CN108715582A - 一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：将L‑赖氨酸和羧甲司坦水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸羧甲司坦。本发明所述的制备方法不需要通过溶媒结晶方法分离、纯化就可以得到成品，且制备得到的赖氨酸羧甲司坦不包含甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂残留，产品无溶剂残留、颗粒均匀，喷雾干燥过程不产生杂质，所得赖氨酸羧甲司坦和原料羧甲司坦纯度保持一致，收率高。根据实施例的记载，本发明所述的制备方法得到的赖氨酸羧甲司坦的收率为98％。同时，所述制备方法避免使用大量有机溶剂可以显著降低生产成本、降低环境压力。

Description

一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法。
背景技术
赖氨酸羧甲司坦化学名L-赖氨酸-S-羧甲基-L-半胱氨酸盐，为氨基酸复合盐类产品。起源于上世纪80年代末，由意大利Dompe Farmaceutic S.p.A.公司发明上市。赖氨酸羧甲司坦优化了单体氨基酸在理化性质、生理功能上的缺陷和单一性，不仅具有两种单体氨基酸的药理作用，而且因其具有较好的理化性质，可更广泛的应用于食品、医药、保健品及化妆品等领域。
近年来，在国际上开发此类产品成为了主流，至今已有数十个国家广泛将赖氨酸羧甲司坦用于治疗肠胃类疾病。目前国内还没有药厂生产，国外由意大利DompeFarmaceutic S.p.A.公司作为原研厂在生产，但是它们采取在有机溶剂中快速结晶的方法，这样容易导致最终产品的粘结，不易离心干燥等操作，导致产品颗粒度不好，会影响最终产品的质量和收率。专利号为EP0546272A1采用乙醇法结晶的赖氨酸羧甲司坦的收率仅在90％左右，纯度仅为99.5％。
发明内容
本发明的目的在于一种赖氨酸羧甲基司坦的制备方法，所述制备方法得到赖氨酸羧甲基司坦收率高，无溶剂残留，颗粒均匀，喷雾干燥过程不产生杂质，所得赖氨酸羧甲司坦和原料羧甲司坦纯度保持一致。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：
将L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；
将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸羧甲司坦。
优选的，所述羧甲司坦水溶液的质量浓度为10～50％。
优选的，所述L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液中羧甲司坦的摩尔比为1：(0.8～1.2)。
优选的，所述成盐反应的温度为20～40℃。
优选的，所述成盐反应的时间为1～5小时。
优选的，所述喷雾干燥在喷雾干燥器中进行；所述喷雾干燥器的进风口温度为80～120℃，出风口温度为50～100℃。
优选的，所述喷雾干燥器的雾化频率为500～2000rpm。
优选的，所述喷雾干燥器中蠕动泵的转速为10～50rpm。
本发明提供了一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：将L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸羧甲司坦。本发明所述的制备方法不需要通过溶媒结晶方法分离、直接通过喷雾干燥便可以得到成品，且反应溶剂体系为水体系，使得制备得到的赖氨酸羧甲司坦不包含甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂残留，产品无溶剂残留，颗粒均匀，喷雾干燥过程不产生杂质，所得赖氨酸羧甲司坦和原料羧甲司坦纯度保持一致，收率高。根据实施例的记载，本发明所述的制备方法得到的赖氨酸羧甲司坦的收率最高可达98％。同时，所述制备方法避免使用大量有机溶剂可以显著降低生产成本、降低环境压力。
附图说明
图1为参考专利号为EP0546272A1采用乙醇法结晶的赖氨酸羧甲司坦的粒度分布图；
图2为实施例1得到的赖氨酸羧甲司坦的粒度分布图。
具体实施方式
本发明提供了一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：
将L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；
将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸羧甲司坦。
在本发明中，若无特殊说明，所有原料的组分均为本领域技术人员所熟知的市售产品。
本发明将L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系。在本发明中，所述羧甲司坦水溶液的质量浓度优选为10％～50％，更优选为20％～45％，最优选为30％～40％。
在本发明中，所述L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液中羧甲司坦的摩尔比优选为1：(0.8～1.2)，更优选为1：(0.9～1.1)。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃，最优选为28～32℃；所述成盐反应的时间优选为1～5小时，更优选为2～4小时。
在本发明中，所述成盐反应优选在搅拌的条件下进行；本发明对所述搅拌没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌过程进行搅拌即可。
得到成盐产物体系后，本发明将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸羧甲司坦。在本发明中，所述喷雾干燥优选在喷雾干燥器中进行；本发明对所述喷雾干燥器的型号没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的喷雾干燥器进行喷雾干燥即可。
在本发明中，所述喷雾干燥器的进风口温度优选为80～120℃，更优选为90～110℃，最优选为95～105℃；所述喷雾干燥器的出风口温度优选为50～100℃，更优选为60～90℃，最优选为70～80℃。
在本发明中，所述喷雾干燥器的雾化频率优选为500～2000rpm，更优选为800～1600rpm，最优选为1200～1400rpm。
在本发明中，所述喷雾干燥的过程优选为将成盐产物体系加至喷雾干燥器料斗中，设置进风口温度、出风口温度、雾化频率，启动喷雾干燥机，开启引风机，加热；达到设定的进风口温度、出风口温度后，开启雾化器和蠕动泵，进行喷雾干燥。
在本发明中，所述喷雾干燥器中蠕动泵的转速优选为10～50rpm，更优选为20～40rpm，最优选为25～35rpm。
下面结合实施例对本发明提供的赖氨酸羧甲司坦的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将5.1kg羧甲司坦(HPLC纯度99.9％)和13.9kg质量浓度为30％L-赖氨酸水溶液混合，在25℃、搅拌条件下进行成盐反应2小时，得到成盐产物体系。
将所述成盐产物体系加至喷雾干燥器料斗中，设置进风口温度为100℃、出风口温度为80℃、雾化频率为1000rpm，启动喷雾干燥机，开启引风机，开始加热，待进风口温度达到100℃，出风口温度达到80℃时，开启雾化器和蠕动泵，控制蠕动泵的转速为20rpm，进行喷雾干燥，得赖氨酸羧甲司坦10kg(HPLC纯度99.9％)，收率98％。
图2为所述赖氨酸羧甲司坦的粒度分布图，图1为参考专利号为EP0546272A1采用乙醇法结晶的赖氨酸羧甲司坦的粒度分布图；由图1和图2可知，本发明所述的喷雾干燥法制备得到的赖氨酸羧甲司坦的粒度更均匀。
实施例2
将5.1kg羧甲司坦(HPLC纯度99.8％)和13.9kg质量浓度为30％L-赖氨酸水溶液混合，在25℃、搅拌条件下进行成盐反应2小时，得到成盐产物体系。
将所述成盐产物体系加至喷雾干燥器料斗中，设置进风口温度为120℃、出风口温度为100℃、雾化频率为2000rpm，启动喷雾干燥机，开启引风机，开始加热，待进风口温度达到120℃，出风口温度达到80℃时，开启雾化器和蠕动泵，控制蠕动泵的转速为30rpm，进行喷雾干燥，得赖氨酸羧甲司坦9.95kg(HPLC纯度99.8％)，收率97％。
实施例3
将5.1kg羧甲司坦(HPLC纯度99.5％)和13.9kg质量浓度为30％L-赖氨酸水溶液混合，在30℃、搅拌条件下进行成盐反应2小时，得到成盐产物体系。
将所述成盐产物体系加至喷雾干燥器料斗中，设置进风口温度为80℃、出风口温度为60℃、雾化频率为500rpm，启动喷雾干燥机，开启引风机，开始加热，待进风口温度达到80℃，出风口温度达到60℃时，开启雾化器和蠕动泵，控制蠕动泵的转速为20rpm，进行喷雾干燥，得赖氨酸羧甲司坦9.7kg(HPLC纯度99.5％)，收率95％。
由以上实施例可知，本发明所述的制备方法得到的赖氨酸羧甲司坦的收率最高可达98％。产品无有机溶剂残留，所得赖氨酸羧甲司坦纯度和原料羧甲司坦纯度保持一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种赖氨酸羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：
将L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；
将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸羧甲司坦。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧甲司坦水溶液的质量浓度为10～50％。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述L-赖氨酸和羧甲司坦水溶液中羧甲司坦的摩尔比为1：(0.8～1.2)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的温度为20～40℃。
5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的时间为1～5小时。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥在喷雾干燥器中进行；
所述喷雾干燥器的进风口温度为80～120℃，出风口温度为50～100℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥器的雾化频率为500～2000rpm。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥器中蠕动泵的转速为10～50rpm。
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