CZ281121B6

CZ281121B6 - Nové, farmakologicky aktivní katecholové deriváty

Info

Publication number: CZ281121B6
Application number: CS913130A
Authority: CZ
Inventors: Reijo Johannes Bäckström; Erkki Juhani Honkanen; INGE-BRITT YVONNE LINDéN; Erkki Aarne Olavi Nissinen; Aino Kyllikki Pippuri; Pentti Pohto; Tapio Juhani Korkolainen
Original assignee: Orion-Yhtymä Oy
Priority date: 1991-10-15
Filing date: 1991-10-15
Publication date: 1996-06-12
Also published as: SK279658B6; CZ313091A3; SK313091A3

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.je elektronegativní substituent jako je nitro, halogen nebo kyanoskupina a R.sub.2 .n.je skupina vybraná ze skupin Ia a Ib, kde R je vodík, nebo alkylová, cykloalkylová, aralkylová nebo arylová skupina, kde X.sub.1.n., X.sub.2.n., Y a Z mají nezávisle na sobě význam vybraný ze skupiny kyslík, síra nebo NR, kde R může mít výše uvedený význam a jejich farmaceuticky přijatelné estery a sole, jsou použitelné při prevenci nebo ošetřování poškození tkáně vyvolaných peroxidací lipidů.ŕ

Description

Katecholová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický přípravek ji obsahující a její použití

Oblast vynálezu

Vynález se týká nových katecholových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, které jsou vhodné jako medicinální antioxidanty. Vynález se také týká farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Medicinální antioxidanty jsou sloučeniny, které mohou byt použity při prevenci nebo léčení poškození tkání, vyvolaných lípidovou peroxidací. Obecně se předpokládá, že buněčné poškození radikály odvozenými od kyslíku, zejména těmi, které jsou spojeny s lipidovou peroxidací, je signifikantním faktorem při srdečních chorobách, reumatoidní arthritidě, rakovině, určitých zánětlivých chorobách, rejekčních reakcích při transplantaci, ischemii a při procesech stárnutí.

EP-A-343643 popisuje farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny vzorce

Ar kde Ar je /i/ nesubstituovaný fenyl, /ii/ fenyl substituovaný jedním až třemi nižšími alkyly, nižšími alkoxyskupinami, hydroxyly, halogenem, trifluormethyly, kde R₁₀ a R-^ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, N0₂, merkapto nebo nižší alkylthio, /iii/ naftyl, /iv/ nenzofuranyl, /v/ benzothiofenyl,

-1CZ 281121 B6 /vi/ 2- nebo 3- thienyl, /vii/ 2- nebo 3-indolyl, /viii/ 2- nebo

3-furanyl, nebo /ix/ 2-, 3- nebo 4-pyridyl,

Y a Υ_χ je kyslík nebo síra, X je síra, kyslík, NH nebo NCH₃ a X-[_ je NH nebo NCH₃, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou inhibitory 5-lipoxygenázy a/nebo cyklooxygenázy. Japonská patentová přihláška č. 1052765, která je citována v Chemical Abstracts /CA lll/17/153788y/, popisuje thiazolidinonové deriváty, které jsou vhodné jako inhibitory aldosa reduktázy. Gupta a spol. v Eur. J. Med. Chem. Chim, Ther., 17/5/, 448-52, 1982, a Srivastava a spol. ve Pharmazie, 36/4/, 252-3, 1981, popisují

2-thioxo-4,6-pyrimidindionové sloučeniny, mající antikonvulživní aktivitu. Sohda a spol. v Chem. Pharm. Bull., 31/2/, 560-9, 1983, popisují deriváty 2,4-thioxolidionu, mající antiulcelární aktivitu.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou představovány obecným vzorcem I

kde R^ je nitro, halogen nebo kyanoskupina a R₂ je skupina vybraná ze vzorců

/la/

-2CZ 281121 B6

/Ib/ kde Χ_χ, X₂, Y a Z jsou nezávisle kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík, přímý nebo rozvětvený C₁_₈alkyl, C₅_₇cykloalkyl, fenylC₁_₈alkyl nebo fenylová skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.

V jednom provedení je R₂ skupina, obsahující pětičlenný heterocyklický kruh obecného vzorce

kde Χ_χ a X₂ jsou oba NR, přičemž R je vodík nebo alkyl, Y je kyslík nebo síra a Z je kyslík nebo síra. Výhodný kruhový systém zahrnuje 2-thioxoimidazolidin-5-ony a 2,5-imidazolidindiony. Příklady takových sloučenin zahrnují 4-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-ony; 4-[/3,4-dihydroxy-5-chlorfenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on;

4-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2,5-imidazolidindion a 4-[/3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on.

-3CZ 281121 B6

V dalším provedení R₂ je skupina vzorce

ve kterém , Y a Z jsou nezávisle na sobě kyslík nebo síra a X₂je NR, kde R je vodík nebo alkyl. Výhodnými kruhovými systémy jsou 2-thioxothiazolidin-4-ony, 3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-ony, thiazolidin-2,4-diony, 4-thioxo-2-oxyzolidinony a 4-thioxothiazolidin-2-ony. Specifickými příklady jsou 5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on,

5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-on, 5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/- methyliden]-thiazolidin-2,4-dion, 5-[/3,4-dihydroxy-5-chlorfenyl/methyliden]-thiazolidin-2,4-dion, 5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-4-thioxo-2-oxázolidinon, 5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-4-thioxothiazolidin-2-on a 5-[/3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl/methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on.

V dalším provedení R₂ je skupina vzorce

ve které X^ a Z jsou nezávisle na jsou NR, přičemž R je vodík.

sobě kyslík nebo síra a Y a X₂Výhodným kruhovým systémem je

2-aminothiazolidin-4-on. Specifickým příkladem je 5-[/3,4

-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-aminothiazolidin-4-on.

»·

-4CZ 281121 B6

V dalším provedení je heterocyklický kruh obecného

R₂ skupina, vzorce obsahuj ící šestičlenný

kde Y je kyslík nebo síra, je NR, kde R je vodík nebo alkyl. Výhodně je Y kyslík. Výhodné kruhové systémy zahrnují pyrimidin 2,4,6-trion. Příklady takových sloučenin zahrnují 5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2,4,6-pyrimidintrion a 5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyl]-/1H,3H,5H/-pyrimidin-2,4,6-trion.

Používaný výraz alkyl, užitý jako samotný nebo jako část jiné skupiny představuje přímé a rozvětvené skupiny, výhodně s 1 až 8 atomy, nejvýhodněji s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výraz halogen, který je zde použit, se týká fluor, chlor, brom a jod-substituentů. Zvláště výhodný je chlor.

Jestliže R je vodík, sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také existovat v odpovídajících tautomerních formách v závislosti na pH roztoku.

Jestliže R₂ je pětičlenný kruh, jestliže X·^ je NR, kde R je vodík, tautomerní formy sloučenin obecného vzorce Ia jsou

-5CZ 281121 B6 a tautomery, jestliže X₂ je NR, kde R je vodík, jsou

Tautomerní formy sloučenin, kde R₂ je šestičlenný kruh jsou

Předložený vynález

se také týká

způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém se aldehyd obecného vzorce

II

-6CZ 281121 B6

/11/, kde Rj má výše definovaný význam, kondenzuje reakcí katalyzovanou bází nebo kyselinou, se sloučeninou vzorce III nebo IV, mající aktivní methylenovou skupinu

/111/ nebo /IV/, kde Xj, X₂, Y a Z mají výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce la podle předloženého vynálezu, kde dvojná vazba uhlík-uhlík ve vzorci la muže být redukována za vzniku sloučeniny vzorce lb podle vynálezu.

Vynález se také týká farmaceuticky přijatelných solí a esteru uvedených sloučenin. Obecně, estery, které hydrolyzují ve fyziologickém prostředí snadněji jsou ty, které jsou připojeny k fenolické hydroxylové skupině /skupinám/ ve sloučeninách obecného vzorce I podle vynálezu. Bud jedna nebo obé hydroxylové skupiny mohou být esterifikovány a hydrolýzou esterotvorných skupin se odštěpí a uvolní se aktivní sloučenina. Výhodnými estery jsou acyl nebo aroyl deriváty.

Soli sloučenin, pokud se používají, mohou být připraveny známými postupy. Jako aktivní léčiva jsou vhodné fyziologicky

-7CZ 281121 B6 přijatelné soli. Preferovanými solemi jsou soli sodné, draselné, amonné, vápenaté a hořečnaté.

Účinná dávka sloučenin se mění podle toho, zda se sloučeniny podávají profylakticky nebo léčebné, podle obtížnosti stavu, který má být léčen a způsobu podání. Účinná dávka u lidí bude pravděpodobně od asi 1 do 1000 mg na den.

Sloučeniny, použité v tomto vynálezu, jsou formulovány do dávkových forem za použití zásad, které jsou známé průměrným odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají pacientovi jako takové nebo v kombinaci se vhodným farmaceutickým materiálem, ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzi nebo roztoků, přičemž je obsah aktivní složky v přípravku od 1 do 100 hmot. %.

Zvolení vhodných ingrediencí pro rutinní přípravu přípravků je nasnadě pro odborníky. Je zřejmé, že vhodná rozpouštědla, gelotvorné přísady, dispergační přísady, barviva a podobně se použijí běžným způsobem.

Přípravky mohou být podávány enterálně nebo parenterálně.

Výsledky testů

Kapacita zachycování radikálů sloučeninami

Testované sloučeniny byly podrobeny řízené peroxidaci peroxy radikály, pocházejícími z termálního rozkladu 2,2'-azobis-/2-amidinopropanu/ x HC1 při 37 ’C. Stupeň tvorby radikálů byl následován luminolem zvýšenou chemiluminiscencí /CL/. Z průběhu CL •p a ze skutečnosti, že TROLOX analog fenolickeho antioxidantu vitaminu E zachycuje dva radikály /Barclay L. a spol., J. Am. Chem.

Soc. 106: 2479-2481, 1984/, byly vypočteny stechiometrické faktory. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

-8CZ 281121 B6

Tabulka 1

Vazba peroxylových radikálů různými testovanými sloučeninami

Sloučeniny stechiometrický faktor

17,1

25,6

34,7

44,4

54,2

64,0

74,0

TROLOX2,0 askorbová kyselina0,7

4-(/3,4-dihydroxy-5-chlorfenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on,

5-[/3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl/methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on,

4-(/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2,5-imidazolindion,

5-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on,

4-[/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on,

5-(/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2,4,6-/1H,3H,5H/-pyrimidintrion,

4-(/3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on.

Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-(/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on

-9CZ 281121 B6

Roztok, obsahující 2,9 g /0,025 mol/ 2-thiohydantoinu, 4,6 g /0,025 mol/ 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,25 ml piperidinu v 50 ml kyseliny octové, se zahřívá 7-8 h na 100 °C. Krystaly se odfiltrují a promyji 2-propanolem. Získá se 5,0 g /71 %/ látky, t.t. > 350 °C /rozkl./.

Příklad 2

5-[/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on

Roztok, obsahující 2,1 g /0,0157 mol/ rhodaninu, 2,76 g /0,0151 mol/ 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,15 ml piperidinu v 10 ml kyseliny octové, se zahřívá 7 až 8 h na 100 ’C. Po ochlazení se odfiltrují krystaly a promyji se 2-propanolem. Výtěžek 4,0 g /89 %/, t.t. > 350 *C /rozkl./.

Přiklad 3

5-[/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-thiazolidin-2,4-dion

Roztok, obsahující 0,59 g /0,005 mol/ thiazolidin-2,4-dionu, 0,92 g /0,005 mol/ 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,05 ml piperidinu v 5 ml kyseliny octové, se zahřívá po 7 až 8 h na 80 ’C. Krystaly se odfiltrují a promyji ethanolem. Výtěžek 1,0 g /72 %/, t.t. 295 až 298 ’C.

Příklad 4

5-[/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2-aminothiazolidin-4-on

Roztok, obsahující 0,58 g /0,005 mol/ 2-amino-thiazolidin-4-onu, 0,92 g /0,005 mol/ 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,05 ml piperidinu v 5 ml kyseliny octové, se zahřívá 24 hodin na 100 ’C. Produkt se odfiltruje a promyje ethanolem. Výtěžek 1,2 g

-10CZ 281121 B6 /86 %/, t.t. 250 °C /rozkl./.

Příklad 5

5-[/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-4-thioxothiazolidin-2-on

Roztok, obsahující 0,67 g /0,005 mol/ 4-thioxothiazolidin-2-onu, 0,92 g /0,005 mol/ 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,05 ml piperidinu v 10 ml kyseliny octové, se zahřívá 8 h na 100 C. Produkt se odfiltruje a promyje 2-propanolem. Výtěžek 1,14 g /76,5 %/, t.t. > 350 ’C /rozkl./.

Příklad 6

5-[/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-on

Roztok, obsahující 0,74 g /0,005 mol/ 3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-onu, 0,92 g /0,005 mol/ 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, 0,05 ml piperidinu v 10 ml kyseliny octové, se zahřívá 8 hodin na 100 ’C. Produkt se odfiltruje a promyje 2-propanolem. Výtěžek 0,87 g /56 %/, t.t. 274 až 276 ’C.

Příklad 7

5-(/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2,4,6/1H,3H,5H/pyrimidintrion

K roztoku, obsahujícímu 1,28 g /0,01 mol/ kyseliny barbiturové a 1,83 g /0,01 mol/ 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu ve 20 ml 2-propanolu, se postupné přidá 5,0 ml thionylchloridu. Směs se míchá 100 h při teplotě místnosti. Produkt se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a rekrystaluje z kyseliny octové. Výtěžek 1,28 g /44 %/, t.t. 269 až 272 ’C.

-11CZ 281121 B6

Příklad 8

4- [/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-2,5-imidazolidindion

Roztok, obsahující 0,65 g hydantoinu, 0,92 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,15 g octanu amonného v 15 ml kyseliny octové, se refluxuje přes noc. Produkt se odfiltruje a promyje se kyselinou octovou a 2-propanolem. Výtěžek 0,56 g /42 %/.

Příklad 9

5- [/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]-4-thioxo-2-oxazolidinon

Roztok, obsahující 0,25 g 4-thioxo-2-oxazolonu, 0,38 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,1 ml piperidinu v 5 ml kyseliny octové, se zahřívá přes noc na 100 ’C. Produkt se odfiltruje a promyje kyselinou octovou. Výtěžek 0,05 g, t.t. 245 ’C.

Příklad 10

4- [/3,4-Dihydroxy-5-kyanofenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on

Roztok, obsahující 0,58 g thiohydantoinu, 0,82 g 3,4-dihydroxy-5-kyanobenzaldehydu a 0,1 ml piperidinu v 10 ml kyseliny octové, se zahřívá 4 h na 100 ’C. Produkt se odfiltruje a promyje se etherem. Výtěžek 0,51 g, t.t. 210 až 213 ^eC.

Příklad 11

5- [/3,4-dihydroxy-5-kyanofenyl/methyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on

Roztok, obsahující 0,61 g rhodaninu, 0,72 g 3,4-dihydroxy-5-kyanobenzaldehydu a 0,1 ml piperidinu v 10 ml kyseliny octové, se zahřívá 4 hodiny na 100 °C. Produkt se odfiltruje a promyje se 2-propanolem. Výtěžek 0,35 g, t.t. > 350 ’C.

-12CZ .281121 B6

Příklad 12

4-[/3,4-Dihydroxy-5-chlorfenyl/methyliden]-2-thioxoimidazolidin-5-on

Roztok, obsahující 1,16 g thiohydantoinu, 1,72 g 3,4-dihydroxy-5-chlorbenzaldehydu a 0,2 ml piperidinu ve 20 ml kyseliny octové, se zahřívá 4 hodiny na 100 °C. Produkt se odfiltruje a promyje etherem. Výtěžek 1,0 g, t.t. 303 až 304 ’C.

Příklad 13

5-[/3,4-Dihydroxy-5-chlorfenyl/methyliden]-thiazolidin-2,4-dion

Roztok, obsahující 1,33 g thiazolidin-2,4-dionu, 1,72 g

3,4-dihydroxy-5-chlorbenzaldehydu a 2 ml piperidinu ve 20 ml kyseliny octové, se zahřívá pét hodin na 100 ’C. Výtěžek 1,9 g /70 %/, t.t. 299 až 301 °C.

Příklad 14

5-(/3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl/methyl]-/lH,3H,5H/pyrimidin-2,4,6-trion

K suspenzi 5-(/3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl/methyliden]/1H,3H,5H/pyrimidin-2,4,6-trionu /příklad 7/ /1 g/ ve vodě /30 ml/ se po částech přidá roztok borohydridu sodného /2 g/ve vodě /10 ml/. Roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti a okyselí se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Výtěžek 0,7 g, t.t. 263 až 266 ^eC.

Protizánětlivá aktivita sloučeniny z příkladu 12 (př. 12)

Sloučenina z příkladu 12 byla testována na modelech otoku krysí tlapky, indukovaného

- ischemickou reperfuzí (okluzí) - aktivující xanthin oxidázu,

- CVF (faktor jedu kobry) - aktivuje komplement - neutrofilová

-13CZ 281121 B6 infiltrace, karagenin - prostaglandiny,

ABAP - indukovaná colitis u krys - ABAP indukuje lipidovou pe roxidaci.

Zvířecí model zánětu	sloučenina dávka (mg/kg)	podání	inhibice (%)
ischemií indukovaný
otok tlapky	Allopurinol 1	i .v.	27*
	Allopurinol 1	i .v.	12
	Dexamethason 0,01	s.c.	17
	Dexamethason 0,1	s.c.	24
	Dexamethason 1	s.c.	34*
	Dexamethason 0,1	i .v.	19
	př. 12 10	i .v.	37*

CVF-idukovaný

otok tlapky	Allopurinol	1	i. V.	0
	Dexamethason	0,1	i .v.	43***
	př. 12	10	i .v.	0
	Troxol	300	p.o.	0
	Allopurinol	300	p.o.	3
	př. 12	300	p.o.	15
karageninem indukovaný
otok tlapky	Trolox	300	p.o.	12
	Allopurinol	300	p.o.	0
	př. 12	300	p.o.	7
ABAP-indukovaná
colitis	př. 12	30	i.col.	22

* statisticky významná inhibice (p<0,05) ** statisticky významná inhibice (p<0,01) *** statisticky významná inhibice (p<0,001)

Claims

1. Katecholová sloučenina obecného vzorce I

Ri /1/, kde Rj je nitro, halogen nebo kyanoskupina a vybraná ze skupin vzorců

R₂ je skupina, /la/ /lb/ kde Χ^, X₂, Y a Z jsou nezávisle kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík, přímý nebo rozvětvený Cj.galkyl, C₅__?cykloalkyl, fenylC₁_₈alkyl nebo fenylová skupina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R·^ je kyano.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ je nitro.

-15CZ 281121 B6

4. Sloučenina podle nároku 1, kde R-j. Ď^e halogen.

5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde ve vzorci I je R₂ skupina obecného vzorce Ia /Ia/, kde X^ a X₂ jsou oba NH, přičemž R je vodík nebo C₁_g-alkyl, Y je kyslík nebo síra a Z je kyslík nebo síra. ·

6. Sloučenina podle nároku 5, vybraná ze skupiny, zahrnující

4-/(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-2-thioxoimidazolidin-5-on,

4-/(3,4-dihydroxy-5-chlorfenyl)methyliden/-2-thioxoimidazolidin-5-on a

4-/(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-methyliden/-2,5-imidazolidindion.

7. 4-/(3,4-Dihydroxy-5-kyanofenyl)methyliden/-2-thioxoimidazolidin-5-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul nebo ester.

8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce

I, kde R₂ je skupina obecného vzorce Ia /Ia/, kde Xj, Y a Z jsou nezávisle kyslík nebo síra a X₂ je NR, kde R je vodík nebo C₁__salkyl.

-16CZ 281121 B6

9. Sloučenina podle nároku 8, vybraná ze skupiny, kterou tvoří

5-/(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-2-thioxothiazolidin-4-on,

5-/(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-on,

5-/(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-Thiazolidin-2,4-dion,

5-/(3,4-dihydroxy-5-chlorfenyl)-methyliden/-thiazolidin-2,4-dion,

5-/(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-4-thioxo-2-oxazolidinon a

5-/(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-4-thioxothiazolidin-2-on.

10.5-/(3,4-Dihydroxy-5-kyanofenyl)methyliden/-2-thioxothiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

11.Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzoce

I, kde R₂ je skupina obecného vzorce Ia kde X·^ a Z jsou nezávisle kyslík nebo síra a Y a X₂ jsou NR, kde R je vodík.

12.5-/(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-2-amino-thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

13.Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde R₂ je skupina obecného vzorce Ia, kde R₂ je

-17CZ 281121 B6

% /^R v / ' V· -N -N -CH=/ >- nebo - CH-j—( I Xi y -xf Q o kde Y je kyslík nebo síra, Χ_χ je NR, kde R je vodík nebo

Ci.galkyl.

14.Sloučenina podle nároku 13, kde Y je kyslík.

15.5- /(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)methyliden/-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

16.5- /(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)methyl/-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

17.Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro použití ve způsobu chirurgické léčby, terapie nebo diagnózy.

18.Farmaceutický přípravek pro použití při prevenci nebo léčbě poškození tkáně, způsobeného lipidovou peroxidací, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

19. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro výrobu léčiva pro použití při prevenci nebo léčbě tkáňového poškození, vyvolaného lipidovou peroxidací.

20. Použití podle nároku 19, kde tkáňovým poškozením, které má být léčeno nebo kterému má být zabráněno, je srdeční choroba, rheumatoidní arthritida, rakovina, zánětlivé onemocnění, odmítavá reakce při transplantaci, ischemie nebo angina.

-18CZ 281121 B6

21.Způsob přípravy katecholové sloučeniny obecného vzorce I /1/, kde Rj je nitro, halogen nebo kyanoskupina vybraná ze skupin vzorců a R₂ je skupina /Ia/ /Ib/ kde X^, X₂, Y a Z jsou nezávisle

R je vodík, přímý nebo rozvětvený kyslík, síra nebo NR, kde

Ci_₈alkyl, C₅_₇cykloalkyl, fenylC₁_₈alkyl nebo fenylová skupina, vyznačuj ící se tím, že se kondenzuje aldehyd obecného vzorce II /11/,

-19CZ 281121 B6 kde Rj má výše definovaný význam, se sloučeninami bud vzorce III nebo IV, majícími aktivní methylenovou skupinu /IV/, kde Xj, X₂ Y a Z mají výše definovaný význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia a dvojná vazba uhlík-uhlík ve sloučenině vzorce Ia se popřípadě redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib podle vynálezu.