DE69400978T2 - Verfahren zur Herstellung von L-(-)-Carnitin aus Abfallprodukten mit entgegengesetzter Konfiguration - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von L-(-)-Carnitin aus Abfallprodukten mit entgegengesetzter Konfiguration

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung L-(-)-Carnitin aus einer Ausgangsverbindung die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält und dessen Konfiguration derjenigen von L- (-)-Carnitin entgegengesetzt ist. Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet die Nachteile herkömmlicher Verfahren in denen eine Ausgangsverbindung zunächst in ein achirales Intermediat überführt wird, im allgemeinen Crotonobetain oder gamma-Butyrobetain und dann das achirale Intermediat in L-(-)- Carnitin überführt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet D-(+)- Carnitinamid als Ausgangsverbindung.
  • Carnitin enthält ein asymmetrisches Zentrum und existiert daher in Form zweier Enantiomere, die mit D-(+)-Carnitin und L-(-)-Carnitin bezeichnet werden. Von diesen wurde L-(-)-Carnitin in lebenden Organismen gefunden, worin es als Vehikel zum Transport von Fettsäuren durch mitochondriale Membranen fungiert. Während L-(-)-Carnitin das physiologisch aktive Enantiomer ist, wurde herkömmlicherweise razemisches D,L-Carnitin therapeutisch eingesetzt. Nun wurde jedoch gefunden, daß D-(+)-Carnitin ein Konkurrenzinhibitor für Carnitinacetyltransferasen ist und daß es den Gehalt an L-(-)- Carnitin im Myocardium und den Muskeln vermindert.
  • Daher ist es wichtig, daß Patienten, die einer Blutbehandlung oder einer Behandlung von kardiologischen oder Fettstoffwechsel-Störungen unterzogen werden, nur L-(-)-Carnitin verabreicht wird. Das gleiche gilt auch für die Verwendung von Acylderivaten des Carnitins zur Behandlung des zerebralen Stoffwechsels, peripheraler Neuropathie, peripheraler vaskulärer Erkrankungen und dgl. Diese Störungen werden typischerweise mit Acyl-L-(-)- Carnitin und Propionyl-L-(-)-Carnitin, die durch Acylierung von L-(-)-Carnitin erhalten werden, behandelt.
  • Zur industriellen Herstellung von Carnitin wurden verschiedene chemische Verfahren vorgeschlagen. Diese Verfahren sind jedoch unglücklicherweise nicht stereospezifisch und führen zu razemischen Mischungen aus D-(+)- und L-(-)-Isomeren. Daher ist es notwendig Methoden zur Razematspaltung anzuwenden, um die enantiomeren Bestandteile des Razemats zu spalten.
  • Typischerweise wird die razemische D,L-Mischung mit einer optisch aktiven Säure (z. B. D-(-)-Weinsäure, D-(+)-Camphorsulfonsäure, (+ )-Dimenzoyl-D-(-)-weinsäure, N-Acetyl-L-(+)-glutaminsäure oder D-(+)-Camphorsäure) umgesetzt, um zwei voneinander trennbare Diastereoisomere zu erhalten. In dem klassischen in US-Patent 4 254 053 offenbarten Verfahren, wird D-(+)- Camphersäure als Mittel zur Spaltung von razemischen D,L-Carnitinamid-Mischung verwendet, wobei D-(+)-Carnitinamid als Nebenprodukt erhalten wird, und L-(+)-Carnitinamid, das durch Hydrolyse in L-(-)-Carnitin überführt wird.
  • Diese Spaltungsverfahren sind jedoch aufwendig und teuer und führen in jedem Fall zu der Herstellung von äquimolaren Mengen an L-(-)-Carnitin und D-(+)-Carnitin oder entsprechenden Vorstufen, deren Konfiguration derjenigen von L-(-)-Carnitin entgegengesetzt ist, als Nebenprodukten. Kürzlich wurden verschiedene mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von L- (-)-Carnitin durch stereospezifische Transformation von achiralen Derivaten, die aus den großen Mengen von D-(+)-Carnitin (oder dessen Vorstufen wie etwas D-(+)-Carnitinamid), die als Nebenprodukte bei der industriellen Herstellung von L-(-)-Carnitin anfallen, vorgeschlagen.
  • Diesen Verfahren liegt im allgemeinen die stereospezif ische Hydrierung von Crotonobetain zu L-(-)-Carnitin zugrunde und sie unterscheiden sich im allgemeinen durch den verwendeten Mikroorganismus für die gewünschte Biotransformation. Hierzu siehe z. B.: EP 0 121 444 (HAMARI), EP 0 122 794 (AJINOMOTO), EP 0 148 132 (SIGMA-TAU), JP 275689/87 (BIORU), JP 61067494 (SEITETSU), JP 61234794 (SEITETSU), JP 61234788 (SEITETSU), JP 61271996 (SETIETSU), JP 61271995 (SEITETSU), EP 0 410 430 (LONZA), EP 0 195 944 (LONZA), EP 0 158 194 (LONZA) und EP 0 457 735 (SIGMA-TAU).
  • Andererseits offenbart JP 62044189 (SEITETSU) ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von L-(-)-Carnitin, ausgehend von gamma-Butyrobetain, das enzymatisch aus Crotonobetain gewonnen wird.
  • All diese Verfahren haben verschiedene Nachteile. Erstens muß das D- (+)-Carnitin zunächst in eine achirale Verbindung (Crotonobetain, gamma- Butyrobetain) überführt werden, bevor es als Ausgangsverbindung in allen vorgenannten mikrobiologischen Verfahren eingesetzt werden kann.
  • Zusätzlich haben sich bis heute die vorgeschlagenen mikrobiologischen Verfahren aus einem oder mehreren der folgenden Gründe als nicht praktikabel zur Herstellung von L-(-)-Carnitin in industriellem Maßstab erwiesen:
  • (i) die Ausbeute an L-(-)-Carnitin ist sehr gering;
  • (ii) die Mikroorganismen müssen in einem teuren Nährmedien kultiviert werden;
  • (iii) die Mikroorganismen tolerieren nur geringe Konzentrationen [bis zu 2 bis 3 % (Gewicht/Volumen)] an Crotonobetain;
  • (iv) es treten Nebenreaktionen auf, wie etwa die Reduktion von Crotonobetain zu gamma-Butyrobetain oder die Oxidation von L-(-)-Carnitin zu 3-Dehydrocarnitin. Diese Nebenreaktionen vermindern die Endausbeute von L- (-)-Carnitin.
  • Um alle vorgenannten Nachteile der bekannten Verfahren zu überwinden, wurde in der italienischen Patentanmeldung RM 92 A 000 915, die am 21. Dezember 1992 im Namen der vorliegenden Anmelderin eingereicht wurde (entspricht EP-A-609843), die jedoch am Anmeldetag der vorliegenden Anmeldung der Öffentlichkeit nicht zugänglich war, offenbart ein Verfahren, mit dem hohe Ausbeuten an L-(-)-Carnitin, ausgehend von einem Nebenprodukt mit der gegenteiligen Konfiguration von L-(-)-Carnitin (wie etwa D-(+ )-Carnitinamid) erhalten werden kann, ohne daß zuerst das als Edukt verwendete Nebenprodukt in ein achirales Intermediat überführt werden muß.
  • Dieses Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema 1 verdeutlicht: SCHEMA 1
  • Es umfaßt die Hydrolyse eines D-(+)-Carnitinamidsalzes 1 zu D-(+)- carnitin 2 und die Veresterung von 2 zu Ester 3 (nach bekannten Verfahren), worin R1 vorzugsweise Arylalkoxy z. B. Benzyloxy ist.
  • Der Ester 3 wird dann in das Acylderivat 4 überführt, worin Y das gleich X sein kann, vorzugsweise ein Gegenion, z. B. Perchlorat, ist, wodurch 4 löslich wird. OR ist eine Abgangsgruppe, worin R vorzugsweise eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, z. B. Mesyl, ist.
  • Die Acylierung von 3 zu 4 wird vorzugsweise in Pyridin durch Reaktion des Esters 3 mit einem Acylierungsmittel RY durchgeführt, wobei Y Halogen ist und R eine wie oben definierte Acylgruppe ist. Vorzugsweise ist RY das Chlorid der ausgewählten Acylgruppe.
  • Die Estergruppe -COR&sub1; von 4 (R&sub1; = Benzyloxy) wird zu einer Carboxylgruppe hydriert, wodurch Acyl D-(+)-Carnitin 5 erhalten wird, welches in das Lakton 6 von L-(-)-Carnitin überführt wird. Die Laktonbildung wird geeigneterweise in einen basischen wäßrigen Milieu ausgeführt, d. h. entweder mit NaHCO&sub3; (Verhältnis 1:1) oder mit AMBERLITE IRA-402 basischem Harz in HCO&sub3;&supmin; aktivierter Form oder mit einem LA2-Harz. Das Lakton wird durch Verdampfen der wäßrigen Lösung oder durch Fällung als Salz (z. B. als Tetraphenylborat oder Reineckat) isoliert.
  • Letztlich wird das Lakton 6 geeigneterweise in das innere Salz von L- (-)-Carnitin 7 überführt. Das Lakton wird in Wasser gelöst und die Lösung mit einer Base die etwa NaHCO&sub3; (Verhältnis 1:1) 8 bis 24 Stunden behandelt.
  • L-(-)-Carnitin kann geeigneterweise von den Salzen, die mit dem X&supmin;- Anion gebildet wird, und falls vorhanden, von überschüssigem Acylhalogenid, Pyridin und dgl. durch Chromatographie der wäßrigen Lösung über ein stark saures Harz wie etwa IR 120 durch Eluierung mit Wasser und anschließend mit NH&sub4;OH oder alternativ zuerst durch Eluierung über ein stark basisches Harz wie etwa AMBERLITE IRA 402, aktiviert in OH-Form, und anschließend über ein schwach saures Harz wie etwa AMBERLITE IRC-50 gereinigt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren, das in dem folgenden Reaktionsschema 2 verdeutlicht wird, bedeutet eine erhebliche Verbesserung gegenüber den vorherigen Verfahren. SCHEMA 2 Schritt
  • (1) D-(+)-Carnitinamid 1 wird direkt in Ester 2 überführt (ohne vorherige Überführung in D-(+)-Carnitin);
  • (2) die Acylierung (insbesondere die Mesylierung) von 2 zu 3 kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere Pyridin, dessen Verwendung erhebliche Nachteile bringt, durchgeführt werden;
  • (3) Die Estergruppe von Acylderivat 3 wird durch simple Säurehydrolyse in die Carboxylgruppe von Acylderivat 4 überführt, wobei die Nachteile der Hydrierung, die besonders schwerwiegend sind, wenn das Verfahren im industriellen Maßstab durchgeführt wird, vermieden werden.
  • Im einzelnen wird unter Bezug auf das Reaktionsschema 2 D-(+ )-Carnitinamid 1 nach herkömmlichen Methoden in Gegenwart von überschüssigem Alkohol, vorzugsweise einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Säurekatalyse z. B. mit gasfrmigem HCl oder konzentrierter H&sub2;SO&sub4; in Ester 2 überführt.
  • X ist z. B. ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid); Sulphat; Phosphat; Perchlorat; Metaperjodat; Tetraphenylborat; Alkylsulfonat mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (Methansulfonat bis (Dodecylsulfonat); Trifluoracetat; Tetrahalogenborat; Fumarat oder Alkylsulfat mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen.
  • Geeignete Ester 2 schließen solche Ester ein, in denen R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, bevorzugt n-Butyl oder Isobutyl, ist.
  • Der Ester 2 wird dann in das Acylderivat 3 überführt, worin R eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Trifluoracetal ist. Vorzugsweise wird die Alkylsulfonylgruppe ausgewählt aus Methansulfonyl (Mesyl), p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Bromobenzolsulfonyl (Brosyl), p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl), Trifluormethansulfonyl (Triflyl), Nonafluormethansulfonyl (Nonaflyl) und 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl). Am meisten bevorzugt ist Mesyl.
  • Die Acylierung von 2 zu 3 wird durch Reaktion des Esters 2 mit R&sub2;O, dem Anhydrid der ausgewählten Säure, in dem R eine Acylgruppe wie oben definiert ist, durchgeführt.
  • Die Acylierungsreaktion wird in inerten trockenen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder Acetonitril oder direkt in einer geschmolzenen Mischung aus den beiden Reaktanten ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das Acylierungsmittel wird im Verhältnis von 1:1 bis 1:5, bevorzugt 1:3, bei Temperaturen zwischen 40ºC und 80ºC während 8 bis 48 Stunden zugegeben.
  • Die Verbindung 3 kann durch Fällung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylhexan oder Hexan, isoliert werden (es ist jedoch nicht notwendig, Verbindung 3 zu isolieren, wie unten gezeigt). Die Verbindung wird dann durch Kristallisation oder durch Eluierung seiner wäßrigen Lösung über ein schwach-saures Harz wie etwa AMBERLITE IR 45 (Rohm und Haas) oder Ausschütteln der wäßrigen Lösung mit einem schwach-basischen Harz vom LA-2-Typ in Hexan und abschließende Lyophilisierung oder Konzentrierung der wäßrigen Lösung gereinigt.
  • Die Estergruppe -COOR&sub1; von 3 wird in das Carboxyl von Acyl-D-(+ )-Carnitin 4 nach herkömmlichen Verfahren durch Säurehydrolyse überführt.
  • Die Umwandlung von Acyl-D-(+)-Carnitin 4 in das Lakton 5 und die Umwandlung der letzteren Verbindung in L-(-)-Carnitin 6 wird, wie in der bereits erwähnten italienischen Patentanmeldung PM92A000915 offenbart, durchgeführt.
  • Es sollte klar sein, daß während das oben offenbarte Verfahren aus Gründen der Klarheit als Folge von fünf Schritten beschrieben wurde, das industrielle Verfahren nur aus drei Schritten besteht. Wenn das erfindungsgemäße Verfahren industriell ausgeführt wird, kann der Acyl D-(+ )-Carnitinester 3 direkt in das innere L-(-)-Carnitinsalz 6 überführt werden, ohne daß das Acyl D-(+)-Carnitin 4 oder das Lakton 5 isoliert werden.
  • Der Ester von Acyl D-(+)-Carnitin 3 wird in saurer Umgebung hydrolysiert, dann wird die erhaltene wäßrige Lösung aufkonzentriert und das Konzentrat auf pH 7 bis 9, vorzugsweise 8 bis 9 eingestellt und 30 bis 50 Stunden bei diesem pH gehalten, wodurch L-(-)-Carnitin erhalten wird.
  • Im folgenden Bespiel, das eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beschreibt, wurden die Zwischenprodukte 2, 3 und 4 isoliert, um sie physikalisch und chemisch möglichst vollständig zu charakterisieren.
  • Jedem Fachmann in organischer Synthese dürfte jedoch klar sein, daß das industrielle Verfahren nur die folgenden Schritte umfaßt:
  • (a) Umwandlung von D-(+)-Carnitinamid 1 in den D-(+)-Carnitinester 2;
  • (b) Acylierung der Hydroxylgruppe von Ester 2 mit einem Anhydrid R&sub2;O, worin R die zuvor definierte Bedeutung hat, wodurch die Abgangsgruppe OR gebildet wird und der Ester 3 von Acyl D-(+)-Carnitin gebildet wird und
  • (c) Umwandlung von 3 in das innere L-(-)-Carnitinsalz 6.
    • BEISPIEL 1 HERSTELLUNG VON D-CARNITINISOBUTYLESTERCHLORID 2 SCHRITT (a)
  • D-Carnitinamidchlorid 1 (10 g; 0,05 mol) wurde in 50 ml Isobutanol suspendiert. Die Lösung wurde auf 4ºC gekühlt und bis zur Sättigung mit gasförmigem HCl versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und dann heiß filtriert, um NH&sub4;Cl zu entfernen.
  • Die alkoholische Lösung wurde bis zur Trockene im Vakuum eingeengt, zweimal mit Isobutanol aufgenommen und einkonzentriert.
  • Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Aceton gegeben und feste Bestandteile wurden Abfiltiert.
  • Es wurden 11,6 g Verbindung 2 erhalten.
  • Ausbeute 90 %
  • HPLC
  • Säule: Nukleosil 5-SA 4,0 mm x 200 mm
  • Temperatur: 30ºC
  • Eluenz: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 65 bis 35 pH 3,5
  • Flußrate 0,75 ml/min
  • IR-Detektor
  • Retentionszeit: 14,6 min
  • ¹H-NMR D&sub2;O δ 4,7 (1H, m, C OH); 4,0-3,9 (2H, m, COOCH&sub2;-); 3,5 (2H, M, N&spplus;CH&sub2;-); 3,2 (9H, S, (CH&sub3;)&sub3;N&spplus;); 2,7 (2H, m, CH&sub2;COO); 2,0-1,9 (1H, m, C (CH&sub3;)&sub2;); 0,9 (6H, d, (CH(C &sub3;)&sub2;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO&sub3;
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet 52,06 9,53 5,52 13,97
  • Gefunden 48,89 10,26 6,23 14,88
  • H&sub2;O 0,8 %
  • [α]D²&sup5; = +15 (c=1 % H&sub2;O)
    • HERSTELLUNG VON METHANSULFONYL D-CARNITINISOBUTYLESTERMETHANSULFONAT 3 SCHRITT (b)
  • Eine Mischung aus D-Carntinisobutylesterchlorid (2,5 g; 0,01 mol) und Methansulfonansäureanhydrid (5,2 g; 0,03 mol) wurde 24 Stunden auf 80ºC erhitzt.
  • Die geschmolzene Masse wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit Ethylether gefällt. Diese Schritte wurden dreimal wiederholt, um überschüssiges Methansulfonsäureanhydrid zu entfernen.
  • Es wurden 3,9 g von Verbindung 3 erhalten.
  • Ausbeute 100 %
  • HPLC
  • Säule: Nukleosil S-SA 4,0 mm x 200 mm
  • Temperatur: 30ºC
  • Eluenz: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 65 bis 35 pH 3,5
  • Flußrate: 0,75 ml/min
  • IR-Detektor
  • Retentionszeit: 10,11 min
  • ¹H-NMR D&sub2;O δ 5,5 (1H, m, C -O); 3,9-3,8 (3H, m, CCH&sub2;,N&spplus; -H); 3,6 (2H, d, N&spplus;CH- ); 3,2 (3H, s, OSO&sub2;CH&sub3;); 3,1 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;N&spplus;); 3,0 (2H, dd, CH&sub2;COO); 2,7 (3H, s, CH&sub3;SO&sub3;-); 1,8 (1H, m, C (CH&sub3;)&sub2;); 0,8 (6H, d, (CH(C &sub3;)&sub2;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub8;S&sub2;
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet 39,88 7,47 3,58 16,38
  • Gefunden 39,45 7,43 3,75 16,24
  • [α]D²&sup5; = +24,7 (c=1 % H&sub2;O)
  • Schmelzpunkt = 137 bis 140ºC
    • HERSTELLUNG VON METHANSULFONYL D-CARNITINMETHANSULFONAT 4 SCHRITT (c)
  • Methansulfonyl D-Carnitinisobutylestermethansulfonat 3 (3,9 g; 0,01 mol) wurde in 65 ml 2 N HCl gelöst und die erhaltene Lösung wurde 20 Stunden bei 50ºC gehalten.
  • Die Lösung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und das feste Produkt wurde abfiltriert.
  • Es wurden 3,3 g Verbindung 4 erhalten.
  • Ausbeute: 90 %
  • HPLC
  • Säule: Nukleosil 5-SA 4,0 mm x 200 mm
  • Temperatur: 30ºC
  • Eluenz: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 65 bis 35 pH 3,5
  • Flußrate: 0,75 ml/min
  • IR-Detektor
  • Retentionszeit: 12,60 min
  • ¹H-NMR D&sub2;O δ 5,5 (1H, m, C OSO&sub2;CH&sub3;); 3,9 (1H, dd, N&spplus;C -H); 3,6 (1H, dd, N&spplus;CH- ); 3,2 (3H, s, OSO&sub2;CH&sub3;); 3,1 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;N&spplus;); 2,9 (2H, m, CH&sub2;COOH); 2,7 (3H, s, CH&sub3;SO&sub3;&supmin;).
  • [α]D²&sup5; = +22 (c=1 % H&sub2;O)
  • Schmelzpunkt: 148 bis 150ºC

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von L-(-)-Carnitin aus D-(+ )-Carnitinamid, umfassend:
(a) Umsetzen von D-(+)-Carnitinamid 1 mit der Formel:
worin X&supmin; ein beliebiges Gegenion ist mit einem Überschuß eines geradkettigen oder verzweigten Esters mit 1 bis 11, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, um Ester 2 mit der Formel:
worin R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 11, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, zu erhalten;
(b) Acylierung von Ester 2 zum Acylderivat 3 mit der Formel:
worin R eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Trifluoracetylgruppe ist, durch Reaktion von Ester 2 mit Anhydrid R&sub2;O, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung ausgewählt aus Methylenchlorid und/oder Acetonitril oder vorzugsweise in einer geschmolzenen Mischung aus Anhydrid/Ester 2 in einem Verhältnis von Anhydrid zu Ester 2 von 1:1 zu 1:5 bei 40 bis 80ºC während 8 bis 48 Stunden;
(c) Säurehydrolyse der COOR&sub1;-Gruppe des Acylderivats 3 zu einer Carbonsäuregruppe, um ein Acyl-D-(+)-Carnitin 4 mit der Formel:
zu erhalten;
(d) Umsetzen des Acyl-D-(+)-Carnitins 4 mit einer Base ausgewählt aus NaHCO&sub3;, AMBERLITE IRA-402 basischem Harz in HCO&sub3;&supmin;-aktivierter Form oder einem LA2-Harz, um das L-(-)-Carnitinlakton 5 mit der Formel:
zu erhalten und
(e) Überführen des Laktons 5 in L-(-)-Carnitin durch Reaktion des Laktons 5 mit einer basischen wäßrigen Lösung, vorzugsweise NaHCO&sub3;, im Verhältnis 1:1 während 8 bis 24 Stunden und Isolieren des inneren L-(-)-Carnitinsalzes durch Behandeln der L-(-)-Carnitin-enthaltenden Lösung mit einem Ionenaustauscherharz.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Schritte (c), (d) und (e) in einem Schritt ausgeführt werden, ohne daß die Zwischenprodukte 3, 4 und 5 isoliert werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 der 2, in dem
X&supmin; ein Halogenid ist, vorzugsweise Chlorid, Sulfat, Phosphat, Perchlorat, Metaperjodat, Tetraphenylborat oder ein Alkylsulfonat mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
R1 n-Butyl oder Isobutyl ist; und
R Methansulfonyl (Mesyl), p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Bromobenzolsulfonyl (Brosyl), p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl), Trifluormethansulfonyl (Triflyl), Nonafluormethansulfonyl (Nonaflyl) oder 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl) ist.
4. Ester von Acyl-D-(+)-Carnitin mit der allgemeinen Formel:
worin X&supmin; ein beliebiges Gegenion, insbesondere ein Anion, ausgewählt aus Halogeniden, vorzugsweise Chlorid, Sulfat, Phosphat, Perchlorat, Metaperjodat, Tetraphenylborat, Alkylsulfonat mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
R1 n-Butyl oder Isobutyl und
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Mesyl ist.
DE69400978T 1993-04-08 1994-03-31 Verfahren zur Herstellung von L-(-)-Carnitin aus Abfallprodukten mit entgegengesetzter Konfiguration Expired - Lifetime DE69400978T2 (de)

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