SK279658B6

SK279658B6 - Katecholová zlúčenina, spôsob jej prípravy, farmac

Info

Publication number: SK279658B6
Application number: SK3130-91A
Authority: SK
Inventors: Reijo J. Bäckström; Erkki J. Honkanen; Inge-Britt Y. Lindén; Erkki A. O. Nissinen; Aino K. Pippuri; Pentti Pohto; Tapio J. Korkolainen
Original assignee: Orion-ythymä Oy
Priority date: 1991-10-15
Filing date: 1991-10-15
Publication date: 1999-02-11
Also published as: CZ313091A3; SK313091A3; CZ281121B6

Description

Oblasť vynálezu

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových katecholových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, ktoré sú vhodné ako medicinálne antioxidanty. Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu ich prípravy.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú predstavované všeobecným vzorcom (I)

Doterajší stav techniky

Medicinálne antioxidanty sú zlúčeniny, ktoré môžu byť použité pri prevencu alebo liečení poškodení tkanív vyvolaných lipidovou peroxidáciou. Všeobecne sa predpokladá, že bunkové poškodenie radikálmi odvodenými od kyslíka, predovšetkým tými, ktoré sú spojené s lipidovou peroxidáciou, je signifikantným faktorom pri srdcových chorobách, reumatoidnej artritíde, rakovine, určitých zápalových chorobách, rejekčných reakciách pri transplantácii a pri procesoch starnutia.

EP-A-343643 opisuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny vzorca

kde je

Ar i) nesubstituovaný fenyl, ii) fenyl substituovaný jedným až tromi nižšími alkylmi, nižšími alkoxyskupinami, hydroxylmi, halogénom, triíluórmetylmi, NR40R4 j, kde Rjq a Rjj sú nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl, NO2 merkapto alebo nižší alkyltio, iii) naftyl, iv) benzofuranyl,

v) benzotiofenyl, vi) 2- alebo 3-tienyl, vii) 2- alebo 3-indolyl, viii) 2- alebo 3-furanyl alebo ix) 2-, 3- alebo 4-pyridyl,

Y kyslík alebo síra,

Y1 kyslík alebo síra,

X síra, kyslík, NH alebo NCH3 a

XI NH alebo NCH3 a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú inhibítormi 5-lipoxygenázy a/alcbo cyklooxygenázy. Japonská patentová prihláška č. 1052765, ktorá je citovaná v Chemical Abstracts (CA 111/17/153788y) opisuje tiazolidinónové deriváty, ktoré sú vhodné ako inihibítory aldózareduktázy. Gupta a spol. v Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 17(5), 448-52, 1982 a Srivastava a spol., vo Pharmazie, 36(4), 252-3, 1981 opisujú 2-tioxo-4,6-pyrimidíndiónové zlúčeniny majúce antikonvulzívnu aktivitu. Sohda a spol. v Chem. Pharm. Bull., 31(2), 560-9, 1983 opisujú deriváty 2,4-tioxolidiónu, majúce anticelutámu aktivitu.

kde je

Ri nitro, halogén alebo kyanoskupina a

R2 skupina vybraná zo vzorcov

z

kde Xi, X₂, Y a Z sú nezávisle kyslík, síra alebo NR, kde R je vodík, priamy alebo rozvetvený Ci-galkyl, C5—>cykloalkyl, fenylCi-salkyl alebo fenylová skupina, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo estery.

Výhodný kruhový systém zahrnuje 2-tioxoimidazolidin-5-óny a 2,5-imidazolidíndióny. Príklady takýchto zlúčenín zahrnujú 4-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofcnyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5 -óny; 4-[(3,4-dihydroxy-5 -chlórfenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidm-5-ón; 4-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2,5-imidazolidíndión a 4-[(3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón.

V ďalšej realizácii R2 je skupina vzorca

Z v ktorom Xi, Y a Z sú nezávisle od seba kyslík alebo síra a X2 je NR, kde R je vodík alebo alkyl. Výhodnými kruhovými systémami sú 2-tioxotiazolidin-4-óny, 3-metyl-2-tioxotiazolidin-4-óny, tiazolidin-2,4-dióny, 4-tioxo-2-oxyzolidinóny a 4-tioxotiazolidin-2-óny. Medzi špecifické príklady patrí 5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2-tioxotiazolidm-4-όη, 5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-3-metyl-2-tioxotiazolidin-4-ón, 5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-tiazolidin-2,4-dión, 5-[(3,4-dihydroxy-5-chlórfenyl)metylidén]-tiazolidin-2,4-dión, 5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-4-tioxo-2-oxazolidmón, 5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-4-tioxotiazolidin-2-ón a 5-[(3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl)metylidén]-2-tioxotiazolidin-4-on.

V ďalšej realizácii R2 je skupina obsahujúca šesťčlenný heterocyklický kruh všeobecného vzorca

spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom sa aldehyd všeobecného vzorca (H)

kde Y je kyslík alebo síra, Xi je NR, kde R je vodík alebo alkyl. Výhodne je Y kyslík. Výhodné kruhové systémy zahrnujú pyrimidín-2,4,6-trión. Príklady takýchto zlúčenín zahrnujú 5-[(3,4-dihydroxy-5 -nitrofenyljmetylidénJ -2,4,6-pyrimidíntrión a 5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metyl]-(lH,3H,5H)-pyrimidín-2,4,6-trión.

Používaný výraz „alkyl“, použitý samostatne alebo ako súčasť inej skupiny, predstavuje priame alebo rozvetvené skupiny, výhodne s 1 až 8 atómami, najvýhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíka

Výraz „halogén“, ktorý je tu použitý, sa týka fluór-, chlór-, bróm a jód-substituentov. Veľmi výhodný je chlór.

Ak R je vodík, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môže tiež existovať v príslušných tautomémych formách v závislosti od pH roztoku.

Ak R₂ je päťčlenný kruh, Xi je NR, kde R je vodík, tautoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (la) sú

atautoméme formy, ak X₂ je NR, kde Rje vodík, sú

Tautoméme formy zlúčenín, kde R₂ je šesťčlenný kruh sú

kde Ri má definovaný význam, kondenzuje reakciou katalyzovaňou bázou alebo kyselinou so zlúčeninou vzorca (III) alebo (IV) majúcou aktívnu metylénovú skupinu

alebo

o kde Xi, X₂, Y a Z majú definovaný význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa predloženého vynálezu, kde dvojitá väzba uhlík-uhlík vo vzorci (la) môže byť redukovaná za vzniku zlúčeniny vzorca (Ib) podľa vynálezu.

Vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných solí a esterov uvedených zlúčenín. Všeobecne estery, ktoré sa hydrolyzujú vo fyziologickom prostredí ľahšie sú tie, ktoré sú pripojené k fenolickej hydroxylovej skupine (skupinám) v zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu. Buď jedna, alebo obidve hydroxylové skupiny môžu byť esterifikované a hydrolýzou esterotvomých skupín sa odštiepi a uvoľní sa aktívna zlúčenina. Výhodnými estermi je acyl alebo aroyl deriváty.

Soli zlúčenín, ak sa používajú, môžu byť pripravené pomocou známych postupov. Ako aktívne liečivá sú vhodné fyziologicky prijateľné soli. Preferovanými soľami sú soli sodné, draselné, amónne, vápenatá a horečnaté.

Účinná dávka zlúčenín sa mení podľa toho, či sa zlúčeniny podávajú profylaktický alebo liečebne, podľa ťažkosti stavu, ktorý má byť liečený a spôsobu podania. Účinná dávka pre ľudí bude pravdepodobne od asi 1 do 1000 mg na deň.

Zlúčeniny použité v tomto vynáleze sú formulované do dávkových foriem použitím zásad, ktoré sú známe priemerným odborníkom v tomto obore. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podávajú pacientovi samy osebe alebo v kombinácii s vhodným farmaceutickým materiálom, vo forme tabliet, dražé, kapsuliek, čapíkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov, pričom je obsah aktívnej zložky v prípravku od 1 do 100 hmotn. %.

Zvolenie vhodných ingrediencií na rutinnú prípravu prípravkov je jasné pre odborníkov. Je zrejmé, že vhodné rozpúšťadlá, gélotvomé prísady, dispergačné prísady, farbivá a podobne sa použijú bežným spôsobom.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Predložený vynález sa týka

SK 279658 Β6

Prípravky môžu byť podávané enterálne alebo parenterálne.

Výsledky testov

Kapacita zachycovania radikálov zlúčeninami

Testované zlúčeniny boli podrobené riadenej peroxidácii peroxyradikálmi pochádzajúcimi z termálneho rozkladu 2,2'-azobis-(2-amidinopropánu) x HC1 pri 37 °C. Stupeň tvorby radikálu bol nasledovaný luminolom zvýšenou chemiluminiscenciou (CL). Z priebehu CL a zo skutočnosti, že TROLOX(R) analóg fenolického antioxidantu vitamínu E zachytáva dva radikály (Barclay L. a spol., J. Am Chem. Soc. 106: 2479-2481, 1984), boli vypočítané stechiometrické faktory. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Väzba peroxylových radikálov rôznymi testovanými zlúčeninami

Zvierací model zápalu zlúčenina dávka podanie inhibícia —_____Imťkg)_________(¾) iscbdmiou indukovaný

□puch Labky	Allopurlnol	1	L .v.	27-
	ALlopurinol	1	i.v.	12
	Dexamatazón	0,01	S. c.	L7
	-	0,1	«.e.	24
	- -	1	s <c.	34·
	-	0,1	i.v.	19
	pr. 12	10	i.v.	37«
CVF-indukovaňý
opuch Labky	Allopurinal	1	l.v.	e
	Doxanstazón	0,01	i .v,	43-
	pr. 12	10	l.v.	0
	TroKOl	300	p.o.	0
	ALlapurlnol	300	p.o.	3
	pr. 12	300	p.o.	15

k á ragen inom indukovaný

opuch labky	Trpím»			300 p.o.	12
	Al lepurinol			300 p.o.	0
	pr. 12			300 p.a.	7
AEA^B-indukovaná
kalitída	pr. 12			30 l.col.	22
’ Štatisticky	významná inhibici·	(P	<	0,05)
Štatisticky	význaaná inhibícia	(P	<	0,01)
··· Štatisticky	významná inhibícia	(P	<	0,001)

Zlúčenina etechlometrický faktor

17,1

29,6

34,7 *4,4

34,2

64,0

74,0

TROLOX2,0 askorbová kyselina9*

4- [(3,4 -dihydroxy-5 -chlórfeny l)metylidén] -2-tioxoimidazolidin-5-ón,

5-[(3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl)metylidén]-2-tioxotiazolidin-4-ón,

4 -[(3,4-díhydroxy-5 -nitro fény l)mety lidén] -2,5 -imidazo lindión,

5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2-tioxotiazolidin-4-ón,

4-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón,

5 -[(3,4-dihydroxy-5 -nitro tenyl)mety lidén] -2,4,6-(1 H, 3H,5H)-pyrimidíntrión,

4 - [(3,4 -dihydroxy-5 -kyano fenyljmety lidén] -2-tioxo imidazolidin-5-ón.

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu.

Protizápalová aktivita zlúčeniny z príkladu 12 (pr. 12) Zlúčenina z príkladu 12 bola testovaná na modeloch opuchu potkanej labky indukovaného

- ischemickou reperfúziou (oklúziou) - aktivujúcou xantín oxidázu,

- CVF (faktor jedu kobry) - aktivuj e komplement -> neutrofilová infiltrácia,

- karagenín - prostaglandíny,

- ABAP - indukovaná kolitida pri potkanoch - ABAP indukuje lipidovú peroxidáciu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4- [(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón

Roztok obsahujúci 2,9 g (0,025 mol) 1-tiohydantoinu, 4,6 g (0,025 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,25 ml piperidínu v 50 ml kyseliny octovej sa zahrieva 7 -8 h na 100 °C. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú 2-propanolom. Získa sa 5,0 g (71 %) látky, t.t. > 350 °C (rozkl.).

Príklad?

5- [(3,4-Dihydroxy-5 -nitrofeny l)metylidén] -2-tioxotiazolidinA-ón

Roztok obsahujúci 2,1 g (0,0157 moljrodanínu, 2,76 g (0,0151 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,15 ml piperidínu v 10 ml kyseliny octovej sa zahrieva 7 až 8 h na 100 °C. Po ochladení sa odfiltrujú kryštály a premyjú sa 2-propanolom. Výťažok4,0 g (89 %), t.t. > 350 °C (rozkl.).

Príklad 3

5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-tiazolidín-2,4-dión

Roztok obsahujúci 0,59 g (0,005 mol) tiazolidín-2,4-diónu, 0,92 g (0,005 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,05 ml piperidínu v 5 ml kyseliny octovej sa zahrieva 7-8 h na 80 °C. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú etanolom. Výťažok 1,0 g (72 %), t.t. 295 až 298 °C.

Príklad 4

5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2-aminotiazolidin-4-ón

Roztok obsahujúci 0,58 g (0,005 mol) 2-aminotiazolidin-4-ónu, 0,92 g (0,005 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,05 ml piperidínu v 5 ml kyseliny octovej sa zahrieva 24 h na 100 °C. Produkt sa odfiltruje a premyje etanolom. Výťažok 1,2 g (86 %),t.t. 250 °C (rozkl.).

Príklad 5 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-4-tioxotiazolidin-2-ón

Roztok obsahujúci 0,67 g (0,005 mol) 4-tioxotiazolidm-2-ónu, 0,92 g (0,005 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,05 ml piperidínu v 10 ml kyseliny octovej sa zahrieva 8 h na 100 °C. Produkt sa odfiltruje a premyje 2-propanolom. Výťažok 1,14 g (76,5 %), t.t. > 350 °C (rozkl.).

Príklad 6 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-3-metyl-2-tioxotiazolidm-4-όη

Roztok obsahujúci 0,74 g (0,005 mol ) 3-metyl-2-tioxotiazolidin-4-ónu, 0,92 g (0,005 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,05 ml piperidínu v 10 ml kyseliny octovej sa zahrieva 8 h na 100 °C. Produkt sa odfiltruje a premyje 2-propanolom. Výťažok 0,87 g (56 %), t.t. 274 až 276 °C.

Príklad 7

5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2,4,6(l H,3H, 5H)-pyrimidíntrión

K roztoku obsahujúcemu 1,28 g (0,01 mol) kyseliny barbiturovej a 1,83 g (0,01 mol) 3,4-dihydroxy-5-mtrobenzaldehydu v 20 ml 2-propanolu sa postupne pridá 5,0 ml tionylchloridu. Zmes sa mieša 100 h pri teplote miestnosti. Produkt sa odfiltruje, premyje sa 2-propanolom a rekryštalizuje z kyseliny octovej. Výťažok 1,28 g (44 %), t.t. 269 až 272 °C.

Príklad 8

4- [(3,4-Dihydroxy-5-nitro fcnyl)mctylidén]-2,5-imidazolidíndión

Roztok obsahujúci 0,65 g hydantoínu, 0,92 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,15 g octanu amónneho v 15 ml kyseliny octovej sarefluxuje cez noc. Produkt sa odfiltruje a premyje sa kyselinou octovou a 2-propanolom. Výťažok 0,56 g (42 %).

Príklad 9

5- [(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-4-tioxo-2-oxazolidinón

Roztok obsahujúci 0,25 g 4-tioxo-2-oxazolónu, 0,38 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,1 ml piperidínu v 5 ml kyseliny octovej sa zahrieva cez noc na 100 °C. Produkt sa odfiltruje a premyje sa kyselinou octovou. Výťažok 0,05 g, t.t. 245 “C.

Príklad 10

4- [(3,4-Dihydroxy-5-kyanofenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón

Roztok obsahujúci 0,58 g tiohydantoínu, 0,82 g 3,4-dihydroxy-5-kyanobenzaldehydu a 0,1 ml piperidínu v 10 ml kyseliny octovej sa zahrieva 4 h na 100 °C. Produkt sa odfiltruje a premyje sa éterom. Výťažok 0,51 g, t.t. 210 až 213 °C.

Príklad 11

5- [(3,4-Dihydroxy-5-kyanofenyl)metylidén]-4-tioxotiazolidin-4-ón

Roztok obsahujúci 0,61 g rodanínu 0,72 g 3,4-dihydroxy-5-kyanobenzaldehydu a 0,1 ml piperidínu v 10 ml kyseliny octovej sa zahrieva 4 h na 100 “C. Produkt sa odfiltruje a premyje sa 2-propanolom. Výťažok 0,35 g t.t. > > 350 °C.

Príklad 12

4- [(3,4-Dihydroxy-5-chlórfenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón

Roztok obsahujúci 1,16 g tiohydantoínu, 1,72 g 3,4-dihydroxy-5-chlórbenzaldehydu a 0,2 ml piperidínu v 20 ml kyseliny octovej sa zahrieva 4 h na 100 °C. Produkt sa odfiltruje a premyje sa éterom. Výťažok 1,0 g, 1.1. 303 až 304 °C.

Príklad 13

5- [(3,4-Dihydroxy-5-chlórfenyl)metylidén]-tiazohdín-2,4-dión

Roztok obsahujúci 1,33 g tiazolidín-2,4-dión, 1,72 g 3,4-dihydroxy-5-chlórbenzaldehydu a 2 ml piperidínu v 20 ml kyseliny octovej sa zahrieva 5 h na 100 °C. Výťažok 1,9 g (70 %), t.t. 299 až 301 “C.

Príklad 14

-[(3,4 -Dihydroxy-5 -nitrofenyl)metyl] -(1 H, 3H,5H)pyrimidín-2,4,6-trión

K suspenzii 5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-(lH,3H,5H)pyrimidín-2,4,6-triónu (príklad 7) (1 g) vo vode (30 ml) sa po častiach pridá roztok bórhydridu sodného (2 g) vo vode (10 ml). Roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa odfiltruje a premyje sa vodou. Výťažok 0,7 g, t.t. 263 až 266 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Katecholová zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde je

Ri nitro, halogén alebo kyanoskupina a

R2 skupina vybraná zo vzorcov kde Xi, X₂, Y a Z sú nezávisle kyslík, síra alebo NR, kde R je vodík, priamy alebo rozvetvený Ci-galkyl, C^cykloalkyl, fenylCi.salkyl alebo fenylová skupina, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo ester.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri je kyano.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri je nitro.

SK 279658 Β6
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri je halogén.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde vo vzorci (I) je R₂ skupina všeobecného vzorca (la) ϊ

kde Xi a X₂ sú obidva NR, pričom R je vodík alebo Ci-salkyl, Y je kyslík alebo síra, Z je kyslík alebo síra.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, vybraná zo skupiny zahrnujúcej

4-[(3,4-dihydroxy-5-mtrofenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón,

4-[(3,4-dihydroxy-5-chlórfenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón,

4-[(3,4-dihydroxy-5-nitrotényl)metylidén]-2,5-imidazolíndión.
7. 4-[(3,4-Dihydroxy-5-kyanofenyl)metylidén]-2-tioxoimidazolidin-5-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo ester.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde vo vzorci (I) je R₂ skupina všeobecného vzorca (la) z

kde Xi, Y a Z sú nezávisle kyslík alebo síra a X₂ je NR, kde R je vodík alebo Ci-ealkyl.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí

5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-2-tioxotiazolidin-4-ón,

5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-3-metyl-2-tioxotiazolidin-4-ón,

5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-tiazolidín-2,4-dión,

5-[(3,4-dihydroxy-5-chlórfenyl)metylidén]-tiazolidín-2,4-dión,

5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrciŕényl)metylidéii]-4-tioxo-2-oxazolidinón a

5-[(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylidén]-4-tioxotiazolidin-2-ón.
10. 5 - [(3,4-Dihydroxy-5 -kyano fenyl)mety lidén] -2-tio xotiazolidin-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo ester.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca (I), kde R₂ je skupina všeobecného
12. 5 - [(3,4 -Dihydroxy-5 -nitrofenyl)mety lidén] -2-amino-tiazolidin-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo ester.
13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca (I), kde R₂ je skupina všeobecného vzorca (la), kde R₂ je o o kde Y je kyslík alebo síra, Xi je NR, kde R je vodík alebo Ci-salkyl.
14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde Y je kyslík.
15. 5 -[(3,4-Dihydroxy-5 -nitrofenyljmetylidén] -2,4,6-(lH,3H,5H)-pyramidíntrión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo ester.
16. 5-[(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)metyl]-(lH,3H,5H)pyraimdín-2,4,6-trión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo ester.
17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie v spôsobe chirurgickej liečby, terapie alebo diagnózy.
18. Farmaceutický prípravok na použitie pri prevencii alebo liečbe poškodenia tkaniva spôsobeného lipidovou peroxidáciou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
19. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na výrobu liečiva na použitie pri prevencii alebo liečbe tkanivového poškodenia vyvolaného lipidovou peroxidáciou.
20. Použitie podľa nároku 19, kde tkanivovým poškodením, ktoré má byť liečené alebo ktorému má byť zabránené, je srdcová choroba, reumatoidná artritída, rakovina, zápalová choroba, odmietavá reakcia pri transplantácii, ischémia alebo angína.
21. Spôsob prípravy katecholovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde je

R1 nitro, halogén alebo kyanoskupina a

R₂ skupina vybraná zo vzorcov z o kde Xi a Z sú nezávisle kyslík alebo síra a Y a X₂ sú NR, kde R je vodík.

z kde Xi, X₂, Y a Z sú nezávisle kyslík, síra alebo NR, kde R je vodík, priamy alebo rozvetvený Ci-ealkyl, Cs-^cykloalkyl, fenylCi.galkyl alebo fenylová skupina, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje aldehyd všeobecného vzorca (II) kde Ri má definovaný význam, so zlúčeninami vzorca (III) alebo (IV), majúcimi aktívnu metylénovú skupinu kde X], X₂, Y a Z majú definovaný význam, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (la) a dvojitá väzbauhlík-uhlík v zlúčenine vzorca (la) sa prípadne redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) podľa vynálezu.