DE69303574T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophen-aldehyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophen-aldehydenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenaldehyden, die als Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Synthese von Medikamenten, Agrochemikalien und ähnlichem wichtige Verbindungen darstellen.
- Als Verfähren zur Herstellung von 2-Thiophenaldehyden waren bisher verschiedene Verfahren bekannt, beispielsweise werden 2-Thiophenaldehyde durch die Vilsmeier-Reaktion unter Verwendung von Formamiden und Phosphoroxychlorid erhalten (siehe z.B. US-Patent Nr.2 853 493), oder es werden Formamide und Säurechloride, wie Phosphoroxychlorid, in Gegenwart von Pyridin verwendet (siehe z.B. JP-A-56-133 220).
- Wenn in der Vilsmeier-Reaktion unter Verwendung von Phosphoroxychlorid jedoch Thiophenderivate verwendet werden, die jeweils einen Substituenten in ihrer 3-Position besitzen, so wird ein Gemisch des 2-Formylprodukts und des 4-Formylprodukts in einem Verhältnis von 4:1 erzeugt, wobei die prozentuale Ausbeute des 2-Formylprodukts lediglich etwa 33% beträgt. Daher sollte ein solches Gemisch aufgetrennt werden, um 2-Thiophenaldehyde zu erhalten (siehe z.B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1973), 2327). Zudem weisen diese herkönnlichen Verfahren darin Nachteile auf, daß sie zur Erzeugung eines großen Volumens an phosphorhaltigem Abwasser führen, und daß es notwendig ist, Pyridin zuräckzugewinnen, das anschließend in wasserfreies Pyridin umgewandelt werden muß. Daher sind diese Verfahren vom industriellen Blickpunkt aus nicht immer zufriedenstellend.
- Unter diesen Umständen ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenaldehyden bereitzustellen. Diese Aufgabe konnte durch den Befund gelöst werden, daß 2-Thiophenaldehyde in hoher Ausbeute aus Thiophen oder Derivaten davon und Formamiden unter Verwendung von Phosgen anstelle von Phosphoroxychlorid oder Pyridin hergestellt werden können, und insbesondere können 2-Formylprodukte aus Thiophenderivaten, die jeweils einen Substituenten in ihrer 3-Position besitzen, selektiv erhalten werden.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenaldehyden bereit, dadurch gekennzeichnet, daß diese Aldehyde durch die Formylierung von Thiophen oder Derivaten davon mit Formamiden und Phosgen erhalten werden.
- Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren basiert aus dem neuen Befund, daß die Formylierung von Thiophen oder Derivaten davon mit Formamiden und Phosgen 2-Thiophenaldehyde in hoher Ausbeute ergibt.
- Beispiele für das Formamid sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N- Methylformamid, N-Ethylformamid, N-Phenyl-N-methylformamid und Morpholinylformamid. Unter diesen Formamiden wird vorzugsweise N,N-Dimethylformamid eingesetzt.
- Das Formamid wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten je einem Äquivalent Thiophen oder eines Derivats davon eingesetzt. Je nach Fall kann das Formamid innerhalb des vorstehend erwähnten Bereichs als Lösungsmittel verwendet werden.
- Phosgen wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten je einem Äquivalent Thiophen oder des Derivats davon eingesetzt. Nicht nur Thiophen, sondern auch verschiedene Thiophenderivate können in der Umsetzung verwendet werden. Beispiele hierfür sind alkyl-substituierte Thiophenderivate (wie 2-Methylthiophen, 2-t-Butylthiophen, 2-Cyclopropylthiophen, 3-Methylthiophen, 3-t-Butylthiophen, 3-Cyclopropylthiophen und 2,3-Dimethylthiophen), aromatisch-substituierte Thiophenderivate, wie 2-Arylthiophenderivate (z.B. 2-Phenylthiophen) und 3-Arylthiophenderivate (z.B. 3-Phenylthiophen), niederalkoxy-substituierte Thiophenderivate (wie 2-Methoxythiophen und 3-Methoxythiophen), halogen-substituierte Thiophenderivate (wie 2-Chlorthiophen, 2-Bromthiophen, 3-Chiorthiophen und 3-Bromthiophen), dialkylamino-substituierte Thiophenderivate (wie 2-Dimethylaminothiophen und 3-Dimethylaminothiophen), acylamino-substituierte Thiophenderivate (wie 2-Acetaminothiophen und 3-Acetaminothiophen) sowie carboxyl- oder niederalkoxycarbonyl-substituierte Thiophenderivate (wie 2-Carboxythiophen, 3-Carboxythiophen, 2-Methoxycarbonylthiophen und 3-Methoxycarbonylthiophen). Nach einer bevorzugten Ausfühungsform wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein Thiophenderivat mit einem Niederalkylrest an seiner 2- oder 3-Position verwendet.
- Nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren können 2-Thiophenaldehyde mit ausgezeichneter Selektivität hinsichtlich der Position der Substituenten hergestellt werden. Wenn beispielsweise Thiophenderivate, die jeweils einen Substituenten in ihrer 2-Position besitzen, in der Umsetzung verwendet werden, so erhält man 2-Thiophenaldehyde, die den Substituenten jeweils in ihrer 5-Position besitzen. Wenn Thiophenderivate, die jeweils einen Substituenten in ihrer 3-Position besitzen, in der Umsetzung verwendet werden, erhält man 2-Thiophenaldehyde, die den Substituenten jeweils in ihrer 3-Position besitzen. Ebenso wenn Thiophenderivate, die jeweils Substituenten in ihrer 2- und 3-Position besitzen, in der Umsetzung verwendet werden, erhält man 2-Thiophenaldehyde, welche die Substituenten jeweils in ihrer 4- und 5-Position besitzen.
- Ublicherweise wird Phosgengas, flüssiges Phosgen oder eine Phosgenlösung in ein organisches Lösungsmittel, das zusammen mit einem Formamid Thiophen oder ein Derivat davon enthält, eingefirrt. In einer anderen Ansführungsform kann ein organisches Lösungsmittel, das zusammen mit einem Formamid Thiophen oder ein Derivat davon enthält, dem flüssigen Phosgen oder einer Phosgenlösung zugegeben werden.
- Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wenngleich es nicht immer notwendig ist, dafür ein Lösungsmittel zu verwenden. Beispiele für organische Lösungsmittel, die bei der Umsetzung eingesetzt werden können, sind aliphatische Kohlenwasserstoffe (wie Hexan und Heptan), organische chlorierte Kohlenwasserstoffe (wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Trichlorethylen und Perchlorethylen) Acetonitril, Dialkylether und ähnliche.
- Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 95ºC, vorzugsweise 40 bis 90ºC durchgeführt. Ist die Temperatur niedriger als 0ºC, so ist die Reaktionsgeschwindigkeit zienilich gering. Übersteigt die Temperatur 95ºC, neigt das Reaktionsgemisch dazu, sich in eine teer-ähnliche Form umzuwandeln, was zu einer Verringerung der Ausbeute an 2-Thiophenaldehyden führt. Temperaturen unterhalb 0ºC oder oberhalb 95ºC werden im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren nicht bevorzugt.
- Nach dem Ende der Umsetzung, wird das im Reaktionsgemisch erzeugte Vilsmeier- Zwischenprodukt unter gewöhnlichen Bedingungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hydrolysiert, wodurch sich der gewünschte 2-Thiophenaldehyd ergibt. Die Hydrolyse wird durch Zugabe von Wasser oder wäßriger Ammoniumchloridlösung zum Reaktionsgemisch oder durch Zugabe einer Alkalisalzlösung (wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid) zum Reaktionsgemisch bewirkt.
- Nach der Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, und die organische Phase wird destilliert, wodurch sich der gewünschte 2-Thiophenaldehyd ergibt, während das restliche Thiophen zurückgeführt wird. Zur Extraktion kann das gleiche organische Lösungsmittel, wie es in der vorstehenden Umsetzung eingesetzt wurde, oder andere beliebige organische Lösungsmittel, die mit Wasser nichtmischbar sind, verwendet werden.
- Nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren können 2-Thiophenaldehyde in hoher Ausbeute und ausgezeichneter Selektivität hinsichtlich der Position der Substituenten hergestellt werden, ohne daß Phosphoroxychlorid oder Pyridin verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
- In ein Reaktionsgefäß aus Glas, das mit einem Gaseinleitungsrohr, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Rührer ausgerüstet war, wurden Thiophen (25,3 g, 0,30 Mol), N,N-Dimethylformamid (28,5 g, 0,39 Mol) und 1,2-Dichlorethan (100,6 g) gegeben. Während das Gemisch gerührt wurde, leitete man 2 Stunden lang Phosgen (38,6 g, 0,39 Mol) in das Gemisch bei 70ºC ein. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70ºC warm gehalteil, und die Umsetzung wurde durch Zugabe von Wasser (50 g) beendet, als die Umwandlung des Thiophens 95% erreichte. Während man auf 10 bis 20ºC abkühlte, wurde der pH- Wert des Reaktionsgemischs durch Zugabe von 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 8 eingestellt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mittels eines Scheidetrichters in eine organische Phase und eine Wasserphase aufgetrennt.
- Die Wasserphase wurde zweimal mit 1,2-Dichlorethan (50 g x 2) extrahiert, und die so erhaltenen 1,2-Dichlorethanphasen wurden der vorstehenden organischen Phase hzugefügt. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (50 g x 2) gewaschen, und daraufin wurden 1,2-Dichlorethan und das verbliebene Thiophen (1,27 g) von der organischen Phase durch Destillation bei Normaldruck entfernt. Das verbleibende Öl wurde destilliert, und man sammelte die Destillate, die bei einem Siedepunkt von 91ºC/33 hPa bis 92ºC/33 hPa erhalten wurden, wodurch sich der gewunschte 2-Thiophenaldehyd (31,3 g) ergab. Die prozentuale Ausbeute an 2-Thiophenaldehyd, bezogen auf umgewandeltes Thiophen, betrug 98%.
- Das zurückgewonnene 1,2-Dichlorethan und das verbliebene Thiophen wurden zur Formylierung in einen anderen Produktionsschritt zuräckgeführt.
- In diesen Beispielen wurde untersucht, ob die Reaktionstemperatur die Ausbeute an 2-Thiophenaldehyden beeinflußt oder nicht. Die Umsetzung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, ausgenommen, daß verschiedene Temperaturen angewandt wurden, als man das Phosgen einleitete und das Reaktionsgemisch warmgehalten wurde. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Ausbeute 1) Beispiel-Nr. Reaktionstemperatur (ºC) prozentuale Ausbeute 2) (%) 1) Menge an erhaltenem 2-Thiophenaldehyd 2) Verhältnis des erhaltenen 2-Thiophenaldehyds zum umgewandelten Thiophen
- In ein Reaktionsgefäß aus Glas, das mit einem Gaseinleitungsrohr, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Rüher ausgerüstet war, wurden 2-Methylthiophen (29,5 g, 0,30 Mol), N,N-Dimethylformamid (28,5 g, 0,39 Mol) und 1,2-Dichlorethan (100,6 g) gegeben. Während das Gemisch gerührt wurde, leitete man 2 Stunden lang Phosgen (38,6 g, 0,39 Mol) in das Gemisch bei 60ºC ein. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 60ºC warm gehalten, und die Umsetzung wurde durch Zugabe von Wasser (50 g) beendet, als das 2-Methylthiophen als Ausgangsmaterial verschwunden war. Während man auf 10 bis 20ºC abkühlte, wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs durch Zugabe von 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 8 eingestellt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mittels eines Scheidetrichters in eine organische Phase und eine Wasserphase aufgetrennt.
- Die Wasserphase wurde zweimal mit 1,2-Dichlorethan (50 g x 2) extrahiert, und die so erhaltenen 1,2-Dichlorethanphasen wurden der vorstehenden organischen Phase hinzugefügt. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (50 g x 2) gewaschen, und 1,2-Dichlorethan wurde von der organischen Phase durch Destillation bei Normaldruck entfernt. Das verbleibende Öl wurde destilliert, und man sammelte die Destillate, die bei einem Siedepunkt von 81ºC/8 hPa bis 82ºC/8 hPa erhalten wurden, wodurch sich 5-Methyl-2- thiophenaldehyd (35,7 g) ergab. Die prozentuale Ausbeute an 5-Methyl-2-thiophenaldehyd betrug 95 %.
- Die Umsetzung sowie die Nachbehandlung wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt, ausgenommen, daß 3-Methylthiophen anstelle von 2-Methylthiophen eingesetzt wurde, wodurch sich ein Destillat von 3-Methyl-2-thiophenaldehyd (33,6 g, Siedepunkt 83ºC/7 hPa bis 35ºC/7 hPa) ergab. Die prozentuale Ausbeute an 3-Methyl-2-thiophenaldehyd betrug 90%.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiophenaldehyds, umfassend die Formylierung von
Thiophen oder einem Thiophenderivat mit einem Substituenten an der 2- und/oder
3-Position mit einem Formamid, gewählt aus N,N-Dimethyiformrmid,
N,N-Diethylformamid, N-Methylformamid, N-Ethylformamid, N-Phenyl-N-methylformamid und
Morpholinylformamid, und Phosgen.
2. Verflihren nach Anspruch 1, wobei das Thiophenderivat aus der Gruppe, bestehend aus
2-Methylthiophen, 2-t-Butylthiophen, 2-Cyclopropylthiophen, 3-Methylthiophen,
3-t-Butylthiophen und 3-Cyclopropylthiophen, gewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Formamid N,N-Dimethylformamid ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Formylierung bei einer
Temperatur von 40 bis 90ºC durchgeführt wird.
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