DE69207133T2 - Verfahren zur Herstellung von Chlor- oder Fluorbenzolverbindungen durch selektive nucleophile Fluordenitrierung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Chlor- oder Fluorbenzolverbindungen durch selektive nucleophile FluordenitrierungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chlor- und Fluorbenzolverbindungen der allgemeinen Formel (1), die nachfolgend mittels der selektiven nucleophilen denitrierenden Fluorierung aufgezeigt wird. Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutica und Pflanzenschutzmitteln dar.
- Für die Fluorierung von aromatischen Verbindungen sind viele Verfahren bekannt, von denen der direkte Austausch von Fluor gegen Chlor und der indirekte Austausch von Fluor gegen Nitro die bekanntesten Verfahren sind, die am meisten in der Industrie zur Anwendung kommen. Das letztere Verfahren erfordert die anfängliche Reduktion der Nitroverbindung, gefolgt von der Herstellung einer Diazoniumzwischenverbindung, die wiederum in die fluoraromatische Verbindung zersetzt wird. Die Methodologie leidet daran, daß es sich um einen mehrstufigen Vorgang handelt, und daß potentiell explosive Zwischenverbindungen eingeschlossen sind. Der direkte Austausch von Fluor gegen Chlor ("Halex") geht einfacher vonstatten, kann aber unter einer geringen Selektivität im Falle der multisubstituierten aromatischen Verbindungen leiden und im allgemeinen die Notwendigkeit einer Ringaktivierung erfordern, um das Chlor labil zu machen.
- Eine geringe nutzbare Selektivität kann bei der Fluorierung von 2,4-dichloraromatischen Verbindungen erwartet werden, da in der p-Position eine -M-Gruppe, wie beispielsweise NO&sub2;, erforderlich ist, um die notwendige Aktivierung zu bewirken, und das wird dazu führen, daß beide Chlor gegen einen nucleophilen Angriff durch Fluorid labil gemacht werden.
- Im tschechischen CS 246346 (Chem. Abs. 1988, 109, 170051d) wird die Synthese von 4-Fluor-2-nitrobenzonitril (ein Zwischenprodukt für Antipsychotica und Narcoleptica) beschrieben, wobei man von 4-Fluor-2-nitroanilin unter Anwendung von Diazotierung und Cyanierung ausgeht. Im tschechischen CS 246347 (Chem. Abs. 1988, 109, 2305479) wird die saure Hydrolyse dieses Nitriis zur entsprechenden Benzoesäure beschrieben. Alternativ wurde die Säure durch Oxydation des entsprechenden Toluols mittels Salpetersäure hergestellt, wie in J. Org. Chem., 1990, 55, 2034 beschrieben.
- Die denitrierende Fluorierung wurde als Alternative zum Halex als einstufiges Verfahren für die selektive nucleophile Fluorierung von aromatischen Substraten vorgeschlagen. Dieses Verfahren wurde in einer Anzahl von Artikeln, einschließlich TETRAHEDRON LETTERS, 1985, 2233, beschrieben.
- Im allgemeinen wird die Nitrogruppe als eine bessere "leaving group" als das Chloratom betrachtet, insbesondere wenn sie nicht mit dem Ring in Konjugation ist.
- Es wurde jetzt überraschend ein Verfahren für die Herstellung von Chlor- und Fluorbenzolverbindungen der allgemeinen Formel (1)
- in der R -CN oder -COOAlkyl(C&sub1;-C&sub6;) sowie X und Y jeweils Chlor oder Fluor bedeuten, wobei X und Y nicht gleich sind, durch denitrierende Fluorierung gefunden, indem man eine Verbindung der Formel (2)
- in der R die obengenannte Bedeutung hat und X' und Y' jeweils Chlor oder Nitro bedeuten, jedoch X' und Y' nicht gleich sind, mit Kaliumfluorid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators bei einer Temperatur von etwa 50 ºC bis etwa 250 ºC, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa 200 ºC, umsetzt.
- Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfon, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon (Sulfolan), Tetramethylensulfoxid, Diphenylsulfon, Diphenylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder 1,3-Dimethylimidazolin-2-on.
- Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind beispielsweise Tetraalkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)- ammoniumhalogenide, wie beispielsweise die Chloride oder Bromide, Tetraalkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-phosphoniumhalogenide, wie beispielsweise die Chloride oder Bromide, Tetraphenylphosphoniumhalogenide, wie beispielsweise die Chloride oder Bromide, [(Phenyl)m(alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub8;))n]-phosphoniumhalogenide, wie beispielsweise die Chloride oder Bromide, wobei m gleich 1-3, n gleich 3-1 und m+n gleich 4 ist. Bevorzugte Phasentransferkatalysatoren sind Tetramethylammoniumchlorid oder -bromid und Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid.
- Das Molverhältnis Kaliumfluorid zu aromatischer Ausgangsverbindung der Formel (2) beträgt etwa 5:1 bis etwa 1:1, vorzugsweise etwa 3:1 bis etwa 1,1:1.
- Das Molverhältnis der aromatischen Ausgangsverbindung der Formel (2) zum Phasentransferkatalysator beträgt etwa 20:1 bis etwa 1:1, vorzugsweise etwa 10:1 bis etwa 5:1.
- Bezüglich der Reaktionstemperatur ist die bevorzugte Temperatur vom eingesetzten aprotischen Lösungsmittel abhängig. Beispielsweise liegt bei dem am meisten bevorzugten dipolaren aprotischen Lösungsmittel, das beim Verfahren der Erfindung eingesetzt wird, dem Dimethylsulfoxid, der zweckmäßige Bereich der Reaktionstemperatur bei etwa 50 bis etwa 150 ºC, vorzugsweise bei etwa 100 bis etwa 130 ºC, wobei die optimale Reaktionstemperatur bei etwa 130 ºC liegt. Für Tetramethylensulfon (Sulfolan) beträgt der bevorzugte Temperaturbereich etwa 160 ºC bis etwa 200 ºC. Wenn niedrigere Temperaturen angewandt werden, sind nicht zu akzeptierende niedrige Reaktionsgeschwindigkeiten zu verzeichnen, wohingegen die höheren Temperaturen zu ansteigenden Mengen von Nebenprodukten führen, insbesondere im Falle der Ausgangsverbindung der Formel (3)
- Die Reaktionszeiten können verändert werden, um die Bildung des Produktes unter den zur Anwendung kommenden Bedingungen zu optimieren, aber im Hinblick auf die besten Bedingungen ist es typisch, daß die Reaktionszeit im Bereich von etwa 20 bis zu etwa 30 Stunden für die aromatischen Ausgangsverbindungen (Formel 2) mit R = -COOAlkyl(C&sub1;-C&sub6;) und von weniger als 2 Stunden für die Ausgangsverbindungen mit R = -CN liegt.
- Die Tabelle 1 liefert die Ergebnisse einer Reihe von Versuchen mit einer Ausgangsverbindung der vorangehend erwähnten Formel (3) unter verschiedenen Bedingungen. Die Tabelle 2 legt die besten Ergebnisse vor, die für alle vier Ausgangsverbindungen unter den am meisten bevorzugten Bedingungen des Kaliumfluorides, der Ausgangsverbindung und des Tetraphenylphosphoniumbromides (Molverhältnis 2:1:0,2) in Dimethylsulfoxid erhalten wurden.
- Das vorliegende Verfahren kann bei Atmosphärendruck ebenso wie bei einem Dniedrigeren Druck (Vakuum) oder bei einem erhöhten Druck (überatmosphärischer Druck) durchgeführt werden.
- Wasserfreies Kaliumfluorid (11,69, 0,2 mol, getrocknet bei 300 ºC), 4-Chlor-2- nitromethylbenzoat (21,5 g, 0,1 mol) und Tetraphenylphosphoniumbromid (8,4 g, 0,02 mol) wurden miteinander bei 130 ºC in vorher destilliertem Dimethylsulfoxid kräftig umgerührt. Nach 26 h zeigte die G.C. eine Umwandlung des Substrates in 4-Chlor-2-fluormethylbenzoat von 72 % gemeinsam mit Spurenmengen (< 2 %) der Fluornitro- und Difluorprodukte und einer kleinen Menge (2 %) des 3-Chlornitrobenzols. Nach Waschen mit Wasser wurde der organische Rückstand sublimiert, um eine Ausbeute des reinen 4-Chlor-2-fluormethylbenzoates von 46 % zu erhalten. Das als Feststoff isolierte Produkt zeigte die folgenden Werte:
- (i) Massenspektren: m/z 190 188 (Ausgangslinie), 159, 157 (Hauptpeak), 131, 129, 109, 94, 93 und 74. [Exakte Masse 188,0044 (ermittelt); berechnet 188,0040]
- (ii) Infrarot (KBr-Scheibe): 1730, 1212, 1315, 760 und 899 cm&supmin;¹
- (iii) ¹H-NMR (hohe Auflösung in CDCl&sub3;): 7,90 (dd, 1H, J = 8 und 9 Hz), 7,18 (mult, 2H) und 3,94 ppm (s, 3H)
- (iv) ¹&sup9;F-NMR (hohe Auflösung in CDCl&sub3;/CFCl&sub3;): -107,12 ppm (mult)
- (v) ¹³C-NMR (hohe Auflösung in CDCl&sub3;): 167,62, 164,05, 140,10, 133,00, 124,44, 117,43, 117,43, 117,13, 52,39 ppm
- Alle vorangehend angeführten Werte stimmen mit der Struktur überein.
- Unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 gelangte 2-Chlor- 4-nitromethylbenzoat zur Reaktion, um 2-Chlor-4-fluormethylbenzoat mit einer Ausbeute von 60 % nach der G.C. nach 24 Stunden zu liefern. Die Trennung der organischen Produkte in einer Aluminiumoxid-Säule lieferte 35 % des reinen 2-Chlor-4-fluormethylbenzoates. Dieses Produkt zeigte die folgenden Werte:
- (i) Massenspektren: m/z 190, 188 (Ausgangslinie), 159, 157 (Hauptpeak), 129, 109, 94, 93, 74 und 69. [Exakte Masse 188,0028 (ermittelt); berechnet 188,0040]
- (ii) Infrarot (Film): 1737, 1245, 1280, 760 und 899 cm&supmin;¹
- (iii) ¹H-NMR (hohe Auflösung in CDCl&sub3;): 7,91 (dd, 1H, J = 6 und 9 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 2 und 8 Hz), 7,03 (mult, 1H) und 3,94 ppm (s, 3H)
- (iv) ¹&sup9;F-NMR (hohe Auflösung in CDCl&sub3;/CFCl&sub3;): -105,90 ppm hinsichtlich CFCl&sub3; (mult)
- (v) ¹³C-NMR (hohe Auflösung in CDCl&sub3;): 168,75, 163,98, 134,94, 132,67, 125,08, 116,96, 113,44, 51,35 ppm
- Alle vorangehend angeführten Werte stimmen mit der Struktur überein.
- Unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 wurde 2-Chlor-4- nitrobenzonitril zur Reaktion gebracht, um 2-Chlor-4-fluorbenzonitril mit einer Ausbeute von 95 % nach der G.C. nach 1,5 h zu liefern. Das als Feststoff isolierte Produkt zeigte die folgenden Werte:
- (i) Schmelzpunkt 62-65 ºC
- (ii) Massenspektren: m/z 157, 155 (Ausgangslinie und Hauptpeak), 120, 100, 94, 93, 75, 50
- (iii) ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;/CFCl&sub3;): -100,62 (mult)
- (iv) ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 206,5 (s), 166,3 (d, J = 230,7 Hz), 138,8 (d, J = 11 Hz),
- 137,3 (d, J = 11 Hz), 117,6 (d, J = 25,6 Hz), 116,5 (d, J = 21,9 Hz), 106,8 ppm (s)
- Alle vorangehend angeführten Werte stimmen mit der Struktur überein.
- Unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 wurde 4-Chlor-2- nitrobenzonitril zur Reaktion gebracht, um 4-Chlor-2-fluorbenzonitril mit einer Ausbeute von 95 % nach der G.C. nach 0,5 h zu liefern. Das als Feststoff isolierte Produkt zeigte die folgenden Werte:
- (i) Schmelzpunkt: 66-74 ºC
- (ii) Massensprektren: m/z 157, 155 (Ausgangslinie und Hauptpeak), 120, 100, 93, 75, 73, 50
- (iii) ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;/CFCl&sub3;): -104,34 ppm (mult)
- (iv) ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 206,7 (s), 165,5 (d, J = 181,9 Hz), 141,3 (d, J= 9,8 Hz), 134,2 (s), 126,8 (d, J = 3,7 Hz), 118,2 (d, J= 23,2 Hz), 100,9 ppm (d, J = 14,6 Hz)
- Alle vorangehend angeführten Angaben stimmen mit der Struktur überein.
- 2-Chlor-4-nitrobenzonitril wurde unter den gleichen Bedingungen, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur Reaktion gebracht, wobei jedoch anstelle von 0,02 mol Tetraphenylphosphoniumbromid die äquimolare Menge Tetramethylammoniumchlorid eingesetzt wurde. Nach 1,5 h zeigte die G.C. eine Umwandlung des 2-Chlor-4-nitrobenzonitrils in 2-Chlor-4-fluorbenzonitril von 90 %. Das als Feststoff isolierte Produkt zeigte die Werte wie in Beispiel 3 angegeben.
- 4-Chlor-2-nitrobenzonitril wurde unter den gleichen Bedingungen zur Reaktion gebracht, wie sie im Beispiel 1 beschrieben werden, wobei jedoch anstelle von 0,02 mol Tetraphenylphosphoniumchlorid die äquimolare Menge von Tetramethylammoniumchlorid eingesetzt wurde. Nach 1,5 h zeigte die G.C. eine Umwandlung des 4-Chlor-2-nitrobenzonitrils in 4-Chlor-2-fluorbenzonitril von 93 %. Das als Feststoff isolierte Produkt zeigte die Werte wie in Beispiel 4 angegeben. Tabelle 1 Denitrierende Fluorierung von 4-Chlor-2-nitromethylbenzoat und verschiedenen Reaktionsbedingungen Ausbeute nach G.C. Lösungsmittel /Temp. (ºC) /Zeit (h) Molverhältnis Ausgangsverbindung KF:Ph&sub4;PBr Sulfolan Dimethylacetamid Dimethylsulfoxid Table 2 Denitrierende Fluorierung der Ausgangsverbindungen unter optimalen Bedingungen (KF (2,0)/Ausgangsverbindung (1,0)/Ph&sub4;PBR (0,2)/Dimethylsulfoxid/130ºC) Ausgangsverbindung Reaktionszeit h Produkt G.C.-Ausbeute % Reinausbeute %
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von Chlor- und Fluorbenzolverbindungen der
allgemeinen Formel (1)
wobei R -CN oder -COOAlkyl(C&sub1;-C&sub6;) sowie X und Y jeweils Chlor oder Fluor
bedeuten, wobei X und Y nicht gleich sind, durch denitrierende Fluorierung,
indem man eine Verbindung der Formel (2)
in der R die obengenannte Bedeutung hat und X' und Y' jeweils Chlor oder Nitro
bedeuten und nicht gleich sind, mit Kaliumfluorid in einem dipolaren aprotischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators bei einer
Temperatur von etwa 50ºC bis etwa 250ºC umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die denitrierende Fluorierung bei einer
Temperatur von etwa 100 bis etwa 200ºC durchgeführt wird.
3. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 und 2, wobei die
denitrierende Fluorierung in Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid,
Dimethylsulfon, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon, Tetramethylensulfoxid,
Diphenylsulfon, Diphenylsulfoxid, N-Methyl-pyrrolidon oder
1,3-Dimethylimidazolin-2-on als dipolarem aprotischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
4. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
denitrierende Fluorierung in Tetramethylensulfon bei einer Temperatur von etwa
160ºC bis etwa 200ºC durchgeführt wird.
5. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 und 3, wobei die
denitrierende Fluorierung in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa
50 bis etwa 150ºC durchgeführt wird.
6. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
denitrierende Fluorierung in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa
100 bis etwa 130ºC durchgeführt wird.
7. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
denitrierende Fluorierung in N,N-Dimethylacetamid bei etwa 130ºC
durchgeführt wird.
8. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die
denitrierende Fluorierung in Gegenwart von Tetraalkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-
ammoniumchloriden oder -bromiden, Tetraalkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-phosphoniumchloriden
oder -bromiden, Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid,
[(Phenyl)m(alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)n]-phosphoniumchioriden oder -bromiden mit m gleich 1 - 3, n = 3 - 1
und m+n = 4 durchgeführt wird.
9. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die
denitrierende Fluorierung in der Gegenwart von Tetraphenylphosphoniumbromid
durchgeführt wird.
10. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das
Molverhältnis der aromatischen Ausgangsverbindung zum
Phasentransferkatalysator etwa 20:1 bis etwa 1:1 beträgt.
11. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das
Molverhältnis der aromatischen Ausgangsverbindung zum
Phasentransferkatalysator etwa 10:1 bis etwa 5:1 beträgt.
12. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das
Molverhältnis von Kaliumfluorid zur aromatischen Ausgangsverbindung etwa
5:1 bis etwa 1:1 beträgt.
13. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das
Molverhältnis des Kaliumfluorids zur aromatischen Ausgangsverbindung etwa
3:1 bis etwa 1,1:1 beträgt.
14. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die
denitrierende Fluorierung unter Normaldruck oder bei niedrigerem oder erhöhtem
Druck durchgeführt wird.
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