DE2514653A1 - Verfahren zum auftrennen des racemischen gemisches von d- und 1-2-amino-1- butanol in die optisch aktiven isomeren - Google Patents
Verfahren zum auftrennen des racemischen gemisches von d- und 1-2-amino-1- butanol in die optisch aktiven isomerenInfo
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- DE2514653A1 DE2514653A1 DE19752514653 DE2514653A DE2514653A1 DE 2514653 A1 DE2514653 A1 DE 2514653A1 DE 19752514653 DE19752514653 DE 19752514653 DE 2514653 A DE2514653 A DE 2514653A DE 2514653 A1 DE2514653 A1 DE 2514653A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Nippon Soda Company, Ltd. No.2-1, Ohtemachi 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo - Japan
betreffend:
Verfahren zum Auftrennen des racemischen Gemisches von
d- und 1-2-Amino-1-butanol in die optisch aktiven Isomeren
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum «Isolieren
von d-2-Amino-1-butanol und 1-2-Amino-1-butanol durch Auftrennen
des Gemisches der optischen Isomeren d-2-Amino-1-butanol und l-2-Amino-1-butanol unter Verwendung von d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexacarbonsäure
oder 1-N-Benzoyltrans-2-aminocyclohexancarbonsäure.
Zur Durchführung der Erfindung wird das Gemisch aus d- und l-2-Amino-1-butanol abwechselnd mit d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
behandelt.
Die beiden optisch aktiven Isomeren d- und 1-2-Amino-ibutanol
werden in guter Reinheit und mit zufriedenstellenden Ausbeuten erhalten. 2-Amino-1-butanol wird als Zwischenprodukt
bei der Synthese von gewissen Verbindungen mit
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therapeutischer Aktivität verwendet, wie in der US-PS 3 176 040 beschrieben. Für diese Synthese wird die d-Form
bevorzugt. 2-Amino-1-butanol wird weiterhin bei der Synthese von oberflächenaktiven Mitteln, Vulkani-'·
sationsbeschleunigern und allgemein für Arzneimittel verwendet. ·
Das zweite Kohlenstoffatom von 2-Amino-1-butanol ist
asymmetrisch; die Verbindung tritt daher in zwei optisch aktiven Isomeren auf: -
1. der Dextro-Form, d- oder (+)-Form, die die Ebene des polarisierten Lichtes nach rechts dreht und
2. der Laevo-Form, 1- oder (-)-Form,. die die Ebene des
polarisierten Lichtes nach links dreht.
Beide Formen sind in gleichen Mengen in den racemischen
oder nicht aufgespaltenen Gemischen vorhanden und werden als dl-Form von 2-Amino-1-butanol bezeichnet; dies ist
die Form des handelsüblichen Produktes.
Das Aufspalten - von racemischem 2-Amino-1-butanol
■ in die optisch aktiven Isomeren wurde bereits in folgenden Druckschriften beschrieben:
1. Unter Verwendung von !-Weinsäure in GB-PS 1 188 185,
J. Am. Chem. Soc, 76 2801 (1954), Chimia 23 399 (1969),
HU-PS 157 225 (1970).
2. Unter Verwendung von 1-Glutaminsäure in ES-PS 357
(1970) und -
3. unter Verwendung von 1-Mandelsäure in EeV, ChIm. Acta,
26 929 (1943).
Es hat sich jedoch als sehr schwierig erwiesen, selektiv die Säureadditionssalze von entweder· d- oder 1-2-Amino-1-butanol mit
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~3" 25H653
l-¥einsäure, 1-Glutaminsäure.oder 1-Mandelsäure aus den
Lösungen zu isolieren, weil sich die Löslichkeiten der Säure-salze der beiden Isomeren d- und l-2-Amino-1-butanol
nur sehr wenig voneinander unterscheiden. Außerdem, sind die Salze von d- und l-2-Amino~1-butanol mit diesen
Säuren stark hygroskopisch, so daß sich die Salze auch aus diesem Grunde schwer abtrennen und außerdem nur
schwer handhaben lassen. Deshalb v/erden die optisch aktiven Isomeren getrennt voneinander nur in mäßiger Ausbeute
und zudem nicht mit hoher optischer Reinheit erhalten. Dies sind Nachteile der bekannten Verfahren, die alle mit
natürlich vorkommenden Säuren arbeiten. Im Gegensatz hierzu sind die erfindungsgemäß als Aufspaltungsmittel
vorgeschlagenen d- und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäuren
synthetische Produkte.
Verfahren zum Aufspalten von d,l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
wurden in folgenden Druckschriften beschrieben: Bull.Chem. Soc. Japan, _43 2230
(1970) und Journal of Synthetic Organic Chemistry Japan, _28 866 (1970).
Es hat sich nun gezeigt, daß d- und l-2~Amino-1-butanol
aus dem racemischen Gemisch der beiden Verbindungen gut isoliert werden können, wenn man die optischen Isomeren
unter Verwendung von d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
oder l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
aufspaltet bzw. trennt und wenn man weiterhin diese beiden Säuren alternativ einsetzt; die
angestrebten optischen Isomeren werden mit sehr hoher optischer Reinheit und in zufriedenstellenden Ausbeuten
erhalten.Jßeim erfindungsgemäßen Verfahren bilden sich
die beiden Salze von d- und 1-2-Amino-i-butanol mit d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure,
wenn das Racemat und die d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
in bestimmten Lösungsmitteln gelöst werden;
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das erhaltene Salz aus d-2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyltrans-2-aminocyclohexancarbonsäure
kristallisiert aus der Lösung auf Grund seiner geringen Löslichkeit aus, während
das Salz aus l-2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
in Lösung verbleibt, da es im Lösungsmittel gut löslich ist, mit anderen Worten: es besteht
ein merklicher Unterschied in der Löslichkeit der beiden Säureadditionssalze von d- und 1-2-Amino-1-butanol.
Das Auskristallisieren des Salzes aus d-2-Amino-1-butanol
und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure kann
durch Impfen der Lösung mit Kristallen des gleichen Salzes
beschleunigt werden. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische
Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol,
Amylalkohol und Hexanol; polare Lösungsmittel wie Acetonitril und Nitromethan; unpolare Lösungsmittel wie Benzol
und Toluol, sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel; vorzugsweise werden Propanol, Butanol,
Amylalkohol und Acetonitril verwendet, insbesondere n-Butanol.
.
Wasserfreie Alkohole wie Propanol, Butanol oder Amylalkohol, insbesondere wasserfreies Butanol werden besonders
vorteilhaft im-Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet.
■ ■■...·
Das auskristallisierte Salz aus d-2-Amino-1-butanol und
d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure wird abfiltriert;
in der Mutterlauge verbleibt das Additionssalz mit 1-2-Amino-1-butanol. Das abfiltrierte auskristallisierte
Salz kann noch durch wiederholtes· Umkristallisieren aus dem verwendeten Lösungsmittel weiter
gereinigt werden. . .
Das optisch aktive Isomer d-2-Amino-1-butanol wird dann
erhalten* indem "
- 5 - ■ ' · 509 8 41/105 1
-t& 221
- 5 - 2SU853
16 d-N-Benzoyl-träöS-2-äinInöcyGlöhe3Cäncäfboiisäüi*6 in
Form Unlöslicher Kristalle abgetrennt wird mittels
doppelter Umsetzung ihres MtiMönssälzes; mit 6-2*
Aminö-i-butänoi siit liner Mineralsäure wie Salzsäure
oder Schwefelsäure und
2; ein Alkalihydroxidwie Natriumhydroxid* Bariumhydroxid
oder Calciumhydroxid zu der sj-erbleiben&en Mutterlauge»
die d-2-Amino-1*butanbl enthält -, zugegeben wird* üa daria
die Mineralsäure zu rieiiträiisieren oder indem die Mutterlauge Äit ein§m ionenaustäufeciiierharz "in einer Säule behandelt wird* ■ -.·""■
In der beim Abtrennen ties Additionssälzefe aus ö-2-Amino-1
-butanoi und d^r-Senzoyi^^rans-S-aMnoGycloheÄänfeärbön*·
säure zurtickbleibfenden Mutterlauge Verbleibt das Additionssalz
aus l-2-AÄino^1 *butanol unä d-W-Bön^^öyi-trait's^2*3ώ1ηο-cyciohexattearbxMiBaurej
es kann duf^ek Ztögä%e von $ÜÄeralsäure
nach Einengen der ffeAteriauge durch &bziefcfett #es
Lösungsmittels unter irerminäertifeÄ &iäök in i*-2*teih©»-i*·
butänol Und 'd-ii-Benzoyl--traÄS'~2^ .
saure getrennt wei*den» Die uni-5sliche Ä-Ä-Benzoyi-trans-2-afeinöcyclohexahcaiJbiönsäur%
· i;äilt aus xMä wird .äbfil*
triertf das l-2^Minb-i^43utanöl %Mm ^iureih Zugabe von
Alkalihydroxid oder durch Behandeln mit einem -Iöhenaus- -.-.
taUseherharz in einer Säule isoliert Werden* Die optischer
Reinheit des erhÄlteneh 1-2-Amihb-^-butaiäol betl^iigt etwa
30 MS
in dom %r$ind^a^Bgem^ßen Aui&tr^iaiuiigsv^rfahr^en -unter alterniefeftder
¥er*wfenctoeQ^ γοη
imd l-ii-
di«_ öp^ti&c&e llei*öieit von 3Ö bis
des obigen 1-2-Amihö-i-butanbl ÖU^dh Zuptb* Von ra&ftm'i-Echem
d,l-2-Aihiiio^i^butan-öa. «at B Ms 5Ö $, v6t*ägäw*iöe
auf i'5 bis '25 % %ingestieiltv Darauf wenden äi«öes Aufgestellte ßemisch Ad l-N~^nzoy!-trä^
im Löstingeaittel -geiSisti, wöraui ^a's ^Sa
i
*·6"
ORIGINAL INSPECTED
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und. l-M
cyelöhexaneärbönsäure aus kristallisiert. Die Mutter>lauge
enthalt gelögt das Salz aus d.-2-Ämino-t-butaaol und
l-N-Benzoyl-trans^S-amlnocycliohexaiacarboiisäure sowie
eine klein© Menge von niefot auBkristallisiertem 1-2- -..
toinö-1-butanol / l-N-BeiiEoyl-trans-2-aminocyGlo-;· :.
Bas sehr rein© l-a-itoliiö-i-bütajioJ: wird aus . sfei&ea ... -.
- JUiditionSsals mit l-M-Ben^oyl-traia:S-2-aiaiaoeyclo»
hexaneafbonsäure durch die gleiche doppelte. Vms&bzwig:
(vrie oben bescM*leben) mit anschlie^^ender Ifeutralisation
erhalten und isoliert» Die an d-S^ifflino-i'-butangl reiche
Form kann aucli aus dem entsprechenden Salz der 1-U-Benzöyl-trans-2-aain©cyelöhe3canoarb|>nsäiar-e
in der .Mutterlauge, erhalten 'werden, mit Hilfe des gleichen Verfahrens
der doppelten IMsetzung., Neutralisation und Isolierung»
ßas erhaltene d-^öri^
die ^optlselre ftelsheit
die ^optlselre ftelsheit
3ji der vorliegenden Besichrelbung vm%.--&&w ibe;ige.fi%ten-.
Zelchiitmg bedeutet: d-relches ^
daß die d^ferii; im ßbei'S'Chuß Wd&? -die; l-i'oim Im ;ίρ
der beiden ICsoiGerem.'vorLlegti -ebenso- bede:utet ■ l-relches
S-^üöino-i-öütaiGtöl^ dall dl©: X-För^ üfeer Mjz AmP&xw. im. ■
Gemisch
optische ßeinlielt ir©n $0 bis ;i?© % .des d-2-'featanol
^iird dgrch Zugabe ^des mc^miseikeia d,
auf 3 bis^ 50.'%* m^zogswelzse mz£ ^-5"bis 25 ■%■
Darauf itfird d^N^enÄoya-^rans^S
2iü. den ieingestoll-ben ^Siemis^h Im
gegeben^ wsitaiif -dais d~2-iA.mItr©-i1 -ferfcanolLsalZ -der
aus
ORIGINAL INSPECTED $ΦΙΙ41 / 1 Ö S 1
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.*. 25H653
Nach dem Abfiltrieren,taschen mit Lösungsmittel und
Trocknen kann das hochreine d-2~Amino-1-butanol aus seinem Salz mit d-N-Benzoyl-trans-2-aminoeyclOhexancarbonsäure
durch doppelte Umsetzung unter Verwendung von Mineralsäure, anschließende Neutralisation mit
Alkalihydroxid und fraktionierte Destillation gewonnen werden.
Das 2-Amino-1-butanol mit niederer optischer Reinheit
für die 1-Förm in der Mutterlauge wird in einem nächsten
Verfahren nach Isolieren mit Hilfe der gleichen Arbeitsweise verwendet. .
Durch Wiederholen des obigen Verfahrensganges können d-2-Amino-1-butanol und 1-2-Amino-1-butanol aus dem
racemibchen Gemisch von d- und l-2-Amino-1- butanol isoliert werden durch Trennen der optischen Isomeren
unter alternierender Verwendung von d- und 1-N-Benzoyltrans-2-aminocyclohexancarbonsäure.
Diese Verfahren sind in dem Fließschema der beigefügten Zeichnung näher
erläutert. Eine ausgezeichnete Ausbeute jeweils von d-2Amino-1-butanol und 1-2-Amino-i-butanol mit hohem
Reinheitsgrad wird auf diese Weise erhalten^ Da weiterhin sowohl d- als auch l-N-Benzoyl-trans-2-aminooyclohexancarbonsäure
quantitativ zurückgewonnen werden und die optische Reinheit dieser Auftrennungsmittel nicht
verringert wird, können sie wieder eingesetzt werden, wodurch die optisch aktive Säure erhalten bleibt.
Das erfindungGgemäße Verfahren wird In seinen wesentlichen
Zügen durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben:
0 9 8 4 1/10
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"/ . 25H653
MI-CO-/ \ |'H2
(d-trans) I II I \ / + (a,l)CH^CH9-CH-CH9OH
\^C00H ^ 2 2
(D (kristal.)
NH2
Lösungsmittel (d-trans )| H J V '/ χ Cd)CH3CH2-CH-CH9OH
(HD
NH2 + (d-trans)ΓΐΊ J^ \ / χ (I)CH3CH2-CH-CH9OH
(IV) (gelöst in der Mutterlauge)
NH9
(III) + HCl (d)CH3CH2-CH-CH2OH χ HCl + (I)
(V)
(V) + NaOH Cd)CH3CH2-CH-CH2OH + NaCl
(VI)
Beim erfindungsgemäßen Auftrennungsverfahren werden zumindest
0,5 Mol, vorzugsweise 1 Mol d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure/Mol
d,l-2-Amino-1-butanol eingesetzt.
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Im obigen Verfahren besitzen sowohl die d- als auch die l-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure so überlegene
Eigenschaften, daß sie sich ausgezeichnet zum
Trennen der optischen Isomeren eignen und weiterhin leicht bei der doppelten Umsetzung der jeweiligen Salze mit
d- und 1-2-Amino-butanol l kristallisieren;
weiterhin kristallisieren auch das Salz aus d-2-Amino-1-lDutanol
und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
und das Salz aus 1-2-Amino-i-butanol und 1-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
leicht und sind zudem nicht hygroskopisch, d- und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsaure
werden auch verwendet, um die Racemate
anderer Aminoalkohle wie Menthol und Ephedrin aufzutrennen ; außerdem eignen sie sich in vorteilhafter
Weise für die Auftrennung von Aminosäuren wie Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystin,
Methionin, Phenylalanin, Tyrosin und Lysin.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher
erläutert.
Zu 15 ml wasserfreiem n-Butanol wurden 4,25 g (0,0475
Mol) d,l-2-Aminp-1-butanol-Racemat und 11,0 g (0,045 Mol)
20 d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure (o£-r>
+45,0, c= 0,67, Äthanol) zugegeben und das Gemisch unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt.
Nachdem alles in Lösung gegangen war, wurde die Lösung bei Raumtemperatur (etwa 20°C) stehengelassen und dann
mit 0,1 g kristallisiertem Salz aus d-2-Amino1-butanol und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure (oL D + 34,0,
c= 1,0, Äthanol) beimpft, um die Kristallisation zu beschleunigen. Nach 4 h wurde der kristalline Niederschlag des
Salzes aus d-2-Amino-i-butanol und d-N-Beiizoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
abzentrifugiert, mit wenig
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Acetonitril gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6 g entsprechend 80 ?o;oGD'+ 33,8, c= 1,0, Äthanol. Die Verbindung
wurde durch Umkristallisieren aus einem 1 : 1 Gemisch aus n-Butanol und Acetonitril gereinigt: Ausbeute
5,0 g, *£q7+ 34,0, c= 1,0, Äthanol.
5,0 g (0,0149 Mol) des.jsrhaltenen Salzes
wurden in 10 ml Wasser
gelöst und zum Abtrennen der d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
mit 2,5 ml (0,015 Mol) 6n-Salzsäure versetzt, wodurch der pH-Wert der Lösung auf 3
eingestellt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Das Filtrat wurde zur Trockne
eingedampft und dadurch 1,9 g rohes HCl-SaIz von d-2-Amino-1-butanol
erhalten.
Das rohe d-2-Amino-butanol-hydrochlorid wurde in 2 ml
Wasser und 2,5 ml (0,095 Mol) 6n-Natronlauge gelöst;
anschließend wurde Wasser aus der erhaltenen Lösung abdestilliert unter einem verminderten Druck von 30 mmHg.
Der Rückstand wurde mit 2ml Äthanol versetzt und das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert. Diese Maßnahme
wurde dreimal wiederholt.
Schließlich wurde, aus der erhaltenen Äthanollösung das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen; erhalten wurden 1,1 g d-2-Amino-1-butanol mit Kp 79 bis
S0°C/12 mm Hg. Ausbeute 55 Ji;^5+ 11,2, (c= 5, Äthanol);
optische Reinheit 88 bis 90 %.
Zu 20 ml wasserfreiem Isoamylalkohol wurden 4,25 g (0,0475 Mol) racemisches d,l-2-Amino-1-butanol und 11,0 g (0,075
Mol) d-N-Benzoyl-trans^-aminocyclohexancarbonsäure, oC^ +
45,0 (c= 0,67, Äthanol) gegeben und das Gemisch unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Nachdem sich alles
gelöst hatte, wurde die Lösung bei Raumtemperatur (etwa 200C) über Nacht stehengelassen und dann mit 0,1 g Kristallen
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des Salzes aus d-2-Amino-1-butanol-und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohe:xancarbonsäure,c£
~ + 34,0 (c= 1,0, Äthanol), beimpft. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet
und die erhaltene Verbindung wie dort beschrieben gereinigt. Erhalten wurde 1,0 g d-2-Amino-1-butanol;
Ausbeute 50 %;φ&+ 11,2 (c= 5, Äthanol); optische Reinheit
38 bis 90 %.
Es wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet mit 1000 ml Acetonitril, 2,7 (0,030 HoI) d,l-2-Ämino-1-butanol~Racemat und
7,4 g (0,029 Mol) d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexan-Garbonsäure.
Erhalten wurden 0,75 g d-2-Amino-1-butanol; Ausbeute
?o
55,5 $£,c6q +
55,5 $£,c6q +
88 bis 89 %.
55,5 $£,c6q + 11,1 (c= 5, Äthanol); optische Reinheit
4,25 g (0,0475 KoI) d,l-2-Amino-1-butanol-Racemat und
11,0 g (0,075 Mol) d-R-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
wurden in 45 ml wasserfreiem n-Butanol gelöst. Die Lösung wurde mit 150 ml Acetonitril versetzt,
mit 0,1 g Kristallen Salz aus d-2-Amino-1 -butanol und
d-H-3enzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure beimpft
und über Wacht bei 200C stehen gelassen. Das Gemisch
wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und die erhaltene Verbindung gereinigt.
Erhalten wurden 1,1 g d-2-Amino-1-butanol, Ausbeute 54,6 %;oLq5+ 11,2 (c= 5, Äthanol).
35, 2 g (0,4 Mol) d,l-2-Amino-1-butanol-Racemat und 44,4 g
(0,18 Mol) d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
wurden zu 40 ml wasserfreiem n-3utanol gegeben und das
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Gemisch auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nachdem alles in Lösung gegangen war, wurde die Lösung mit etwa
0,1 g Kristallen Salz aus dr-2-Amino-i.-butanol und d-N-Benzoyl-trans^-aminocyclohexancarbonsäure
beimpft und abkühlen gelassen. Das ausgefallene Salz ., Ausbeute 36 g, aus d-2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyl-trans-
20 2-aminocyclohexancarbonsäure, oi-n + 33,2, wurde aus einem
1 : 1 Gemisch aus n-Butanol und Acetonitril umkristallisiert. Darauf wurde das Verfahren gemäß Beispiel 1 wiederholt
und auf diese Weise 6,5 g d-2-Amino-1-butanol erhalten;
Ausbeute 40,5 %,d.^0+ 11,1 (c= 5, Äthanol).
1) 37,4 g (0,42 Mol) d,l-2-Amino-1-butanol-Racemat und 98,8 g (0,40 Mol) d-N-Benzoyl-trans-2-aininocyclohexan-
20
carbonsäure,«?^ + 45,0 (c= 0,67, Äthanol), wurden zu 136,2 g wasserfreiem n-Butanol gegeben und das Gemisch auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nachdem alle Feststoffe vollständig in Lösung gegangen waren, wurde die erhaltene Lösung mit 0,1 g ,Salz aus d-2-Amino-1-butanol. und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure, qC -n + 34,0 (c= 1,0, Äthanol), beimpft und über Nacht bei Raumtemperatur (etwa 200C) stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abzentrifugiert,. mit Benzol enthaltend 10 % n-Butanol und mit Benzol gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 38,2 g entsprechend einer Ausbeute von 56,83 % Salz aus d-2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure, öl ^0+ 33,1 (c= 3, Äthanol).
carbonsäure,«?^ + 45,0 (c= 0,67, Äthanol), wurden zu 136,2 g wasserfreiem n-Butanol gegeben und das Gemisch auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nachdem alle Feststoffe vollständig in Lösung gegangen waren, wurde die erhaltene Lösung mit 0,1 g ,Salz aus d-2-Amino-1-butanol. und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure, qC -n + 34,0 (c= 1,0, Äthanol), beimpft und über Nacht bei Raumtemperatur (etwa 200C) stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abzentrifugiert,. mit Benzol enthaltend 10 % n-Butanol und mit Benzol gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 38,2 g entsprechend einer Ausbeute von 56,83 % Salz aus d-2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure, öl ^0+ 33,1 (c= 3, Äthanol).
Nach Umkristalliseren aus einem 1 : 1 Gemisch aus 75 g
n-Butanol und Acetonitril erhielt man 30,4 g gereinigtes d-2-Amino-1-butanolsalz der d-N-Benzoyl-trans-2-amino-
PO
cyclohexancarbonsäure; Ausbeute 45,23 %\&γ. + 34,0 (c=
3, Äthanol).
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~ 13 " 25H653
Das Filtrat und die Waschlösung wurden zur Trockne eingedampft und dadurch 105,8 g 1-reiches Salz aus 2-Amino-1-butanol
■ a-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclöhexancarbonsäure,
oG + 28,5 (c= 3, Äthanol) erhalten. Die Salze wurden
in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 55 ml (0,33 Mol) 6n-Salzsäure auf pH-Wert 3 eingestellt; es fiel d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
aus, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Filtrat und Waschlösung wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und dadurch 41,5 g (0,33 Hol) rohes Salzsäuresalz
des 1-reichen 2-Amino-1-butanol erhalten. Das Hydrochlorid wurde in 50 ml Wasser gelöst und mit 55 ml
(0,33 Mol) 6n-Natronlauge versetzt; anschließend wurde unter vermindertem Druck bei 30 mm Hg Wasser abdestilliert.
Der Rückstand wurde dreimal mit 20 ml Äthanol exti*ahiert;
aus der erhaltenen Lösung wurde unter vermindertem Druck das Äthanol abgezogen und der Rückstand destilliert.
Es wurden 25 g 1-reiches 2-Amino-1-butanol erhalten mit
Kp 79 bis 79,5°C/12 mm Kg.^L^0- 3,2 (unverdünnt); optische
Reinheit der 1-Form 32 %.
2) Die optische Reinheit von 32 % für das erhaltene 1-reiche
2-Amino-1-butanol wurde durch Zugabe von racemischem
d,l-2-Amino-1-butanol auf 21 % eingestellt.
Das eingestellte Gemisch von d,l-2-Amino-1-butanol (37,4 g,
0,42 Mol) und 98,8 g (0,40 Mol) l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäurejok-pj
-46,0 (c= 0,67, Äthanol), wurden zu 120 g wasserfreiem n-Butanol gegeben; das Gemisch
wurde unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich alles gelöst hatte. Die Lösung wurde abkühlen gelassen
und dann mit etwa 0,1 g Kristallen dos Salzes aus 1-2-Amino-1-butanol
und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure,p6
p, - 34,0 (c= 1s0, Äthanol) beimpft und mehrere stunden
stehen gelassen. Nach beendeter Auskristallisation
- 14 509841/1051
14 1A-46 221
25U653
wurde das gleiche Verfahren wie oben unter 1) beschrieben
wiederholt und dadurch 72,5 g Salz aus 1-2-Amino-1 -butanol
und l-N-Benzoyl-trans^-aminocyclohexancarbonsäure
erhalten? Ausbeute 89,2 %;<jL^°- 33,8 (c= 3, Äthanol).
Die Verbindung wurde aus einem 1 : 1 Gemisch aus n-Butanol
und Acetonitril umkristallisiert; man erhielt 61,5 g gereinigtes Salz entsprechend einer Ausbeute von 75,7 %',
et D - 33,8 (c= 3, Äthanol). Aus der Mutterlauge und der
Waschlösung wurden 75 g d-reiches Salz aus 2-Amino-1-butanoi und l-K-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure erhalten.
Das gleiche Verfahren wie oben wurde wiederholt, wodurch 17,-9 g d-reiches 2«Araino~1-butanol mit Kp 79
bis 79,5°C/12 ram PJg erhalten wurden.; optische Reinheit
der d-Form 43 %.
3) Die optische Reinheit von 43 % für das obige, d-reiche
2-Amino-1-butanol- wurde durch Zugabe von racemischem
dyl~2-Amino-1-butanol auf 17,5 % eingestellt» Das eingestellte
Gemisch aus d^1-2-Amino-1-butanol (3794 g
oder 0s42 Mol) und 98s,8 g (O9 40 Mol) zurückgewonnene
d-W-Benzoyl-traii8-2-aminooyclohexancarbonsäure wurden
zu 113 g wasserfreiem n-Butanol gegeben| das Gemisch
wurde unter Rühren auf dem Dampfbad bis zurvollständigen Lösung erhitzt und die Lösung anschließend abkühlen gelassene
Darauf wurden0£, 1 g Impfkristalle des Salzes ausfd»2-Amino-1
-butanol1111 d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
zugegeben und das Ganze mehrere h stehengelassen. Nach beendeter- Kristallisation wurde das gleiche
Verfahren wie oben unter 1) wiederholt und dadurch
46, 0 g gereinigtes d-2-Amino-1-butanolsalz der d-H-Benzoyltrans-2-aminocyclohexancarbonsäure
nach Umkristallisieren erhalten; Ausbeute 70 #;Ο&^0+ 33,8 (c= 3, Äthanol)» Aus
der Mutterlauge und der Waschlösung wurden 80 g 1-reiches Salz
2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocycloliexancarbonsäure
erhaltene Das gleiche Verfahren wie oben unter 1) beschrieben wurde wiederholt und dadurch 21,3 g
1-reiches 2-Amino-1-butanol mit Kp0 79 bis 80°C/12 mm Hg
erhalten;d> n - 3S6| optische Reinheit der l-B'orm 36 %a
509841 /1051
- 15 -
1A-4D 221
- 15 - 25H653
Das 1-reiche 2-Amino-1-butanol wurde zur Herstellung von
(reinem) 1-2-Amino-1-butanol verwendet, indem das gleiche
Verfahren wie oben unter 2) durchgeführt wurde, nachdem die optische Reinheit der 1-Form von 36 % auf 20 % eingestellt
worden war.
4) Die vereinigten 86,4 g Salze aus d-2-Amino-1-Iratanol und
d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure, die oben
unter 1) und 3) erhalten worden waren, wurden in 100 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe
von 83,3 ml 6n-Salzsäure auf 3 eingestellt. Es fiel d-I'J-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure aus; die
Kristalle wurden abzentrifugiert, gewaschen und getrocknet.
Filtrat und Waschlösung wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und dadurch 32,5 g salzsaures Salz von d-2-Amino-1-butanol
erhalten, das in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 43,3 ml 6n-Natronlauge versetzt;
anschließend wurde Wasser unter vermindertem Druck von 30 mm Hg abdestilliert. Der Rückstand wurde dreimal mit
20 ml Äthanol extrahiert und schließlich aus dem erhal tenen Extrakt das Äthanol unter vermindertem Druck abgezogen;
der Rückstand wurde destilliert. Erhalten.wurden 19,4 g d-2-Amino-1-butanol mit Kp 79 bis 79,5°C/12 mm Hg.
20
Ausbeute 84,8 c/o;dj, + 9,18 (unverdünnt), optische Reinheit
der d-Form 92 bis 94 %.
5) Das Verfahren gemäß 4) wurde wiederholt mit 61,5 g 1-2-Amino-1-butanolsalz der zurückgewonnenen 1-N-Benzoyltrans-2-aminocyclohexancarbonsäure;
erhalten wurden 13,6 g l-2-Amino-1-butanol;o6D - 9,2 (unverdünnt), optische
Reinheit der 1-Form 92 bis 94 %.
Der Vergleich zeigt, daß die Arbeitsweise gemäß Beispiel 6 vorteilhafter ist als die Arbeitsweise gemäß den Beispielen
1 bis 5, in denen d- und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
unabhängig voneinander eingesetzt
S09841/1051 - 16 -
werden. Die Ausbeute an d-2-Amino-1-butanol im Beispiel 6,
in^welchem die beiden d- und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäuren
alternierend verwendet werden, macht über 70 % aus, in den Beispielen 1 bis 5 hingegen
nur etwa 50 ^.
Die beigefügte Zeichnung erläutert schematisch das erfindungsgemäße
Verfahren zum Auftrennen eines racemischen Gemisches aus d- und l-2-Amino-1-butanol mit alternierender
Anwendung von d- und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure.
Die in der Zeichnung verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutung:
dl-AMB; dl-2-Amino-1-butanol
d-AMB; d-2-Amino-1-butanol
d-reich-AMB; d-reiches-2-Amino-i-butanol
d-Säure; d-n-Benzoyl-trans~2-aminocyclohexancarbonsäure
d-Säure . d-AI-IB; Salz aus d-2-Amino-1 -butanol und d-N-
Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
d-AM3 . HCl; d-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid d-Säure,1-reich-AMB; Salz aus 1-reichem 2-Amino-1-butanol
und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
1-reich-AMB.HCl; 1-reiches.2-Amino-1-butanol-hydrochlorid
1-reich-AMB; 1-reiches 2-Amino-1-butanol
1-Säure.d-reich-AMB; Salz aus d-reichem 2-Amino-1-butanol
und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclo-
hexancarbonsäure
d-reich-AMB.HCl; d-reiches 2-Arnino-1-butanol-hydrochlorid
1-Säure; l-N-3enzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
1-Säure.1-AMB; Salz aus 1-2-Amino-1-butanol und 1-N-
Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure
1-AMB.HCl; l-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid
509841/1051
Claims (3)
- Patentansprüche■1.; Verfahren zum Auftrennen eines racemischen Gemisches von d,1-2-Amino-1-butanol in die optisch aktiven Isomeren mit Hilfe einer optisch aktiven Carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mittel zum Trennen der Isomeren d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure unabhängend voneinander oder alternierend verwendet, aus den erhaltenen Additionssalzen durch Zugabe einer Mineralsäure die d- oder l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure in Freiheit setzt und ausfällt," die vorhandene Mineralsäure in der Mutterlauge durch Zugabe von Alkalihydroxid neutralisiert und das Wasser abdestilliert, den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und nach Verjagen des Lösungsmittels das d- bzw. 1-2-Amino-2-butanol durch Destillieren isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Isoamylalkohol, n-Butanol und/oder Acetonitril, jeweils wasserfrei verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man bei alternierendem Einsatz von d- und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure zunächst das Salz aus d-2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure ausfällt und hieraus das d-2-Amino-1-butanol isoliert,das in der Mutterlauge nach der ersten Ausfällung verbliebene Salz aus 1-2-Amino-1-butanol und d-N-Benzoyltrans-2-aminocyclohexancarbonsäure durch Einengen abtrennt und hieraus 1-2-Amino-1-butanol mit einer optischen Reinheit von 30 bis 70 % isoliert,509841/1051— 2 —11-46 221die optische Reinheit von 30 bis 70 % des erhaltenen 1-2-Amino-1-butanol durch Zugabe von racemischem d,l-2-Amino-1-butanol auf 15 bis 25 % einstellt, das Gemisch mit l-N-Benzoyl-trans-2~aminocyclohexancarbonsäure versetzt, das ausgefallene kristalline Salz aus l-2-Amino-1-butanol und l-N-Benzoyl-trans-27aminocyclohexancarbonsäure abtrennt und in seine Kompomiten trennt und 1-2-Amino-ibutanol isoliert,aus der Mutterlauge das Salz aus d-2-Amino-1-butanol und l-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure abtrennt und hieraus d-2-Amino-1-butanol mit optischer Reinheit 30 bis 70 % sowie die Säure isoliert,die optische Reinheit von 30 bis 70 % des erhaltenen d-2-Amino-i-butanol durch Zugabe von racemischem d,l-2-Amino-1-butanol auf 15 bis 25 % einstellt und nach Zugabe von d-N-Benzoyl-trans-2-aminocyclohexancarbonsäure den gesamten Vorgang wiederholt.509841/1051
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