DE69229756T2

DE69229756T2 - Normalisierung von Analysesystemen zu einer Standardanalysevorrichtung

Info

Publication number: DE69229756T2
Application number: DE69229756T
Authority: DE
Inventors: Charles Edward Heckler; Paul Arthur Kildal-Brandt; Thomas Allan Weber
Original assignee: Johnson and Johnson Clinical Diagnostics Inc
Current assignee: Ortho Clinical Diagnostics Inc
Priority date: 1991-03-21
Filing date: 1992-03-18
Publication date: 2000-01-13
Anticipated expiration: 2012-03-19
Also published as: KR920018482A; JPH0627116A; EP0505003A2; EP0505003B1; US5257212A; KR960016173B1; JP3172241B2; DE69229756D1; EP0505003A3; HK1003448A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kalibrierung einer klinischen Analysevorrichtung, derart, daß diese Analysevorrichtung mit Trägerelementen benutzt werden kann, die für eine Benutzung in einer Analysevorrichtung kalibriert wurden, die von einem vollkommen anderen Typ als die tatsächlich genutzte Analysevorrichtung ist.
Bestimmte trockene Testträgerelemente, wie die Elemente, die unter der Handelsbezeichnung "Ektachem" von Eastman Kodak Company verfügbar sind, können in einer Vielzahl verschiedener Analysevorrichtungen benutzt werden. Die letzteren umfassen die Analysevorrichtungen "Ektachem 700" und "Ektachem DT-60", die beide von Eastman Kodak Company vertrieben werden. Wenn ein Testelement jedoch in einer ersten Art von Analysevorrichtung genutzt wird, beispielsweise in einer, bei der eine erste Art von Reflektometer genutzt wird, gibt es eine Tendenz dahingehend, daß eine andere Korrelation zwischen der ermittelten Reaktion und der Analytkonzentration erzeugt wird, als die Korrelation, welche erzeugt würde, wenn das Testelement in einer zweiten Art von Analysevorrichtung, beispielsweise in einer Analysevorrichtung mit einer zweiten Art von Reflektometer, abgelesen werden würde. Infolgedessen ist die Korrelation zwischen der ermittelten Reaktion und der Konzentration für jedes gegebene Testelement verschieden, wenn es beispielsweise in der "Ektachem DT-60"- Analysevorrichtung abgelesen wird, verglichen zu seiner Ablesung in der "Ektachem 700"- Analysevorrichtung.
Solche verschiedenen Korrelationen verlangen für jede unterschiedliche Art von Analysevorrichtung eine andere, die Korrelation bildende Kalibrierungskurve. Für jede verschiedene Art von Analysevorrichtung muß eine andere Kalibrierungsmathematik gebildet werden. Bei der Bestimmung der Kalibrierung in der Herstellungsstätte verlangt dies die Nutzung einer "geeigneten" Art von Analysevorrichtung. Das wird gegenüber der Nutzung jeglicher Arten von Analysevorrichtung bevorzugt. Solche verschiedenen Kalibrierungskurven und die betreffende Kalibrierungsmathematik muß von dem fraglichen Testelement "getragen werden", beispielsweise in Form eines Barcodes und/oder einer Magnetdiskette. Es ist darauf hinzuweisen, daß sich die Korrektur für solche Veränderungen in Abhängigkeit von der zur Er mittlung benutzten Analysevorrichtung unterscheidet. Dies hat zur Folge, daß die Testelemente mit Hilfe eines solchen Systems irgendwie ausgesondert werden müssen, basierend darauf, auf welcher Art von Analysevorrichtung die Elemente getestet wurden, und für die sie bestimmt sind. Zusammenfassend müssen die Testelemente mit der speziellen Art von Analysevorrichtung zusammengebracht werden, insbesondere wenn alle oder einige der Kalibrierungsrechnungen den Testelementen beigefügt sind.
Solche Zusammenfügungen oder Aussonderungen stellen kein Problem dar, wenn es nur zwei Basisarten von Analysevorrichtungen zum Auswählen gibt, beispielsweise das "Ektachem 700" und das "Ektachem DT-60". Der Grund hierfür ist, daß Elemente von dem Typ "DT-60" (individuell) anders verpackt werden als Elemente von dem Typ "700" (Kassette), und daß die Kalibrierungsrechnungen unterschiedlich beigefügt werden, so daß die Aussonderung auf natürliche Weise erfolgt. Ein Problem tritt auf, wenn noch eine dritte Art von Analysevorrichtung eingeführt wird, bei der die Testelemente in einer Art verpackt sind, die ähnlich zu einer der oben beschriebenen Arten ist. Als Folge können die Testelemente auf einer Analysevorrichtung genutzt werden, für welche die Testelemente die falsche Kalibrierungsmathematik tragen. Es wird dann ein großes logistisches Problem, zu verfolgen, welches Testelement zu welcher Art von Analysevorrichtung gehört, und welche Kalibrierungsmathematik es deshalb mit sich tragen muß.
Vor dieser Erfindung gab es deshalb das Problem, Korrekturfaktoren für die Kalibrierung von Testelementen zu finden, die sich nicht infolge verschiedener Arten von Analysevorrichtungen, in denen die Testelemente getestet werden, unterscheiden.
Es ist ein Korrekturverfahren bekannt, welches ein gealtertes Testelement zu diesem Testelement in frischem Zustand, oder ein Zufallselement einer gegebenen Untersuchung zu einem Standardelement dieser Untersuchung in Beziehung setzt, wenn es stets in derselben Analysevorrichtung benutzt wird. Ein solches Verfahren ist in US-A-4,884,213 für eine optische Dichte gezeigt. Dieses Verfahren macht jedoch keine Korrektur für Veränderungen, die von Analysevorrichtung zu Analysevorrichtung auftreten, und behauptet unrichtig, daß die diskutierten Veränderungen immer mittels einer linearen Beziehung korrigiert werden können.
Die Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß eine Beziehung dazwischen besteht, wie sich ein gegebenes Testelement in einer Art von Analysevorrichtung verhält, verglichen damit, wie es sich auf einer Standardanalysevorrichtung, wie der Kodak-"Ektachem 700"TM- Analysevorrichtung, im Folgenden "E700" genannt, verhält, so daß diese Beziehung in die eine Art von Analysevorrichtung programmiert werden kann, um ihre Reaktion wie eine Reaktion einer "E700"-Analysevortrichtung aussehen zu lassen. Wenn dies so ist, können Korrekturfaktoren mit allen Testelementen einer Untersuchung so begefügt werden, als ob sie alle auf einer einzigen Art von Analysevorrichtung, nämlich (in diesem Fall) der "E700"- Analysevorrichtung, getestet werden.
Das aus dem Stand der Technik bekannte US-Patent Nr. 4,959,796 offenbart ein Verfahren zur Erzeugung einer analytischen Kurve für eine Analysevorrichtung, welches ein Analyseergebnis auf der Basis der analytischen Kurve als Reaktion auf einen Meßwert liefert, der mittels einer photoelektrischen Messung der von einem zu analysierenden Objektträger reflektierten Lichtintensität erhalten wird. Die Objektträger werden mittels erster und zweiter Analysevorrichtungen analysiert, und anschließend wird eine Beziehung zwischen den Messungen erhalten.
Das aus dem Stand der Technik bekannte US-Patent Nr. 4,866,644 offenbart einen Kalibrator für optische Instrumente, welche Messungen bei zunehmend beabstandeten Wellenlängen über ein Spektrum ausführt. Die Vielzahl von Standardproben werden mit Hilfe eines Normalinstrumentes und eines Anwendungsinstrumentes gemessen. Die von jedem Instrument erhaltenen Meßdaten werden dann statistisch korreliert, um einen Kalibrierungsdatensatz zu bestimmen, der mit dem Anwendungsinstrument gespeichert wird. Dieses bekannte Dokument offenbart nicht-quantitative Ergebnisse, die sich mit der Optik in einem nichtklinischen Bereich der Chemie und der Nutzung von linearen Gleichungen beschäftigen.
Das aus dem Stand der Technik bekannte Dokument EP-A-0 496 455 ist Stand der Technik nach Artikel 54(3)EPÜ, wobei das Dokument eine Übertragung von Kalibrierungskoeffizienten offenbart, wenn in einer Art von Analysevorrichtung getestet wird.
Gemäß der Erfindung wird ein in den Ansprüchen definiertes Verfahren zur quantitativen Bestimmung eines Analyten in einer auf ein Trägerelement aufgebrachten Flüssigkeitsprobe geschaffen, durch Messung einer sich in dem Trägerelement entwickelnden Reaktion in einer Ableseeinrichtung einer Anwendungsanalysevorrichtung und Korrelation der Reaktion mit einer Analytkonzentration unter Verwendung einer Kalibrierungskurve, erzeugt von Kalibratoren mit bekannten Konzentrationen, wobei solche Trägerelemente aus einer Gruppe von Trägerelementen ausgewählt werden, die alle dieselbe Reaktion in der Anwendungsanalysevorrichtung erzeugen, ausgenommen Abweichungen infolge zufälliger Veränderungen oder Alterung, wobei dieselbe Reaktion eine Funktion der Art der verwendeten Analysevorrichtung ist, und wobei die Reaktion in der Analysevorrichtung durch die folgenden Schritte wesentlich zu der Reaktion korrigiert wird, die an einer Standardanalysevorrichtung gemessen worden wäre, die von einem anderen Typ als die Anwendungsanalysevorrichtung ist, und die eine der Kalibrierungskurven zur Korrelierung der Reaktion zu einer Analytkonzentration aufweist, das Verfahren die folgenden Schritte umfassend:
a) Anwenden wenigstens eines Pegels der Kalibratoren auf wenigsten eines der Gruppe von Trägerelementen und Ablesen der Reaktion in der Standardanalysevorrichtung,
b) Wiederholen des Schrittes a), wobei die Reaktion jedoch in der Anwendungsanalysevorrichtung abgelesen wird;
c) Korrelieren der Beziehung der unterschiedlichen Reaktionen in den zwei Analysevorrichtungen mit Hilfe der Gleichung (I):
RStandard = B&sub0; + B&sub1; · gF(R&sub2;) + B&sub2; · gF(RF)k
wobei RStandard die in der Standardanalysevorrichtung ermittelte Reaktion, RF die in der Anwendungsanalysevorrichtung ermittelte Reaktion, gp(RF) eine zur Umformung der Reaktionen RF genutzte Spline-Funktion, B&sub0;, B&sub1; und B&sub2; Standardisierungskoeffizienten, und k ein der Nichtlinearität der Gleichung entsprechender Exponent sind;
d) Anwenden einer unbekannten Patientenflüssigkeitsprobe auf ein Trägerelement, daß aus der Gruppe von Trägerelementen ausgewählt wurde, und Ablesen einer Reaktion in der Ableseeinrichtung der Anwendungsanalysevorrichtung;
e) Ermitteln aus der Korrelation des Schritts c), was die in Schritt d) in der Anwendungsanalysevorrichtung abgelesene Reaktion als entsprechende Reaktion in der Standardanalysevorrichtung erzeugen würde; und
f) Korrelieren der ermittelten, entsprechenden Reaktion mit der vorhergesagten Analytkonzentration, unter Verwendung der Kalibrierungskurve der Standardanalysevorrichtung.
Der Begriff "Anwendungsanalysevorrichtung", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf eine Analysevorrichtung, die von einem Nutzer benutzt wird, wobei die Art der benutzten Analysevorrichtung dieselbe oder eine andere sein kann, verglichen mit der Art von Analysevorrichtung, die für die Standardanalysevorrichtung ausgewählt wurde.
Es ist deshalb ein vorteilhaftes Merkmal der Erfindung, daß die Kalibrierung der benutzten Anwendungsanalysevorrichtung in Bezug auf eine einzige Standardanalysevorrichtung ausgedrückt werden kann, so daß Unterschiede, die sich aus den Veränderungen der Art der Analysevorrichtung ergeben, automatisch korrigiert werden, und daß dieselben Trägerelemente in beiden Analysevorrichtungen genutzt werden können, auch wenn die Kalibrierungsmathematik nur für eine einzige Art von Analysevorrichtung erhalten wurde.
Es ist ein vorteilhaftes Merkmal der Erfindung, daß das Testträgerelement, daß eine Gruppe von Kalibrierungsparametern trägt, in einer Vielzahl von Analysevorrichtungen, die eher verschiedene Konstruktionen aufweisen, nützlich ist, und daß solche Testelemente mit ihrer Kalibrierungsmathematik nicht nur mit einer Art von Analysevorrichtung geliefert werden.
Zum besseren Verständnis der Erfindung wird diese im folgenden beispielhaft anhand zugehöriger Zeichnungen erläutert. Hierbei zeigen:
Fig. 1 eine Kurve der optischen Dichte, die für ein bestimmtes Referenzelement bekannter Dichte ermittelt wurde, wobei einerseits die Standardisierungsanalysevorrichtung (hier eine "E700"-Analysevorrichtung) und andererseits verschiedene, andere als Anwendungsanalysevorrichtung nutzbare Analysevorrichtungen genutzt werden;
Fig. 2 eine schematische Kurve, die die Schritte der Erfindung illustriert;
Fig. 3 eine Kurve der Quadranten I und II nach Fig. 2 für ein gegebenes Chemiebeispiel und eine gegebene Anwendungsanalysevorrichtung, wobei die gF- Funktion Eins ist und zur Korrektur nicht beiträgt;
Fig. 4 eine Kurve des Quadranten III nach Fig. 2 für die Chemie nach Fig. 3;
Fig. 5 eine Kurve, die ähnlich zur Fig. 3 ist, jedoch für eine andere Chemie;
Fig. 6 eine Kurve, die der Chemie nach Fig. 5 entspricht, wobei eine gF-Korrektur nach der in Quadrant I gezeigten Art verwendet wird;
Fig. 7 eine Kurve, die ähnlich zu der aus Fig. 5 ist, nachdem die Korrektur gemäß Fig. 6 ausgeführt wurde;
Fig. 8 eine Kurve des Quadranten III nach Fig. 2 für die Chemie und die Ergebnisse, die aus Fig. 7 erhalten wurden;
Fig. 9 eine Kurve für eine weitere Anwendungsanalysevorrichtung, die ähnlich zu der Kurve nach Fig. 3 ist;
Fig. 10 eine Kurve für die Analysevorrichtung nach Fig. 9, wobei die Kurve ähnlich zu der nach Fig. 4 ist;
Fig. 11 eine Kurve, die ähnlich zu der nach Fig. 3 ist, wobei die Erfindung dargestellt ist, wenn eine Ratenuntersuchung genutzt wird;
Fig. 12 eine Kurve des Quadranten III nach Fig. 2 für eine Ratenuntersuchung nach Fig. 11;
Fig. 13 eine Kurve, die ähnlich zu der nach Fig. 2 ist, wobei eine alternative Ausführungsform dargestellt ist, nämlich die Herstellungskalibrierung; und Figuren
14 und 15 entsprechende Kurven der Verteilung der Vorhersagen der Konzentration, wobei entweder das herkömmliche K-Modell-Verfahren oder das erfindungsgemäße Kalibrierungsverfahren genutzt werden.
Die Erfindung wird im Folgenden in Verbindung mit bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben, wobei bevorzugte Testträgerelemente beschrieben werden, die in bevorzugten klinischen Analysevorrichtungen getestet werden, in denen die Kalibrierungsmathematik mit Hilfe von Barcodes und/oder magnetischen Disketten übertragen wird. Darüber hinaus ist die Erfindung unabhängig von der Form der Testelemente, von der Art der genutzten Analysevorrichtungen und von der Art der Übertragung der Kalibrierungsmathematik nützlich, solange eine Art von Analysevorrichtung als Standard ausgewählt wird, die eine Reaktion erzeugt, die gegenüber der Reaktion jeder anderen Analysevorrichtung verglichen wird und als Teil der Kalibrierung korrigiert wird.
Die bevorzugten Testelemente sind Testträgerelemente, wie sie von der Eastman Kodak Company unter dem Handelsnamen "Ektachem"-Objektträger vertrieben werden. Solche Trägerelemente liefern in der Analysevorrichtung eine unveränderte Reaktion bzw. eine Rohreaktion, die entweder ein Reflexionsvermögen R, eine optische Dichte OD, wobei OD = log (1/R), die Änderungsrate von R, OD oder einer transformierten OD, oder ein elektrisches Potential ist, das mit Hilfe einer Differenzmessung der Ionenkonzentration in zwei ionenselektiven Elektroden erzeugt wird. Jede dieser Antworten kann mit Hilfe der Erfindung kalibriert werden. (Eine "transformierte OD" ist ein optischer Dichtewert, der sich durch eine Spline-Funktion aus einem Rohwert der optischen Dichte ergibt, wobei hierdurch Interferenzen korrigiert werden sollen oder in andere Dichten umgewandelt werden sollen, beispielsweise durch Nutzung einer Transformation, wie der Clapper-Williams-Transformation.)
Bevorzugte Analysevorrichtungen sind alle Analysevorrichtungen, die von der Eastman Kodak Company unter dem Handelsnamen "Ektachem"-Analysevorrichtungen verfügbar sind sowie alle Analysevorrichtungen, die unter dem Handelsnamen "Vettest 8008" von Vettest Corporation verfügbar sind.
Das Reflektometer oder die Ermittlungsstation jeder Analysevorrichtung kann genutzt werden, um die Reaktion RStandard zu liefern, wobei jede Analysevorrichtung die "Standard"- Analysevorrichtung sein kann. Zweckmäßig wurde die "E700"-Analysevorrichtung der Eastman Kodak Company wegen ihres häufigen Vorkommens in der Industrie als die "Standard"-Analysevorrichtung für die Erfindung ausgewählt.
Jede andere Analysevorrichtung wird als die Anwendungsanalysevorrichtung genutzt und wird anschließend der Erfindung folgend programmiert, um die ermittelte Reaktion in den entsprechenden Wert zu konvertieren, der in "E700" erzeugt werden würde. Deshalb wird die Kalibrierungsmathematik, die dem Trägerelement beliebiger, gegebener Chemie beigefügt wird, so präsentiert, als ob solche Trägerelemente in einem tatsächlichen "E700" als Anwendungsanalysevorrichtung gemessen werden würden, auch wenn dies nicht der Fall ist. Der Begriff "Kalibrierungsmathematik", wie er hier genutzt wird, umfaßt nicht nur die Kalibrierungsparamter sondern auch jede relevante Spline-Information und Konzentrationen, die mit den Kalibratoren verbunden sind.
In Fig. 1 ist das durch verschiedene Arten von Analysevorrichtungen erzeugte Problem dargestellt, das darin besteht, daß die verschiedenen Arten von Analysevorrichtungen genutzt werden, um dieselben Trägerelemente zu lesen, wobei nur "E700"-Kalibrierungsmathematik verwendet wird. Eine Serie von Magenta-Objekträgern mit dauerhafter, unterschiedlicher, optischer Dichte wurde in dem "E700"-Reflektometer oder einer Ablesestation abgelesen, und anschließend auf einer der folgenden Reflektometer (oder Ablesestationen) gelesen: Das Reflektometer für die "DT-60"TM-Analysevorrichtung von Eastman Kodak Company oder das Reflektometer der "E400"TM-Analysevorrichtung der Eastman Kodak Company. Die X=Y-Linie zeigt die im wesentlichen gegebene Identität, welche erreicht ist, wenn die "andere" Analysevorrichtung tatsächlich die "E700"-Analysevorrichtung ist. Da die Ergebnisse, welche in der "E400"-Analysevorrichtung erhalten wurden, deutlich auf der X=Y-Linie liegen, kann angenommen werden, und dieses wurde tatsächlich gezeigt, daß "E400" tatsächlich nur ein anderes "E700" ist, soweit es die Kalibrierungsmathematik betrifft.
Das andere Reflektometer "DT-60" erzeugt jedoch Ergebnisse, die signifikant von der X=Y- Linie abweichen. Es kann weiterhin gezeigt werden, daß die "Vettest 8008" eine substantielle Abweichung von der X=Y-Linie erzeugen würde, wenn sie in Fig. 1 eingetragen würde. Ein weiteres Beispiel würde ein Reflektometer sein, daß identisch zu dem der "E700"- Analysevorrichtung ist, ausgenommen Teile, wie der Inkubator oder die sich unterscheidenden Vorratsstationen, usw., die für dieses Reflektometer auf einer Temperatur gehalten werden, die sich deutlich von der der "E700"-Analysevorrichtung unterscheidet.
Diese Abweichungen sind wegen der registrierten Unterschiede nicht überraschend. Das "Vettest 8008"-Reflektometer benutzt LEDs für sein sichtbares Licht und eine Quecksilberdampflampe für UV, womit die Trägerelemente bei Wellenlängen belichtet werden, die sich von denen unterscheiden, die für irgendeine gegebene Chemie in der "E700" benutzt werden.
Das "DT-60"-Reflektometer unterscheidet sich noch mehr dadurch, daß es anstelle der Nicht- Kontakt-Ablesestation der "E700" eine Kontakt-Ablesestation benutzt, die mit Hilfe von Faseroptik-Konstruktionen erzeugt wird, wie sie beispielsweise in der US-A-4 302 420 gezeigt sind.
Aufgabe der Erfindung ist es dann, die gelesenen Rohdaten der "DT-60"- oder der "Vettest 8008"-Analysevorrichtung zu dem Abgelesenen zu korrigieren, welches in der "E700"- Analysevorrichtung erhalten worden wäre. Dieses ist für die "DT-60"-Analysevorrichtung nicht so bedeutend, weil seine Trägerelemente unterschiedlich verpackt sind, und seine Kalibrierungsmathematik auf verschiedenen Medien beigefügt ist. Wie oben beschrieben, könnten sich solche Verpackungen oder Medien zukünftig änderen und zu Verpackungen oder Medien von Trägerelementen der "E700" so ähnlich sein, daß die Nutzung der Erfindung gerechtfertigt ist.
Das Verfahren nach der Erfindung ist in Fig. 2 schematisch dargestellt. Die Kurve in dieser Figur korreliert die Reaktion, die in der Anwendungsanalysevorrichtung erhalten wird, RF, zu der Reaktion RStandard, die in der Standard-Analysevorrichtung, hier die "E700", erhalten wird oder erwartet wird. Da die RStandard-Werte herkömmlich zu der Konzentration korrelieren, wie sie durch den Quadranten III dieser Kurve definiert wurde, wird die Korrelation von RF zu RStandard die Reaktionen der Anwendungsanalysevorrichtungen in die Konzentration umwandeln, die vorhergesagt würden, wenn die Analysevorrichtung eine Standard- Analysevorrichtung wäre.
Der Quadrant II der Kurve zeigt eine Funktion gF(RF) und korreliert diese Funktion mittels der oben genannten Gleichungen (I) zu RStandard, wobei angenommen wird, daß k entweder einen Wert von 0 oder 2 hat. (Wenn die Graphik wie dargestellt gekrümmt ist, gilt k = 2.) Wenn die Rohreaktion RF eine quadratische Funktion oder eine lineare Funktion (k = 0 und B&sub2; = 0) von RStandard ist, dann ist gF(RF) tatsächlich einfach RF, und die Kurve gF des Qua dranten I wird die identische Linie, die in dem Quadrant I angedeutet ist. Die einzige Zeit, zu der gF oder Quadrant I nicht Eins ist, und die genutzt werden muß, ist, wenn k in der Gleichung (I) des Quadranten II wirklich nicht gleich 0 oder 2 ist. In solchen Fällen, beispielsweise für die im weiteren beschriebene Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)-Probe, wird für das Lesen von RF eine Spline-Funktion erzeugt, um einen gF(RF)-Wert zu erzeugen, der die Daten am besten fittet, wie es herkömmlich für Spline-Funktionen gemacht wird. Dieses ist beispielsweise in Industrial Applications of Cubic Spline Funktions, N. J. Barosi; 26. Oktober 1973, Seiten 3 bis 6 (Beitrag zur 17. Jährlichen Technischen Konferenz der American Society for Quality Control und der American Statistical Association), und in Splines and Statistics, Edward J. Wegman und Ian W. Wright, "Journal of the American Statistical Association", Juni 1983, Band 78, Nr. 382, Theory and Methods Section, Seiten 351-352 beschrieben. Vorzugsweise ist der Spline so angepaßt, das RStandard eine quadratische Funktion von gF(RF) ist. Es ist dann dieser gF(RF)-Wert, welcher mit Hilfe der quadratischen Gleichung (I), in welcher k = 2 ist, zu RStandard korreliert werden kann (vgl. Quadrant II). Die Koeffizienten B&sub0;, B&sub1; und B&sub2; sind die sich ergebende Lösung der Gleichung, die die Daten der Kurve von gF(RF) in Abhängigkeit von RStandard am besten fittet.
Idealerweise wird das vorher Beschriebene ausgeführt, indem frische Trägerelemente eines Standardpostens einer gegebenen Chemie genutzt werden, wobei derselbe Posten ebenfalls frisch in der Anwendungsanalysevorrichtung genutzt wird. Wie jedoch beispielsweise in der US-A-4 884 213 gezeigt wurde, kann die rohe bzw. unveränderte Reaktion RF, und damit gF(RF), leichte Abweichungen aufweisen, wenn entweder ein neuer Posten von Trägerelementen für dieselbe Chemie präpariert wird, oder wenn die Trägerelemente, die tatsächlich in der Anwendungsanalysevorrichtung getestet werden, veraltet sind. Leider sind die tatsächlich in der Anwendungsanalysevorrichtung genutzten Trägerelemente in den meisten Fällen entweder alt oder stammen von verschiedenen Posten, oder beides, und bedürfen weiterer Korrektur. Eine solche Korrektur wird durch das Auftragen von RAbweichung gegen RStandard' erreicht, wobei RAbweichung die Reaktion des gealterten oder aus einem anderen Posten stammenden Trägerelementes, und Rstandard die Reaktion eines frischen Trägerelementes aus dem Posten ist, der als "Standard"-Posten ausgewählt wurde, wobei der beste Fit in Übereinstimmung mit der Gleichung (II) bestimmt wird:
RStandard = A&sub0; + A&sub1; · RAbweichung + A&sub2; · (RAbweichung)k (II)
Es kann gezeigt werden, daß k in Gleichung (II) für RAbweichung für gealterte Trägerelemente, die von demselben Posten wie der Standardposten stammen, 0 ist (und A&sub2; = 0). Für RAbweichung, das von frischen Trägerelementen von einem Posten erzeugt wird, der von dem Standardposten verschieden ist, ist k in der Gleichung (II) gleich zwei. Der bedeutende Punkt ist, daß Gleichung (II) dieselbe Form wie Gleichung (I) aufweist, so daß A&sub0;, A&sub1; und A&sub2; in B&sub0;', B&sub1;' und B&sub2;' eingearbeitet werden können, wodurch Analysevorrichtungsveränderungen, Alterung der Trägerelemente und zufällige Abweichungen auf einmal korreliert werden. Beispielsweise ist das Verfahren aus dem bereits genannten Dokument US-A-4 884 213 nützlich, ausgenommen, daß k = 0 und A&sub2; = 0, wenn die Abweichung allein die Folge der Alterung ist. Sonst ist k + 0, vorzugsweise gleich zwei. Wenn die RAbweichung Korrekturen in die Koeffizienten der Gleichung (II) des Quadranten II eingearbeitet sind, um die Koeffizienten B&sub0;', B&sub1;' bzw. B&sub2;' zu erhalten, kann erwartet werden, daß die Kurve in eine Position verschoben ist, wie sie angedeutet ist.
Wenn die Kurvenform des Quadranten II ermittelt ist, ist es möglich, die Kalibrierungsmathematik, die von der Standardanalysevorrichtung für jede beliebige, gegebene Chemie erhalten wurde, der Anwendungsanalysevorrichtung zuzuführen, wobei gF der Anwendungsanalysevorrichtung genutzt wird, und wobei B&sub0;, B&sub1; und B&sub2; auf der Nutzerseite verarbeitet werden. Deshalb muß nicht jede neue Generation von Trägerelementen in allen verschiede nen Analysevorrichtungsarten getestet werden. Darüber hinaus ist die Kalibrierungsmathematik für jede Art von Analysevorrichtung und Trägerelemente mit solcher Mathematik nicht getrennt, wenn sie sorgfältig nur mit dieser Art von Analysevorrichtung genutzt wird. Die Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens, die das Ablesen einer Reaktion einer Kalibratorflüssigkeit einer bekannten Konzentration auf einem Trägerelement zunächst in der Standardanalysevorrichtung und anschließend in der Anwendungsanalysevorrichtung umfassen, werden bevorzugt mit Hilfe von drei verschiedenen Pegeln der Kalibratorflüssigkeit ausgeführt. Es sind jedoch ein oder zwei Pegel von Kalibratoren ausreichend, wenn der einzige, auszugleichende Unterschied, der Unterschied innerhalb einer einzigen Art von Anwendungsanalysevorrichtungen ist, wie einfach eine Anstiegs- oder Abschnittsveränderung, oder beides.

BEISPIELE

Der Bereich der Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele weiter beschrieben.
Bei allen Beispielen war die "Standard"-Analysevorrichtung eine "E700"-Analysevorrichtung, die von Eastman Kodak Company bezogen werden kann.

Beispiel 1: Glukose-Trägerelemente in einer Vettest 8008-Analysevorrichtung

Bei diesem Beispiel war die Anwendungsanalysevorrichtung eine "Vettest 8008"-Analysevorrichtung. Die Trägerelemente waren "Ektachem"-Glukose-Trägerelemente von Eastman Kodak Company. Eine Folge von 20 Flüssigkeiten mit Glukose-Konzentrationen im Bereich von 30 bis 600 mg/dl (Milligramm/Deziliter) wurden gesammelt. Diese Flüssigkeiten wurden auf Trägern eines Postens von Glukose-Testträgern aufgebracht, und der Umfang der gebildeten Farbe wurde mit zwei Analysevorrichtungen abgelesen. Die Standardreaktionen wurden gegen die Reaktionen der Anwendungsanalysevorrichtung aufgetragen, und die Daten wurden mit einem quadratischen Polynom gefittet, woraus sich B&sub0; = -0,01263, B&sub1; = 0,46095 bzw. B&sub2; = 0,62659 ergaben. Eine Graphik der Daten und der quadratischen Funktion ist Fig. 3 zu entnehmen. Standardisierte Antworten wurden für die Anwendungsanalysevorrichtung mit Hilfe der Entwicklung gefunden:
Standardreaktion = B&sub0; + B&sub1; · RF + B&sub2; · RF&sub2;
Die sich ergebenden Reaktionen sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1:
Vorhergesagte Konzentrationen wurden dadurch gefunden, daß die bekannte Beziehung zwischen der "E700"-Glukose-Reaktion und der Konzentration für den Posten von Glukose- Trägern genutzt wurde. Eine Kurve der Beziehungen der Standard-Glukose-Reaktion zur Konzentration für den Posten der Glukose-Träger ist in Fig. 4 dargestellt. Die vorhergesag ten Konzentrationen sind in Tabelle 2 genannt. Zum Vergleich ist auch die aus dem unkorrigierten RF-Wert "vorhergesagte" Konzentration dargestellt. Tabelle 2:
Der in Tabelle 2 verbleibende %-Fehler ist klinisch nicht signifikant für die meisten klinischen Chemiker.
Deshalb wandelt die Kalibrierung nach der Erfindung die Reaktion (hier Reflexionsvermögen) der Anwendungsanalysevorrichtung (hier eine "Vettest 8008") in Werte um, die aufgetreten wären, wenn solche Trägerelemente (hier für Glukose) in der Standardanalysevorrichtung abgelesen würden. Da die Gleichung des Quadranten II in Fig. 2 im wesentlichen quadratisch war, bestand keine Notwendigkeit, in diesem Beispiel den Quadranten I zu nutzen. Entsprechend gilt in diesem Beispiel gF(RF) = RF.

Beispiel 2: BUN-Trägerelemente in einer Vettest 8008-Analysevorrichtung

Bei diesen Tests wurden dieselben Analysevorrichtungen wie in Beispiel 1 genutzt. Eine Folge von 20 Flüssigkeiten mit BUN-Konzentrationen im Bereich von 10 bis 90 mg/dL wurden gesammelt. Diese Flüssigkeiten wurden auf Trägern eines Postens von BUN-Testträgern aufgebracht, und der Umfang der gebildeten Farbe wurde mit Hilfe von zwei Analysevorrichtungen abgelesen. Die Standardreaktionen wurden gegen die Reaktionen in der Anwendungsanalysevorrichtung aufgetragen. Das Fitten der Daten mit Hilfe eines quadratischen Polynoms ergab B&sub0; = 0,02845, B&sub1; = 2,2517 bzw. B&sub2; = -3,0861. Eine Graphik der Daten und der quadratischen Funktion ist in Fig. 5 dargestellt. Standardisierte Reaktionen der Anwendungsanalysevorrichtung wurden durch Entwickeln von
Standard-Reaktion = B&sub0; + B&sub1; · RF + B&sub2; · RF²
für jedes RF (d. h., die Reaktion in der Anwendungsanalysevorrichtung) gefunden. Die sich ergebenden Reaktionen sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3:
Hieraus wurden vorhergesagte Konzentrationen ermittelt, wobei die bekannte Beziehung zwischen der "E700"-BUN-Reaktion und der Konzentration für einen Posten von BUN-Trägern genutzt wurde. Die vorhergesagten Konzentrationen finden sich in Tabelle 4. Zum Vergleich ist auch eine vorhergesagte Konzentration dargestellt, die sich aus dem unkorrigierten RF ergibt. Tabelle 4:
Obwohl die aus dem korrigierten RF erhaltene Konzentration nahe an dem "wahren" Ergebnis liegt, welches in der linken Spalte gezeigt ist, zeigt sich eine substantielle Abweichung für Konzentrationen über 45. Dies bedeutet, daß die Gleichung (I) des Quadranten II, welcher die Rohdaten des Reflexionsvermögens am besten fittet, nicht wirklich quadratisch ist.
Deshalb wurde eine gF-Funktion gefunden, um die nicht quadratischen Reaktionsunterschiede zu entfernen, die zwischen dem "E700" und der Anwendungsanalysevorrichtung existieren. Die gF-Funktion stellt sich als die folgende kubische Spline-Funktion dar:
Die kubische Funktion liefert beispielsweise die Kurve in Quadrant I in Fig. 2. Die Beziehung von RF nach Tabelle 3 und somit gF(RF) ist im einzelnen in Fig. 6 gezeigt.
Die Standard-Reaktionen, RStandard, wurden gegen die Reaktionen in der Anwendungsanalysevorrichtung aufgetragen. Die Reaktionen der Anwendungsanalysevorrichtung wurden durch gF ausgewertet, und anschließend wurde ein quadratisches Polynom gefunden, welches umgewandelte Reaktionen der Anwendungsanalysevorrichtung in Standard-Reaktionen verändert. Hieraus ergab sich B&sub0; = 0,013317, B&sub1; = 0,881242 bzw. B&sub2; = -0,029543. Eine Graphik der Daten und der Korrekturkurve ist in Fig. 7 dargestellt. Standardisierte Reaktionen für die Anwendungsanalysevorrichtung wurden durch Entwickeln von
Standard-Reaktion = B&sub0; + B&sub1; · gF(RF) + B&sub2; · gF(RF)²
für jedes RF (d. h. die Reaktion in der Anwendungsanalysevorrichtung) gefunden. Die sich ergebenden Reaktionen sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5:
Vorhergesagte Konzentrationen wurden mit Hilfe der bekannten Beziehung zwischen der "E700"-BUN-Reaktion und der Konzentration für einen Posten von BUN-Trägern gefunden. Eine Kurve der Beziehung zwischen der Standard-BUN-Reaktion und der Konzentration für einen Posten von BUN-Trägern ist in Fig. 8 dargestellt. Die vorhergesagten Konzentrationen sind in Tabelle 6 ausgedruckt. Zum Vergleich ist auch eine vorhergesagte Konzentration dargestellt, die sich aus einem unkorrigierten RF ergibt. Tabelle 6:
Aus Tabelle 6 ergibt sich, daß die gF-Funktion zusammen mit einer quadratischen Korrektur die Antworten der Anwendungsanalysevorrichtung zu denen der "E700"-Analysevorrichtung effektiv standardisiert.

Beispiel 3: Glukose-Trägerelemente in einer DT-60-Analysevorrichtung

Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Anwendungsanalysevorrichtung eine "DT-60"-Analysevorrichtung von Eastman Kodak Company war.
Eine Folge von 19 Flüssigkeiten mit Glukose-Konzentrationen im Bereich von 48 bis 710 mg/dl wurde untersucht. Diese Flüssigkeiten wurden auf Trägern eines Postens von Glukose- Testträgern aufgebracht, und der Umfang der gebildeten Farbe wurde mittels der zwei Analysevorrichtungen abgelesen. Die Standard-Reaktionen wurden gegen die Reaktionen der Anwendungsanalysevorrichtung aufgetragen. Die Daten wurden mit einem quadratischen Polynom gefittet, woraus sich B&sub0; = -0,005724, B&sub1; = 0,602386 bzw. B&sub2; = 0,412017 ergab. Eine Graphik der Daten und der quadratischen Funktion ist Fig. 9 zu entnehmen. Standardisierte Reaktionen für die Anwendungsanalysevorrichtung wurden durch das Entwickeln von
Standard-Reaktion = B&sub0; + B&sub1; · RF + B&sub2; · RF²
für jedes RF (d. h. für die Antwort in der Anwendungsanalysevorrichtung) gefunden. Die sich ergebenden Reaktionen sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7:
Vorhergesagte Konzentrationen wurden gefunden, indem die bekannte Beziehung zwischen der "E700"-Glukose-Reaktion und der Konzentration für einen Posten von Glukose-Trägern genutzt wurde. Eine Kurve der Beziehung zwischen der Standard-Glukose-Reaktion und der Konzentration für diesen Posten von Glukose-Trägern ist in Fig. 10 dargestellt. Die vorhergesagten Konzentrationen sind in Tabelle 8 ausgedruckt. Zum Vergleich ist auch die "vorhergesagte" Konzentration dargestellt, die sich aus dem unkorrigierten RF-Wert ergibt. Tabelle 8:
Die Kalibrierung nach der Erfindung wandelt deshalb die Reaktion (hier Reflexionsvermögen) der Anwendungsanalysevorrichtung (hier ein "Ektachem DT60") in die Werte um, die auftreten würden, wenn solche Trägerelemente (hier für Glukose) in der Standardanalysevorrichtung abgelesen würden. Da die Gleichung des Quadranten II nach Fig. 2 im wesentlichen quadratisch ist, bestand keine Notwendigkeit, den Quadranten I in diesem Beispiel zu nutzen. Entsprechend gilt für dieses Beispiel gF(RF) = RF.

Beispiel 4: Trägerelemente für die Ratenuntersuchung in einer "Vettest 8008"- Analysevorrichtung

Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, mit den Ausnahmen, daß die Anwendungsanalysevorrichtung eine "Vettest 8008" war, und daß die Trägerelemente "Ektachem"-LDH- Träger von Eastman Kodak Company waren. Eine Folge von 20 Flüssigkeiten mit LDH- Aktivitäten im Bereich von 182 bis 1420 U/L wurden gemessen. Diese Flüssigkeiten wurden auf Träger eines Postens von LDH-Test-Trägern aufgetragen, und die Änderungsrate der optischen Dichte (OD) wurde mit Hilfe der zwei Analysevorrichtungen abgelesen. Die Standard-Reaktionen wurden gegen die Reaktionen in der Anwendungsanalysevorrichtung aufgetragen. Aus dem Fitten der Daten mit einem quadratischen Polynom ergab sich: B&sub0; = -0,00811, B&sub1; = 1,20522 bzw. B&sub2; = -1,51568. Eine Graphik der Daten und der graphischen Funktion ist in Fig. 11 dargestellt. Standardisierte Reaktionen für die Anwendungsanalysevorrichtung wurden durch das Entwickeln von
Standard-Reaktion = B&sub0; + B&sub1; · RF + B&sub2; · RF²
für jedes RF (d. h. für die Reaktion in der Anwendungsanalysevorrichtung) gefunden. Die sich ergebenden Reaktionen sind in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9:
Vorhergesagte Aktivitäten wurden gefunden, indem die bekannte Beziehung zwischen der "E700"-LDH-Reaktion und der Aktivität für den Posten von LDH-Trägern genutzt wurde. Eine Kurve der Beziehung zwischen der Standard-LDH-Reaktion und der Aktivität für diesen Posten von LDH-Trägern ist in Fig. 12 dargestellt. Die vorhergesagten Aktivitäten sind in Tabelle 10 ausgedruckt. Zum Vergleich ist auch die "vorhergesagte" Aktivität gezeigt, die sich aus dem unkorrigierten RF-Wert ergibt. Tabelle 10:
Die Kalibrierung nach der Erfindung wandelt deshalb erfolgreich die Reaktion (hier Rate) der Anwendungsanalysevorrichtung (hier eine "Vettest 8008") in Werte um, die auftreten würden, wenn solche Trägerelemente (hier für LDH) in der Standardanalysevorrichtung abgelesen würden. Weil die Gleichung des Quadranten II nach Fig. 2 im wesentlichen quadratisch ist, besteht in diesem Beispiel keine Notwendigkeit, den Quadranten I zu nutzen. Entsprechend gilt für dieses Beispiel gF(RF) = RF.

FABRIK-KALIBRIERUNG

Es ist nicht notwendig, daß der zweite und der dritte Schritt nach der Erfindung (Ablesen der Antwort der Anwendungsanalysevorrichtung und Ermitteln der Koeffizienten der Gleichung (I)) am Anwendungsort ausgeführt werden, was "Naß-Kalibrierung" genannt wird, obwohl dies eine Nutzungsart der Erfindung ist. Darüber hinaus kann dies alles am Herstellungsort der Anwendungsanalysevorrichtung ausgeführt werden. Es wurde festgestellt, daß die Ergebnisse der Fabrik-Kalibrierung vergleichbar mit den Ergebnissen sind, die im Rahmen einer herkömmlichen Naß-Kalibrierung erhalten werden. (Während einer solchen herkömmlichen Naß-Kalibrierung werden die Analysevorrichtung und die Trägerelemente beim Kunden dadurch charakterisiert, daß die Trägerreaktion von einer Anzahl von Kalibrierungsflüssigkeiten in der Analysevorrichtung vor Ort abgelesen wird. Diese Information wird dann genutzt, um die Beziehung zwischen der Analytkonzentration und der Trägerreaktion für alle Patientenproben in der Analysevorrichtung vor Ort zu definieren.)
Fig. 13 ist eine graphische Darstellung der Nutzung der Erfindung bei der Fabrik-Kalibrierung. Der linke Quadrant zeigt die Analysevorrichtungs-Charakterisierung, und der rechte Quadrant zeigt die Charakterisierung der Testelemente. Bei der Fabrik-Kalibrierung ist die Gleichung (I) eine Korrektur der Reaktion der Anwendungsanalysevorrichtung eines beliebigen Typs (Dr, rate oder mv) zu der Standard = Reaktion. Bequemerweise wird die quadratische Form der obigen Gleichung (I) genutzt, beispielsweise
ReaktionStandard = B&sub0; + B&sub1; · RF + B&sub2; · RF²
wobei RF die Reaktion der Chemie in der Anwendungsanalysevorrichtung und B&sub0;, B&sub1; und B&sub2; die Koeffizienten der quadratischen Korrektur sind, die am Fabrik- oder Herstellungsort für die Anwendungsanalysevorrichtung und die Chemie gefunden wurden. Dieselben Koeffizienten könnten für weitere Chemie genutzt werden.
Die Kurve FLot wird mit Hilfe der Kalibrierung der Testelemente in der Analysevorrichtung ermittelt, welche als die Standard-Analysevorrichtung für die Fabrik-Kalibrierung gewählt wurde, wobei das Naß-Kalibrierungsmodel des Testelementes genutzt wird. Die mathemati sche Beziehung dieser Kurve wird dann in geeigneter, kodierter Form dem Benutzer zugeführt, beispielsweise als ein mit dem Testelement verbundener Barcode.
Die folgenden Beispiele demonstrieren die Effektivität dieser Fabrik-Kalibrierungstechnik.

Beispiel 5: Fabrik-Kalibrierung von kolorimetrischen Glukose-Trägerelementen

Bei diesem Test werden genutzt: Neun "E700"TM-Analysevorrichtungen, die durch Eastman Kodak Company hergestellt wurden, und die beispielsweise dadurch gezielt verändert wurden, daß das zu dosierende Volumen verändert wurde, oder daß die Position der aufgetragenen Flüssigkeit auf dem Testelement aus dem Optimum heraus verändert wurde, um Unterschiede in den Reaktionen der Analysevorrichtung zu verursachen; "Ektachem"TM-Elemente von Eastman Kodak Company für fünf verschiedene Glukose-Beschichtungen; drei Kalibratorflüssigkeiten; drei Kontrollflüssigkeiten und zwei Patientenpools.
Acht Wiederholungen jeder Flüssigkeit wurden auf jeder Analysevorrichtung/Beschichtung- Kombination ausgeführt, woraus sich insgesamt 360 (8 · 5 · 9) Wiederholungen für jede Flüssigkeit ergeben.

KONTROLLE

Für jede Analysevorrichtung/Beschichtung-Kombination wurde eine Kalibrierungskurve gefunden, wobei ein herkömmliches Naß-Kalibrierungsprotokoll von zwei Wiederholungen für jede Kalibrierungsflüssigkeit genutzt wurde. Alle Wiederholungen für Flüssigkeiten, die für eine gegebene Analysevorrichung/Beschichtung-Kombination durchgeführt wurden, wurden durch das K-Modell der Naß-Kalibrierungskurve der Analysevorrichtung/Beschichtung- Kombination vorhergesagt. (Eine solche "K-Modell"-Kalibrierung ist bekannt und ist das Verfahren, was gegenwärtig in den "E400"- und "E700"-Analysevorrichtungen genutzt wird.) Fig. 14 zeigt die Verteilung dieser Vorhersagen für die Kontrollflüssigkeit 24102, welche einen menschlichen Serum-Basis-Pool mit normaler Glukose-Konzentration enthält.
Analysevorrichtung 6 der neuen Analysevorrichtungen wurde als eine Standard-Analyse vorrichtung für das Fabrik-Kalibrierungsmodell genutzt, weil diese Analysevorrichtung eine typische "E700"-Analysevorrichtung war. Die Naß-Kalibrierungskurve des K-Modells, welche für jede Beschichtung in der Analysevorrichtung 6 gefunden wurde, diente deshalb als die Netzcharakterisierungskurve FLot (vgl. Fig. 13) für jede Beschichtung. (Alle verbleibenden Analysedvorrichtungen werden als "Anwendungsanalysevorrichtungen" behandelt.) Tabelle 11 enthält Informationen über die Kalibrierungsreaktion von Beschichtung 1, die zur Verarbeitung der Charakterisierung der Analysevorrichtung benutzt wird. Tabelle 11:
Weil die Analysevorrichtung 6 als Standard gewählt wurde, wurde für jede Analysevorrichtung eine quadratische Funktion gefunden, welche die Dr der gegebenen Analysevorrichtung in die Dr der Analysevorrichtung 6 konvertiert. Die Koeffizienten der quadratischen Korrektur für jede Analysevorrichtung sind in Tabelle 12 aufgelistet. Tabelle 12:
Um einer Fabrik-Kalibrierungskurve für die Beschichtung 4 in der Anwendungsanalysevorrichtung 8 zu liefern, werden die folgenden zwei Schritte genutzt.
1. Die Charakterisierung der Analysevorrichtung 8 wird genutzt, um Dr der Probe in Analysevorrichtung 8 in Dr der Probe in der Standard-Analysevorrichtung zu konvertieren, d. h. in Analysevorrichtung 6, wobei die folgende Beziehung genutzt wird:
Standard Dr = 0,00187 + 1,009693Dr + -0,001402Dr²
2. Die Kalibrierungskurve des K-Models für Beschichtung 4 in der Standard- Analysevorrichtung, d. h. in Analysevorrichtung 6, wird benutzt, um die Standard-Dr in Konzentrationen zu konvertieren.
Die Fabrik-Kalibrierungskurve für alle Analysevorrichtung/Beschichtung-Kombinationen sind in ähnlicher Weise aufgebaut. Wenn eine ausgeprägt unterschiedliche Generation von Trägerelementen, beispielsweise "Ektachem"-Glukose-Elemente, eine deutlich unterschiedliche Korrelation in der Standard-Analysevorrichtung erzeugt, werden den Anwendungsanalysevorrichtungen mit dieser neuen Generation von Trägerelementen neue Spline-Transformationen zugeführt, um den Speicher der Anwendungsanalysevorrichtung anzupassen. Dieses wird gegenwärtig mit Hilfe von magnetischen Floppis für die "E700"- und die "E400"- Analysevorrichtung getan, welche von Eastman Kodak Company gefertigt werden.
Alle Wiederholungen von Flüssigkeiten, die in einer gegebenen Analysevorrichtung/Beschichtung-Kombination laufen, werden durch die Faktoren-Kalibrierungskurve der Ansalysevorrichtung/Beschichtung-Kombination vorhergesagt. Fig. 15 zeigt die Verteilung der Vorhersagen für die Kontrollflüssigkeit 24102, wobei die Fabrik-Kalibrierungstechnik genutzt wird, d. h., nachdem die in der Analysevorrichtung 8 als die "Anwendungsreaktion" abgelesene Dr (vgl. linker Quadrant in Fig. 13) in die "vorhergesagte Konzentration" (vgl. rechter Quadrant) konvertiert wurde.

ABWEICHUNGEN

Die Abweichung der vorhergesagten Konzentration über alle Analysevorrichtung/Beschichtung-Kombinationen für die drei Kontrollen und zwei Patientenpools ist in Tabelle 13 dargestellt. "Kodatrol 1" und "Kodatrol 2" sind lyophilisierte, auf menschlichem Serum basierende Kontrollflüssigkeiten, die unter diesen Handelsnamen von Eastman Kodak Company verfügbar sind, und wurden aufgenommen, um zu zeigen, daß die Fabrik-Kalibrierung mit einer Vielzahl von Flüssigkeiten arbeiten kann. Tabelle 13:
Die Abweichung der vorhergesagten Konzentration ist, wenn die erfindungsgemäße Fabrik- Kalibrierung genutzt wird, ähnlich zu der Abweichung, die auftritt, wenn das K-Model des herkömmlichen Drei-Niveau-Naßkalibrierung-Verfahrens genutzt wird.

Beispiel 6: Fabrik-Kalibrierung von Amylase (Zwei-Punkt Rate)

Bei diesem Beispiel wurden genutzt: Neun "E700"-Analysevorrichtungen von Eastman Kodak Company, welche gezielt geändert wurden, um Unterschiede der Analysevorrichtung zu verursachen; fünf Posten von "Ektachem"-Analyse-Trägerelementen für drei verschiedene Beschichtungen; drei Kalibrierungsflüssigkeiten; drei Kontrollflüssigkeiten; und zwei Patientenpools.
Für jede Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombination wurden acht Wiederholungen für jede Flüssigkeit ausgeführt, so daß insgesamt 360 (8 · 5 · 9) Wiederholungen für jede Flüssigkeit ausgeführt wurden.
Es wurde dieselbe Kontrolle wie in Beispiel 5 genutzt, d. h., es wurde eine Kalibrierungskurve für jede Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombination gefunden, wobei ein herkömmliches Naßkalibrierungsprotokoll von zwei Wiederholungen für jede Kalibrierungsflüssigkeit genutzt wurde. Alle Wiederholungen von Flüssigkeiten, die in einer gegebenen Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombination ausgeführt wurden, wurden durch die K-Model- Kalibrierungskurve der Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombination vorhergesagt.
In diesem Beispiel wurde Analysevorrichtung 9 als die Standard-Analysevorrichtung für die Fabrik-Kalibrierung genutzt, weil diese Analysevorrichtung eine typische "E700"- Analysevorrichtung war. Die K-Model-Naßkalibrierungskurve, welche für jeden Trägerposten in der Analysevorrichtung 9 gefunden wurde, dient als die Netzcharakterisierungskurve FLot für jeden Posten. Weil die Analysevorrichtung 9 als Standard gewählt wurde, wurde für jede Analysevorrichtung eine quadratische Funktion (vgl. Gleichung (I)) gefunden, welche die Rate der gegebenen Analysevorrichtung in die Rate der Analysevorrichtung 9 konvertiert.
Um eine Fabrik-Kalibrierungskurve für Trägerposten 4 in der Anwendungsanalysevorrichtung 8 zu liefern, wurden die folgenden zwei Schritte genutzt:
1. Die Charakterisierung der Analysevorrichtung 8 wurde genutzt, um die Rate der Probe in der Analysevorrichtung 8 in die Rate der Probe in der Standard-Analysevorrichtung, der Analysevorrichtung 9, zu konvertieren, d. h. es wurde genutzt:
Standard-Reaktion = B&sub0; + B&sub1; · Rate + B&sub2; · Rate
2. Die k-Model-Kalibrierungskurve für den Trägerposten 4 in der Standard- Analysevorrichtung, d. h. in der Analysevorrichtung 9, wurde genutzt, um die Standardrate in Konzentrationen zu konvertieren.
Die Fabrik-Kalibrierungskurven für alle Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombinationen sind in ähnlicher Weise aufgebaut.
Alle Wiederholungen von Flüssigkeiten, die in einer gegebenen Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombination ausgeführt wurden, wurden durch die Fabrik- Kalibrierungskurve dieser Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombination vorhergesagt.

ABWEICHUNGEN

Die Abweichungen der vorhergesagten Konzentration über alle Analysevorrichtung/Trägerposten-Kombinationen für die drei Kontrollen und die zwei Patientenpools sind in Tabelle 14 aufgelistet. Tabelle 14:
Die Abweichungen der vorhergesagten Konzentration, die das Fabrik-Kalibrierungsmodel nutzen, sind nur geringfügig größer als die Abweichung, die auftritt, wenn man das herkömmliche K-Model des Drei-Niveau-Benutzer-Naßkalibrierungsmodels benutzt.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Diese Daten zeigen, daß das Fabrik-Kalibrierungsverfahren nach der Erfindung für Glukose und Amylase Ergebnisse liefert, die ähnlich zu den Ergebnissen des herkömmlichen K- Models des Drei-Niveau-Nutzer-Kalibrierungsmodels sind. Ähnlich Testdaten können für die Chemie der meisten anderen "Ektachem"-Trägerelemente erhalten werden.

Claims

1. Verfahren zur quantitativen Bestimmung eines Analyten in einer flüssigen auf ein Trägerelement aufgebrachten Probe, durch Messung einer sich in dem Trägerelement entwickelnden Reaktion in einer Ableseeinrichtung einer Anwendungsanalysevorrichtung und Korrelation der Reaktion mit einer Analytkonzentration unter Verwendung einer Kalibrierungskurve erzeugt von Kalibratoren mit bekannten Konzentrationen, wobei solche Trägerelemente aus einer Gruppe von Trägerelementen ausgewählt werden, die alle dieselbe Reaktion in der Anwendungsanalysevorrichtung erzeugen, ausgenommen Abweichungen infolge zufälliger Veränderungen oder Alterung, wobei dieselbe Reaktion eine Funktion der Art der verwendeten Analysevorrichtung ist, und wobei die Reaktion in der Analysevorrichtung durch die folgenden Schritte wesentlich auf die Reaktion korrigiert wird, die an einer Standardanalysevorrichtung gemessen worden wäre, die von einem anderen Typ als die Anwendungsanalysevorrichtung ist, und die eine der Kalibrierungskurven zur Korrelierung der Reaktion zu einer Analytkonzentration aufweist,

a) Anwenden wenigstens eines Pegels der Kalibratoren auf wenigsten eine der Gruppe von Trägerelementen und Ablesen der Reaktion in der Standardanalysevorrichtung,

b) Wiederholen des Schrittes a), wobei die Reaktion jedoch in der Anwendungsanalysevorrichtung abgelesen wird;

c) Korrelieren der Beziehung der unterschiedlichen Reaktionen in den zwei Analysevorrichtungen mit Hilfe einer nichtlinearen Gleichung, die die Form der Gleichung (I) hat:

Rstandard = B&sub0; + B&sub1; · gF(R&sub2;) + B&sub2; · gF(RF)k (I)

wobei Rstandard die in der Standardanalysevorrichtung ermittelte Reaktion, RF die in der Anwendungsanalysevorrichtung ermittelte Reak tion, gF(RF) eine zur Umformung der Reaktionen RF genutzte Spline- Funktion, B&sub0;, B&sub1; und B&sub2; Standardisierungskoeffizienten, und k ein der Nichtlinearität der Gleichung entsprechender Exponent sind;

d) Anwenden einer unbekannten Patientenflüssigkeitsprobe auf ein Trägerelement, das aus der Gruppe von Trägerelementen ausgewählt wurde, und Ablesen einer Reaktion in der Ableseeinrichtung der Anwendungsanalysevorrichtung;

e) Ermitteln aus der Korrelation des Schrittes c), was die in Schritt d) in der Anwendungsanalysevorrichtung abgelesene Reaktion als entsprechende Reaktion in der Standardanalysevorrichtung erzeugen würde, und

f) Korrelieren der ermittelten, entsprechenden Reaktion mit der vorhergesagten Analytkonzentration, unter Verwendung der Kalibrierungskurve der Standardanalysevorrichtung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt d) einen weiteren Schritt zum Korrigieren jeglicher Abweichung umfaßt, die in der Anwendungsanalysevorrichtung durch zufällige Veränderungen oder Alterungsveränderungen erzeugt wird, so daß die abgelesene Reaktion der Anwendungsanalysevorrichtung einem frischen Standard-trägerelement des Typs entspricht, der im Schritt a) tatsächlich genutzt wurde.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reaktion ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe bestehend aus Reflexionsvermögen R; optische Dichte OD, wobei OD = log (1/R); Veränderungsrate von R, OD oder einer transformierten OD; oder elektrisches Potential, das durch eine Differenzmessung der Ionenkonzentration in zwei Ionen-selektiven Elektroden erzeugt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion das Reflexionsvermögen oder die optische Dichte ist, und wobei k in der Gleichung (I) einen Wert von 2 hat.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion die Veränderungsrate von entweder R, OD oder einer transformierten OD ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kalibrierungsmathematik als eine Folge von maschinenlesbaren Ziffern ausgebildet ist, die mit jeder Gruppe von Trägerelementen an eine beliebige der Anwendungsanalysevorrichtungen gesendet wird, und die geeignet ist, für die eine der Anwendungsanalysevorrichtungen den Wert der Koeffizienten B&sub0;, B&sub1; und B&sub2; zu bilden.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Schritte a), b) und c) in der Herstellungsstätte der Anwendungsanalysevorrichtung ausgeführt werden, und wobei die Gleichung (I) im Speicher der Anwendungsanalysevorrichtung gespeichert ist, so daß die Anwendungsanalysevorrichtung bei der Herstellung kalibriert wird und bei der Anwendung keine Kalibrierung benötigt.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gleichung (I) eine quadratische Gleichung ist.