DE69303807T2 - Verfahren zur Herstellung einer L-(-)Carnitin aus einem Abfallprodukt mit der gegengesetzter Konfiguration - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer L-(-)Carnitin aus einem Abfallprodukt mit der gegengesetzter Konfiguration

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DE69303807T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-(-)- Carnitin aus einer Ausgangsverbindung, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit einer Konfiguration aufweist, die der von L-(-)-Carnitin entgegengesetzt ist. Das Verfahren dieser Erfindung uberwindet die Nachteile von konventionellen Verfahren, die zunächst eine Ausgangsverbindung in ein achirales Zwischenprodukt, im allgemeinen Crotonbetain oder γ-Butyrobetain, umwandelt und dann das achirale Zwischenprodukt in L-(-)- Carnitin umwandelt. Das erfindungsgemäße Verfahren wendet D-(+)-Carnitin oder ein Derivat davon als Ausgangsverbindung an.
    • Diskussion des Standes der Technik
  • Carnitin umfaßt ein einzelnes Asymmetrie-Zentrum und existiert daher in Form von zwei Enantiomeren, die mit D-(+)-Carnitin und L-(-)-Carnitin bezeichnet werden. Von diesen wird nur L-(-)-Carnitin in lebenden Organismen gefunden, wo es als ein Vehikel zum Transport von Fettsäuren durch mitochondriale Membranen fungiert. Während L-(-)-Carnitin das physiologisch aktive Enantiomer ist, wird racemisches D,L-Carnitin konventinell als therapeutisches Mittel verwendet. Es wird nun festgestellt, daß D-(+)-Carnitin ein kompetitiver Inhibitor von Carnitinacyltransferasen ist und daß es den Gehalt an L-(-)-Carnitin im Herzmuskel und Skelettmuskel vermindert.
  • Es ist daher essentiell, daß nur L-(-)-Carnitin Patienten verabreicht wird, mit denen eine Hämodialyse-Behandlung oder Behandlung für Herzinsuffizienz oder Lipid-Metabolismus-Erkrankungen durchgeführt werden Das gleiche Erfordernis gilt für die therapeutische Verwendung von Acyl- Derivaten von Carnitin zur Behandlung von Erkrankungen des cerebralen Metabolismus, peripheren Neuropathien, peripheren vaskulären Erkrankungen und dgl. Diese Erkrankungen werden typischerweise mit Acetyl L-(-)-Carnitin und Propionyl L-(-)-Carnitin behandelt, die durch Acylierung von L-(-)- Carnitin erhalten werden.
  • Verschiedene chemische Vorgehensweisen wurden für die Herstellung von Carnitin im industriellen Maßstab vorgeschlagen. Leider sind diese Verfahren nicht stereospezifisch und erzeugen racemische Mischungen von D- (+)- und L-(-)-Isomeren. Es ist somit erforderlich, Auflösungsverfahren anzuwenden, um die enantiomeren Bestandteile des Racemates zu trennen.
  • Typischerweise wird die D,L-racemische Mischung mit einer optisch aktiven Säure reagiert (z.B. D-(-)-Weinsäure, D-(+)-Camphorsulfonsäure, (+)-Dibenzoyl-D-(-)-weinsäure, N-Acetyl-L-(+)-glutaminsäure und D-(+)- Camphorsäure), unter Erhalt von zwei Diastereomeren, die voneinander getrennt werden können. Bei dem klassischen Verfahren, das in dem US-Patent 4 254 053 offenbart ist, wird D-(+)-Camphorsäure als Auflösungsmittel einer racemischen Mischung aus D,L-Carnitinamid verwendet, unter Erhalt von D- (+)-Carnitinamid als Nebenprodukt und L-(-)-Carnitinamid, das durch Hydrolyse L-(-)-Carnitin ergibt.
  • Jedoch sind diese Auflösungsverfahren komplex und teuer und führen in allen Fällen zur Produktion von äquimolaren Mengen von L-(-)-Carnitin und D-(+)-Carnitin oder einem Vorläufer davon als Nebenprodukt, mit einer Konfiguration, die der von L-(-)-Carnitin entgegengesetzt ist. Mehrere mikrobiologische Verfahren wurden vor kurzem zur Herstellung von L-(-)-Carnitin über eine stereospezifische Transformation von achiralen Derivaten vorgeschlagen, die von den gewaltigen Mengen von D-(+)-Carnitin (oder einem Vorläufer davon, wie D-(+)-Carnitinamid) erhalten werden, die als Nebenprodukte bei der industriellen Produktion von L-(-)-Carnitin erzeugt werden.
  • Diese Verfahren basieren im allgemeinen auf der stereospezifischen Hydrierung von Orotonbetain in L-(-)-Carnitin und unterscheiden sich im wesentlichen durch den speziellen Mikroorganismus, der verwendet wird, um die interessierende Biotransformation zu vollenden. Siehe z.B. die Verfahren, die in EP 0 121 444 (HAMARI), EP 0 122 794 (AJINOMOTO), EP 0 148 132 (SIGMA-TAU), JP 6227568 (BIORU), JP 61067494 (SEITETSU), JP 61234794 (SEITETSU), JP 61234788 (SEITETSU), JP 61271996 (SEITETSU), JP 61271995 (SEITETSU), EP 0 410 430 (LONZA), EP 0 195 944 (LONZA), EP 0 158 194 (LONZA) und EP 0 457 735 (SIGMA-TAU) offenbart sind.
  • Auf der anderen Seite offenbart JP 62044189 (SEITETSU) ein Verfahren für die stereoselektive Erzeugung van L-(-)-Carnitin, wobei von γ-Butyrobetain ausgegangen wird, das wiederum enzymatisch von Crotonbetain erhalten wird.
  • All diese Verfahren haben mehrere Nachteile. Zunächst muß D-(+)- Carnitin in eine achirale Verbindung (Orotonbetain, γ-Butyrobetain) umgewandelt werden, bevor es als Ausgangsverbdinung bei all den oben erwähnten mikrobiologischen Verfahren verwendet werden kann.
  • Zusätzlich haben sich die mikrobiologischen Verfahren, die bisher vorgeschlagen wurden, für die Herstellung von L-(-)-Carnitin im industriellen Maßstab wegen des einen oder mehrerer der folgenden Gründe als nicht praktisch erwiesen.
  • (i) die Ausbeute von L-(-)-Carnitin ist extrem gering;
  • (ii) die Mikroorganismen müssen in einem teuren Nährmedium kultiviert werden;
  • (iii) die Mikroorganismen können nur geringe Konzentrationen [bis zu 2 bis 3 % (G/V)] von Crotonbetain tolerieren;
  • (iv) Nebenreaktionen treten auf, wie die Reduktion von Corotonbetain zu γ-Butyrobetain oder die Oxidation von L-(-)-Carnitin zu 3- Dehydrocarnitin. Diese Nebenreaktionen reduzieren die Endausbeute von L-(-)-Carnitin.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Demgemäß liegt ein Ziel dieser Erfindung darin, ein effizientes Verfahren zur Erzeugung von L-(-)-Carnitin aus einem Derivat von D-(-)- Carnitin anzugeben.
  • Das erfindungsgemaße Verfahren überwindet alle der obengenannten Nachteile der bekannten Verfahren, wodurch hohe Ausbeuten von L-(-)- Carnitin erhalten werden können, indem von einem Nebenprodukt ausgegangen wird, das eine Konfiguration hat, die der von L-(-)-Carnitin entgegengesetzt ist, ohne daß zunächst das Ausgangsnebenprodukt in ein achirales Zwischenprodukt umgewandelt werden muß.
    • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungen
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in dem folgenden Reaktionsschema erläutert:
  • Unter Bezugnahme auf das Reaktionsschema wird das D-(+)-Carnitinamidsalz 1, worin X irgend ein geeignetes Gegenion ist, in D-(+)-Carnitin 2 durch konventionelle Verfahren hydrolysiert (siehe z.B. JP 287065/1989).
  • X ist geeigneterweise ein Halogen, vorzugsweise Chlorid; Phosphat; Perchlorat; Metaperjodat; Tetraphenylborat; ein Alkylsulfonat mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Dodecylsulfonat; Trifluoroacetat; Tetrahalogenborat; Fumarat oder ein Alkylsulfat mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen.
  • D-(+)-Carnitin 2 wird dann in den Ester 3 umgewandelt, um die Carboxyl-Gruppe zu schützen. Geeignete Ester 3 sind solche, worin R&sub1; (1) eine gerade oder verzweigte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder (2) eine Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy-Gruppe ist, worin das Aryl ein monocyclisches oder bicyclisches Aryl ist und das Alkyl 1 bis Kohlenstoffatome hat. Geeignete monocyclische oder bicyclische Aryl-Gruppen umfassen 5 bis 12 Kohlenstoffatome und können wahlweise mit einer Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor; einer Nitro-Gruppe oder einer Amino-Gruppe substituiert sein. Geeignete Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy-Gruppen umfassen p-Methoxybenzyloxy, 1-Naphthalinmethoxy, 2- Naphthalinmethoxy und Diphenylmethoxy. Eine insbesondere bevorzugte Arylalkoxy-Gruppe ist Benzyloxy.
  • Die Veresterung von 2 zu 3 wird durch konventionelle Verfahren durchgeführt. Wenn z.B. R&sub1; Benzyloxy ist, wird die Herstellung von D-(+)- Carnitinbenzylester durchgeführt, wie in Biochim. Biophys. Acta (1967) 137:98, offenbart, worauf hierin Bezug genommen wird.
  • Der Ester 3 wird dann in das Acyl-Derivat 4 umgewandelt. Y-, das gleich sein kann wie X&supmin;, ist vorzugsweise ein Gegenion, das 4 eine Löslichkeit verleiht. OR ist eine Abspaltgruppe, worin R eine Alkylsulfonyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl, Trifluoracetyl, p- Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Brombenzolsulfonyl (Brosyl) und p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl) ist. Bevevorzugt wird die Alkylsulfonyl-Gruppe ausgewählt aus Methansulfonyl (Mesyl), Trifluormethansulfonyl (Triflyl), Nonafluorbutansulfonyl (Nonaflyl) und 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl). Mesyl ist insbesondere bevorzugt.
  • Die Acylierung von 3 zu 4 wird durch Reaktion des Esters 3 mit einem Acylierungs-Mittel RY durchgeführt, worin Y Halogen ist, oder worin RY selbst ein Anhydrid ist und worin R eine Acyl-Gruppe ist, wie oben definiert. Bevorzugt ist RY das Chlorid der ausgewählten Acyl-Gruppe.
  • Die Acylierungs-Reaktion wird geeigneterweise in Pyridin, Alkylpyridinen oder anderen basischen Lösungsmitteln wie Triethylamin oder in einer Mischung eines wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittels wie Acetonitril oder Methylenchlorid mit einer Base wie Pyridin, Lutidin, Picolin oder Polyvinylpyridin durchgeführt.
  • Das Acylierungs-Mittel wird geeigneterweise mit Verhältnissen im Bereich von 1:1 bis 1:10, vorzugsweise 1:3 zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Temperaturen zwischen 0ºC und 50ºC für 1 bis 24 h gehalten. Die Verbindung 4 wird durch Ausfällung mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylether oder Hexan isoliert und durch Auflösen in Wasser und Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel gereinigt.
  • Die Carboxyl-Gruppe wird in die Verbindung 4 über bekannte Verfahren zurückgebracht, unter Erhalt von Acyl-D-(+)-carnitin 5. In einigen Fällen wird die Verbindung 4 nach Erfordernis einer Hydrierung unterworfen.
  • Die Hydrierung von 4 wird geeigneterweise in einer wäßrigen Lösung bei pH 2 bis 4 oder in Methanol bei 0 bis 25ºC für 1 bis 8 h bei 1 bis 4 Wasserstoffatomosphären (1,013 - 4,053 x 10&sup5; Pa) in der Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators wie 5 % oder 10 % Pd/C durchgeführt. Acyl-D-(+)- carnitin 5 kann durch Abfiltrieren des Katalysators und Lyophilisieren oder Konzentrieren der wäßrigen Lösung isoliert werden.
  • Acyl-D-(+)-carnitin 5 wird dann in das Lacton 6 von L-(-)-Carnitin umgewandelt. Die Lactonisierung wird geeigneterweise in einer wäßrigen basischen Umgebung durchgeführt: entweder mit NaHCO&sub3; (Verhältnis 1:1) oder mit einem AMBERLITE IRA-402 (hergestellt von Rhom & Haas Co., Deutschland) basischen Harz, aktiviert in HCO&sub3;&supmin;-Form, oder mit einem LA&sub2;-Harz (Rohm & Haas). Das Lacton wird durch Verdampfen der wäßrigen Lösung oder durch Ausfällen als ein Salz (z.B. als Tetraphenylborat oder Reineckat) isoliert.
  • Schließlich wird das Lacton 6 geeigneterweise in das innere Salz von L-(-)-Carnitin 7 umgewandelt. Das Lacton wird in Wasser aufgelöst, und die resultierende Lösung wird mit einer Base wie NaHCO&sub3; (Verhältnis 1:1) für 8 bis 24 h behandelt.
  • L-(-)-Carnitin kann geeigneterweise von den Salzen, die von dem X&supmin;- Anion gebildet werden, von dem Überschuß, falls vorhanden, des Acylhalogenides, von Pyridin und dgl. durch Chromatographieren der wäßrigen Lösung auf einem stark sauren Harz wie IR 120 (Rohm & Haas), durch Eluieren mit Wasser und dann mit NH&sub4;OH oder alternativ zunächst Eluieren auf einem stark basischen Harz wie AMBERLITE IRA 402 (Rohm & Haas), das in OH-Form aktiviert ist, und danach auf einem schwach sauren Harz wie AMBERLITE IRC-50 (Rohm & Haas) gereinigt werden.
  • Es sollte verstanden werden, daß, obwohl das oben offenbarte Verfahren der Klarheit wegen als eine Sequenz von sechs verschiedenen Arbeitsschritten beschrieben wurde, das entsprechende industrielle Verfahren nur aus vier Schritten besteht. Wenn das erfindungsgemäße Verfahren als industrielles Verfahren durchgeführt wird, kann der Acyl-D- (+)-carnitinester 4 direkt in das innere Salz von L-(-)-Carnitin 7 ohne Isolierung entweder des Acyl-D-(+)-carnitins 5 oder des Lactons 6 umgewandelt werden.
  • Tatsächlich wird der Ester von Acyl-D-(+)-carnitin 4 hydriert, und der Hydrierungs-Katalysator wird abfiltriert. Die resultierende wäßrige Lösung wird auf einen pH 7 bis 9, vorzugsweise 8 bis 9 eingestellt und bei diesem pH-Wert für 30 bis 50 h gehalten, unter Erhalt von L-(-)-Carnitin. L-(-)-Carnitin, das somit erhalten ist, wird durch Entfernung der Salze durch Behandlung mit sauren und basischen Harzen gereinigt.
  • In dem folgenden Beispiel, das eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beschreibt, wurden die Zwischenverbindungen 4, 5 und 6 isoliert, um so diese vom physikochemischen Standpunkt her erschöpfend zu charakterisieren, so weit diese Zwischenverbindungen neue Verbindungen sind.
  • Es wird jedoch dem Fachmann der organischen Synthese klar sein, daß das industrielle Verfahren nur die folgenden Schritt umfaßt:
  • (a) Hydrolyse von D-(+)-Carnitinamid 1 zu D-(+)-Carnitin 2;
  • (b) Veresterung von D-(+)-Carnitin 2 zu dem Ester 3, zum Schützen der Carboxyl-Gruppe;
  • (c) Acylierung der Hydroxyl-Gruppe des Esters 3 mit einem Acylierungs-Mittel RY, worin Y ein Halogen ist oder worin RY selbst ein Anhydrid ist, mit der anschließenden Bildung einer Abspaltungsgruppe OR, worin R die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, unter Erhalt des Esters 4 von D-(+)-Carnitin; und
    • Umwandlung von 4 in das innere Salz von L-(-)-Carnitin 7.
  • In dem folgenden Beispiel werden die Umwandlung von D-(+)- Carnitinamid in D-(+)-Carnitin und die Umwandlung der zuletztgenannten Verbindung in den Ester 3 der Kürze wegen und weil diese Umwandlungen durch Verfahren durchgeführt werden können, die jedem Fachmann der organischen Synthese bekannt sind, nicht beschrieben.
  • Unter Bezugnahme auf die Zahlenangaben der in dem Reaktionsschema gezeigten Verbindungen werden in dem Beispiel die kleinen Buchstaben "a", "b" und "c" verwendet, um anzuzeigen: X&supmin; = Perchlorat, Chlorid bzw. Methansulfonat.
    • Beispiel Herstellung von Methansulfonyl-D-(+)-carnitinbenzylesterperchlorat (4a)
  • Methansulfonylchlorid (25,77 g, 225 mmol) wurde in den Zeitraum von 5 min zu einer Lösung aus D-(+)-Carnitinbenzylesterperchlorat (24,4 g; 75 mmol) in wasserfreiem Pyridin (100 ml), gekühlt in einem Eisbad, gegeben. Am Ende der Zugabe wurde die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur 1 h und 45 min lang gehalten. Die Lösung wurde dann in einen Erlenmeyer-Kolben, der 500 ml Et&sub2;O enthielt, unter Rühren gegossen.
  • Das durch Dekantieren von Et&sub2;O erhaltene ölige Präzipitat wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) aufgenommen, die Lösung wurde mit 2 N HCl (4 x 5 ml), gesättigter Lösung von NaCl (1 x 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
  • Nach der Verdampfung der organischen Phase wurden 22 g eines amorphen Feststoffes erhalten. Ausbeute 70 %. Differentialthermoanalyse: Es zersetzt sich bei etwa 180ºC.
  • [α]25D = + 20,0º (c = 1 % MeOH).
  • TLC = Silicagel
  • Eluent = CHCl&sub3;/MeOH/iPrOH/H&sub2;O/AcOH 42 / 28 / 7 / 10,5/10,5
  • Rf = 0,5
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;ClNO&sub5;S
  • C % H % N % Cl %
  • berechnet: 41,91 5,63 3,25 8,25
  • gefunden: 41,81 4,72 3,28 8,10
  • ¹H-NMR ((CD&sub3;)&sub3;CO) δ: 7,45 - 7,30 (m, 5H, aromatisch); 5,71 - 5,62 (m, 1H, -CHOMs); 5,20 (s, 2H, -CH&sub2;Ph); 4,24 - 4,02 (m, 2H, -CH&sub2;N&spplus;Me&sub3;); 3,47 (s, 9H, -N&spplus;Me&sub3;O; 3,30 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub3;-); 3,20 (2H, d, -CH&sub2;COO&supmin;).
  • ¹³C-NMR ((CD&sub3;)&sub3;CO) δ: 169,413; 136,685; 129,153; 71,902; 67,496; 54,683; 39,387; 38,640.
  • IR (KB r) = ν(cm&supmin;¹) 1735 (-C=O); 1341 und 1174 (CH&sub3;SO&sub3;-).
  • HPLC:
  • Säule = Nucleosil 5-SA; Durchmesser = 4 mm; Länge = 200 mm
  • Eluent = CH&sub3;CN/KH&sub2;PO&sub4; 50 nm (65/35) pH = 3,5 mit H&sub3;PO&sub4;
  • Flußrate = 0,75 ml/min
  • Retentionszeit = 9,35 min
  • Detektor = RI Waters 410
    • Herstellung von Methansulfonyl-D-(+)-carnitinbenzylesterchlorid (4b)
  • 18,3 g (42,6 mmol) Methansulfonyl D-(+)-Carnitinbenzylesterperchlorat wurden in 300 ml CH&sub3;OH und einigen ml CH&sub3;CN (bis zur vollständigen Auflösung) aufgelöst. Die somit erhaltene Lösung wurde durch AMBERLYST A-21 Harz (300 g), aktiviert durch Perkolieren von 1N HCl, anschließend H&sub2;O bis zur Neutralität und schließlich CH&sub3;OH durch diese, perkoliert. Nach einer Methanol-Verdampfung wurden 15,5 g eines festen Produktes erhalten.
  • Ausbeute: quantitativ
  • Differentialthermo-Analyse: es zersetzt sich bei etwa 150ºC.
  • [α]25D = + 22,6º (c = 1 % MeOH).
  • TLC = Silicagel
  • Eluent = CHCl&sub3;/MeOH/iPrOH/H&sub2;O/AcOH 42 / 28 / 7 / 10,5/10,5
  • Rf = 0,5
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;ClNO&sub5;S
  • C % H % N % Cl %
  • berechnet (+3,3 % Di-H&sub2;O): 47,62 6,76 3,70 9,37
  • gefunden: 47,88 7,52 3,77 9,04
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ: 7,50 - 7,45 (m, 5H, aromatisch); 5,70 - 5,62 (m, 1H, -CHOMs); 5,40 - 5,30 (m, 2H, -CH&sub2;Ph); 4,03 - 3,72 (m, 2H, -CH&sub2;N&spplus;Me&sub3;); 3,25 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub3;-); 3,22 (s, 9H -N&spplus;Me&sub3;); 3,15 (2H, d, -CH&sub2;COO&supmin;).
  • ¹³C-NMR (D&sub2;O) δ: 172,789; 137,950; 131,695; 73,929; 70,651; 56,831; 41,475; 40,920
  • IR (pur) = ν(cm&supmin;¹) 1734 (-C=O); 1340 und 1174 (CH&sub3;SO&sub3;&supmin;).
  • HPLC:
  • Säule = Nucleosil 5-SA; Durchmesser = 4 mm; Länge = 200 mm
  • Eluent = CH&sub3;CN/KH&sub2;PO&sub6; 50 mM (65/35) pH = 3,5 mit H&sub3;PO&sub4;
  • Flußrate = 0,75 ml/min
  • Retentionszeit = 9,41 min
  • Detektor = RI Waters 410
    • Herstellung von Methansulfonyl-D-(+)-carnitinperchlorat (5a)
  • 10 % Pd/C (300 mg) wurden zu einer Lösung aus Methansulfonyl-D-(+)- carnitinbenzylesterperchlorat (3,0 g; 7 mmol) in CH&sub3;OH (50 ml) gegeben.
  • Die resultierende Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 45 psi (219,7 kg/m²) in einer Parr-Anlage für 4 h unter Rühren gehalten. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden 2,3 g eines weißen festen Produktes erhalten.
  • Ausbeute: quantitativ
  • Differentialthermo-Analyse: beginnende Zusammensetzung bei etwa 170ºC.
  • [α]25D = + 19,6º (c = 1 % MeOH).
  • TLC = Silicagel
  • Eluent = CHCl&sub3;/MeOH/iPrOH/H&sub2;O/AcOH 42 / 20 / 7 / 10,5/10,5
  • Rf = 0,15
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub3;ClNO&sub9;S
  • C % H % N % Cl %
  • berechnet: 28,28 5,34 4,12 10,34
  • gefunden: 28,78 5,34 4,15 10,23
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ: 5,68 - 5,59 (m, 1H, -CHOMs); 4,05 - 3,75 (m, 2H, -CH&sub2;N&spplus;Me&sub3;); 3,33 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub3;-); 3,27 (s, 9H -N&spplus;Me&sub3;); 3,15 - 3,00 (m, 2H, -C &sub2;COOH).
  • ¹³C-NMR (D&sub2;O) δ: 175,192; 74,423; 70,838; 56,971; 41,662; 40,774.
  • IR (KBr) = ν(cm&supmin;¹) 1731 (C=O); 1340 und 1174 (CH&sub3;SO&sub3;-).
  • HPLC:
  • Säule = Nucleosil 5-SA; Durchmesser = 4 mm; Länge = 200 mm
  • Eluent = CH&sub3;CN/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM (65/35) pH = 3,5 mit H&sub3;PO&sub4;
  • Flußrate = 0,75 ml/min
  • Retentionszeit = 11,33 min
  • Detektor = RI Waters 410
    • Herstellung von Methansulfonyl-D-(+)-carnitinchlorid (5b)
  • 10 % Pd/C (500 mg) wurden zu einer Lösung aus Methansulfonyl-D-(+)- carnitinbenzylesterchlorid (5,1 g; 13,9 mmol) in H&sub2;O (60 ml), mit 1 N HCl auf pH 4 angesäuert, zugegeben. Die resultierende Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 45 psi (219,7 kg/m²) in einer Parr-Anlage für 4 h unter Rühren gehalten.
  • Der Katalysator wurde abfiltriert und die wäßrige Lösung lyophilisiert, unter Erhalt von 3,8 g eines weißen festen Produktes.
  • Ausbeute: quantitativ
  • Differentialthermo-Analyse: es zersetzt sich bei etwa 150ºC.
  • [α]25D = + 29,5º (c = 1 % H&sub2;O).
  • TLC = Silicagel
  • Eluent = CHCl&sub3;/MeOH/iPrOH/H&sub2;O/AcOH 42 / 20 / 7 / 10,5/10,5
  • Rf = 0,15
  • Elementaranalyse für C&sub5;H&sub1;&sub8;ClNO&sub5;S
  • C % H % N % Cl %
  • berechnet: 34,84 6,58 5,10 12,86
  • gefunden: 35,37 6,82 5,24 12,45
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ: 5,70 5,60 (m, 1H, -CHOMs); 4,06 - 3,75 (m, 1H, -CH&sub2;N&spplus;Me&sub3;); 3,33 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub3;&spplus;); 3,27 (s, 9H -N&spplus;Me&sub3;); 3,15 - 3,00 (m, 2H, -C &sub2;COOH).
  • ¹³C-NMR (D&sub2;O) δ: 175,326; 74,530; 70,851; 56,964; 41,668; 40,914.
  • IR (KBr) = ν(cm&supmin;¹) 1720 (C=O); 1335 und 1175 (CH&sub3;SO&sub3;-).
  • HPLC:
  • Säule = Nucleosil 5-SA; Durchmesser = 4 mm; Länge = 200 mm
  • Eluent = CH&sub3;CN/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM (65/35) pH = 3,5 mit H&sub3;PO&sub4;
  • Flußrate = 0,75 ml/min
  • Retentionszeit = 11,38 min
  • Detektor = RI Waters 410
    • Herstellung des Lactons von L-(-)-Carnitinchlorid (6b)
  • NaHCO&sub3; (0,46 g, 5,4 mmol) wurde zu einer Lösung aus Methansulfonyl-D- (+)-carnitinchlorid (1,5 g; 5,4 mmol) in H&sub2;O (25 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rühren für 20 h gehalten. Die Lösung wurde dann lyophilisiert, der Rest mit CH&sub3;CN aufgenommen und der nicht aufgelöste Feststoff abfiltriert. Nach der Lösungsmittelverdampfung wurden 0,98 g der Zielverbindung erhalten.
  • Ausbeute: quantitativ
  • TLC = Silicagel
  • Eluent = CHCl&sub3;/MeOH/iPrOH/H&sub2;O/AcOH 42 / 28 / 7 / 10,5/10,5
  • Rf = 0,1
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ: 5,33 - 5,24 (m, 1H, -CHOCO-); 3,96 - 3,88 (m, 3H, -CH&sub2;N&spplus;Me&sub3;, -C HCOO-); 5,53 - 3,44 (m, 1H, -CH COO-); 3,24 (s, 9H, -N&spplus;Me&sub3;).
  • ¹³C-NMR (D&sub2;O) δ: 172,428; 70,671; 68,094; 56,991; 41,394.
  • IR (KBr) = ν(cm&supmin;¹) 1850 (C=O).
  • HPLC:
  • Säule = Nucleosil 5-SA; Durchmesser = 4 mm; Länge = 200 mm
  • Eluent = CH&sub3;CN/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM (65/35) pH = 3,5 mit H&sub3;PO&sub4;
  • Flußrate = 0,75 ml/min
  • Retentionszeit = 19,23 min
  • Detektor = RI Waters 410
    • Herstellung des Lactons von L-(-)-Carnitinmethansulfonat (6c)
  • Eine wäßrige Lösung aus Methansulfonyl-D-(+)-carnitinchlorid (1,5 g; 5,4 mmol) wurde durch ein IRA-402 Harz (30 g), aktiviert zur HCO&sub3;&supmin;-Form und gekühlt auf 5ºC, perchloriert, wobei mit Wasser bei 5ºC bis zur vollständigen Elution (kontrolliert durch TCL) eluiert wurde. Das Eluat wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach der Verdampfung der wäßrigen Lösung wurden 1,3 g eines rohen Produktes, das mit CH&sub3;CN aufgenommen wurde, erhalten. Die Verdampfung des organischen Lösungsmittels ergab 1 g eines weißen Feststoffes.
  • Ausbeute: 80 %
  • Differentialthermo-Analyse: beginnende Zersetzung bei 160ºC.
  • [α]25D = + 24,7º (c = 1 % MeOH).
  • TLC = Silicagel
  • Eluent = CHCl&sub3;/MeOH/iPrOH/H&sub2;O/AcOH 42 / 28 / 7 / 10,5/10,5
  • Rf = 0,1
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub5;S
  • C % H % N %
  • berechnet 40,16 7,16 5,85
  • gefunden: 39,61 7,13 5,77
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ: 5,35 - 5,25 (m, 1H, -CHOCO-); 3,98 - 3,89 (m, 3H, -CH&sub2;N&spplus;Me&sub3;, -C HCOO-); 3,54 - 3,46 (m, 1H, -CH COO-); 3,26 (s, 9H, -N&spplus;Me&sub3;); 2,81 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub3;-).
  • ¹³C-NMR (D&sub2;O) δ: 172,428; 70,671; 68,094; 56,991; 45,320; 41,394.
  • IR (KBr) = ν(cm&supmin;¹) 1835 (C=O).
  • HPLC:
  • Säule = Nucleosil 5-SA; Durchmesser = 4 mm; Länge = 200 mm
  • Eluent = CH&sub3;CN/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM (65/35) pH = 3,5 mit H&sub3;PO&sub4;
  • Flußrate = 0,75 ml/min
  • Retentionszeit = 19,48 min
  • Detektor = RI Waters 410
    • Herstellung des inneren Salzes von L-(-)-Carnitin (7) von dem Lacton von L-(-)-Carnitinmethansulfonat (6c)
  • NaHCO&sub3; (0,34 g; 4 mmol) wurde zu einer Lösung des Lactons von L-(-)- Carnitinmethansulfonat (0,96 g; 4 mmol) in H&sub2;O (20 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 20 h lang gehalten. Die Lösung wurde dann durch AMBERLITE IR-120-Harz (20 g) perkoliert, wobei zunächst mit Wasser bis zur Neutralität zur Entfernung von Methansulfonsäure und dann mit 2%iger wäßriger NH&sub3;-Lösung eluiert und das Eluat gesammelt wurde, bis zur vollständigen Elution des inneren Salzes von L-(-)-Carnitin (kontrolliert durch TLC).
  • Nach der Verdampfung der wäßrigen Lösung wurden 0,64 g des inneren Salzes von L-(-)-Carnitin erhalten.
  • Alternativ wurde die Reaktionsmischung durch IRA-402-Harz (20 g), zur OH&supmin;-Form aktiviert, durch Elution mit H&sub2;O bis zur Neutralität perkoliert. Das Eluat wurde dann durch IRC-50-Harz (20 g) bis zur vollständigen Elution des inneren Salzes von L-Carnitin perkoliert (durch TLC kontrolliert). Nach Verdampfung der wäßrigen Lösung wurden 0,64 g des inneren Salzes von L-(-)- Carnitin erhalten.
  • Ausbeute: quantitativ
  • Der enantiomere Überschuß (e.e.) wurde durch das folgende HPLC- Verfahren untersucht, nachdem L-(-)-Carnitin mit einem chiralen Reagens derivatisiert war. Als chirales Reagens wurde (+)-1-(9- Fluorenyl)ethylchloroformiat (FLEC) verwendet.
  • Säule: Nova-pak C&sub2;&sub8;(4 µ)-Kartusche
  • Länge: 100 mm
  • Durchmesser: 5,0 mm
  • Eluent:
  • Lösung A: 5 mM Tetrabutylammoniumhydroxid (TBA&spplus; OH&supmin;),
  • 50 mM KH&sub2;PO&sub4; 75 ml
  • Acetonitril 25 ml
  • mit 1N KOH auf pH 7 gebracht
  • Lösung B: Acetonitril 75 ml
  • 5 mM KH&sub2;PO&sub4; 25 ml
  • Elutionsprogramm:
  • Zeit % A % B
  • 0 100 0
  • 15 100 0
  • 16 0 100
  • 22 0 100
  • 23 100 0
  • 30 Ende
  • Detektor = Perkin-Elmer-Fluorimeter
  • Anregung = 260 nm
  • Schlitz = 10 nm
  • Emission = 315 nm
  • Schlitz = 5 nm
  • L-(-)-Carnitin wurde zuvor mit FLEC durch das folgende Verfahren derivatisiert:
  • 50 µl L-(-)-Carnitin-Lösung (hergestellt durch Auflösen von 10 mg Carnitin in 50 ml 50 mM TBA&spplus;OH&supmin;, mit konzentrierter H&sub3;PO&sub4; auf pH 7 gebracht) und 200 µl Lösung, bestehend aus 1 ml FLEC in 3 ml Aceton, wurden unter Rühren bei 80ºC 20 min lang gehalten.
  • Die Lösung wurde gekühlt, und 4 ml der Lösung A wurden dazugegeben, 5 µl der resultierenden Lösung wurden injiziert.
  • L-(-)-Carnitin K¹ = 5,79
  • D-(+)-Carnitin K¹ = 4,82, abwesend.
  • e.e = L-D/L+D x 100 = 100 %
    • Herstellung des inneren Salzes von L-Carnitin (7) aus Methansulfonyl- D-carintinchlorid (5b)
  • NaHCO&sub3; (0,46 g; 5,4 mmol) wurde zu einer Lösung aus Methansulfonyl-D- carnitinchlorid (1,5 g, 5,4 mmol) in H&sub2;O (25 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 20 h gehalten. Weiterhin wurde NaHCO&sub3; (0,46 g; 5,4 mmol) dann zugegeben, und die Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für weitere 20 h gehalten. Die Zielverbindung wurde wie zuvor für die Isolierung von 7 aus 6b beschrieben isoliert.
  • L-Carnitin wird aus Methansulfonyl-D-carnitin durch Bildung des Lactons 6 erhalten, wie durch NMR, HPLC, IR und TLC-Analyse bewiesen wird, die mit einer Probe durchgeführt werden, erhalten durch Lyophilisieren eines Teils der Lösung 20 h nach der ersten NaHCO&sub3;-Zugabe.

Claims (11)

1. Verfahren zu Erzeugung van L-(-)-Carnitin aus D-(+)-Carnitinamid, umfassend:
(a) Hydrolysierung eines Salzes von D-(+)-Carnitinamid 1 der allgemeinen Formel
worin X&supmin; irgendein Gegenion ist unter Erhalt von D-(+)-Carnitin 2
(b) Veresterung des D-(+)-Carnitins 2 zu einem Ester 3 der allgemeinen Formel
worin R&sub1; (i) eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder (ii) eine Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy- Gruppe ist, worin die Aryl-Gruppe eine monocyclische oder bicyclische Aryl- Gruppe ist, umfassend 5 bis 12 Kohlenstoffatome, und die Alkyl-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und worin die Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy-Gruppe wahlweise mit einer Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, einer Nitro- Gruppe oder einer Amino-Gruppe substituiert sein kann;
(c) Acylierung des Esters 3 in ein Acyl-Derivat 4 der allgemeinen Formel
worin
Y&supmin;, das gleich ist wie X&supmin; oder davon verschieden ist, ein Gegenion ist, das 4 eine Löslichkeit verschafft, und worin OR eine Abspaltgruppe ist, worin R ausgewählt ist aus einem Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl, Trifluoracetyl, p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Brombenzolsulfonyl (Brosyl) und p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl);
durch Reaktion von 3 mit einem Acylierungsmittel der Formel RY, worin Y ein Halogen ist oder worin RY ein Anhydrid ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer organischen Base in einem basischen Lösungsmittel oder in zumindest einem inerten, organischen Lösungsmittel bei 0 bis 50ºC für 1 bis 24 h;
(d) Umwandlung der COR&sub1;-Gruppe des Acyl-Derivates 4 in eine Carboxyl-Gruppe, unter Erhalt eines Acyl-D-(+)-carnitins 5 der Formel
(e) Lactonisierung des Acyl-D-(+)-carnitins 5 in ein Lacton 6 von L-(-)-Carnitin der Formel
durch Behandlung von 5 in einer basischen Umgebung, und
(f) Umwandlung des Lactons 6 in L-(-)-Carnitin durch Behandlung von 6 in einer basischen Lösung und Isolierung des inneren Salzes von L-(-)-Carnitin.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt (d) die Hydrierung des Acyl-Derivates 4 in einer wäßrigen Lösung bei pH 2 - 4 bei 0 - 25ºC für 1 - 8 h bei 1 - 4 Wasserstoffatmosphären (1,013 - 4,053 x 10&sup5; Pa) in der Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators umfaßt.
3 Verfahren nach Anspruch 1, worin die Schritte (d), (e) und (f) als ein einzelner Schritt ohne Isolierung der Zwischenverbindungen 5 und 6 durchgeführt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin
X&supmin; ein Halogen, Phosphat, Perchlorat, Metaperjodat, Tetraphenylborat oder Alkylsulfonat mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub1; Benzyloxy ist; und
R Methansulfonyl (Mesyl),
Trifluormethansulfonyl (Triflyl), Nonafluorbutansulfonyl (Nonaflyl) oder 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl) ist.
5. Ester von Acyl D-(+)-Carnitin der Formel 4
worin
Y&supmin; irgend ein Gegenion ist;
R&sub1; (i) eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder (ii) eine Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy-Gruppe ist, worin das Aryl ein monocyclisches oder bicyclisches Aryl ist und das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wahlweise substituiert mit Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Amino; und
R ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl, Trifluoracetyl, p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Brombenzolsulfonyl (Brosyl) oder p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl) ist.
6. Ester nach Anspruch 5, worin
R&sub1; Benzyloxy und
R Methansulfonyl (Mesyl), Trifluormethansulfonyl (Triflyl), Nonafluorobutansulfonyl (Nonaflyl) oder 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl) sind.
7. Ester nach Anspruch 5, worin
Y&supmin; Perchlorat, Chlorid oder Methansulfonat und
R Methansulfonyl sind.
8. Acyl-D-(+)-Carnitin der Formel 5
worin Y&supmin; irgendein Gegenion ist und
R ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl, Trifluoroacetyl, p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Brombenzolsulfonyl (Brosyl) oder p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl) ist.
9. Acyl-D-(+)-carnitin nach Anspruch 8, worin R Methansulfonyl (Mesyl), Trifluoromethansulfonyl (Triflyl), Nonafluorobutansulfonyl (Nonaflyl) oder 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl) ist.
10. Lacton von L-(-)carnitin der Formel 6
worin Y&supmin; irgendein Gegenion ist.
11. Lacton nach Anspruch 10, worin Y&supmin;ein Halogen, Sulfat, Phosphat, Perchlorat, Metaperjodat, Tetraphenylborat oder Alkylsulfonat ist.
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