DE69208605T2 - 5-Carboxymethylcysteine Lysinsalz-Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
5-Carboxymethylcysteine Lysinsalz-Monohydrat und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das S-Carboxymethylcystein-lysinsalz-monohydrat und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
- Das S-Carboxymethylcystein-lysinsalz (SCMC-lys) der Formel (Ia) (Ia)
- ist eine Verbindung mit mucolytischen, bronchosekretolytischen und antibronochospastischen Wirkungen (Aktivitäten), die in großem Umfange zur Behandlung von Störungen der Atemwege verwendet wird.
- In dem italienischen Patent Nr. 1 130 972 ist allgemein die Möglichkeit der Herstellung von SCMC-lys durch Umsetzung von S-Carboxymethylcystein (SCMC) (in racemischer, rechtsdrehender oder linksdrehender Form) mit Lysin (ebenfalls in racemischer, rechtsdrehender oder linksdre hender Form) beschrieben. Das genannte Patent beschreibt jedoch praktisch nur die Herstellung von SCMC-lys, ausgehend von (-)-SCMC und (±)-Lysin. Das bei diesem Verfahren erhaltene Salz liegt in der wasserfreien Form vor und es wird durch Eindampfen des verwendeten wäßrig-alkoholischen Lösungsmittels zur Trockne gewonnen, was vom Standpunkt der Herstellungskosten aus betrachtet ein Nachteil ist.
- In FR-A-2 147 812 ist die Herstellung des Salzes von (-)- SCMC mit L(S)-Lysin beschrieben, das besteht in der Eindampfung einer wäßrigen Lösung, wobei man das Salz in einer hydratisierten amorphen Form erhält.
- Es wurde nun gefunden, daß bei Verwendung von L(R)-SCMC der Formel (II) (II)
- und von L(S)-Lysin der Formel (III) (III)
- als Ausgangsmaterialien unter speziellen Salzbildungsbedingungen ein kristallines Monohydrat-Produkt (SCMC-lysmonohydrat) der Formel (I) erhalten wird (I)
- das chemisch-physikalische Eigenschaften aufweist, die vom technologischen und pharmazeutischen Standpunkt aus betrachtet besonders vorteilhaft sind, in bezug auf die folgenden Punkte:
- a) leichte Filtrierbarkeit;
- b) pharmazeutisch leichte Handhabung des Pulvers zur Herstellung von oralen festen Formen, wie Granulaten, Kapseln, Tabletten;
- c) Stabilität des Produkts;
- d) höhere Reinheit.
- Das erfindungsgemäße Verfahren besteht aus den folgenden Stufen:
- 1) Auflösung von L(R)-SCMC in einer wäßrigen L(S)-Lysin- Lösung unter Rühren in nahezu stöchiometrischen Verhältnissen;
- 2) Entfärben und Filtrieren der resultierenden Lösung;
- 3) Verdünnen mit Ethanol in einer Menge, die dem 2- bis 10-fachen, vorzugsweise dem 4- bis 6-fachen des Volumens der behandelten Lösung entspricht;
- 4) Kristallisation durch Rühren bei einer Temperatur von 15 bis 30ºC für 10 bis 48 h, vorzugsweise bei 20 bis 25ºC für 24 bis 30 h.
- Das folgende Beispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung.
- 179,2 g (1 mol) L(R)-S-Carboxymethylcystein werden in einer 50 %igen wäßrigen L-Lysin-Lösung (292,4 ml, enthaltend 1 mol Lysin) bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst.
- Die Lösung wird durch 30-minütiges Behandeln mit 0,3 g Aktivkohle entfärbt, dann wird sie filtriert und mit 5 Volumina Ethanol verdünnt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht erhält man das gewünschte kristalline Produkt in einer Ausbeute von 90 %, bezogen auf die theoretische Ausbeute.
- K.F. 5,2 % (Bereich von 4,0 bis 6,0 %).
- pH-Wert (9 % in H&sub2;O) 6,0 bis 7,0
- [α]D 1% in 2N HCl - + 9.2º (Bereich 8,0 bis 10,0).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub6;S . H&sub2;O Element berechnet % gefunden %
- Die Analyse, die mit einer Perkin-Elmer DSC 7-Apparatur durchgeführt wurde, ergab (Fig. 1):
- - eine Endothermie mit einem Peak bei 178,25ºC
- - eine Endothermie mit einem Peak bei 193,01ºC entsprechend dem Schmelzen
- Die Probe wurde mit einem PW 1700-Diffraktometer analysiert unter Anwendung der α&sub1;- und α&sub2;-Kupferstrahlung (λ = 1,54051 und λ = 1,54430 Å).
- Die diffraktometrischen Eigenschaften sind in den Spektraltabellen (Fig. 2) angegeben.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht werden können, die mucolytische, bronchosekretolytische und antibronchospastische Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufweisen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) SCMC-lys-monohydrat enthalten.
- Die genannten Zusammensetzungen können beispielsweise Tabletten, mit Zucker beschichtete Pillen oder Kapseln; Brausepulver oder Granulate; Sirupe; Injektions-Lösungen; Suppositorien oder Aerosole sein.
Claims (13)
1. Kristallines
S-Carboxymethylcystein-lysinsalz-monohydrat der Formel (I)
(I)
das die in der folgenden Tabelle angegebenen
Beugungsmerkmale aufweist:
Peak Nr.
D-Space (Angström)
I/Imax (%)
Peak Nr.
D-Space (Angström)
I/Imax (%)
Peak Nr.
D-Space (Angström)
I/Imax (%)
2. Verfahren zur Herstellung von
S-Carboxymethylcysteinlysinsalz-monohydrat vom Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß L(R)-S-Carboxymethylcystein der Formel (II)
(II)
mit einer wäßrigen Lösung von L(S)-Lysin der Formel (III)
umgesetzt
(III)
und die resultierende Lösung mit Ethanol verdünnt und
durch Rühren kristallisiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die beiden Reagentien in stöchiometrischen
Verhältnissen verwendet werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß 2 bis 10, vorzugsweise 4 bis 6
Volumenteile Ethanol, bezogen auf das Volumen der behandelten
Lösung, verwendet werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Krisallisation bei einer Temperatur
von 15 bis 30ºC, vorzugsweise von 20 bis 25ºC,
durchgeführt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Kristallisation für eine Zeitspanne
von 10 bis 48 h, vorzugsweise 24 bis 30 h, durchgeführt
wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit mucolytischen,
bronchosekretolytischen und antibronchospastischen
Wirkungen (Aktivitäten), die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff)
die Verbindung der Formel (I) enthalten.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7 für
die orale Verabreichung.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7 für
die parenterale Verabreichung.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7
für die Verabreichung als Aerosol.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7
für die rektale Verabreichung.
12. S-Carboxymethylcystein-lysinsalz-monohydrat vom
Anspruch 1 als therapeutisches Agens.
13. Verwendung von
S-Carboxymethylcystein-lysinsalzmonohydrat vom Anspruch 1 zur Herstellung eines
Arzneimittels mit mucolytischen,
bronchosekretolytischen und antibronchospastischen Wirkungen
(Aktivitäten).
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