JPH06199751A - 配置異性体副産物からのｌ−（−）−カルニチンの製造方法 - Google Patents

配置異性体副産物からのｌ−（−）−カルニチンの製造方法

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JPH06199751A
JPH06199751A JP5319792A JP31979293A JPH06199751A JP H06199751 A JPH06199751 A JP H06199751A JP 5319792 A JP5319792 A JP 5319792A JP 31979293 A JP31979293 A JP 31979293A JP H06199751 A JPH06199751 A JP H06199751A
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マリア・ラウラ・ボロニェーシ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 この発明はＬ−（−）−カルニチンの配置と
逆の配置であるＤ−（＋）−カルニチンまたはその誘導
体を出発化合物としてＬ−（−）−カルニチンの製造方
法を提供するものである。 【構成】 Ｄ−（＋）−カルニチン（１）の塩を加水分
解し、Ｄ−（＋）−カルニチン（２）を得、これをエス
テル（３）へとエステル化し、式ＲＹで示されるアシル
化剤と、有機塩基と、塩基性溶媒中または少なくとも１
種の不活性有機溶媒中で、０℃−５０℃で１−２４時
間、反応させることにより、アシル誘導体（４）へとア
シル化し、アシル誘導体（４）のＣＯＲ1基をカルボキ
シル基へと変換して、アシルＤ−（＋）−カルニチン
（５）を得、塩基性環境中で処理することによって、Ｌ
−（−）−カルニチンのラクトン（６）へとラクトン化
し、塩基性溶液中で（６）を処理することによって、Ｌ
−（−）−カルニチンへと変換し、Ｌ−（−）−カルニ
チン分子内塩を単離することを特徴とするＤ−（＋）−
カルニチンアミドからのＬ−（−）−カルニチンの製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、Ｌ−（−）−カルニ
チンの配置と逆の配置をもつ不斉炭素原子をもつ出発化
合物からのＬ−（−）−カルニチンの製造方法に関す
る。この発明の方法は第一に出発化合物をアキラル中間
体、一般にクロトノベタインまたはガンマブチロベタイ
ンへと変換し、つぎにアキラル中間体をＬ−（−）−カ
ルニチンへと変換する常法の欠点を克服するものであ
る。この発明の方法はＤ−（＋）−カルニチンまたはそ
の誘導体を出発化合物として使用する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
ニチンは１つの不斉中心を含み、従ってＤ−（＋）−カ
ルニチンおよびＬ−（−）−カルニチンと呼ばれる２つ
の鏡像体として存在する。これらのうち、Ｌ−（−）−
カルニチンのみが生物内にみられ、そこで脂肪酸をミト
コンドリア膜を通って運ぶ媒介物として機能する。Ｌ−
（−）−カルニチンは生物学的に活性な鏡像体である
が、ラセミＤ，Ｌ−カルニチンは従来治療用薬剤として
使用されてきた。しかし、Ｄ−（＋）−カルニチンは、
カルニチンアシル転移酵素の拮抗的阻害剤であり、心筋
および骨格筋中のＬ−（−）−カルニチンの濃度を減少
させることが現在認められている。
【０００３】したがって、血液透析処置および心臓また
は脂質代謝障害の処置を受けている患者には、Ｌ−
（−）−カルニチンのみが投与されることが不可欠であ
る。同じ条件が、大脳代謝異常、末梢神経症、末梢導管
障害などの処置に対するカルニチンのアシル誘導体の治
療上の使用に適用される。これらの疾患は代表的にアセ
チル−Ｌ−（−）−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ
−（−）−カルニチンによって処置されるが、それらは
Ｌ−（−）−カルニチンをアシル化することによって得
られる。
【０００４】種々の多様な化学的方法がカルニチンの工
業規模の製造のために提案されてきた。残念なことに、
これらの方法は立体特異的でなく、Ｄ−（＋）−および
Ｌ−（＋）−異性体のラセミ混合物を生成する。
【０００５】代表的には、Ｄ，Ｌ−ラセミ混合物を光学
的に活性な酸（例えば、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｄ−
（＋）−ショウノウスルホン酸、（＋）−ジベンゾイル
−Ｄ−（−）−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−（＋）−グ
ルタミン酸およびＤ−（＋）−ショウノウ酸）と反応さ
せて、お互いに分離し得る２個のジアステレオ異性体を
得る。米国特許第４２５４０５３号で公開された従来の
方法においては、Ｄ−（＋）−ショウノウ酸を、Ｄ，Ｌ
−（＋）−カルニチンアミドのラセミ混合物の分割剤と
して使用して、副産物としてＤ−（＋）−カルニチンお
よび加水分解によりＬ−（−）−カルニチンを生むＬ−
（−）−カルニチンアミドを得る。
【０００６】しかし、これらの分解方法は複雑で費用が
かかり、全ての場合で、Ｌ−（−）−カルニチンおよび
Ｌ−（−）−カルニチンの配置と反対の配置をもつ等モ
ル量のＤ−（＋）−カルニチンまたはそれの前駆物質を
副産物として産出することになる。最近、Ｌ−（−）−
カルニチンの工業生産における副産物として生じた莫大
な量のＤ−（＋）−カルニチン（またはＤ−（＋）−カ
ルニチンアミドなどのその前駆物質 ）から得たアキラ
ル誘導体の立体特異的変換によるＬ−（−）−カルニチ
ンの製造のための微生物学的方法が提起されている。
【０００７】これらの方法は一般にクロトンベタインの
Ｌ−（＋）−カルニチンへの立体特異的水和によってな
され、おもにその生物学的変換を成し遂げるために使用
される特定の微生物によって異なる。例えば、ＥＰ０１
２１４４４（ハマリ）、ＥＰ０１２２７９４（味の素）
ＥＰ１４８１３２（シグマ−タウ）、ＪＰ２７５６８９
／８７（バイオール）、ＪＰ６１０６７４９４（セイテ
ツ）、ＪＰ６１２３４７９４（セイテツ）、ＪＰ６１２
３４７８８（セイテツ、ＪＰ６１２７１９９６（セイテ
ツ）、ＪＰ６１２７１９９５（セイテツ）、ＥＰ０４１
０４３０（ロンザ）、ＥＰ０１９５９４４（ロンザ）、
ＥＰ０１５８１９４（ロンザ）、およびＥＰ０４５７７
３５（シグマ−タウ）に公開されている方法を参照され
たい。
【０００８】他方、ＪＰ６２０４４１８９（セイテツ）
は、クロトノベタインから酵素的に得られる、ガンマ−
ブチロベタインから出発するＬ−（−）−カルニチン、
を立体選択的に製造する方法を公開している。これらの
方法の全てはいくつかの欠点をもつ。第一に、Ｄ−
（＋）−カルニチンは、前述の微生物学的方法の全てに
おける出発化合物として使用され得る前に先ずアキラル
化合物（クロトノベタイン、ガンマ−ブチロベタイン）
へと変換されなければならない。
【０００９】さらに、これまでに提起された微生物学的
方法は、１つ以上の下記の理由のために工業規模でＬ−
（−）−カルニチンを製造するのに実用的でないことが
判明している。 （ｉ） Ｌ−（−）−カルニチンの収量が非常に低
い。 （ii） 微生物が、高価な栄養培地中で培養されなけ
ればならない。 （iii） 微生物が低濃度のクロトノベタイン（２−３
％（重量／体積）まで）にしか耐えられない。 （iv） ガンマ−ブチロベタインへのクロトノベタイ
ンの還元またはＬ−（−）−カルニチンの３−デヒドロ
カルニチンへの酸化などの副反応が起こる。これらの副
反応はＬ−（−）−カルニチンの最終収量を減少せる。
【００１０】
【発明の要約】従って、この発明の１つの目的は、Ｄ−
（＋）−カルニチンの誘導体からのＬ−（−）−カルニ
チンの有効な製造方法を提供することである。この発明
の方法は、既知の方法の前述の欠点を克服し、最初に出
発副産物をアキラル中間体へと変換する必要なく、Ｌ−
（−）−カルニチンの配置と反対の配置をもつ副産物か
ら出発して得られるＬ−（−）−カルニチンの収率を向
上させる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】好ましい具体例の詳細な
記述この発明の方法を下記の反応式で表わす。
【化１４】
【００１２】反応式について、Ｄ−（＋）−カルニチン
アミド塩（１）（式中、Ｘは適当な対イオンである）は
常法によりＤ−（＋）−カルニチン（２）へと加水分解
される（例えば引用して、この明細書に入れられている
ＪＰ２８７０６５／１９８９を参照）。Ｘはハロゲンが
適当であり、好ましくは塩化物、リン酸塩、過塩素酸
塩、メタ過ヨウ素酸塩、テトラフェニルボラート、１−
１２個の炭素原子をもつアルキルスルホナート、好まし
くはドデシルスルホナート、トリフルオロアセタート、
テトラハロゲンボラート、フマラートまたは１０−１４
個の炭素原子をもつアルキルスルファートである。
【００１３】ついで、Ｄ−（＋）−カルニチン（２）を
カルボキシル基を保護するためにエステル（３）へと変
換する。適当なエステル（３）は、式中のＲ1が（１）
１−１１個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルコキシ
基または（２）式中のアリールが単環または二環のアリ
ールでありアルキルが１−４個の炭素原子をもつアリー
ルアルコキシまたはジアリールアルコキシ基のものであ
る。適当な単環または二環アリール基は５−１２個の炭
素原子をもち、所望により１−４個の炭素原子をもつ低
級アルキル基、１−４個の炭素原子をもつアルコキシ
基、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、ニトロ基
またはアミノ基で置換されていてもよい。特に好ましい
アリールアルコキシ基はベンジルオキシである。
【００１４】（２）から（３）へのエステル化を常法で
行なう。例えば、Ｒ1がベンジルオキシであるとき、Ｄ
−（＋）−カルニチンベンジルエステルの製造を、引用
してこの明細書に入れられている、バイオキミカ・バイ
オフィジカ・アクタ（Biochima et Biophysica Acta）
（１９６７年）１３７巻、９８頁中に記載と同様に行な
う。
【００１５】ついで、エステル（３）をアシル誘導体
（４）へと変換する。Ｘと同じであり得るＹは、好まし
くは（４）に溶解性を与える対イオンである。ＯＲは、
Ｒが１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル
基、ホルミルまたはトリフルオロアセチルである脱離基
である。好ましくは、アルキルスルホニル基は、メタン
スルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシ
ル）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ
−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、トリフルオロ
メタンスルホニル（トリフリル）、ノナフルオロメタン
スルホニル（ノナフリル）および２、２、２−トリフル
オロエタンスルホニル（トレシル）から選択される。メ
シルが特に好ましい。
【００１６】（３）から（４）へのアシル化を、エステ
ル（３）とアシル化剤ＲＹ［式中、Ｙはハロゲンである
か、またはＲＹ自身が無水物であり、Ｒは上記で定義さ
れたアシル基である］と反応させることによって行な
う。好ましくはＲＹは選択されるアシル基の塩化物であ
る。
【００１７】アシル化反応は適当ならば、ピリジン、ア
ルキルピリジン、またはトリエチルアミンのような他の
塩基性溶媒またはアセトニトリルまたは塩化メチレンの
ような無水の不活性有機溶媒とピリジン、ルチジン、ピ
コリンまたはポリビニルピリジンなどの塩基との混合物
中で行なう。
【００１８】アシル化剤は適当ならば１：１から１：１
０、好ましくは１：３の割合で加える。生成反応混合物
を攪拌しながら０℃から５０℃の間の温度に１−２４時
間保つ。化合物（４）を、エチルエーテルまたはヘキサ
ンなどの適当な溶媒による沈澱によって分離し、それを
水に溶解することによって精製し、有機溶媒で抽出す
る。
【００１９】カルボキシル基を既知の方法によって化合
物（４）に戻し、アシルＤ−（＋）−カルニチン（５）
を生成させる。場合によっては、必要ならば、化合物
（４）を水素添加に処す。
【００２０】（４）の水素添加は、適当ならばｐＨ２−
４の水溶液中、または０℃−２５℃のメタノール中で１
−８時間、１−４水素雰囲気下で、５％または１０％Ｐ
ｄ／Ｃなどの水素添加触媒の存在下で行なう。アシルＤ
−（＋）−カルニチン（５）は、触媒を濾取し、水溶液
を凍結乾燥または濃縮することによって分離し得る。
【００２１】ついで、アシルＤ−（＋）−カルニチン
（５）をＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）へと
変換する。ラクトン化は、適当ならば、ＮａＨＣＯ
３（比率１：１）またはＨＣＯ3 -中で活性化されたアン
バーライト ＩＲＡ−４０２（ドイツのローム＆ハース
カンパニー社製）塩基性樹脂またはＬＡ２樹脂（ロー
ム＆ハース）により、水性塩基性環境下で行なうのが適
当である。ラクトンは、水溶液を蒸発させることによ
り、または塩として（例えば、テトラフェニルホウ酸塩
またはライネッケ塩として）沈澱させることにより単離
する。
【００２２】最後に、適当ならばラクトン（６）をＬ−
（−）−カルニチン分子内塩（７）へと変換する。ラク
トンを水に溶解し、生成溶液をＮａＨＣＯ3のような塩
基で（比率１：１）８−２４時間処理する。
【００２３】Ｌ−（−）−カルニチンを適当ならばＸ-
陰イオン、もしあれば、アシルハロゲン化物の過剰、ピ
リジンその他から形成される塩類から、ＩＲ１２０（ロ
ーム＆ハース）などの強酸性の樹脂上に水溶液をクロマ
トグラフにかけ、水で、次にＮＨ4ＯＨで溶離するか、
または別法として最初にＯＨ形で活性化されたアンバー
ライト ＩＲＡ ４０２（ローム＆ハース）などの強塩
基性樹脂で、その後アンバーライト ＩＲＣ−５０（ロ
ーム＆ハース）などの弱酸性樹脂で溶離することによっ
て精製し得る。
【００２４】上記の方法は、明瞭にするために、一連の
６つの別個の操作段階として記載されているが、この発
明の工業的方法は４段階のみから成ることは理解される
べきである。この発明の方法を工業的方法として行なう
とき、アシルＤ−（＋）−カルニチンエステル（４）
は、アシルＤ−（＋）−カルニチン（５）またはラクト
ン（６）のいずれかを単離することなく、直接Ｌ−
（−）−カルニチン分子内塩（７）へと変換され得る。
【００２５】実際、アシルＤ−（＋）−カルニチン
（４）のエステルを水素添加し、水素添加触媒を濾取す
る。得られた水溶液をｐＨ７−９、好ましくは８−９に
し、３０−５０時間このｐＨ値に保ってＬ−（−）−カ
ルニチンを生成する。このようにして得たＬ−（−）−
カルニチンを酸性および塩基性樹脂での処置により塩類
を除去することによって精製する。
【００２６】この発明の方法の１つの具体例を記載する
下記の実施例において、中間体化合物（４）、（５）お
よび（６）を、これらの中間体が新規化合物である限
り、それらを物理化学的見地から詳細に確認するために
分離した。
【００２７】しかし、有機合成における熟練者にとっ
て、工業的方法が下記の段階のみを含むことは明かであ
る。 （ａ） Ｄ−（＋）−カルニチンアミド（１）のＤ−
（＋）−カルニチン（２）への加水分解 （ｂ） カルボキシル基を保護するためのＤ−（＋）−
カルニチン（２）のエステル（３）へのエステル化 （ｃ） エステル（３）のヒドロキシル基のアシル化剤
ＲＹ［式中、ＹがハロゲンであるかまたはＲＹ自体が無
水物である］によるアシル化、脱離基ＯＲ［Ｒは前記の
意味である］を有する生成物、すなわち、Ｄ−（＋）−
カルニチンのエステル（４）を得ること、および （ｄ） （４）のＬ−（−）−カルニチン分子内塩
（７）への変換。
【００２８】この発明を一般的に記載したが、さらに深
い理解を得られるよう、より詳細な実施例を提供する
が、それらはこの明細書に説明のためにのみ提供される
ものであって、発明の範囲を限定するものでない。
【００２９】下記の実施例において、Ｄ−（＋）−カル
ニチンアミドのＤ−（＋）−カルニチンへの変換および
Ｄ−（＋）−カルニチンのエステル（３）への変換は簡
潔にするために記載しておらず、したがってそれらの変
換は有機合成の熟練者には既知の方法により行なわれ得
る。さらに、反応式中に示される化合物の番号につい
て、小文字「ａ」、「ｂ」および「ｃ」をそれぞれＸ-
＝過塩素酸塩、塩化物およびメタンスルホナートを示す
のに実施例中で使用する。
【００３０】実施例 メタンスルホニルＤ−（＋）−カルニチンベンジルエス
テル過塩素酸塩（４ａ） 塩化メタンスルホニル（２５.７７ｇ、２２５モル）
を、氷浴で冷却された無水ピリジン（１００ｍＬ）中の
Ｄ−（＋）−カルニチンベンシルエステル過塩素酸塩
（２４.４ｇ、７５ミリモル）の溶液に５分間隔で添加
した。添加の最後に、溶液を攪拌しながら１時間４５分
間室温に維持した。つぎに溶液を、５００ｍＬのＥｔ2
Ｏを含むエルレンマイヤーフラスコに攪拌しながら注入
した。Ｅｔ2Ｏの傾しゃにより得られた油状の沈澱物を
ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）に取り、溶液を２Ｎ ＨＣｌ
（４ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌ（１ｘ２０ｍＬ）溶
液を飽和し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００３１】有機相の蒸発の後、２２ｇの無定形固体を
得た。収率７０％。示差熱分析：約１８０℃で分解。 ［α］D 25＝＋２０.０℃［ｃ＝１％ ＭｅＯＨ］ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５
【００３２】 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ9Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１.９１ ５.６３ ３.２５ ８.２５ 実測値 ４１.８１ ４.７２ ３.２８ ８.１０1 Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ）：δ７.４５−７.３０
（ｍ，５Ｈ，芳香族）；５.７１−５.６２（ｍ，１Ｈ，
−ＣＨＯＭｓ）；５.２０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｐｈ）；
４.２４−４.０２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3）；３.
４７（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.３０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3ＳＯ3−）；３.２０（２Ｈ，ｄ，−ＣＨ2ＣＯ
Ｏ-）
【００３３】13Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ）：δ１６
９.４１３；１３６.６８５；１２９.１５３；７１.９０
２；６７.４９６；５４.６８３；３９.３８７；３８.６
４０ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１７３５（−Ｃ＝
Ｏ），１３４１および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3 -）
【００３４】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝９.３５分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００３５】メタンスルホニル Ｄ−（＋）−カルニチ
ンベンジルエステルクロリドの製造（４ｂ） １８.３ｇ（４２.６ミリモル）のメタンスルホニルＤ−
（＋）−カルニチンベンジルエステル過塩素酸塩をＣＨ
3ＯＨ３００ｍＬおよびＣＨ3ＣＮ数ｍＬ中に（完全に溶
解するまで）溶解した。こうして得た溶液を、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ、つぎにＨ2Ｏを中和するまで、最後にＣＨ3ＯＨを
浸出することによって活性化されたアンバーリスト Ａ
−２１樹脂（３００ｇ）を通して浸出させた。メタノー
ル蒸発の後、１５.５の固形生成物を得た。 収率：定量的
【００３６】示差熱分析：約１５０℃で分解 ［α］D 25＝＋２２.６℃［ｃ＝１％ ＭｅＯＨ］ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５
【００３７】 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ5Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値（＋３.３％ ｄｉ・Ｈ2Ｏ） ４７.６２ ６.７６ ３.７０ ９.３７ 実測値 ４７.８８ ７.５２ ３.７７ ９.０４1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ７.５０−７.４５（ｍ，５
Ｈ，芳香族）；５.７０−５.６２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＯ
Ｍｓ）；５.４０−５.３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｐ
ｈ）；４.０３−３.７２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｎ+Ｍ
ｅ3）；３.２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3−）３.２２
（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.１５（２Ｈ，ｄ，−Ｃ
ＨzＣＯＯ-）
【００３８】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７２.７８
９；１３７.９５０；１３１.６９５；７３.９２９；７
０.６５１；５６.８３１；４１.４７５；４０.９２０ ＩＲ（純）＝ν（ｃｍ-1）１７３４（−Ｃ＝Ｏ），１３
４０および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3 -）
【００３９】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝９.４１分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００４０】メタンスルホニルＤ−（＋）−カルニチン
過塩素酸塩の製造（５ａ） １０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を、ＣＨ3ＯＨ（５０
ｍＬ）中のメタンスルホニルＤ−（＋）−カルニチンベ
ンジルエステル過塩素酸塩溶液に添加した。生成混合物
を４５ｐ.ｓ.ｉ（２１９.７ｋｇ／ｍ2）で水素雰囲気下
で４時間パール器中に入れて攪拌しながら維持した。触
媒を濾取し、溶媒を蒸発させた後、２.３ｇの白色固形
生成物を得た。 収率：定量的
【００４１】示差熱分析：約１７０℃で分解開始 ［α］D 25＝＋１９.６℃［ｃ＝１％ ＭｅＯＨ］ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２０／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１５
【００４２】 Ｃ8Ｈ18ＣｌＮＯ9Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ２８.２８ ５.３４ ４.１２ １０.４３ 実測値 ２８.７８ ５.３４ ４.１５ １０.２３1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.６８−５.５９（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＭｓ）；４.０５−３.７５（ｍ，２Ｈ，−
ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3）；３.３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ
3−）；３.２７（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.１５−
３.００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ 2ＣＯＯＨ）
【００４３】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７５.１９
２；７４.４２３；７０.８３８；５６.９７１；４１.６
６２；４０.７７４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１７３１（Ｃ＝Ｏ）、１
３４０および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3−）
【００４４】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５） Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１１.３３分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００４５】メタンスルホニル Ｄ−（＋）−カルニチ
ンクロリドの製造（５ｂ） １０％のＰｄ／ｃ（５００ｍｇ）を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ
４の酸性にしたＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中のメタンスルホニ
ル Ｄ−（＋）−カルニチンベンジルエステルクロリド
溶液に添加した。得られた混合物を、パール器中で４時
間、４５ｐ.ｓ.ｉ（２１９.７ｋｇ／ｍ2）で、水素雰囲
気中で攪拌しながら保つ。触媒を濾取し、水溶液を凍結
乾燥し、３.８ｇの白色固形生成物を得た。 収率：定量的
【００４６】示差熱分析：約１５０℃で分解 ［α］D 25＝＋２９.５℃［ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ］ ＴＣＬ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
／ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２０／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１５
【００４７】 Ｃ8Ｈ18ＣｌＮＯ5Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４.８４ ６.５８ ５.１０ １２.８６ 実測値 ３５.３７ ６.８２ ５.２４ １２.４５1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.７０−５.６０（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＭｓ）；４.06-3.７５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ
2Ｎ+Ｍｅ3）；３.３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3 -）；３.
２７（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.１５−３.００
（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ 2ＣＯＯＨ）
【００４８】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７５.３２
６；７４.５３０；７０.８５１；５６.９６４；４１.６
６８；４０.９１４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１７２０（Ｃ＝Ｏ），１
３３５および１１７５（ＣＨ3ＳＯ3−）
【００４９】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１１.３８分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００５０】Ｌ−（−）−カルニチンクロリドのラクト
ンの製造（６ｂ） ＮａＨＣＯ3（０.４６ｇ、５.４ミリモル）を、Ｈ2Ｏ
（２５ｍＬ）中のメタンスルホニルＤ−（＋）−カルニ
チンクロリド（１.５ｇ、５.４ミリモル）溶液に添加
し、得られた溶液を２０時間攪拌しながら保つ。つい
で、溶液を凍結乾燥し、残留物をＣＨ3ＣＮに取り、不
溶性固体を濾取した。溶媒の蒸発後、０.９８ｇの標題
の化合物を得た。 収率：定量的
【００５１】ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.３３−５.２４（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＣＯ−）；３.９６−３.８８（ｍ，３Ｈ，
−ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.５３−３.
４４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.２４（ｓ，
９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）
【００５２】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７２.４２
８；７０.６７１；６８.０９４；５６.９９１；４１.３
９４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１８５０（Ｃ＝Ｏ）
【００５３】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル５−ＳＡ、直径４ｍｍ、長さ＝２
００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１９.２３分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００５４】Ｌ−（−）−カルニチンメタンスルホン酸
塩のラクトンの製造（６ｃ） Ｄ−（＋）−メタンスルホニルカルニチンクロリドの水
溶液（１.５ｇ、５.４ミリモル）を、ＨＣＯ3 -型に活性
化され、５℃に冷却されたＩＲＡ−４０２樹脂（３０
ｇ）によって過塩素酸塩化し、完全な溶離（ＴＣＬによ
り調節）まで５℃の水で溶離した。溶離剤を４時間室温
に保った。水溶液の蒸発の後、ＣＨ3ＣＮに取った原製
品を得た。有機溶媒の蒸発により１ｇの白色固体を得
た。 収率：８０％
【００５５】示差熱分析：１６０℃で分解開始 ［α］D 25＝＋２４.７℃（ｃ＝１％ ＭｅＯＨ）
【００５６】ＴＣＬ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１
【００５７】 Ｃ8Ｈ17ＮＯ5Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４０.１６ ７.１６ ５.８５ 実測値 ３９.６１ ７.１３ ５.７７1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.３５−５.２５（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＣＯ−）；３.９８−３.８９（ｍ，３Ｈ，
−ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.５４−３.
４６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.２６（ｓ，
９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；２.８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3
−）
【００５８】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７２.４２
８；７０.６７１；６８.０９４；５６.９９１；４５.３
２０；４１.３９４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１８３５（Ｃ＝Ｏ）
【００５９】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５） Ｈ3ＰＯ4 でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１９.４８分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００６０】Ｌ−（−）−カルニチンメタンスルホン酸
塩（６ｃ）のラクトンからのＬ−カルニチン分子内塩
（７）の製造 ＮＡＨＣＯ3（０.３４ｇ、４ミリモル）をＨ2Ｏ（２０
ｍＬ）中のＬ−（−）−カルニチンメタンスルホン酸塩
のラクトンの溶液（０.９６ｇ、４ミリモル）に添加
し、生成溶液を２０時間攪拌しながら室温に保つ。つぎ
に溶液をアンバーライト ＩＲ−１２０樹脂（２０ｇ）
を通して浸出させ、最初に中和になるまで水で溶離して
メタンスルホン酸を除去し、つぎに２％ＮＨ3 水性溶液
でＬ−（−）−カルニチン分子内塩が完全に溶離（ＴＬ
Ｃにより調節）するまで溶離液を捕集した。水溶液の蒸
発後、０.６４ｇのＬ−（−）−カルニチン分子内塩を
得た。
【００６１】別法として、反応混合物を、ＯＨ-型に活
性化されたＩＲＡ−４０２樹脂（２０ｇ）を通して浸出
し、中性になるまでこれをＨ2Ｏで溶離させた。水溶液
の蒸発後、０.６４ｇのＬ−（−）−カルニチン分子内
塩を得た。 収率：定量的
【００６２】鏡像体過剰率（ｅ.ｅ.）を、Ｌ−（＋）−
カルニチンをキラル試薬により誘導体とした後、下記の
ＨＰＬＣ法により評価した。キラル試薬として、（＋）
−（９−フルオレニル）エチルクロロホーマート（ＦＬ
ＥＣ）を使用した。 カラム：ノバ−パク Ｃ18（４μ）カートリッジ 長さ：１００ｍｍ 直径：５.０ｍｍ 溶離剤： 溶液Ａ：５ｍＭの水酸化テトラブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡ+ＯＨ-）、 ５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯＨ4 ７５ｍＬ アセトニトリル ２５ｍＬ １Ｎ ＫＯＨ でｐＨ７にする。 溶液Ｂ：アセトニトリル ７５ｍＬ ５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4 ２５ｍＬ 検出器＝パーキン−エルマー蛍光分析 励起＝２
６０ｎｍ スリット＝１０ｎｍ 発光＝３１５ｎｍ スリット＝５ｎｍ
【００６３】Ｌ−（−）−カルニチン溶液を下記の方法
によりＦＬＥＣで誘導体にした。５０μＬのＬ−（−）
−カルニチン溶液（濃縮Ｈ3ＰＯ4 によりｐＨ７にした
５０ｍＬの５０ｍＭのＴＢＡ+ＯＨ-中にカルニチン１０
ｍｇを溶解することによって製造した）および３ｍＬの
アセトン中に１ｍＬのＦＬＥＣを含む２００μＬの溶液
を８０℃で２０分間攪拌しながら保った。溶液を冷却
し、４ｍＬの溶液Ａをそれに添加し、得られた溶液の５
μＬを注入した。 Ｌ−（−）−カルニチンＫ1＝５.７９ Ｄ−（＋）−カルニチンＫ1＝４.８２ 存在せず ｅ.ｅ.＝（Ｌ−Ｄ）×１００／（Ｌ＋Ｄ）＝１００
【００６４】メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンクロリ
ド（５ｂ）からのＬ−カルニチン分子内塩（７）の製造 ＮａＨＣＯ3（０.４６ｇ、５.４ミリモル）を、Ｈ2Ｏ
（２５ｍＬ）中のメタンスルホニル−Ｄ−カルニチンク
ロリド溶液（１.５ｇ、５.４ミリモル）に添加し、得ら
れた溶液を攪拌しながら２０時間室温に保った。さらに
ＮａＨＣＯ3（０.４６ｇ、５.４ミリモル）を添加し、
溶液を攪拌しながらさらに２０時間室温に保った。標題
の化合物を、前記の（６ｂ）からの（７）の分離と同様
にして分離した。
【００６５】最初のＮａＨＣＯ3添加２０時間後、溶液
部分を凍結乾燥させることによって得られた試料にＮＭ
Ｒ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＴＬＣ分析を行うことにより
証明されるように、ラクトン（６）の形成を経てメタン
スルホニル−Ｄ−カルニチンからＬ−カルニチンが得ら
れた。
【００６６】この発明を十分に記載したが、当技術の熟
練者にとって、この明細書に記述された発明の主旨また
は範囲から離れなければ、多くの変更および修正がなさ
れ得ることは明白である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00189ローマ、ビア・アッバディ ア・サン・サルバトーレ16番 (72)発明者 マリア・ラウラ・ボロニェーシ イタリア40133ボローニャ、ビア・ベレッ タ54番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア00136ローマ、13、ピアッツァ・ ア・フリッジェリ13番

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｄ−（＋）−カルニチンアミドからのＬ
    −（−）−カルニチンの製造方法であって、 （ａ）式 【化１】 ［式中、Ｘ-は、対イオンである］で示されるＤ−
    （＋）−カルニチン（１）の塩を加水分解し、 【化２】 で示されるＤ−（＋）−カルニチン（２）を得、 （ｂ）上記Ｄ−（＋）−カルニチン（２）を、 【化３】 ［式中、Ｒ1は（ｉ）１−１１個の炭素原子をもつ直鎖
    または分枝アルコキシ基であるかまたは（ｉｉ）アリー
    ルアルコキシまたはジアリールアルコキシ基（式中、ア
    リール基が５から１２個の炭素原子を含む単環または二
    環のアリール基であり、アルキル基が１−４個の炭素原
    子を有し、上記アリールアルコキシまたはジアリールア
    ルコキシ基が所望により１−４個の炭素原子をもつ低級
    アルキル基、１−４個の炭素原子をもつアルコキシ基、
    ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基で置換されていても
    よい）である］で示される式のエステル（３）へとエス
    テル化し、 （ｃ）上記エステル（３）を、式ＲＹ［式中、Ｙはハロ
    ゲンであるかまたはＲＹは無水物であり、Ｒは上記で定
    義された意味をもつ］で示されるアシル化剤と、有機塩
    基と、塩基性溶媒中または少なくとも１種の不活性有機
    溶媒中で、０℃−５０℃で１−２４時間、反応させるこ
    とにより、式 【化４】 ［式中、Ｙ-（Ｘ-と同じかまたは異なる）は、溶解性を
    （４）に与える対イオンであり、ＯＲ（式中、Ｒは１−
    １２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、ホルミル
    およびトリフルオロアセチルから選択される）脱離基で
    ある］で示されるアシル誘導体（４）へとアシル化し、 （ｄ）上記アシル誘導体（４）のＣＯＲ1基をカルボキ
    シル基へと変換して式 【化５】 で示されるアシルＤ−（＋）−カルニチン（５）を得、 （ｅ）上記アシルＤ−（＋）−カルニチン（５）を、塩
    基性環境中で処理することによって、式 【化６】 で示されるＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）へ
    とラクトン化し、 （ｆ）塩基性溶液中で（６）を処理することによって、
    上記ラクトン（６）をＬ−（−）−カルニチンへと変換
    し、Ｌ−（−）−カルニチン分子内塩を単離することを
    特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 段階（ｄ）が、水素添加触媒の存在下
    で、ｐＨ２−４、０℃−２５℃で、１−８時間、１−４
    水素雰囲気下に上記アシル誘導体（４）を水素添加する
    ものである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 段階（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を、上
    記中間化合物（５）および（６）を単離することなく、
    単一の段階として行なう、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｘはハロゲン、リン酸塩、過塩素酸塩、
    メタ過ヨウ素酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、または１
    −１２個の炭素原子をもつアルキルスルホン酸塩であ
    り、 Ｒ1はベンジルオキシであり、 Ｒはメタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホ
    ニル（トシル）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロ
    シル）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、ト
    リフルオロメタンスルホニル（トリフリル）、ノナフル
    オロメタンスルホニル（ノナフリル）または２、２、２
    −トリフルオロエタンスルホニル（トレシル）である、
    請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｌ−（−）−カルニチンの製造方法であ
    って、 （ａ）Ｄ−（＋）−カルニチンを、式 【化７】 ［式中、Ｒ1は（ｉ）１−１１個の炭素原子をもつ直鎖
    または分枝アルコキシ基であるかまたは（ii）アリール
    アルコキシまたはジアリールアルコキシ基（式中、アリ
    ール基が５−１２個の炭素原子を含む単環または二環の
    アリール基であり、アルキル基が１−４個の炭素原子を
    有し、上記アリールアルコキシまたはジアリールアルコ
    キシ基が所望により１−４個の炭素原子をもつ低級アル
    キル基、１−４個の炭素原子をもつアルコキシ基、ニト
    ロ基またはアミノ基で置換され得てもよい）である］で
    示されるエステル（３）へとエステル化し、 （ｂ） 上記エステル（３）を、式ＲＹ（式中、Ｙはハ
    ロゲンまたはＲＹは無水物であり、Ｒは上記で定義され
    た意味である）アシル化剤と、有機塩基と塩基性溶媒中
    または少なくとも１種の不活性有機溶媒中で、０℃−５
    ０℃で１−２４時間反応させることにより、式 【化８】 ［式中、Ｙ-（Ｘ-と同じであるかまたは異なる）は
    （４）に溶解性を与える対イオンを表わし、ＯＲ（式
    中、１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、
    ホルミルおよびトリフルオロアセチルから選択される）
    脱離基である］で示されるアシル誘導体（４）へとアシ
    ル化し、 （ｃ）上記アシル誘導体（４）のＣＯＲ1基をカルボキ
    シル基へと変換し、式 【化９】 で示されるアシルＤ−（＋）−カルニチン（５）を得、 （ｄ）（５）を塩基性環境中で処理することによって、
    上記アシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（５）を、式 【化１０】 で示されるＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）へ
    とラクトン化し、 （ｅ）（６）を塩基性溶液中で処置することによって上
    記ラクトン（６）をＬ−（−）−カルニチンへと変換
    し、Ｌ−（−）−カルニチン分子内塩を分離することを
    特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 段階（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を上
    記中間化合物５および６を単離することなく単一の段階
    として行なう、請求項５の方法。
  7. 【請求項７】 式４ 【化１１】 ［式中、Ｙは対イオンであり、 Ｒ1は（ｉ）１−１１個の炭素原子をもつ直鎖または分
    枝アルコキシ基であるか、または（ii）アリールアルコ
    キシまたはジアリールアルコキシ（式中、アリール基が
    単環または二環のアリール基であり、アルキルが１−４
    個の炭素原子をもち、所望により１−４個の炭素原子を
    もつ低級アルキル、１−４個の炭素原子をもつアルコキ
    シ、ハロゲン、ニトロ、またはアミノで置換されていて
    もよい）であり、 Ｒが１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、
    ホルミルまたはトリフルオロセチルである］で示される
    アシル−Ｄ−（＋）−カルニチンのエステル。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がベンジルオキシであり、Ｒがメタ
    ンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（ト
    シル）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロシル）、
    ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、トリフルオ
    ロメタンスルホニル（トリフリル）、ノナフルオロメタ
    ンスルホニル（ノナフリル）または２、２、２−トリフ
    ルオロエタンスルホニル（トレシル）である、請求項７
    記載のエステル。
  9. 【請求項９】 Ｙ-が過塩素酸塩、塩化物またはメタン
    スルホナートであり、Ｒがメタンスルホニルである、請
    求項７記載のエステル。
  10. 【請求項１０】 式５ 【化１２】 ［式中、Ｙ-が対イオンであり、 Ｒが１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、
    ホルミルまたはトリフルオロアセチルである］で示され
    る、アシルＤ−（＋）−カルニチン。
  11. 【請求項１１】 式中、Ｒがメタンスルホニル（メシ
    ル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−ブロモ
    ベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ−ニトロベンゼン
    スルホニル（ノシル）、トリフルオロメタンスルホニル
    （トリフリル）、ノナフルオロメタンスルホニル（ノナ
    フリル）または２、２、２−トリフルオロエタンスルホ
    ニル（トレシル）である、請求項８記載のアシルＤ−
    （＋）−カルニチン。
  12. 【請求項１２】 式６ 【化１３】 ［式中、Ｙ-は対イオンである］で示されるＬ−（−）
    −カルニチンのラクトン。
  13. 【請求項１３】 Ｙ-がハロゲン、スルホン酸塩、リン
    酸塩、過塩素酸塩、メタ過ヨウ素酸、テトラフェニルホ
    ウ酸塩またはアルキルスルホン酸塩である、請求項１０
    記載のラクトン。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の方法によって得られた
    Ｌ−（−）−カルニチン。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506429A (ja) * 1999-08-05 2003-02-18 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ （ｒ）および（ｓ）−カルニチンのニトリルオキシ誘導体
JP2009067809A (ja) * 1999-09-03 2009-04-02 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa 超微細ｌ−カルニチン、その調製方法、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2013535440A (ja) * 2010-07-21 2013-09-12 ロンザ リミテッド β−ラクトンからのカルニチンの製造のためのプロセス

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1240760B (it) * 1990-02-12 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma.
IT1261230B (it) * 1993-04-08 1996-05-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione.
IT1261828B (it) 1993-07-14 1996-06-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico.
IT1276207B1 (it) * 1995-09-29 1997-10-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone
IT1277953B1 (it) * 1995-12-21 1997-11-12 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l- carnitina e un acido poliinsaturo della serie 3-omega utile per
IT1297120B1 (it) * 1997-12-16 1999-08-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina
IT1299182B1 (it) * 1998-05-29 2000-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento chimico per la sintesi stereoselettiva della r-(-)- carnitina.
IT1301977B1 (it) * 1998-07-31 2000-07-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la preparazione di r-(-)-carnitina
IT1307303B1 (it) * 1999-12-23 2001-10-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Idrolisi stereospecifica di esteri otticamente attivi.
DE10027393B4 (de) * 2000-06-02 2007-05-16 Wella Ag Poly- und Oligoester kationischer Hydroxysäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2954004C (en) 2014-07-03 2023-10-10 NAN Global, LLC Methods and compositions for treating obesity, preventing weight gain, promoting weight loss, promoting slimming, or treating or preventing the development of diabetes
CN115057789B (zh) * 2022-06-30 2024-04-02 中科萱嘉医养(珠海)健康科技有限公司 一种左旋肉碱离子液体及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1156852B (it) * 1978-07-10 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento industriale per la preparazione del d'canforato della l carnitinammide e del d canforato della d carnitinammide e sue applicazioni
IT1136945B (it) * 1981-03-18 1986-09-03 Anic Spa Processo per la preparazione di l-carnitina
US5200526A (en) * 1987-04-27 1993-04-06 The Governors Of The University Of Alberta Syntheses of optically pure α-amino acids from 3-amino-2-oxetanone salts

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506429A (ja) * 1999-08-05 2003-02-18 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ （ｒ）および（ｓ）−カルニチンのニトリルオキシ誘導体
JP2009067809A (ja) * 1999-09-03 2009-04-02 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa 超微細ｌ−カルニチン、その調製方法、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2013136635A (ja) * 1999-09-03 2013-07-11 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa 超微細ｌ−カルニチン、その調製方法、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2013535440A (ja) * 2010-07-21 2013-09-12 ロンザ リミテッド β−ラクトンからのカルニチンの製造のためのプロセス

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