DE69129296T3 - Docosahexaensäure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende verbindungen - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Docosahexaensäure (DHA) enthaltendes Speiseöl von Einzellern. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieses DHA enthaltenden Öls in kommerziell rentablen Ausbeuten und dieses Öl enthaltende Produkte.
  • DHA ist eine Omega-3-Fettsäure und die häufigste langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäure (PUFA) in der grauen Hirnsubstanz. Es ist allgemein bekannt, dass sich Omega-3-Fettsäuren auf die Reduktion der Inzidenz von Herzkranzgefäßerkrankungen günstig auswirken [Lands, Fish and Human Health (1986) Academic Press]. Der Metabolismus von Omega-3-Fettsäuren ist jedoch nicht ausreichend bekannt. Daher bleiben die genaue klinische Dosierung und Wirksamkeit unbekannt.
  • Kaltwasser-Meeresfische sind eine bekannte Quelle von Omega-3-Fettsäuren wie DHA. US-Patent Nr. 4,670,285 offenbart die Verwendung von Fischöl von Fischarten wie Menhaden und Hering als Quelle von C22-Omega-3-Fettsäuren. Fischöle sind tatsächlich die primäre kommerzielle Quelle von Omega-3-Fettsäuren. Häufig sind jedoch Fischöle für den menschlichen Konsum nicht verwendbar, da sie mit Umweltschadstoffen wie PCB verunreinigt sind.
  • Es gibt ferner Probleme im Zusammenhang mit der Gewinnung von DHA-enthaltenden Fischölen zur Verwendung in Nahrungsmitteln. Diese Öle riechen häufig nach Fisch und weisen einen unangenehmen Geschmack durch Oxidationsprodukte der Fettsäuren auf. Dieser Geschmack und toxische Peroxide machen die Öle für eine Verwendung in essbaren Zusammensetzungen wie Babynahrung und künstlicher Säuglingsnahrung ungeeignet.
  • Es ist ferner bekannt, dass Meeresmikroorganismen DHA enthalten. Es ist insbesondere bekannt, dass verschiedene Arten von Dinoflagellaten DHA enthalten. Harrington et al., ”The Polyunsaturated Fatty Acids of Marine Dinoflagellates” J. Protozoal, 17 (1970), 213–219, charakterisieren den Fettsäuregehalt von acht photosynthetischen und einem heterotrophen marinen Dinoflagellaten und schließen daraus, dass die Dinoflagellaten eine primäre Produktionsgruppe von Docosahexaensäure sind und wesentliche Mengen der Verbindung für die Nahrungskette im Meer liefern.
  • Eine erfolgreiche Züchtung von Dinoflagellaten zur Produktion eines DHA enthaltenden Speiseöls gelang bisher nicht. Dinoflagellaten wachsen üblicherweise sehr langsam und sind gegen Scherkräfte empfindlich (Guillard et al., Dinoflagellates (1984), Academic Press). Der Stand der Technik offenbart, dass selbst leichtes Rühren im Kulturgefäß das Wachstum der Kulturen verlangsamt. Es muss jedoch gerührt werden, um durch eine ausreichende Sauerstoffversorgung das größtmögliche Wachstum für eine kommerzielle Produktion zu erreichen.
  • Es wird angenommen, dass DHA für die richtige Gehirn- und Sehentwicklung von Säuglingen essentiell ist, da, wie vorstehend beschrieben, sie die am häufigsten in Gehirn und Netzhaut vorkommende langkettige PUFA ist. Obwohl es einen metabolischen Weg in Säugern für die Biosynthese von DHA aus Nahrungs-Linolensäure gibt, ist dieser Weg bioenergetisch ungünstig [Crawford, P. AOCS. Short Course in Polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids, S. 270–295 (1987)], und es wird angenommen, dass Säuger, wie auch Fische, den größten Teil ihrer DHA aus Nahrungsquellen erhalten. Bei Säuglingen ist die wahrscheinlichste Quelle die Muttermilch. DHA ist tatsächlich die häufigste C20-Omega-3-PUFA in Muttermilch. Üblicherweise fehlt DHA jedoch in künstlicher Säuglingsnahrung. US-Patent Nr. 4,670,285 offenbart eine Omega-3-Fettsäuren enthaltende künstliche Säuglingsnahrung. Die darin verwendeten Säuren werden jedoch von Eiern oder Fisch(Tilapia)-Öl erhalten, und diese weisen die zuvor beschriebenen unangenehmen Eigenschaften auf. Ferner enthalten Fischöle üblicherweise als weitere Omega-3-Fettsäure die Eicosapentaensäure (EPA), ein unerwünschter Bestandteil in künstlicher Säuglingsnahrung aufgrund ihrer verlängerten antikoagulanten Wirkung und der Verringerung des Arachidonspiegels bei Säuglingen. Dies wurde mit dem langsameren Gewichtszuwachs bei Säuglingen in Zusammenhang gebracht (Carleson et al., INFORM 1:306). Die EPA-Mengen sind in der Muttermilch tatsächlich sehr gering (weniger als ein Viertel der DHA-Mengen).
  • Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung ein Speiseöl von Einzellern zur Verfügung zu stellen, das DHA enthält. Vorzugsweise wird dieses Öl keine bedeutenden Mengen an anderen polyungesättigten Fettsäuren (PUFAs) enthalten, d. h. nicht mehr als etwa 2% des Gesamtfettsäuregehalts. Im Allgemeinen ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung Einzelleröl in kommerziell annehmbaren Ausbeuten zu erzeugen.
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung ein Speiseöl von Einzellern wie in Anspruch 1 definiert.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Speiseöls von Einzellern, wie in Anspruch 5 definiert.
  • Das hier als ”Designer”-Öl bezeichnete Öl kann nach der Extraktion in künstlicher Säuglingsnahrung, Babynahrung, Nahrungsergänzungsmittel und Arzneimitteln verwendet werden.
  • Ferner wäre es wünschenswert, weitere Kenntnisse über den metabolischen Weg von Omega-3-Fettsäuren zu gewinnen. Isotopen-markierte DHA wäre in dieser Hinsicht von großem Nutzen. Bisher war jedoch kein Verfahren zur Produktion von ausreichenden Mengen von isotopenmarkierter DHA bekannt. Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist daher die Bereitstellung von isotopenmarkierter DHA in ausreichenden Mengen zur Durchführung dieser Forschung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Züchtung von Mikroorganismen, insbesondere von Dinoflagellaten, in einem Fermenter, Veranlassung dieser Mikroorganismen zur Produktion signifikanter Mengen Öl von Einzellern mit einem hohen Anteil an DHA und Gewinnung dieses Öls. Wie hier verwendet, meint der Begriff ”Öl von Einzellern” ein Fettprodukt eines einzelligen Organismus.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein ökonomisches Verfahren zum Erhalt von erhöhten Mengen von DHA enthaltenden Speiseölen bereit. Ferner ermöglicht das Verfahren die kommerzielle Züchtung von Dinoflagellaten mit erhöhten Zelldichten.
  • Den durch das erfindungsgemäße Verfahren produzierten Speiseölen fehlt der unangenehme Geschmack und Fischgeruch, und sie sind auch frei von Umweltverunreinigungen, die häufig in DHA-enthaltenden Ölen von üblichen Quellen gefunden werden.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Die 1, 2 und 3 sind graphische Erläuterungen des zeitlichen Verlaufs der Biomassenakkumulation von C. cohnii bei Zugabe von verschiedenen Nährstoffen.
  • Genaue Beschreibung der besten Ausführungsart der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Mikroorganismen, die DHA enthaltendes Öl von Einzellern produzieren können, in einem Fermenter in einer Nährstofflösung gezüchtet, die das Wachstum dieser Organismen unterstützen kann. Das Öl von Einzellern enthält mindestens etwa 35 Gew.-% DHA.
  • Alle möglichen Mikroorganismen, die DHA enthaltendes Speiseöl von Einzellern produzieren können, können erfindungsgemäß verwendet werden. Beispielsweise können photosynthetische Kieselalgen verwendet werden. Bevorzugte Mikroorganismen sind marine Dinoflagellaten wie Crypthecodinium sp. Besonders bevorzugt ist Crypthecodinium cohnii, ein obligat heterotropher Mikroorganismus, der eine reduzierte Kohlenstoffquelle zum Wachstum benötigt. C. cohnii wird bevorzugt, da er ein Fettsäureprofil enthält, in dem DHA die einzige in ausreichenden Mengen (mehr als etwa 1% der Gesamtmenge von PUFAs) vorhandene PUFA ist. Proben dieses Organismus mit der Bezeichnung MK8840 wurden bei der American Type Culture Collection in Rockville, Maryland, hinterlegt und erhielten die Hinterlegungsnummer 40750. Wie hier verwendet, schließt der Mikroorganismus oder jeder beliebige spezifische Typ von Mikroorganismus Wildstämme, Mutanten oder rekombinante Typen ein. Jeder beliebige Mikroorganismus, der erhöhte Mengen von DHA enthaltendem Öl produziert, soll im Schutzbereich der Erfindung liegen. Ein erfindungsgemäßes Merkmal ist die Erkennung der Fähigkeit von Mikroorganismen, wie Dinoflagellaten, Speiseöl zu produzieren und die dazugehörige Lösung für das Problem der Aufrechterhaltung einer verlässlichen ökonomischen Quelle dieser Öle. Daher sind Wildtyp-Mikroorganismen und rekombinante Mikroorganismen, die zur Produktion von DHA enthaltendem Öl von Einzellern entwickelt wurden, zur Verwendung bei dieser Erfindung gedacht. Dazu gehören rekombinante Organismen, die zur Produktion von größeren Mengen DHA im Öl von Einzellern, größeren Mengen Gesamtöl oder beidem entwickelt wurden, im Vergleich zu den vom gleichen Wildtyp-Mikroorganismus produzierten Mengen bei einer Versorgung mit den gleichen Substraten. Ebenfalls eingeschlossen sind Mikroorganismen, die zur effektiven Verwendung von kostengünstigeren Substraten entwickelt wurden, während sie DHA enthaltendes Öl von Einzellern in gleichen Mengen wie der vergleichbare Wildtyp-Mikroorganismus produzieren.
  • Allgemein würde ein Fachmann C. cohnii nicht für einen geeigneten Organismus zur Züchtung in einem Fermenter halten. Frühere Forscher beschrieben das extrem komplexe Gemisch von Nährstoffen, das zur erfolgreichen Züchtung von C. cohnii erforderlich ist (Gold et al., Protozoal 13 (1966), 255–257, Guillard et al., ”Dinoflagellates”, Academic Press (1984), und Henderson et al., Phytochemistry 27 (1988), 1679–1683). Im Gegensatz dazu erreicht die vorliegende Erfindung die Züchtung von DHA-produzierenden Mikroorganismen in einem einfachen Glucose und Hefeextrakt enthaltenden Medium. Die Verwendung dieser Bestandteile in einer Lösung wie Meerwasser liefert ökonomisch bedeutsame Wachstumsraten und Zelldichten. Während der 3- bis 5-tägigen Fermentation können beispielsweise C. cohnii-Zelldichten von mindestens 10 g Biomasse pro Liter Lösung und üblicherweise 20 bis etwa 40 g pro Liter erhalten werden. Diese Dichten wurden bisher nicht erreicht.
  • Obwohl die Züchtung in jedem geeigneten Fermenter erfolgen kann, wird der Organismus vorzugsweise entweder in einem Rührtankfermenter (STF) oder in einem Airlift-Fermenter (ALF), die beide dem Fachmann bekannt sind, gezüchtet. Bei der Wahl eines STF wird entweder unter Verwendung von Hochleistungsturbinen vom Rushton-Typ oder von Schaufelrädern mit verdrehten Rührflügeln ”pitched-blade impellers” oder Schiffsschaufelrädern gerührt. Durch Rühren und Luftverteilung wird die Sauerstoffzufuhr zu den Mikroorganismen erneuert. Die Rührgeschwindigkeit wird normalerweise bei einer Erhöhung der Biomasse aufgrund des erhöhten Sauerstoffbedarfs erhöht. Es ist wünschenswert, die Geschwindigkeit an den Spitzen bei nicht mehr als etwa 500 cm/sec, vorzugsweise nicht mehr als etwa 300 cm/sec, zu halten. Die Selektion von Stämmen von Mikroorganismen, die größeren Geschwindigkeiten an den Spitzen ohne Scheren widerstehen können, ist im Aufgabenbereich des Fachmanns. Die Verwendung dieser Stämme ist ausdrücklich in diese Erfindung eingeschlossen.
  • Wie vorstehend beschrieben, ist Meerwasser ein annehmbares Medium für die Nährstofflösung. Das Meerwasser kann entweder natürlich, filtriert oder ein künstliches Gemisch sein, wobei jeweils zur Reduktion des Salzgehalts auf 1/2 bis 1/4 der normalen Konzentration mit Leitungswasser verdünnt oder auf das 2fache der normalen Konzentration konzentriert werden kann. Ein bevorzugtes Beispiel ist die Marke Instant Ocean® (IO) für künstliches Meerwasser. Obwohl C. cohnii ein Meeresmikroorganismus ist, wurde ein geringes Wachstum auch bei einem Salzgehalt von Null beobachtet. Die Verwendung von Varianten, die bei reduziertem Salzgehalt gut wachsen, ist insbesondere in diese Erfindung eingeschlossen. Mikronährstoffe können zugesetzt werden und bei geringem Salzgehalt erforderlich sein. Diese Mikronährstoffe sind jedoch dem Fachmann bekannt und sind üblicherweise in Meerwasser oder Leitungswasser vorhanden. Wenn der gewählte Organismus heterotroph ist, wie C. cohnii, dann wird eine Kohlenstoffquelle zugesetzt.
  • Nach der Zugabe des Meerwassermediums zum Fermenter wird der das Medium enthaltende Fermenter vorzugsweise sterilisiert und vor der Zugabe der Nährstoffe und einer Anzuchtpopulation des Mikroorganismus gekühlt. (Obwohl es annehmbar ist, die Nährstoffe zusammen mit dem Meerwasser zu sterilisieren, kann die Sterilisation auf diese Weise zu einem Verlust an verfügbarer Glucose führen). Die Nährstoffe und der Mikroorganismus können gleichzeitig oder nacheinander zugesetzt werden.
  • Eine effektive Anzuchtkonzentration kann vom Fachmann ermittelt werden. Bei Verwendung eines STF wird die Zugabe einer Population von etwa 0,05 bis 1,0 g Trockengewichtsäquivalent pro Liter zu Beginn der Fermentation bevorzugt. Dies sind etwa 106 Zellen pro ml. Daher werden für einen 30-l-Fermenter 1 bis 3 Liter Anzuchtmedium, das lebensfähige Zellen mit einer Dichte von 20 g Trockengewicht pro Liter enthält, zugesetzt.
  • Der Sauerstoffspiegel wird vorzugsweise bei einem D. O. von mindestens etwa 10% des Luftsättigungsspiegels gehalten. Die Biosynthese von DHA erfordert Sauerstoff, und daher benötigen höhere Ausbeuten von DNA D. O.-Spiegel von etwa 10% bis 50% des Luftsättigungsspiegels. Die Geschwindigkeiten an den Spitzen von 150 bis 200 cm/sec in Kombination mit einer Belüftungsrate von 1 VVM (Luftvolumen/Fermentervolumen pro Minute) liefern D. O.-Spiegels von etwa 20% bis etwa 30% bei Biomassendichten von etwa 25 g Trockengewicht/Liter Kultur. Für höhere Zelldichten können höhere D. O.-Spiegel erforderlich sein, die durch höhere Belüftungsraten durch O2-Durchleitung oder durch Erhöhung des Luftdrucks im Fermenter erreicht werden können.
  • Annehmbare Kohlenstoffquellen sind dem Fachmann bekannt. Kohlenstoff kann beispielsweise für C. cohnii in Form von Glucose bereitgestellt werden. Andere heterotrophe Mikroorganismen können weitere reduzierte Kohlenstoffquellen verwenden, die vom Fachmann leicht ermittelt werden können, und autotrophe Mikroorganismen verwenden Kohlendioxid. C. cohnii wächst auch auf anderen reduzierten komplexeren Kohlenstoffquellen. Üblicherweise wird eine Fermentation mit etwa 10 bis 50 g/Liter Glucose initiiert. Zusätzliche Glucose wird während der Fermentation nach Bedarf zugesetzt. Alternativ können anfänglich etwa 50 bis 150 g, vorzugsweise 50 bis 100 g Glucose/Liter zugesetzt werden, wodurch die Zahl weiterer Zugaben geringer wird. Die Menge der für andere Organismen bereitgestellten Kohlenstoffquelle kann vom Fachmann leicht ermittelt werden.
  • Zusätzlich zu einer reduzierten Kohlenstoffquelle wird eine Stickstoffquelle, wie Hefeextrakt (YE), dem Medium zugesetzt. Im Handel erhältlicher Hefeextrakt ist annehmbar. Die Hefeextraktmarke DIFCO oder MARCOR kann beispielsweise verwendet werden. Der Hefeextrakt ist eine auch Mikronährstoffe enthaltende organische Stickstoffquelle. Weitere organische Stickstoffquellen können vom Fachmann leicht ermittelt werden. Diese Verbindungen sind jedoch üblicherweise teurer als Hefeextrakt. Die Verwendung von Varianten, die auf Harnstoff oder Nitraten wachsen können, ist im Schutzbereich der Erfindung. Üblicherweise wird die Fermentation mit etwa 6 bis 12 g YE/Liter initiiert. Zusätzlicher YE kann nach Bedarf zugesetzt werden. Ein typischer Fermentationslauf erfordert insgesamt etwa 8 bis 15 g YE/Liter. Folglich kann diese YE-Menge zu Beginn zugesetzt wird, so dass die Zahl weiterer Zugaben gesenkt wird. Die präzise Menge kann vom Fachmann ermittelt werden. Üblicherweise ist das Verhältnis von Glucose zu YE etwa 2:1 bis etwa 15:1.
  • Die Züchtung kann bei jeder beliebigen lebenserhaltenden Temperatur durchgeführt werden. C. cohnii wachst üblicherweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 15°C bis 34°C. Die Temperatur wird vorzugsweise bei etwa 20 bis 30°C gehalten. Bei höheren Temperaturen wachsende Stämme werden bevorzugt, da sie eine schnellere Verdopplungszeit haben, wodurch die Fermentationszeit reduziert wird. Geeignete Temperaturbereiche für andere Mikroorganismen können vom Fachmann leicht ermittelt werden.
  • Die Züchtung kann über einem breiten pH-Bereich, üblicherweise von pH 5,0 bis 9,0, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein pH-Bereich von etwa pH 6,0 bis etwa 7,0 für die Wachstumsphase verwendet. Eine Base, wie KOH oder NaOH, wird zur Einstellung des pH-Werts der Medien vor der Inokulation verwendet. Während der späteren Stadien der Fermentation wird das Kulturmedium allmählich alkalisch. Falls gewünscht kann der pH-Wert durch anorganische Säuren kontrolliert werden, um die Alkalität während der Wachstumsphase zu korrigieren.
  • Die Produktion des Öls von Einzellern wird in Dinoflagellaten durch Auslösen einer stationären Phase veranlasst (d. h. durch eine Entfernung von Stickstoff oder Erhöhung des pH-Werts). Ein YE-Mangel wird durch Bereitstellung von YE in einer begrenzten Menge bewirkt, so dass der YE im Medium zu Ende geht, während Glucose verfügbar bleibt. Die vorliegende Erfindung stellt fest, dass durch das Verhältnis von Kohlenstoffquelle zu Stickstoffquelle die effiziente Produktion von Öl von Einzellern gefördert wird. Unter Verwendung von Glucose und YE beispielsweise ist das bevorzugte Verhältnis von Kohlenstoffquelle zu Stickstoffquelle etwa 10 bis 15 Teile Glucose zu 1 Teil YE. Ähnliche Verhältnisse für andere Kohlenstoff- und Stickstoffquellen können vom Fachmann berechnet werden.
  • Nach der Induktion der Ölproduktion wird die Kultur etwa 24 weitere Stunden gezüchtet. Während dieses Zeitraums der Ölsynthese wird das DHA enthaltende Öl von Einzellern synthetisiert, und sichtbare Öltröpfchen erscheinen. Der Fachmann kann die Fermentationszeit, die zur Erreichung der erwarteten Menge von Zellbiomasse erforderlich ist, ausgehend von der zugesetzten YE-Menge leicht berechnen. Nach Ablauf dieser Zeit wird die Kultur weitere 24 Stunden gezüchtet und geerntet. Allgemein wird C. cohnii über einen zur Produktion von Öl von Einzellern ausreichenden Zeitraum gezüchtet, üblicherweise etwa 60 bis etwa 90 Stunden, obwohl diese Zeit variiert.
  • Etwa 15 bis 30% der erhaltenen Biomasse umfassen bei Verwendung von Wildtyp-C. cohnii extrahierbares Öl. Eine Stammselektion kann diesen Prozentsatz erhöhen, und diese Selektion ist im Schutzbereich der Erfindung. Das Öl umfasst vorzugsweise mehr als etwa 70% Triglyceride, die allgemein die folgende Fettsäurezusammensetzung aufweisen.
    15 bis 20% Myristinsäure (C14;0)
    20 bis 25% Palmitinsäure (C16;0)
    10 bis 15% Ölsäure (C18;1)
    30 bis 40% DHA (C22:6)
    0 bis 10% andere Fettsäuren
    (Die anderen Ölbestandteile, die polare Lipide wie Phosphatidylcholin einschließen, können auch mit DNA angereichert sein).
  • Das rohe Öl ist durch eine gelborangene Farbe charakterisiert und ist bei Raumtemperatur flüssig. Das Öl enthält mindestens 35 Gew.-% DHA.
  • Die Organismen werden durch übliche dem Fachmann bekannte Verfahren wie Zentrifugation, Ausfällung oder Filtration geerntet und können sofort verarbeitet oder für eine zukünftige Verarbeitung getrocknet werden. In beiden Fällen kann das Öl mit einer wirksamen Menge Lösungsmittel leicht extrahiert werden. Geeignete Lösungsmittel können vom Fachmann ermittelt werden. Bevorzugte Lösungsmittel schließen jedoch reines Hexan und superkritische Flüssigkeiten, wie superkritisches CO2, ein.
  • Extraktionsverfahren unter Verwendung von superkritischen Flüssigkeiten sind dem Fachmann bekannt und werden von McHugh et al., Supercritical Fluid Extraction, Butterworth (1986), beschrieben. Wenn das Extraktionslösungsmittel Hexan ist, ist ein geeignetes Verhältnis von Hexan zu trockener Biomasse etwa 4 Liter Hexan pro Kilogramm trockener Biomasse. Das Hexan wird vorzugsweise mit der Biomasse in einem gerührten Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von etwa 20 bis 50°C etwa 2 Stunden vermischt. Nach dem Mischen wird die Biomasse filtriert und von dem das Öl enthaltenden Hexan getrennt. Alternativ kann eine nasse Biomassenpaste (30 bis 35% Feststoff) direkt mit polareren Lösungsmitteln, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexan/Isopropanol-Gemischen, extrahiert werden. Die restliche Biomasse, d. h. die vom Speiseöl von Einzellern extrahierte Biomasse der Mikroorganismen wie C. cohnii, kann als Tiernahrung verwendet werden, die etwa 35 bis 40% Protein, 8 bis 10% Asche und 45 bis 50% Kohlenhydrate enthält. Aufgrund dieses hohen Proteingehalts und den erhöhten DHA-Mengen kann die gesamte Biomassenpaste als Aquakultur (z. B. Garnelen, Austern und Fisch)-Nahrung verwendet werden.
  • Das Lösungsmittel wird anschließend durch dem Fachmann bekannte Destillationsverfahren vom Öl getrennt. Übliche Geräte zur Ölsamenverarbeitung sind geeignet, um Filtration, Trennung und Destillation durchzuführen. Weitere dem Fachmann bekannte Verarbeitungsschritte können durchgeführt werden, falls sie für eine bestimmte Anwendung erforderlich oder wünschenswert sind. Diese Schritte ähneln auch denen, die bei üblicher Pflanzenölverarbeitung beteiligt sind, und ermöglichen die Trennung von DHA-angereicherten polaren Lipidfraktionen.
  • Isotopenmarkiertes Öl von Einzellern, einschließlich markierte DHA, können leicht in ausreichenden Mengen erhalten werden, um die Erforschung des metabolischen Wegs der DHA durch das erfindungsgemäße Verfahren zu ermöglichen. Wenn 13C-Glucose oder 14C-Glucose als reduziertes Kohlenstoffsubstrat bereitgestellt wird, wird markierte DHA erhalten.
  • Ebenfalls in Erwägung gezogen werden Nahrungsmittel wie künstliche Säuglingsnahrung und Babynahrung sowie Nahrungsergänzungsmittel, die das die erfindungsgemäße DHA enthaltende Öl von Einzellern enthalten. Obwohl dem Fachmann bekannt ist, dass DHA enthaltende künstliche Säuglingsnahrung wünschenswert ist, enthielt bisherige künstliche Säuglingsnahrung DHA von Fischöl mit dem dazugehörigen unangenehmen Geschmack und den organoleptischen Charakteristika. Ferner schließt die Fischölergänzung in künstlicher Säuglingsnahrung die Zugabe von Eicosapentaensäure (EPA) ein, einer Omega-3-Fettsäure, von der bekannt ist, dass sie eine antikoagulierende Aktivität aufweist und möglicherweise für die Verminderung der Biosynthese der Arachidonsäure verantwortlich ist. Diese Aktivität ist in künstlicher Säuglingsnahrung oder Babynahrung nicht wünschenswert, und das hier beschriebene Öl von Einzellern enthält keine signifikante Menge von EPA. Nahrungsmittel wie künstliche Säuglingsnahrung, die das erfindungsgemäße Öl von Einzellern enthalten, haben nicht die unangenehmen organoleptischen Charakteristika von Fischöl. Die Nahrungsmittel werden daher von Säuglingen sowie Erwachsenen eher angenommen. Die erfindungsgemäße künstliche Säuglingsnahrung enthält vorzugsweise etwa 0,05 Gew.-% DHA enthaltendes Öl von Einzellern. Die Babynahrung mit einer festeren Beschaffenheit enthält vorzugsweise etwa 0,5 Gew.-% des beanspruchten Öls von Einzellern.
  • Ebenfalls in Erwägung gezogen werden pharmazeutische Produkte, die das beanspruchte DHA enthaltende Öl von Einzellern enthalten. Ein Beispiel für solche pharmazeutischen Produkte ist eines, welches zur Verwendung bei der Bereitstellung vollständiger parenteraler Ernährung (TPN) für Säuglinge oder Erwachsene geeignet ist. Ferner sind Öl von Einzellern enthaltende Nahrungsergänzungsmittel eingeschlossen. Diese Ergänzungsmittel liegen vorzugsweise als Gelatinekapseln vor, die dieses Öl einkapseln, und können für schwangere Frauen oder stillende Mutter geeignet sein. Dies gilt besonders für solche Frauen, die Vegetarierinnen sind und keine ausreichenden DHA-Mengen in ihrer Nahrung erhalten.
  • Nach der allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird auf die folgenden nichtbegrenzenden spezifischen Beispiele Bezug genommen.
  • Beispiel 1
  • Ein STF mit 30 Liter Arbeitsvolumen wurde mit einem Medium aus halbkonzentriertem künstlichem Meerwasser beladen. 6 Liter IO wurden mit 18 l Leitungswasser kombiniert. Der das Medium enthaltende Fermenter wurde sterilisiert und auf 28°C abgekühlt. 400 ml konzentrierter YE (455 g/l), 900 ml Glucosesirup (400 g/l) und 1 Liter Inokulum von einem Anzuchtfermenter, der etwa 2 × 107 Zellen/ml oder eine Biomasse von 20 g/l (was eine Endkonzentration von etwa 7 × 106 Zellen/ml oder eine Biomasse von etwa 700 mg/Liter ergab) enthielt, wurden dem Medium zugesetzt. Das Rühren erfolgt bei einer Geschwindigkeit an den Spitzen von 120 cm/sec und die Belüftung wurde auf 1 VVM (30 Liter pro Minute) eingestellt. Zusätzlicher Glucosesirup (900 ml) wurde nach 30 Stunden und weitere 4,2 Liter über die nächsten 42 Stunden zugesetzt. Damit wurden insgesamt 6 Liter Glucosesirup zugesetzt. Die konzentrierte YE-Lösung (400 ml) wurde nach 6 Stunden und weitere 1,2 Liter über die nächsten 48 Stunden bis zu einer Gesamtmenge von 2,0 Liter zugesetzt. Zur Aufrechterhaltung des D. O. bei mehr als 20% wurde nach 24 Stunden die Geschwindigkeit an den Spitzen auf 150 cm/sec und nach 48 Stunden auf 160 cm/sec erhöht. Nach 72 Stunden wurde die Geschwindigkeit an den Spitzen auf 200 cm/sec erhöht, und die Kultur konnte über einen zusätzlichen Zeitraum wachsen, der zur Umwandlung der letzten Glucosefüllung in ein zelluläres Öl ausreichend war. Die Kulturbedingungen werden in 1 graphisch dargestellt. Die Kultur wurde anschließend durch Zentrifugation mit dem zurückbleibenden Zellpellet geerntet. Das geerntete Zellpellet wurde eingefroren und bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4% getrocknet (gefriergetrocknet). Hexan (2,8 Liter) wurde zu der getrockneten Biomasse zugesetzt und in einem Glasbehälter 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Ein Rotationsverdampfer wurde zur Entfernung des Hexans verwendet, wobei etwa 175 g rohes DHA-enthaltendes Öl produziert wurden.
  • Beispiel 2
  • Ein STF mit 350 Liter Arbeitsvolumen wurde mit einem Medium aus halbkonzentriertem künstlichem Meerwasser beladen, das durch Kombination von 4,3 kg I. O.® mit 230 l Leitungswasser hergestellt wurde. Der das Medium enthaltende Fermenter wurde sterilisiert und auf 28°C abgekühlt. 6,8 Liter konzentrierter YE (400 g/l), 12,5 Liter Glucosesirup (400 g/l) und 30 Liter C. cohnii-Inokulum von einem Anzuchtfermenter (106 Zellen/ml oder eine Biomassedichte von etwa 1,3 g/Liter) wurden dem Medium zugesetzt. Das Rühren erfolgte bei einer Geschwindigkeit an den Spitzen von 73 cm/sec und die Belüftung wurde auf 1 VVM (280 Liter pro Minute) eingestellt. Zusätzlicher Glucosesirup (12 Liter) wurde nach etwa 44 Stunden und weitere 43 Liter über die nächsten 32 Stunden zugesetzt. Daher wurden insgesamt 67,5 Liter Glucosesirup zugesetzt. Die Glucosezusätze und das Zellwachstum sind in 2 graphisch dargestellt.
  • Zur Aufrechterhaltung des D. O. bei mehr als 20% wurde nach 44 Stunden die Geschwindigkeit an den Spitzen auf 175 cm/sec und nach 55 Stunden auf 225 cm/sec erhöht. Nach 76 Stunden wurde die Rührkopfgeschwindigkeit auf 150 cm/sec herabgesetzt, und die Kultur konnte über einen zusätzlichen Zeitraum wachsen, der zur Umwandlung der letzten Glucosefüllung in ein zelluläres Öl ausreichend war. Die Kultur wurde anschließend geerntet. Die geernteten Zellen wurden bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4% getrocknet. Hexan wurde zu der getrockneten Biomasse zugesetzt und in einem Glasbehälter 2 Stunden bei 25°C gerührt. Ein Rotationsverdampfer wurde zur Entfernung des Hexans verwendet, wobei etwa 700 g rohes DHA-enthaltendes Öl produziert wurden.
  • Beispiel 3
  • Ein STP mit 30 Liter Arbeitsvolumen wurde mit einem Medium aus vollkonzentriertem künstlichem Meerwasser beladen, das durch Kombination von 565 g I. O.® mit 15 Liter Leitungswasser hergestellt wurde. Der das Medium enthaltende Fermenter wurde sterilisiert und auf 28°C abgekühlt. 400 ml konzentrierter YE (400 g/l), 1,9 Liter Glucosesirup (400 g/l) und 1 Liter C. cohnii-Inokulum von einem Anzuchtfermenter (106 Zellen/ml oder eine Biomasse von etwa 2,0 g/l) wurden dem Medium zugesetzt. Das Rühren erfolgte bei einer Geschwindigkeit an den Spitzen von 80 cm/sec und die Belüftung wurde auf 1 VVM (20 Liter pro Minute) eingestellt. Zusätzlicher Glucosesirup (1,5 l) wurde nach 94 Stunden und weitere 1,1 Liter nach 116 Stunden zugesetzt. Daher wurden insgesamt 4,5 Liter Glucosesirup zugesetzt. Zur Aufrechterhaltung des D. O. bei mehr als 20% wurde nach 52 Stunden die Geschwindigkeit an den Spitzen auf 160 cm/sec erhöht. Nach 66 Stunden wurde die stationäre Phase veranlasst, und um dies zu erreichen, wurde der pH-Wert mit 4 N KOH auf 7,0 eingestellt und die Geschwindigkeit an den Spitzen für die Dauer des Laufs nicht weiter erhöht. Wie in 3 dargestellt, konnte die Kultur über einen zusätzlichen Zeitraum wachsen, der zur Umwandlung der letzten Glucosefüllung in ein zelluläres Öl ausreichend war. Die Kultur wurde anschließend geerntet. Die geernteten Zellen wurden bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 4% getrocknet. Hexan wurde zu der getrockneten Biomasse zugesetzt und in einem Glasbehälter 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Ein Rotationsverdampfer wurde zur Entfernung des Hexans verwendet, wobei etwa 65 g rohes DHA-enthaltendes Öl produziert wurden.

Claims (14)

  1. Ein Speiseöl von Einzellern, bei dem Docosahexaensäure (DHA) wenigstens 35 Gew.-% des Öls ausmacht, wobei das Öl direkt durch Hexanextraktion aus einem einzelligen Organismus gewonnen werden kann.
  2. Das Öl nach Anspruch 1, das keine signifikanten Mengen an Eicosapentaensäure (EPA) enthält.
  3. Das Öl nach Anspruch 1 oder 2, das aus einem Dinoflagellat der Gattung Crypthecodinium gewonnen wird.
  4. Das Öl nach Anspruch 3, das aus Crypthecodinium cohnii gewonnen wird.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung eines Speiseöls von Einzellern, bei dem DHA wenigstens 20 Gew.-% des Öls ausmacht, durch Kultivieren eines zur Produktion des Öls fähigen Mikroorganismus in einem Fermenter, um eine Zelldichte von wenigstens 10 Gramm Biomasse pro Liter einer Nährstofflösung zu erzielen, Ernten der Biomasse und Gewinnen des Öls aus der Biomasse, wobei der Mikroorganismus ein Dinoflagellat ist und der Mikroorganismus durch Auflegung einer stationären Phase zur Produktion des Öls in einer Konzentration von wenigstens 1,5 Gramm pro Liter Nährstofflösung veranlasst wird.
  6. Das Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Mikroorganismus zur Gattung Crypthecodinium gehört.
  7. Das Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Mikroorganismus Crypthecodinium cohnii ist.
  8. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei die Nährstofflösung Meerwasser oder künstliches Meerwasser umfasst.
  9. Das Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Nährlösung im Salzgehalt reduziertes Meerwasser oder im Salzgehalt reduziertes künstliches Meerwasser umfasst.
  10. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, wobei die Nährlösung eine reduzierte Kohlenstoffquelle und eine organische Stickstoffquelle umfasst.
  11. Das Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verhältnis der reduzierten Kohlenstoffquelle zur organischen Stickstoffquelle einem Verhältnis von Glukose zu Hefeextrakt von 2 bis 15 Teilen Glukose auf 1 Teil Hefeextrakt entspricht.
  12. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 11, das ferner das Beibehalten eines Spiegels an gelöstem Sauerstoff von wenigstens 10% Luftsättigung im Wesentlichen während der gesamten Fermentation umfasst.
  13. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 12, wobei der Mikroorganismus bis zu einer Zelldichte von wenigstens 20 Gramm Biomasse pro Liter Nährstofflösung kultiviert wird.
  14. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 13, umfassend: (a) Einbringen von etwa 106 Zellen/ml (0,5–1,0 g Trockengewicht/Liter) C. cohnii in einen Fermenter, der zunächst eine Nährstofflösung enthält, die künstliches Meerwasser mit etwa einem Viertel der Stärke bis halber Stärke, 1–8% Glukose und 0,4–0,8% Hefeextrakt umfasst, (b) Kultivieren von C. cohnii bei einer Temperatur von 15°C bis 34°C und einem pH-Wert von 5,0 bis 9,0, (c) inkrementelles Hinzufügen von Glukose und Hefeextrakt zur Nährstofflösung für etwa 56 Stunden; (d) Zufügen von weiterer Glukose zur Nährlösung für etwa 16 weitere Stunden, um C. cohnii zur Ölproduktion zu veranlassen, (e) Beibehalten eines Gehalts an gelöstem Sauerstoff von wenigstens etwa 20% Luftsättigung während des gesamten Kultivierens, (f) Ernten von C. cohnii nach 60 bis 90 Stunden und (g) Gewinnen des Speiseöls von Einzellern.
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