DE69123738T2 - Pharmakologisch aktive catecholderivate - Google Patents

Pharmakologisch aktive catecholderivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Catecholderivate und pharmazeutisch verwendbare Salze und Ester davon, die als medizinische Antioxidationsmittel geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen enthalten und das Verfahren zur Herstelllung derselben.
  • Medizinische Antioxidationsmittel sind Verbindungen, die zur Vorbeugung oder Behandlung von Gewebeschäden verwendet werden können, die durch Lipid-Peroxidation induziert werden. Es wird allgemein angenommen, daß eine Zellschädigung durch von Sauerstoff stammenden Radikalen, besonders solchen, die mit Lipid- Peroxidation einhergehen, ein wesentlicher Faktor bei Herzkrankheiten, rheumatischer Arthritis, Krebs, bestimmten Entzündungskrankheiten, Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen, Ischämie und selbst bei der Alterung ist.
  • EP-A-343643 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel
  • umfassen, worin Ar bedeutet: (i) nicht-substiuiertes Phenyl, (ii) Phenyl, substituiert durch ein bis drei der Gruppen: Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, NR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, NO&sub2;, Mercapto oder Niederalkylthio bedeuten, (iii) Naphthyl; (iv) Benzofuranyl, (v) Benzothiophenyl, (vi) 2- oder 3-Thienyl, (vii) 2- oder 3-Indolyl, (viii) 2- oder 3- Furanyl oder (ix) 2-, 3- oder 4-Pyridyl;
  • Y und Y&sub1; Sauerstoff oder Schwefel sind; X Schwefel, Sauerstoff, NH oder NCH&sub3; bedeutet und X&sub1; NH oder NCH&sub3; ist,
  • und pharmazeutisch verwendbare Salze davon, die als 5-Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Inhibitoren bezeichnet werden.
  • JP-A-1052765, die in Chemical Abstracts [CA 111(17)153788y] zitiert wurde, beschreibt Thiazolidinon-Derivate, die als Aldose-Reduktase-Inhibitoren geeignet sind. Von Gupta et al. werden in European J. Med. Chem. - Chim. Ther., 17 (5), 448- 452, 1982, und von Srivastava et al. in Pharmazie&sub1; 36(4), 252- 253, 1981, 2-Thioxo-4, 6-pyrimidindion-Verbindungen mit anticonvulsiver Aktivität beschrieben. Von Sohda et al. werden in Chem. Pharm. Bull., 31(2), 560-569, 1983, 2,4-Thioxolidion-Derivate mit Antiulkus-Aktivität beschrieben.
  • US-A-4582903 (S.B. Mirviss Stauffer Chemical Co.) beschreibt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Hydantomen (2,4-Imidazolidindionen), die als Vorläufer und Zwischenprodukte bei der Synthese von Aminosäuren verwendet werden können. Die allgemeine Formel umfaßt verschiedene 2,4- Imidazol idindion-Derivate einschl ießl ich Phenylmethyl iden-2 4-imidazolidindionen. Der Phenylring kann durch verschiedene Substituenten substituiert sein wie Hydroxy, Nitro, Cyano und Halogen. In US-A-4582903 fehlt jedoch eine Offenbarung der besonderen Verbindung der vorliegenden Erfindung oder deren Ausgangsmaterialien.
  • FR-A-2585701 (Showa Denko K.K.) ebenso wie US-A-4582903, beschreibt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4- Imidazolidindion-Derivaten. Entsprechend der allgemeinen Formel auf Seite 2 können diese z. B. Phenylmethyl-2,4- imidazolidindione sein, worin der Phenylring durch eine Halogen- und eine Hydroxygruppe substituiert sein kann. Jedoch werden keine besonderen Beispiele von Verbindungen genannt, worin das Phenyl durch Halogen substituiert ist.
  • FR-A-2189040 (Canada Packers Ltd.) beschreibt Phenylmethyliden-2,4-imidazolidindione und deren Verwendung als Mittel gegen Viren. Die Phenylgruppe kann z. B. durch Halogen, Hydroxy oder Nitro substituiert sein. Auf S. 2, Abs. 1 wird jedoch ausgeführt, daß es bevorzugt wird, daß die Phenylgruppe durch 2 Methoxygruppen substituiert ist.
  • EP-A-0037479 und EP-A-0037480 (Degussa AG) beschreibt Verfahren zur Herstellung von Phenylmethyliden-2,4-imidazolidindionen, worin die Phenylgruppe durch Halogen, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann. In keiner der genannten Veröffentlichungen werden jedoch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren Ausgangsmaterialien beschrieben. EP-A-0343643 (Warner-Lambert Co.) beschreibt bekannte und ausgewählte neue Arylmethylenyl-Derivate von Thiazolidinonen, Imidazolidinonen und Oxazolidinonen und deren pharmazeutische Zusammensetzungen. EP-A-0323643 ist auf eine große Anzahl von Verbindungen, jedoch nicht speziell auf eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gerichtet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Formel I dargestellt werden:
  • worin R&sub1; ein elektro-negativer Substituent ist, der eine Nitro-, Halogen- oder Cyanogruppe darstellt, und R&sub2; eine Gruppe ist, ausgewählt aus:
  • worin R = Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes C&sub1;-C&sub8;- Alkyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder eine Phenyl gruppe ist, worin X&sub1;, X&sub2;, Y und Z unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder NR sind, worin R die oben definierte Bedeutung haben kann.
  • Bei einer Ausführungsform ist R&sub2; eine Gruppe mit einem fünfgliedrigen heterozyklischen Ring mit der Formel:
  • worin X&sub1; und X&sub2; beide NR sind, wobei R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, Y Sauerstoff oder Schwefel ist und Z Sauerstoff oder Schwefel ist. Zu bevorzugten Ringsystemen zählen 2-Thioxoimidazolidin-5-one und 2,5-Imidazolidindione. Zu Beispielen solcher Verbindungen zählen 4-[3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on; 4- [(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on; 4-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl]methylidenj-2,5- imidazolidindion und 4-[(3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on.
  • Bei einer anderen Ausführungsform bedeutet R&sub2; die Gruppe
  • worin X&sub1;, Y und Z unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind und X&sub2; = NR ist, worin R = Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet. Zu bevorzugten Ringsystemen zählen 2- Thioxothiazolidin-4-one; 3-Methyl-2-thioxothiazolidin-4-one; Thiazolidin-2,4-dione; 4-Thioxo-2-oxazolidinone und 4- Thioxothiazolidin-2-one. Besondere Beispiele sind: 5-[(3,4- Dihydroxy-5-nitrophenyl)-methyliden]-2-thioxothiazolidin-4on; 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-3-methyl-2- thioxothiazolidin-4-on; 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-thiazolidin-2,4-dion; 5-[(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)-methyliden]-thiazolidin-2,4-dion; 5-[(3,4-Dihydroxy-5- nitrophenyl)methyliden]-4-thioxo-2-oxazolidinon; 5-[(3,4- Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-4-thioxo-thiazolidin-2- on und 5-[3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl)-methyliden]-2- thioxothiazolidin-4-on.
  • Bei einer anderen Ausführungsform bedeutet R&sub2; die Gruppe:
  • worin X&sub1; und Z unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und Y und X&sub2; NR sind, worin R Wasserstoff ist. Ein bevorzugtes Ringsystem ist 2-Aminoethiazolin-4-on. Ein besonders Beispiel ist 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-imino-thiazolidin-4-on.
  • Bei einer anderen Ausführungsform ist R&sub2; eine Gruppe mit einem 6-gliedrigen heterozyklischen Ring mit der Formel:
  • worin Y Sauerstoff oder Schwefel ist, X&sub1; NR bedeutet, worin R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist. Vorzugsweise ist Y Sauerstoff. Zu bevorzugten Ringsystemen zählen Pyrimidin-2,4,6- trion. Zu Beispielen solcher Verbindungen gehören 5-[(3,4- Dihydroxy-5-nitrophenyl)-methyliden]-2,4,6-[1H,3H,5H)-pyrimidintrion und 5-[(3,4,-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyl]- (1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" wie sie hier allein oder als ein Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich sowohl auf Gruppen mit gerader als auch mit verzweigter Kette, vorzugsweise mit 1 bis 8, am meisten bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf eine monozyklische oder bizyklische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil. Ein besonderes Beispiel ist Phenyl.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe oben definiert ist.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Aroyl" bezieht sich auf eine Arylcarbonylgruppe, wobei die Arylgruppe oben definiert ist.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" betrifft gesättigte zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung ¹¹halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Substituenten. Besonders bevorzugt wird Chlor.
  • Wenn R Wasserstoff bedeutet, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung - je nach dem pH-Wert der Lösung - auch in den entsprechenden tautomeren Formen vorliegen.
  • Wenn R&sub2; ein fünfgliedriger Ring ist und X&sub1; NR bedeutet, worin R Wasserstoff ist, sind die tautomeren Formen der Verbindungen entsprechend der Formel Ia:
  • und die tautomeren Verbindungen, wenn X&sub2; NR ist, worin R Wasserstoff ist, sind:
  • Die tautomeren Formen der Verbindungen, worin R&sub2; ein 6gliedriger Ring ist, sind:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Sie schafft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin ein Aldehyd der Formel II
  • worin R&sub1; die oben definierte Bedeutung hat, in einer durch eine Base oder Säure katalysierten Reaktion mit Verbindungen entweder der Formeln III oder IV, die eine aktive Methylgruppe aufweisen,
  • worin X&sub1;, X&sub2;, Y und Z die oben definierten Bedeutungen haben, kondensiert wird, um die erfindungsgemäße Verbindung Ia zu erhalten, wonach die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Ia reduziert werden kann, um die Verbindung Ib entsprechend der Erfindung zu erhalten.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verwendbare Salze und Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen. Im allgemeinen basieren Ester, die leicht unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden können, auf einer phenolischen Hydroxylgruppe in Verbindungen der Formel I. Entweder eine oder beide der Hydroxylgruppen können verestert werden, und bei der Hydrolyse der Ester-bildenden Gruppe oder Gruppen werden diese gespalten, so daß die aktive Verbindung freigesetzt wird. Bevorzugte Ester sind Acyl- oder Aroyl-Derivate.
  • Salze der Verbindungen können gegebenenfalls mit bekannten Verfahren hergestellt werden. Die physiologisch verwendbaren Salze sind als aktive Medikamente geeignet. Jedoch werden Natrium, Kalium, Ammonium, Kalzium und Magnesium bevorzugt. Die wirksame Dosis der Verbindung variiert beträchtlich, je nachdem, ob die Verbindung prophylaktisch oder zur Behandlung verabreicht wird, je nach Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Verabreichungsart. Die wirksame Dosis beim Menschen beträgt von etwa 1 bis 1000 mg pro Tag.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden in einer dem Fachmann bekannten Weise zu Dosierungsformen formuliert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dem Patienten als solche oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Materialien in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen verabreicht, wobei der Gehalt an aktiver Verbindung in der Formulierung zwischen 1 bis 100 Gew.-% beträgt.
  • Die Wahl der Hilfsbestandteile für die Formulierung ist für den Fachmann eine Routineangelegenheit. Normalerweise werden geeignete Lösungsmittel, Gel-bildende Bestandteile, Dispersions-bildende Bestandteile, Färbemittel etc. verwendet.
  • Die Zusammensetzungen können enteral oder parenteral verabreicht werden.
    • Testergebnisse Radikalabfangkapazität der Verbindungen
  • Die zu testenden Verbindungen wurden einer gesteuerten Peroxidation durch Peroxylradikale unterworfen, die aus der thermischen Zersetzung von 2,2'-Azobis-(2-amidinopropan) x HCl bei 37º C stammten. Die Geschwindigkeit der Radikalbildung wurde durch Luminol-verstärkte Chemilumineszenz (CL) bestimmt. Die stöchiometrischen Faktoren wurden aufgrund der Dauer von CL und aus der Tatsache errechnet, daß das phenolische Antioxidationsmittel Vitamin E Analogon TROLOX zwei Radikale abfängt (Barclay, L. et al., J. Am. Che. Soc. 106: 2479-2481, 1984). Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
  • 1 4-[(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)methyleniden]-2-thioxoimidazolidin-5-on
  • 2 5-[(3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl]methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on
  • 3 4-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2,5-imidazolindion
  • 4 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on
  • 5 4-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on
  • 6 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidintrion
  • 7 4-[(3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on
  • Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel 1 4-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on
  • Eine Lösung, die enthielt: 2,9 g (0,025 Mol) 2-Thiohydantoin, 4,6 g (0,025 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,25 ml Piperidin in 50 ml Essigsäure wurde 7 - 8 Stunden auf 100º C erhitzt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 2-Propanol gewaschen. Ausbeute 5,0 g (71%), Schmelzpunkt > 350º C (Zers.).
    • Beispiel 2 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on
  • Eine Lösung von 2,1 g (0,0157 Mol) Rhodanin, 2,76 g (0,0151 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,15 ml Piperidin in 10 ml Essigsäure wurde 7 - 8 Stunden auf 100º C erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle filtriert und mit 2- Propanol gewaschen. Ausbeute 4,0 g (89 %), Schmelzpunkt > 350º C (Zers.).
    • Beispiel 3 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-thiazolidin-2,4- dion
  • Eine Lösung von 0,59 g (0,005 Mol) Thiazolidin-2,4-dion, 0,92 g (0,005 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,05 ml Piperidin in 5 ml Essigsäure wurde 7 - 8 Stunden auf 80º C erhitzt. Die Kristalle wurden filtriert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute 1,0 g (72 %), Schmelzpunkt 295-298º C.
    • Beispiel 4 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-iminothiazolidin-4-on
  • Eine Lösung von 0,58 g (0,005 Mol) 2-Aminothiazolidin-4-on, 0,92 g (0,005 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,05 ml Piperidin in 5 ml Essigsäure wurde 24 Stunden auf 100º C erhitzt. Das Produkt wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute 1,2 g (86 %), Schmelzpunkt 250º C (Zers.).
    • Beispiel 5 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-4-thioxothiazolidin-2-on
  • Eine Lösung von 0,67 g (0,005 Mol) 4-Thioxothiazolidin-2-on, 0,92 g (0,005 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,05 ml Piperidin in 10 ml Essigsäure wurde 8 Stunden auf 100º C erhitzt. Das Produkt wurde filtriert und mit 2-Propanol gewaschen. Ausbeute 1,14 g (76,5 %), Schmelzpunkt > 350º C (Zers.).
    • Beispiel 6 5-[ (3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-3-methyl-2- thioxothiazolidin-4 -on
  • Eine Lösung von 0,74 g (0,005 Mol) 3-Methyl-2-thioxothiazolidin-4-on, 0,92 g (0,005 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0,05 ml Piperidin in 10 ml Essigsäure wurde 8 Stunden auf 100º C erhitzt. Das Produkt wurde filtriert und mit 2-Propanol gewaschen. Ausbeute 0,87 g (56 %), Schmelzpunkt 274-276º C.
    • Beispiel 7 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2,4,6-(1H,3H,5H)- pyrimidintrion
  • Zu einer Lösung von 1,28 g (0,01 Mol) Barbitursäure und 1,83 g (0,01 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd in 20 ml 2- Propanol wurden allmählich 5,0 ml Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 100 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit 2-Propanol gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 1,28 g (44 %), Schmelzpunkt 269-272º C.
    • Beispiel 8 4-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2,5-imidazolidindion
  • Eine Lösung von 0,65 g Hydantom, 0,92 g 3,4-Dihydroxy-5- nitrobenzaldehyd und 0,15 g Ammoniumacetat in 15 ml Essigsäure wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde filtriert und mit Essigsäure und 2-Propanol gewaschen. Ausbeute 0,56 g (42%), Schmelzpunkt > 350º C.
    • Beispiel 9 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-4-thioxo-2- oxazolidinon
  • Eine Lösung von 0,25 g 4-Thioxo-2-oxazolon, 0,38 g 3,4- Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,1 ml Piperidin in 5 ml Essigsäure wurde über Nacht auf 100º C erhitzt. Das Produkt wurde filtriert und mit Essigsäure gewaschen. Ausbeute 0,05 g, Schmelzpunkt 245º C.
    • Beispiel 10 4-[(3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on
  • Eine Lösung von 0,58 g Thiohydantoin, 0,82 g 3,4-Dihydroxy- 5-cyanobenzaldehyd und 0,1 ml Piperidin in 10 ml Essigsäure wurde 4 Stunden auf 100º C erhitzt. Das Produkt wurde filtriert und mit Ether gewaschen. Ausbeute 0,51 g, Schmelzpunkt 210-213º C.
    • Beispiel 11 5-[(3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl)methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on
  • Eine Lösung von 0,61 g Rhodanin, 0,72 g 3,4-Dihydroxy-5- cyanobenzaldehyd und 0,1 ml Piperidin in 10 ml Essigsäure wurde 4 Stunden auf 100º C erhitzt. Das Produkt wurde filtriert und mit 2-Propanol gewaschen. Ausbeute 0,35 g, Schmelzpunkt > 350º C.
    • Beispiel 12 4-[(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on
  • Eine Lösung von 1,16 g Thiohydantoin, 1,72 g 3,4-Dihydroxy-5-chlorbenzaldehyd und 0,2 ml Piperidin in 20 ml Essigsäure wurde 4 Stunden auf 100º C erhitzt. Das Produkt wurde filtriert und mit Ether gewaschen. Ausbeute 1,0 g. Schmelzpunkt 303-304º C.
    • Beispiel 13 5-[(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)methyliden]-thiazolidin-2,4- dion
  • Eine Lösung von 1,33 g Thiazolidin-2,4-dion, 1,72 g 3,4,-Dihydroxy-5-chlorbenzaldehyd und 2 ml Piperidin in 20 ml Essigsäure wurde 5 Stunden auf 100º C erhitzt. Ausbeute 1,9 g (70 %), Schmelzpunkt 299-301º C.
    • Beispiel 14 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyl]-(1H,3H,SH)-pyrimidin-2,4,6-trion
  • Zu einer Suspension von 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)- methyliden]-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion (Beispiel 7) (1g) in Wasser (30 ml) wurde eine Lösung von Natriumborhydrid (29) in Wasser (10 ml) allmählich zugegeben. Die Lösung wurde 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und mit 1 n Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 0,7 g, Schmelzpunkt 263-6º C.

Claims (21)

1. Verbindung, die ein Catecholderivat der allgemeinen Formel I ist:
worin R&sub1; eine Nitro-, Halogen- oder Cyanogruppe ist und R&sub2; eine Gruppe ist, ausgewählt aus:
worin X&sub1;, X&sub2;, Y und Z unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder NR bedeuten, wobei R Wassserstoff, ein geradoder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, ein C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl oder eine Phenylgruppe bedeuten oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder ein Ester davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Cyano ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Nitro ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Halogen ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in der Verbindung der Formel I R&sub2; eine Gruppe der Formel Ia ist
worin X&sub1; und X&sub2; beide NR bedeuten, wobei R Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Sauerstoff oder Schwefel ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe:
4-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-thioxo-imidazolidin-5-on, 4-[(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)methyliden]- 2-thioxo-imidazolidin-5-on und 4-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2,5-imidazolidindion.
7. 4-[(3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl)methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder Ester davon.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in der Verbindung der Formel I R&sub2; eine Gruppe der Formel Ia ist
worin X&sub1;, Y und Z unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und X&sub2; = NR ist, wobei R = Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe:
5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on,
5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-3-methyl-2- thioxothiazolidin-4-on,
5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]thiazolidin-2,4- dion,
5-[(3,4-Dihydroy-5-chlorphenyl)methyliden]thiazolidin-2,4- dion,
5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-4-thioxo-2- oxazolidinon und
5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-4-thioxothiazolidin-2-on.
10. 5-[(3,4-Dihydroxy-5-cyanophenyl)methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder Ester davon.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in der Verbindung der Formel I R&sub2; eine Gruppe der Formel Ia ist
worin X&sub1; und Z unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und Y und X&sub2; NR sind, wobei R Wasserstoff bedeutet.
12. 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2-aminothiazolin-4-on oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder Ester davon.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in der Verbindung der Formel I R&sub2; eine Gruppe der Formel Ia ist, worin R&sub2;
ist, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, X&sub1; NR ist, wobei R Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin Y Sauerstoff ist.
15. 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyliden]-2,4,6- (1H,3H,SH)-pyrimidintrion oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder Ester davon.
16. 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)methyl]-(1H,3H,5H)- pyrimidin-2,4,6-trion oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder Ester davon.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung bei einer Methode der medizinischen Behandlung in der Chirurgie, der Therapie oder der Diagnose.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
19. Verwendung der nach einem der Ansprüche 1 bis 16 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von geschädigtem Gewebe, induziert durch Lipid-Peroxidation.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der das Gewebe schädigende Zustand, der zu behandeln oder zu verhindern ist, Herzkrankheit, rheumatische Arthritis, Krebs, eine Entzündungskrankheit, Abstoßungsreakt ion bei Transplantationen, Ischämie oder Altern ist.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I:
worin R&sub1; eine Nitro-, Halogen- oder Cyanogruppe ist und R&sub2; eine Gruppe ist, ausgewählt aus:
worin X&sub1;, X&sub2;, Y und Z unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder NR bedeuten, wobei R Wassserstoff, ein geradoder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, ein C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl oder eine Phenylgruppe bedeuten,
welches das Kondensieren eines Aldehyds der Formel II umfaßt
worin R&sub1; die oben definierte Bedeutung hat, mit den Verbindungen entweder der Formeln III oder IV, die eine aktive Methylengruppe aufweisen:
worin X&sub1;, X&sub2;, Y und Z die oben definierten Bedeutungen haben, zum Erhalt der Verbindungen der Formel Ia, wonach die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung von Ia reduziert werden kann, um die erfindungsgemäße Verbindung Ib zu erhalten.
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