etwa 2-6 Stunden, bevorzugt etwa 3 Stunden, bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend läßt man die Reaktioxismischung auf Raumtemperatur abkühlen und engt sie ein. Der Rückstand wird anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Essigsäureethylester, gelöst. Die resultierende Lösung wird dann durch eine geeignete Base, bevorzugt Natriumhydroxid, basisch (pH- Wert 9-11) gestellt, um die freie Base, d.h. eine Verbindung der Formel (E), zu bilden. Die so gebildete Verbindung der Formel (E) wird anschließend mit etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, bevorzugt 0,8 bis etwa 1,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, behandelt. Anschließend läßt man die resultierende Aufschlämmung bei 20- 40ºC, bevorzugt bei 27-30ºC, etwa 1 bis 4 Stunden, bevorzugt etwa 1 bis 2 Stunden, stehen. Die entsprechende Verbindung der Formel (Eb), welche das Nitrat-Salz des unerwünschten trans- Stereoisomers ist, wird durch Filtration als Niederschlag isoliert. Die Mutterlauge aus der Filtration wird anschließend durch die Zugabe einer geeigneten Base, bevorzugt Natriumhydroxid, basisch (pH-Wert zwischen 8 und 11, bevorzugt zwischen 9 und 11) gestellt. Das Lösungsmittel wird durch herkömmliche Verfahren, bevorzugt durch Destillation, entfernt, und der resultierende Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Isopropanol, gelöst, und anschließend wird die entsprechende Verbindung der Formel (Ea), welche das gewünschte cis-Stereoisomer ist, durch Kristallisation bei Raumtemperatur, bevorzugt bei 19-21ºC, etwa 1 bis 4 Stunden, bevorzugt etwa 1 bis 2 Stunden, aus der Lösung isoliert.
- Alternativ wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (B) in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid, durch herkömmliche Verfahren, bevorzugt durch Destillation (azeotropes Trocknen), eingeengt. Die resultierende Mischung wird anschließend mit einer starken Säure, bevorzugt Methansulfonsäure, und 1,0 bis 2,0 Mol-Äquivalenten, bevorzugt 1,25 Mol- Äquivalenten, einer Verbindung der Formel (D), bevorzugt einer Verbindung der Formel (D), worin R&sup9; für Tosylat steht, behandelt. Die resultierende Mischung wird bei 30-50ºC, bevorzugt bei 35-40ºC, etwa 2 bis 4 Stunden, bevorzugt etwa 3 Stunden gerührt, und anschließend läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Wasser und ein inertes Lösungsmittel, bevorzugt Hexan, werden anschließend zu der Mischung gegeben, und die resultierende Lösung wird durch die Zugabe einer geeigneten Base, bevorzugt Natriumhydroxid, basisch (pH-Wert zwischen 9 und 13, bevorzugt zwischen 12 und 13) gestellt. Die entsprechende Verbindung der Formel (E) wird anschließend durch herkömmliche Verfahren, bevorzugt durch Einengen der Lösung und Kristallisation aus einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Hexan, aus der Mischung isoliert. Die Verbindung der Formel (E) wird anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol, gelöst und dann mit 0,5 bis 2,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, bevorzugt 0,8 bis 1,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, bei 35-45ºC, bevorzugt bei 40-43ºC, etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden, bevorzugt etwa 0,5 bis 1,5 Stunden, behandelt. Die entsprechende Verbindung der Formel (Eb) fällt aus, und die Mutterlauge aus der Fällung wird durch die Zugabe einer geeigneten Base, bevorzugt Natriumhydroxid, basisch gestellt. Das Lösungsmittel wird durch herkömmliche Verfahren, bevorzugt durch Vakuum-Destillation, entfernt. Der resultierende Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylexichlond, gelöst, und die resultierende Lösung eingeengt. Die entsprechende Verbindung der Formel (Ea) wird dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Isopropanol, kristallisiert.
- Alternativ wird eine Lösung einer Mischung aus einer Verbindung der Formel (B) und einer Arensulfonsäure, bevorzugt para-Toluolsulfonsäuremonohydrat, in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, durch azeotropes Trocknen getrocknet; und anschließend werden 1,0 bis 2,0 Mol-Äquivalente, bevorzugt 1,25 Mol-Äquivalente, einer Verbindung der Formel (D), bevorzugt einer Verbindung der Formel (D), worin R&sup9; für Tosylat steht, in Anwesenheit eines hoch-siedenden Alkohols, bevorzugt n-Butanol, zu der Lösung gegeben, und man läßt die resultierende Reaktionsmischung anschließend refluxieren, bis die Reaktion beendet ist. Die entsprechende Verbindung der Formel (E) wird anschließend durch herkömmliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und dann in die entsprechenden Verbindungen der Formeln (Ea) und (Eb), wie oben beschrieben, aufgetrennt.
- Verbindungen der Formel (Eb) können in die in Reaktionsschema 2 oben veranschaulichte Reaktion zurückgeführt werden, indem die so gebildeten Verbindungen der Formel (Eb) in die durch die Formel (E) dargestellte Mischung von Verbindungen erneut äquilibiert werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema 3 gezeigt, worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht: REAKTIONSSCHEMA 3
- Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (Eb), welche die Nitrat-Salze der unerwünschten trans-Stereoisomeren sind, die in dem in Reaktionsschema 2 veranschaulichten Verfahren gebildet werden, mit einer geeigneten Base behandelt, um die Verbindungen der Formel (Ec) zu liefern, welche die unerwünschten trans-Stereoisomeren in Form ihrer freien Base sind. Die Verbindungen der Formel (Ec) werden anschließend mit einer starken Säure behandelt, um die Mischung der durch die Formel (E) dargestellten cis-Stereoisomeren und trans-Stereoisomeren zu bilden. Diese Mischung kann dann in die in Reaktionsschema 2 veranschaulichte Reaktion eingeführt und auf dieselbe Art und Weise wie darin beschrieben behandelt werden, um getrennte Stereoisomere, d.h. Verbindungen der Formeln (Ea) und (Eb), zu liefern. Zum Beispiel kann die Mischung mit einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 1,5 Mol-Äquivalenten, bevorzugt mit einer Menge von etwa 0,8 bis etwa 1,0 Mol-Äquivalenten, konzentrierter Salpetersäure behandelt werden, um die Verbindung der Formel (Eb) zu liefern, welche das Nitrat-Salz des unerwünschten trans-Stereoisomers ist; und die resultierende Mutterlauge kann dann mit einer geeigneten Base behandelt werden, und man läßt die resultierende Mischung aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisieren, um eine Verbindung der Formel (Ea) zu liefern.
- Im besonderen wird eine Verbindung der Formel (Eb) in einem ixierten Lösungsmittel, bevorzugt Methylexichlond, gelöst, und die resultierende Lösung wird anschließend durch die Zugabe einer geeigneten Base, bevorzugt Natriumhydroxid oder N-Methylmorpholin, basisch (pH-Wert zwischen 9 und 11, bevorzugt etwa 10) gestellt. Die Form der freien Base der Verbindung der Formel (Eb), d.h. die Verbindung der Formel (Ec), wird dann durch herkömmliche Verfahren, bevorzugt durch Einengen, isoliert. Die Verbindung der Formel (Ec) wird anschließend mit einem Überschuß an Mol-Äquivalenten, bevorzugt 4 bis 8 Mol-Äquivalenten, einer starken Säure, die aus der aus Alkansulfonsäuren und Lewis-Säuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist, bevorzugt Methansulfonsäure, bei 15-30ºC, bevorzugt bei 15-25ºC, behandelt. Die resultierende Lösung wird anschließend etwa 1-6 Stunden, bevorzugt etwa 3-6 Stunden, auf 37-40ºC erwärmt, und dann läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die entsprechende Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren wird anschließend durch herkömmliche Verfahren, bevorzugt durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation, aus der Lösung isoliert. Diese Mischung wird anschließend auf ähnliche Art und Weise, wie oben in Abschnitt B beschrieben, behandelt, um die getrennten Stereoisomeren, d.h. die Verbindungen der Formeln (Ea) und (Eb) zu liefern.
- Alternativ kann die Verbindung der Formel (Ec) mit einem Überschuß an Mol-Äquivalenten, bevorzugt etwa 1,25 bis 2,0 Mol- Äquivalenten, einer Arensulfonsäure, wie beispielsweise para- Toluolsulfonsäure, behandelt werden, um die Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren zu bilden. Diese Reaktion wird bei Rückfluß-Temperaturen in einem hoch-siedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylolen, und in Anwesenheit eines höher siedenden Alkohols, bevorzugt n-Hexanol, durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden aus Verbindungen der Formeln (Ea) und (F), wie in dem folgenden Reaktionsschema 4 gezeigt, worin n, R¹ und R² wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, und R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, hergestellt: REAKTIONSSCHEMA 4
- Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (Ea) mit einer Verbindung der Formel (F) in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel (I) zu liefern.
- Die Verbindungen der Formel (F) sind z.B. von Aldrich Chemical Co. kommerziell erhältlich oder können nach Verfahren, die einem Standard-Fachmann bekannt sind, z.B. nach den in Coll. Czech. Chem. Commun. (1934), Bd. 6, Nr. 211; J. Amer. Chem. Soc. (1953), Bd. 75, S. 5281; Org. Prep. Procedures (1969), Bd. 1, S. 87-90; oder Chem. Listy (1952), Bd. 46, S. 237-40, beschriebenen Verfahren, oder aus dem geeigneten substituierten Phenol durch das in J. Org. Chem. (1966), Bd. 31, S. 3980, beschriebene Verfahren durch Pyrolyse des Thioncarbamats und Hydrolyse des resultierenden Thiolcarbamats ohne weiteres hergestellt werden.
- Im besonderen werden Verbindungen der Formel (Ea) mit einer Menge von 1 bis 2 Mol-Äquivalenten, bevorzugt 1,2 Mol- Äquivalenten, einer Verbindung der Formel (F) in Anwesenheit einer Base, bevorzugt wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Aceton, behandelt, und man läßt sie etwa 12-24 Stunden refluxieren. Die Verbindung der Formel (I) wird anschließend durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel Destillation, Extraktion und Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Isopropanol, isoliert.
- Zusammengefaßt werden Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt durch:
- (1) Umsetzung der Verbindung der Formel (B) mit einer Verbindung der Formel (D), worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, in Anwesenheit einer starken Säure, um eine Mischung von Stereoisomeren zu liefern, die durch die Formel (E) dargestellt werden, worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht;
- (2) Lösen der Mischung von Stereoisomeren, die durch die Formel (E), wie oben definiert, dargestellt werden, in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandlung der resultierenden Lösung mit etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, um eine Verbindung der Formel (Eb) zu liefern;
- (3) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit einer geeigneten Base und Kristallisierenlassen der resultierenden Mischung aus einem geeignetem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel (Ea) zu liefern, worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht; und
- (4) Behandlung einer Verbindung der Formel (Ea), worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, mit einer Verbindung der Formel (F), worin n 0, 1 oder 2 ist; R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder Niederalkyl steht; R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei R³ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup7; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht; oder R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup8; substituiert ist, wobei R&sup8; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino steht; um eine Verbindung der Formel (I), wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, zu bilden.
- Ferner kann die Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren hergestellt werden durch:
- (5) Behandeln der so in dem obigen Verfahren gebildeten Verbindung der Formel (Eb) mit einer geeigneten Base, um eine Verbindung der Formel (Ec) zu liefern, worin R&sup9; für Habgen, Tosylat oder Mesylat steht;
- (6) Behandeln der so gebildeten Verbindung der Formel (Ec) mit einer starken Säure, um die Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren zu liefern.
- Zusätzlich können alle Verbindungen der Formel (I), die in Form der freien Base existieren, durch Behandlung mit der geeigneten anorganischen oder organischen Säure in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden. Salze der Verbindungen der Formel (I) können auch in die Form der freien Base oder in ein anderes Salz umgewandelt werden.
- Die folgenden speziellen Beispiele werden als Leitfaden bereitgestellt, um die Anwendung der Erfindung zu unterstützen, und sind nicht als Beschränkung des Umfanges der Erfindung beabsichtigt.
- A. 45 l (32,7 kg, 323 mol) Triethylamin, 40,5 l (44,5 kg, 570 mol) Dimethylsulfoxid und 18 l Methylexichlorid wurden zu einer Mischung aus 9,0 kg (35,9 mol) 1-(4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol und 2,25 Äquivalenten (11,25 kg, 80,9 mol) Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 36-38ºC erhitzt und mindestens 16 Stunden gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (10 % Methaxiol/Methylenchlorid + 2 % NH&sub4;OH) überwacht. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktioxismischung auf 20-22ºC abgekühlt. Die Temperatur wurde niedriger als 27ºC gehalten, während 40,5 l Wasser während einer Dauer von 15 bis 30 Minuten zugegeben wurden. 54 l Hexan wurden anschließend während einer Dauer von 15 bis 30 Minuten bei 20-25ºC langsam zugegeben. 81 l Wasser wurden dann während einer Dauer von 30-60 Minuten zu der Mischung gegeben, während die Temperatur bei 20-25ºC gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde bei 20-22ºC 1 bis 2 Stunden stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde zweimal mit Wasser und dann zweimal mit Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 48-51ºC getrocknet, um 8,30 kg (93 % Ausbeute) 4-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on zu liefern.
- B. Alternativ wurde eine Mischung aus 1,8 kg (7,18 mol) 1-(4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol, 2,25 Äquivalenten Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex und 8,6 l Methylenchlorid in Anwesenheit eines Überschusses von 19 l Dimethylsulfoxid und 9 l Triethylamin bei 20-35ºC 3 Stunden gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung mit 76 l Wasser und 34,4 l Hexan vereinigt. Das Produkt wurde isoliert, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet, um 1,48 kg (83 % Ausbeute) 4-(4-Chlorphenyl)-1-imidazol-1-yl)butan-2-on zu liefern.
- A. 12 kg (90,9 mol) R-Solketal wurden während 2 bis 3 Stunden unter mäßigem Kühlen (15-25ºC) so zu einer Lösung von 17,16 kg (90,1 mol) para-Toluolsulfonylchlorid in 15 l (14,7 kg, 185 mol) Pyridin bei 25ºC gegeben, daß die Temperatur der Reaktionsmischung auf 33-37ºC stieg und in diesem Bereich gehalten wurde. Die Reaktioxismischung wurde 3 Stunden bei 33-37ºC gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch DC (Essigsäureethylester/Hexan, 1:1) überwacht. 90 l Wasser und 198 l Essigsäureethylester wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zweimal in 72 l Toluol wieder gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 25,3 kg (97 % Ausbeute) S-Solketaltosylat zu liefern.
- B. Auf ähnliche Art und Weise, jedoch indem para-Toluolsulfonylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzt wird, wird S-Solketalmesylat hergestellt.
- A. 28 l (41,4 kg, 431 mol) Methansulfonsäure wurden zu einer Lösung von 16,0 kg (64,3 mol) 4-(4-Chlorphenyl)-1- imidazol-1-yl)butan-2-on in 69,5 l Methylexichlond gegeben, während die Temperatur der Reaktioxismischung bei 18-25ºC gehalten wurde. 23,0 kg (80,4 mol) S-Solketaltosylat wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei 18-25ºC gehalten wurde. Die Reaktioxismischung wurde auf 35-40ºC erwärmt und 3 Stunden gerührt und anschließend über Nacht bei 20-22ºC gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch DC (7 % CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; + 2 % NH&sub4;OH) überwacht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand auf 20-22ºC gekühlt. Der Rückstand wurde anschließend in 300 l Essigsäureethylester gelöst und auf 10ºC abgekühlt. Die Lösung wurde dann durch wäßriges Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 10-11) gestellt. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat über Nacht getrocknet. 3,661 l (57,5 mol) 70 %ige konzentrierte Salpetersäure wurden zu der Lösung gegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde bei 27-30ºC 1 bis 2 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit 70 l Essigsäureethylester gewaschen und bei 40-45ºC getrocknet, um 13,42 kg (38,6 % Ausbeute) des Nitrat-Salzes von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (Verbindung der Formel (Eb)) zu liefern. Die Mutterlaugen aus der Filtration wurden vereinigt und mit 50 %igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 9-10) gestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, während der Essigsäureethylester durch Isopropanol ersetzt wurde, bis die Kesseltemperatur 83ºC erreichte, der Gehalt an Essigsäureethylester im Bereich von 1,0 % bis 1,5 % lag, und das End-Volumen etwa 115 l betrug. Man ließ die Lösung 30 Minuten abkühlen, und wenn die Kristallisation nicht begonnen hatte, wurde die Lösung mit dem gewünschten Produkt angeimpft. Man ließ die Lösung bei 19-21ºC 1 bis 2 Stunden kristallisieren und filtrierte anschließend, wobei sich 9,26 kg (30,2 % Ausbeute) (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (Verbindung der Formel (Ea)) ergaben.
- B. Auf ähnliche Art und Weise, jedoch indem 4-(4- Chlorphenyl)-1-imidazol-1-yl)butan-2-on durch andere geeignet substituierte Verbindungen der Formel (B) ersetzt wird, werden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ea) und (Eb) hergestellt:
- Nitrat-Salz von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methansulfonyloxy)methyl-1,3- dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(methansulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
- Nitrat-Salz von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-chlormethyl-1,3-dioxolan; und
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-chlormethyl-1,3-dioxolan.
- C. Alternativ wurde eine Lösung von 1,5 kg (6,04 mol 4-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on in 35 l Methylenchlorid durch Destillation (azeotropes Trocknen) auf etwa 5,0 l eingeengt. Die Lösung wurde bei 35-40ºC 3 Stunden und dann über Nacht bei 20-22ºC mit 3,7 kg Methansulfonsäure und 2,2 kg (7,7 mol) S-Solketaltosylat behandelt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Produkt mit Methylenchlorid und Wasser gemischt und mit Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 12-13) gestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, eingeengt, und das Rohprodukt wurde aus Hexan kristallisiert. Man ließ die Aufschlämmung 1 Stunde bei 19-23ºC altern. Das Produkt (eine Verbindung der Formel (E)) wurde isoliert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. 2,6 kg des Produkts wurden in Ethanol gelöst und bei 4,0-43ºC 0,5-1,5 Stunden mit 0,35 l 70 %iger Salpetersäure behandelt. Das Nitrat-Salz von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan wurde isoliert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet (39 % Ausbeute). Die Mutterlaugen wurden vereinigt, mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 9-10) gestellt, und Ethanol wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in Methylexichlond extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase, welche über Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde eingeengt, und das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert; Impfkristalle des Produkts können, falls erforderlich, zugegeben werden. Man ließ die Aufschlämmung mindestens 1 Stunde bei 19-22ºC altern. Das Produkt, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (Verbindung der Formel (Ea)), wurde isoliert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet (31 % Ausbeute).
- D. Alternativ wurde eine Mischung aus 1,05 kg (4,22 mol) 4-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on, 0,9 kg para-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 14 l Toluol durch azeotrope Destillation getrocknet und mit 1,5 kg (5,24 mol) S-Solketaltosylat und 0,8 l n-Butanol in einem geeigneten Glasgefäß refluxiert. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung eingeengt, mit Triethylamin basisch (pH-Wert 9) gestellt und mit Essigsäureethylester und Wasser gemischt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, eingeengt und das Rohprodukt durch die Zugabe von 25 l Hexan bei 20-25ºC kristallisiert. Das Produkt wurde isoliert, mit Hexan gewaschen und in 20 l Ethanol gelöst, mit einem Überschuß von 0,29 l 70 %iger Salpetersäure behandelt und man ließ es 0,25-0,5 Stunden bei 20-22ºC altern. Das Nitrat-Salz von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfoxiyloxy)methyl-1,3-dioxolan wurde isoliert, mit Ethanol und Hexan gewaschen und getrocknet (43 % Ausbeute). Die Mutterlaugen wurden vereinigt und mit Triethylamin basisch (pH-Wert 9) gestellt und durch die Behandlung mit Holzkohle entfärbt. Ethanol wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester und Wasser gemischt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und das Produkt kristallisierte, falls erforderlich mit Hilfe von Impfkristallen des Produkts, aus 5 l Propanol. Man ließ die Aufschlämmung mindestens 1 Stunde bei 19-22ºC altern. Das Produkt, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (Verbindung der Formel (Ea)), wurde isoliert, mit Isopropanol und Hexan gewaschen und getrocknet (24 % Ausbeute).
- A. Eine Mischung aus 13,99 kg (25,9 mol) des Nitrat- Salzes von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan, 119 l (159 kg) Methylexichlond und 21,3 l Wasser wurde mit 2,28 l 50 %igem Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 10) gestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation auf etwa 42,8 l eingeengt, um eine Lösung der entsprechenden freien Base, d.h. (2R,4S)-trans-2(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan(Verbindung der Formel (Ec)), zu liefern. 16,7 kg (11,3 l, 173 mol) Methansulfonsäure wurden bei 15-25ºC zu dieser Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden bei 37-40ºC unter Stickstoff erhitzt, und man ließ sie über Nacht bei 20-22ºC rühren. Die Beendigung der Reaktion wurde durch DC (7 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; + 2 % NH&sub4;OH) überwacht. Das Methylexichlond wurde durch Destillation entfernt, um die entsprechende Mischung von Stereoisomeren, d.h. (2RS,4S)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (Verbindung der Formel (E)), zu liefern. 120 l (108 kg) Essigsäureethylester wurden zu dem Rückstand gegeben, und die resultierende Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 10) gestellt. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. 1,490 l (23,4 mol) 70 %ige konzentrierte Salpetersäure wurden zu der Lösung gegeben, und man ließ die resultierende Aufschlämmung bei 27-30ºC 1 bis 2 Stunden stehen. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit 28,5 l Essigsäureethylester gewaschen und bei 40- 45ºC getrocknet, um 5,43 kg (39,0 % Ausbeute) des Nitrat-Salzes von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (Verbindung der Formel (Eb)) zu liefern. Die Mutterlaugen aus der Filtration wurden vereinigt und mit 50 %igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 10) gestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, während der Essigsäureethylester durch Isopropanol ersetzt wurde, bis die Kessel- Temperatur 83ºC erreichte, der Gehalt an Essigsäureethylester im Bereich von 1,0 % bis 1,5 % lag, und das End-Volumen etwa 43,3 l betrug. Man ließ die Lösung 30 Minuten abkühlen, und wenn die Kristallisation nicht begonnen hatte, wurde die Lösung mit dem gewünschten Produkt angeimpft. Man ließ die Lösung bei 19-21ºC 1 bis 2 Stunden kristallisieren und filtrierte anschließend, wobei sich 4,58 kg (37,2 % Ausbeute) (2S,4S)-cis-2- (2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (Verbindung der Formel (Ea)) ergaben.
- B. Alternativ wurde eine Lösung von 1,1 kg (2,03 mol) des Nitrat-Salzes von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan in 8 l Methylexichlond und Wasser mit N-Methylmorpholin basisch (pH-Wert 9-10) gestellt; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit Hilfe von Toluol eingeengt. Das Produkt wurde mit 0,05 kg (0,17 mol) S-Solketaltosylat, 0,7 kg vorgetrockneter para-Toluolsulfonsäure, 5,5 l Xylol und 0,35 l n-Hexanol refluxiert. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung mit N-Methylmorpholin basisch gestellt und unter reduziertem Druck eingeengt; das Produkt wurde in Methylexichlond extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und in Ethanol gelöst und mit einem Überschuß von 0,26 l 70 %iger Salpetersäure behandelt. Das Produkt, das Nitrat-Salz von (2R,4S)-Lrans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfoxiyloxy)methyl-1,3-dioxolan, wurde isoliert, mit Ethanol und Hexan gewaschen und getrocknet (36 % Ausbeute). Die Mutterlaugen wurden vereinigt und mit Triethylamin basisch (pH-Wert 10) gestellt; Ethanol wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und das Produkt wurde mit Methylexichlond und Wasser gemischt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert. Man ließ die Aufschlämmung mindestens 1 Stunde bei 19-22ºC altern. Das Produkt, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan, wurde isoliert, mit Isopropaxiol und Hexan gewaschen und getrocknet (13 % Ausbeute).
- C. Alternativ wurde eine Lösung von 0,58 g (1,07 mmol) des Nitrat-Salzes von (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan in 5 ml Methylexichlond mit 2,5 ml 10 %igem Natriumhydroxid basisch (pH-Wert 10) gestellt. Die organische Phase wurde bis zur Trockene eingedampft, um 0,51 g eine cremefarbenen Feststoffes zu liefern. Der cremefarbene Feststoff wurde in 5,0 ml Methylexichlond gelöst, und 0,12 ml (1,1 mmol) Titantetrachlorid wurden zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei 40ºC 6 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 2,0 ml 10 %iges Natriumhydroxid und Wasser eingetragen und filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und durch Hexan ersetzt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, um 0,44 g eines cremefarbenen Produkts, d.h. die entsprechende Mischung der durch die Formel (E) dargestellten Stereoisomeren, zu liefern, welche 50 % einer Verbindung der Formel (Ea), d.h. (25,43)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan, und 50 % einer Verbindung der Formel (Eb), d.h. (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan, umfaßte.
- A. Eine Lösung von 3,98 kg (31,84 mol) para-Aminothiophenol in 26 l Aceton wurde zu einer Lösung von 12,7 kg (26,6 mol) (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol- 1-yl)methyl-4-(para-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan und 6,6 kg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 101 l Aceton gegeben. Die resultierende Lösung wurde 12-24 Stunden refluxiert. Die Beendigung der Reaktion wurde durch DC (7 % Methanol/Methylenchlorid, 2 % NH&sub4;OH) überwacht. Man ließ die Reaktionsmischuxig anschließend auf 30-35ºC abkühlen. 98,5 l Wasser wurden zugegeben, und das Aceton wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Man ließ die verbleibende Reaktioxismischung auf 20-25ºC abkühlen. 127 l Methylexichlond wurden zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 10-15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde entfernt und mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. 3,4 kg basisches Alumiumoxid wurden zugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde 1 Stunde gerührt. Das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Methylexichlond in dem Filtrat wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, während es durch Isopropanol ersetzt wurde, bis die Kessel-Temperatur 83ºC erreichte und das End-Volumen 76 l betrug. Man ließ die Lösung 30 Minuten abkühlen, und wenn die Kristallisation nicht begonnen hatte, wurde die Lösung mit dem gewünschten Produkt angeimpft. Man ließ die Lösung bei 20-22ºC über Nacht kristallisieren und filtrierte. Der resultierende Filterkuchen wurde mit Isqpropanol gewaschen, wobei sich 10,32 kg (90,2 % Ausbeute) (25,45)-cis-2-(2- (4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan ergaben.
- B. Auf ähnliche Art und Weise, jedoch indem p-Aminothiophenol durch andere geeignet substituierte Verbindungen der Formel (F) ersetzt wird, werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-acetamidoaminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(3-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(4-acetylpiperazino)phenyl)thio)methyl-1,3-dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(2-pyrrolidinophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(2-piperidinophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-nitrophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-propylaminocarbonylaminophenylthio)methyl-1,3- dioxolan;
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(4-formylpiperazino)phenylthio)methyl-1,3-dioxolan; und
- (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(4-propionylcarbonylpiperazino)phenylthio)methyl-1,3-dioxolan.
- Eine Mischung aus 10,3 kg (24,0 mol) (2S,4S)-cis-2-(2- (4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, 4,037 l (49,0 mol) konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure, 30,9 l Isopropanol und 1,33 l Wasser wurde in einem geeigneten Glasgefäß auf 60-70ºC erhitzt. Die resultierende Lösung wurde durch Filtration geklärt, auf 42-44ºC abgekühlt und durch die Zugabe von 154,5 l Aceton verdünnt. Die Aufschlämmung wurde auf 19-23ºC abgekühlt, und man ließ sie mindestens 2 Stunden kristallisieren. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit 41,2 l Aceton/Essigsäureethylester, 1:1, gewaschen und bei 53- 58ºC unter reduziertem Druck getrocknet, um 11,25 kg (93,4 % Ausbeute) des Dihydrochlond-Salzes von (25,45)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan zu liefern.
- Während die vorliegende Erfindung bezüglich der speziellen Ausführungsformen derselben beschrieben wurde, sollte von Fachleuten verstanden werden, daß vielfältige Änderungen durchgeführt und Äquivalente substituiert werden können, ohne den wahren Geist und Umfang der Erfindung zu verlassen. Zusätzlich können viele Modifikationen durchgeführt und Äquivalente substituiert werden, ohne den wahren Geist und Umfang der Erfindung zu verlassen. Zusätzlich können viele Modifikationen durchgeführt werden, um eine spezielle Situation, Material, Stoffzusammensetzung, Verfahren, Verfahrexisstufe oder -stufen dem Ziel, Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung anzupassen. Alle solche Modifikationen sollen innerhalb des Umfanges der hier beigefügten Patentansprüche liegen.
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I):
worin:
n 0, 1 oder 2 ist;
R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;
R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl
oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für Sauerstoff
oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert,
wobei R&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht
und R&sup7; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxycarbonyl steht; oder
R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino
bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls
an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup8; substituiert
ist, wobei R&sup8; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Amino steht;
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben;
wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
(1) Umsetzung der Verbindung der Formel (B):
mit einer Verbindung der Formel (D):
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht,
in Anwesenheit einer starken Säure, ausgewählt aus
der aus Alkansulfonsäuren, Arensulfonsäuren und
Lewis-Säuren bestehenden Gruppe, um eine Mischung
von Stereoisomeren zu liefern, die durch die
folgende Formel (E) dargestellt werden:
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht;
(2) Lösen der Mischung von Stereoisomeren, die durch
die Formel (E), wie oben definiert, dargestellt
werden, in einem Lösungsmittel und Behandlung der
resultierenden Lösung mit 0,5 bis 2,0
Mol-Äquivalenten konzentrierter Salpetersäure, um eine
Verbindung der Formel (Eb):
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht,
als Niederschlag zu liefern;
(3) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung
der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit
einer Base und Kristallisierenlassen der
resultierenden Mischung aus einem Lösungsmittel, um eine
Verbindung der Formel (Ea) zu liefern:
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht,
und
(4) Behandlung einer Verbindung der Formel (Ea), wie
oben definiert, mit einer Verbindung der Formel
(F):
worin
n 0, 1 oder 2 ist;
R¹ jeweils unabhängig für Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
steht;
R² Nitro oder -N(R³)R&sup4; bedeutet, wobei
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für
Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup5;
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder
-N(R&sup6;)R&sup7; repräsentiert, wobei R&sup6; für
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sup7;
für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxycarbonyl steht; oder
R³ und R&sup4; zusammen mit N Pyrrolidino,
Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino
bedeuten, wobei das Piperazixio gegebenenfalls
an der 4-Stellung durch -C(O)R&sup8; substituiert
ist, wobei R&sup8; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Amino steht;
in Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung der
Formel (I), wie oben definiert, zu liefern; und,
gegebenenfalls,
(5) Behandeln der so gebildeten Verbindung der Formel
(Eb) mit einer Base, um eine Verbindung der Formel
(Ec) zu liefern:
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht;
(6) Behandeln der so gebildeten Verbindung der Formel
(Ec) mit einer starken Säure, die aus der aus
Arensulfonsäuren, Alkansulfonsäuren und Lewis-
Säuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist, um die
Mischung der wie durch die Formel (E), wie oben in
Stufe (1) definiert, dargestellten Stereoisomeren
zu liefern, und gegebenenfalls Umwandlung einer
Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch
annehmbares Salz.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R&sup9; der Verbindungen (D) und (E) von Reaktionsstufe (1),
der Verbindung (Eb) von Reaktioxisstufe (2), der
Verbindung (Ea) von Reaktionsstufe (3) und gegebenenfalls
von (Ec) von Reaktioxisstufe (5) Tosylat bedeutet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die starke Säure von Reaktionsstufe (1)
Methansulfonsäure ist.
4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet&sub1; daß die resultierende Lösung von
Reaktionsstufe (2) mit 0,8 bis 1,0 Mol-Äquivalenten
konzentrierter Salpetersäure behandelt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, in welchem die
Verbindung der Formel (I1) eine Verbindung ist, in der n für
0 steht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, in dem die Verbindung der
Formel (I) eine Verbindung ist, in welcher:
R² sich in der 4-Stellung befindet und für -N(R³)R&sup4;
steht, wobei
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; und
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl
oder -C(Y)R&sup5; bedeutet, wobei Y für Sauerstoff
oder Schwefel steht und R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder -N(R&sup6;)R&sup7; darstellt,
wobei R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
repräsentiert und R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl repräsentiert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, in welchem die Verbindung der
Formel (I) eine Verbindung ist, in welcher:
R³ Wasserstoff darstellt; und
R&sup4; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y
für Sauerstoff steht und R&sup5; für Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C1-4-Alkoxy steht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, in welchem die Verbindung der
Formel (I) eine Verbindung ist, in der R&sup4; für Wasserstoff
oder Acetyl steht.
9. Verfahren nach Anspruch 8, in welchem es sich bei der
Verbindung der Formel (I) um (2S,4S)-cis-2-(2-(4-
Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)-methyl-4-(4-
aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan oder (2S,4S)-cis-
2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)-methyl-4-
(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan oder deren
Dihydrochlorid-Salz handelt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, weiter umfassend die
Herstellung der Verbindung der Formel (B), wobei die
Herstellung umfaßt die Behandlung einer Verbindung der
Formel (A)
mit Dimethylsulfoxid, das durch einen Komplex aus
organischer stickstoffhaltiger Base und Schwefeltrioxid
aktiviert wurde, in Anwesenheit einer organischen Base,
um die Verbindung der Formel (B) wie in Anspruch 1
definiert zu liefern.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I):
worin:
n 0 ist;
R² für -N(R³)R&sup4; steht, wobei R³ Wasserstoff bedeutet und
R&sup4; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y für
Sauerstoff steht und R&sup5; Methyl ist, oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben;
wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
(1) Umsetzung der Verbindung der Formel (B):
mit einer Verbindung der Formel (D):
worin R&sup9; für Tosylat steht, in Anwesenheit von
Methansulfonsäure, um eine Mischung von durch die
folgende Formel (E) dargestellten Stereoisomeren zu
liefern:
worin R&sup9; für Tosylat steht;
(2) Lösen der durch die Formel (E), wie oben definiert,
dargestellten Stereoisomeren in einem Lösungsmittel
und Behandlung der resultierenden Lösung mit 0,8
bis 1,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter
Salpetersäure, um eine Verbindung der Formel (Eb):
worin R&sup9; für Tosylat steht, als Niederschlag zu
liefern;
(3) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung
der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit
Natriumhydroxid und anschließendes
Kristallisierenlassen der resultierenden Mischung aus Isopropanol,
um eine Verbindung der Formel (Ea) zu liefern:
worin R&sup9; für Tosylat steht;
(4) Behandlung einer Verbindung der Formel (Ea), wie
oben definiert, mit einer Verbindung der Formel
(F):
worin
n 0 ist; und
R² für -N(R³)R&sup4; steht, wobei R³ Wasserstoff ist und
R&sup4; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup5; darstellt, wobei Y
Sauerstoff ist und R&sup5; Methyl ist;
in Anwesenheit von Kaliumcarbonat, um eine
Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zu
liefern; und, gegebenenfalls,
(5) Behandlung der so gebildeten Verbindung der Formel
(Eb) mit Natriumhydroxid, um eine Verbindung der
Formel (Ec) zu liefern:
worin R&sup9; für Tosylat steht;
(6) Behandlung der so gebildeten Verbindung der Formel
(Ec) mit Methansulfonsäure, um die durch die Formel
(E), wie oben in Stufe (1) definiert, dargestellte
Mischung von Stereoisomeren zu liefern; und weiter
gegebenenfalls die Umwandlung einer Verbindung der
Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
12. Verfahren nach Anspruch 11, weiter umfassend die
Herstellung der Verbindung der Formel (B); wobei die
Herstellung umfaßt die Behandlung einer Verbindung der
Formel (A)
mit Dimethylsulfoxid, das mit einem Trimethylamin-
Schwefeltrioxid-Komplex aktiviert wurde, in Anwesenheit
von Triethylamin, um die Verbindung der Formel (B) wie
in Anspruch 11 definiert zu liefern.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 11 oder 12, in welchem es
sich bei der so gebildeten Verbindung der Formel (I) um
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl-2-(imidazol-1-
yl)-methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan oder
dessen Dihydrochlorid-Salz handelt.
14. Verfahren zur Abtrennung einer Verbindung der Formel
(Ea):
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht, aus
einer Mischung von durch die folgende Formel (E)
dargestellten Stereoisomeren
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht; wobei
dieses Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
(a) Lösen der durch die Formel (E), wie oben definiert,
dargestellten Mischung von Stereoisomeren in einem
Lösungsmittel und Behandlung der resultierenden
Lösung mit 0,5 bis 2,0 Mol-Äquivalenten
konzentrierter Salpetersäure, um eine Verbindung der
Formel (Eb):
worin R&sup9; für Halogen, Tosylat oder Mesylat steht,
als Niederschlag zu liefern;
(b) Behandlung der aus der Herstellung der Verbindung
der Formel (Eb) resultierenden Mutterlauge mit
einer Base und Kristallisierenlassen der
resultierenden Mischung aus einem Lösungsmittel, um
eine Verbindung der Formel (Ea), wie oben
definiert, zu liefern.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
R&sup9; einer Verbindung der Formel (Ea), (Eb) und (E) Tosylat
bedeutet.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch
gekennzeichnet, daß die resultierende Lösung von Reaktionsstufe
(a) mit 0,8 bis 1,0 Mol-Äquivalenten konzentrierter
Salpetersäure behandelt wird.
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