DE69032752T2

DE69032752T2 - Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen von Thiolactamen

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Publication number: DE69032752T2
Application number: DE69032752T
Authority: DE
Inventors: Mark Robert Rossendale Lancashire Bb4 8Jy James; Gordon Alexander Bolton Bl3 4Ue Lancashire Thomson
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1999-04-29
Anticipated expiration: 2010-07-20
Also published as: FI101295B1; PT94760B; DK0409617T3; FI101295B; US5120856A; UY23103A1; KR0157418B1; EP0409617B1; ES2124213T3; DE69032752D1; ZA905703B; AU5971490A; ATE173248T1; NZ234584A; GB9015891D0; IE902650A1; PT94760A; CA2021496A1; EP0409617A2; US5393750A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen von Pyrrolidinthionen und Pyrrolinthionen.
In unserem europäischen Patent Nr. 249328 offenbaren wir eine Biozidzusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel
oder einen Metallkomplex oder ein Salz davon enthält, wobei die Reste A, B und D Kohlenstoffatome einschließen, die gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sind. Die Metallkomplexe der Verbindungen der vorstehenden Formel werden durch Umsetzung der cyclischen Thiohydroxamsäurevorstufe (R bedeutet ein Wasserstoffatom) mit einem geeigneten Salz des Metalls hergestellt.
Wir haben nun gefunden, daß einige Pyrrolidinthione und Pyrrolinthione, aus denen die Metallkomplexe erhalten werden können, etwas instabil sind, und es kann schwierig sein, sie in einer befriedigenden Ausbeute zu isolieren. Wir haben gefunden, daß die Metallkomplexe direkt aus der Acylvorstufe durch Umsetzung mit einem Trialkylsilanolat des gewünschten Metalls erhalten werden können.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Metallkomplexes einer Verbindung der Formel
bereitgestellt, wobei
X ein Rest -CR¹R² oder ein Rest -CR¹= bedeutet;
Y ein Rest -CR³R&sup4; oder ein Rest -CR³= bedeutet;
Z ein Rest -CR&sup5;R&sup6; oder ein Rest -CR&sup5;= bedeutet; und
R¹ bis R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoff oder einen substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, und/oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, und/oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden; oder R¹ und R³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden; oder R³ und R&sup5; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden;
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 1
wobei
X, Y und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen; und
R einen Acylrest bedeutet;
in einem Lösungsmittel mit einem Trialkylsilanolat des Metalls.
Es wird bevorzugt, daß X einen Rest -CR¹R³ und besonders eine -CH&sub2;- oder eine -C(CH&sub3;)&sub2;-Gruppe bedeutet.
Die Reste X, Y und Z können einen Teil eines weiteren Ringsystems bilden, aber im allgemeinen bilden nicht mehr als zwei der Reste X, Y und Z einen Teil eines weiteren Ringsystems. Das weitere Ringsystem ist zum Beispiel ein Cyclopenten-, Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclohexadien- oder Benzolring. Das weitere Ringsystem enthält, wenn es vorliegt, typischerweise ein oder zwei Kohlenstoffatome aus den Resten X, Y und Z. Wenn nur ein Rest einen Teil eines Ringsystems bildet, kann das ein Cyclohexanring des Typs
sein, wobei das Kohlenstoffatom des Restes X, Y oder Z das Kohlenstoffatom mit den zwei freien Bindungen ist, die an die anderen Reste in dem Pyrrolidin- oder Pyrrolinring gebunden sind. Wenn zwei der Reste X, Y und Z einen Teil eines Ringsystems bilden, ist der weitere Ring dann an das Pyrrolidin- oder Pyrrolinringsystem kondensiert; zum Beispiel, wenn Y und Z beide einen Teil eines Ringsystems, z. B. einen Benzolring, wie in 2- Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-thion, bilden.
Besonders nützliche Biozidverbindungen, die in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind die Verbindungen, in denen der Rest X einen Rest -CR¹R²- bedeutet, und besonders eine -CH&sub2;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;- Gruppe ist. Die Reste Y und Z können -CR³R&sup4;- oder -CR³= und -CR&sup5;R&sup6; beziehungsweise -CR&sup5;= Reste bedeuten. Wir haben nützliche Biozidverbindungen erhalten, in denen die Reste Y und Z beide -CH&sub2;-Gruppen sind. Nützliche Ergebnisse wurden auch erhalten, wenn eine Verbindung vorliegt, in der X -CH&sub2;- bedeutet und Y und Z zusammen einen Benzolring bilden.
Wenn einige der Reste R¹ bis R&sup6; substituierte Reste sind, sind die Substituenten typischerweise aus Kohlenwasserstoffoxy-, Acylresten, Ester-(d. h. Acyloxy-)resten, einem Halogenatom oder einem Rest, der mehr als ein Halogenatom, zum Beispiel eine Trifluormethylgruppe, enthält oder einer Nitrilgruppe ausgewählt.
Der Rest R kann einen Acylrest, zum Beispiel eine Acetylgruppe (CH&sub3;CO), bedeuten.
Der Komplex enthält ein Metall, das jedes Metall sein kann. Typischerweise ist das in dem Komplex vorliegende Metall ein Übergangsmetall, zum Beispiel ein Metall der Gruppe VIII, IB oder IIB des Periodensystems. Diese Metalle schließen Eisen, Kupfer und Zink, und diese Metalle besonders in ihrer maximal möglichen Wertigkeitsstufe, ein.
Alle hier erfolgten Bezugnahmen sind auf das Periodensystem von Mendelejeff gerichtet, wie es auf der inneren Einbandrückseite von "General and Inorganic Chemistry" von J. R. Partington, Zweite Auflage (1954), herausgegeben von MacMillan and Co. Limited, London angeordnet ist.
Nachstehend werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und die Komplexe davon geeigneterweise einfach als "Verbindung 1" bezeichnet.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann eine breite Vielfalt von Verbindungen 1 hergestellt werden, die eine antimikrobielle Wirkung gegen eine weite Reihe von Mikroorganismen, einschließlich Bakterien, Pilzen und Algen, und eine nützliche antibakterielle Wirkung besitzen. Bevorzugte Verbindungen 1 besitzen eine nützliche Kombination von antibakterieller, fungizider und algizider Wirkung.
Die Verbindungen 1, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, schließen ein:
Den 2 : 1 Komplex von 1-Hydroxy-2-pyrrolidinthion und Zink;
und den 2 : 1 Komplex von 5,5 Dimethyl-1-hydroxy-2-pyrrolidinthion und Zink.
Die Verbindungen der Formel 1 können nach einem Mehrschrittverfahren, ausgehend von 1,2-Dialdehyden, hergestellt werden, und das so erhaltene Produkt kann weiter umgesetzt werden, wobei ein Salz oder ein Komplex, wenn gewünscht, erhalten wird. Typischerweise wird ein Dialdehyd mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei ein N- Hydroxypyrrolidon- oder ein Pyrrolinonderivat als Zwischenprodukt erhalten wird. Das Zwischenprodukt wird mit einem Säurehalogenid, wie Acetylchlorid, umgesetzt, wobei die N-Hydroxygruppe verestert wird, das veresterte Produkt wird mit Lawesson's-Reagenz behandelt, wobei das Acetylthion erhalten wird. Das Acetylderivat, das eine Verbindung der Formel 1 darstellt, wird vorzugsweise hydrolysiert, wobei eine Hydroxythionverbindung der Formel 1 erhalten wird. Dann wird, falls gewünscht, durch Umsetzung mit einem Metallsalz, zum Beispiel mit Zinkacetat, ein Komplex erhalten.
Das Trialkylsilanolat ist geeigneterweise Trimethylsilanolat. Das Metall ist geeigneterweise Zink. Die Umsetzung wird geeigneterweise in Gegenwart eines flüssigen Mediums durchgeführt, das ein Lösungsmittel für einen oder für beide Reaktionsteilnehmer ist, das aber vorzugsweise kein Lösungsmittel oder ein schlechtes Lösungsmittel für das gewünschte Metallsalz oder den Metallkomplex ist. Ein geeignetes flüssiges Medium ist Tetrahydrofuran, aber andere Flüssigkeiten, wie Diethylether, 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol, oder andere aprotische Flüssigkeiten können als flüssiges Medium verwendet werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise bei Umgebungstemperatur oder tieferer Temperatur, zum Beispiel bei 0ºC, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei im wesentlichen Abwesenheit von Feuchtigkeit, zum Beispiel unter Verwendung von trockener Luft oder in einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Das Reaktionsprodukt ist geeigneterweise in dem Reaktionsmedium unlöslich und es erzeugt einen Niederschlag, der durch jedes geeignete Mittel, zum Beispiel durch Filtrieren, isoliert werden kann. Das Verfahren erfolgt in einem Schritt und es liefert im allgemeinen eine höhere Ausbeute des Metallsalzes oder eines Metallkomplexes, als man durch Hydrolyse, wobei das Hydroxyderivat erzeugt wird, und anschließende Umsetzung, wobei das Metallsalz oder der Metallkomplex erhalten wird, erhält.
Als Alternative zur Verwendung von Butandial, einem 1,2-Dialdehyd, als Ausgangsmaterial, wobei 1-Hydroxy-2-pyrrolidinon erhalten wird, haben wir diese Verbindung aus Cyclobutanon hergestellt. Typischerweise wird Cyclobutanon mit N-Hydroxybenzolsulfonamid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten flüssigen Medium umgesetzt. Das Gemisch wird angesäuert, wobei die gewünschte Hydroxyverbindung gewonnen wird. Die Umsetzung wird geeigneterweise bei Umgebungstemperatur oder einer tieferen Temperatur, zum Beispiel bei einer Anfangstemperatur von -10ºC und Erwärmen auf Umgebungstemperatur, durchgeführt. Es kann jedes geeignete flüssige Medium verwendet werden, wir haben unter Verwendung von wäßrigem Ethanol als flüssiges Medium zufriedenstellende Ergebnisse erhalten.
Ein bequemes Verfahren zur Herstellung eines Metallkomplexes einer Verbindung der Formel 1 umfaßt die Schritte von:
1. Umsetzung eines 1-Hydroxy-2-pyrrolidinon- oder 1-Hydroxy-2-pyrrolinonderivats mit einem Säurehalogenid; und
2. Umsetzung des Produkts des Schrittes 1 mit dem Lawesson's Reagenz.
Das Lawesson's Reagenz ist 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiodiphosphetan- 2,6-disulfid.
Das Produkt des Schrittes 2 in dem vorstehenden Verfahren ist eine 1-Acyloxy-2- pyrrolidinthion-Verbindung der Formel 1. Das kann das gewünschte Produkt sein, aber im allgemeinen wird bevorzugt, daß das Endprodukt ein Komplex einer Verbindung der Formel 1 ist. Dieses Produkt kann durch Hydrolyse der Acyloxyverbindung, wobei die entsprechende Hydroxyverbindung erhalten wird, und Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Salz, besonders einem Metallsalz, wobei der gewünschte Komplex erhalten wird, erhalten werden. Wie jedoch vorstehend bemerkt wurde, kann ein Komplex durch Umsetzung der Acyloxyverbindung mit einem Metalltrialkylsilanolat erhalten werden, und wir bevorzugen im allgemeinen einen Metallkomplex der Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung der Acyloxyverbindung mit einem Metalltrialkylsilanolat herzustellen.
Der Metallkomplex der Verbindung 1 besitzt typischerweise eine antibakterielle, fungizide und algizide Wirkung und die bevorzugten Metallkomplexe besitzen nützliche antibakterielle, fungizide und algizide Wirkung. Deshalb kann der Metallkomplex der Verbindung 1 oder können die Biozidzusammensetzungen, die den Metallkomplex der Verbindung 1 enthalten, zur Behandlung von verschiedenen Medien verwendet werden, um das Wachstum von Mikroorganismen zu hemmen.
Der Metallkomplex der Verbindung 1 oder die biozide Zusammensetzung kann unter Bedingungen verwendet werden, unter denen die Mikroorganismen, besonders Pilze, Bakterien und/oder Algen, wachsen und Probleme verursachen. Systeme, in denen Mikroorganismen Probleme verursachen, schließen flüssige, besonders wäßrige, Systeme, wie Kühlwassersysteme, Metallbearbeitungsflüssigkeiten, geologische Bohrgleitmittel, polymere Emulsionen und Oberflächenbeschichtungszusammensetzungen, wie Farben, Firnisse und Lacke, und auch feste Materialien, wie Holz und Leder, ein. Der Metallkomplex der Verbindung 1 oder die Biozidzusammensetzung kann in diese Materialien eingeschlossen werden, und er (sie) ist besonders nützlich, wenn er (sie) in einen Farbstoff, einen Firnis oder einen Lack, eingemischt wird, denen er (sie) antimikrobielle Eigenschaften bereitstellt.
Der Metallkomplex der Verbindung 1 ist besonders nützlich, wenn er in eine Oberflächenbeschichtungszusammensetzung eingemischt wird, und deshalb sind, bei der Verwendung mit anderen Verbindungen, die antimikrobielle Eigenschaften besitzen, diese anderen Verbindungen vorteilhafterweise Verbindungen des Typs, der in Oberflächenbe schichtungen verwendet wird. Verbindungen, die in Oberflächenbeschichtungszusammensetzungen verwendet werden können, schließen unter anderen antimikrobielle Mittel, wie Imidazolidinylharnstoff; 1,2-Dibrom-2,4-dicyanobutan; 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3- on und die Magnesiumsalze davon; 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on; 1,2-Benzisothiazolin-3- on und die Salze davon; 2-Brom-2-nitropropan-1,3-diol; Glutaraldehyd; Polyhexamethylenbiguanid; Triazinderivate und Oxazolidin und Derivate davon, ein. Oberflächenbeschichtungszusammensetzungen können auch fungizide Mittel, wie 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (2-propenyloxy)ethyl]-1H-imidazol; 2-(Methoxycarbonylamino)-benzimidazol; 2,4,5,6- Tetrachlorisophthalodinitril; Zink-2-pyridinthiol-N-oxid; 2-(Thiocyanomethylthio)-benzthiazol; 2-n-Octyl-4-thiazolin-3-on; Dithio-2,2-bis(benzmethylamid); Diiodmethylparatolylsulfon und 2,3,5,6-Tetrachlor-4-(methylsulfonyl)pyridin einschließen.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in den nachstehenden erläuternden Beispielen beschrieben. In den nachstehenden Versuchen und Beispielen sind alle Anteile auf das Gewicht bezogen, wenn nichts anderes angegeben ist.
In den nachstehenden Beispielen wurden die erhaltenen Produkte der mikrobiostatischen Auswertung unterworfen. Die mikrobiologische Prüfung wurde durchweg unter sterilen Bedingungen, wie folgt, durchgeführt:
Bei den mikrobiologischen Versuchen wurden die Produkte auf ihre antimikrobielle Wirkung gegen Bakterien und Pilze geprüft. Die verwendeten Bakterien waren ein oder mehrere Stämme von Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis. Die verwendeten Pilze waren ein oder mehrere Stämme von Alternaria alternata, Aspergillus niger, Aureobasidum pullulans, Cladosporium sphaerospermum, Cladosporium herbarum, Penicillium pinophilum, Gliocladium roseum und Chaetomium globosum. In einigen Fällen wurden auch Versuche gegen Hefe, Candida albicans, durchgeführt. Versuche zur algiziden Wirkung wurden auch, wie es im einzelnen in den Beispielen 13 bis 16 beschrieben ist, durchgeführt.
Die Testorganismen werden nachstehend als EC, PA, SA, BS, AA, AN, AP, CS, CH, PP, GR, CG beziehungsweise CA bezeichnet.

Mikrobiostatische Beurteilung

A) Agartest

Das Material, das geprüft werden soll, wurde in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die erhaltene Lösung mit einer weiteren Menge des gleichen Lösungsmittels verdünnt, wobei eine gewünschte Produktkonzentration erhalten wurde.
Zu einem geeigneten Agarmedium wurde eine bestimmte Menge der Lösung des Produkts zugegeben, wobei eine gewünschte Konzentration des Produkts erhalten wurde.
Das Agarmedium, das das Produkt enthielt, wurde in Petrischalen gegossen und sich absetzen gelassen.
Die Testorganismen wurden durch ein Mehrpunktimpfgerät auf den Testschalen auf der Oberfläche geimpft. Jede Testschale wurde sowohl mit Bakterien als auch mit Pilzen geimpft. Die Schalen wurden vier Tage bei 25ºC inkubiert.
Am Ende der Inkubationszeit wurden die Schalen visuell auf das Wachstum der Mikroorganismen beurteilt. Die Konzentration des Produkts, die das Wachstum eines bestimmten Mikroorganismus gehemmt hat, wurde notiert.

B) Mikrotiterprüfung

Eine Probe des Produktes, das geprüft werden soll, wurde entweder in N,N-Dimethylformamid gelöst, wobei eine Konzentration von 5 g · dm&supmin;³ hergestellt wurde, oder das Produkt wurde, bei einem Produkt, das in N,N-Dimethylformamid unlöslich ist, durch mindestens 72stündiges Mahlen in Wasser, in Wasser dispergiert, wobei eine Konzentration der Dispersion von 5 g · dm&supmin;³ hergestellt wurde.
Für Versuche gegen Bakterien wurde 0,1 cm³ einer frischen Kultur des Bakteriums in ruhender Phase (mit mindestens 10&sup8; Zellen pro cm³) zu 100 cm³ der Nährstoffbrühe zugegeben und gemischt. Aliquote Anteile des Gemisches von 0,1 cm³ wurden in Mikrotiterbehälter verteilt, mit Ausnahme der ersten Reihe der Schalen, in die ein aliquoter Anteil von 0,2 cm³ eingebracht wurde. 0,02 cm³ der Lösung oder der Dispersion des Produktes, das geprüft werden soll, wurde zu dem ersten Behälter zugegeben (der einen aliquoten Anteil von 0,2 cm³ enthielt) und gemischt. 0,1 cm³ des Gemisches wurde entfernt, in das Gefäß in die benachbarte Reihe übertragen und gemischt, dieses Reihenverdünnungsverfahren wurde über die Schalen durchgeführt, bis das letzte Gefäß ausgeschieden wurde, wenn es 0,1 cm³ enthielt. Die Inkubation wurde 24 Stunden bei 37ºC durchgeführt.
Zur Prüfung gegen Pilze wurde ein ähnliches Verfahren mit den nachstehenden Modifizierungen verwendet:
Eine frische Sporensuspension des Pilzes wurde in steriler Salzlösung (die 10&sup9; Zellen pro cm³ enthielt) hergestellt und anstelle einer in stationärer Phase vorliegenden Kultur verwendet. Die Nährstoffbrühe wurde durch eine Malzbrühe ersetzt. Die Inkubation wurde 72 Stunden bei 25ºC durchgeführt.
Jeder Niederschlag der Verbindung, die geprüft wurde, wurde vor der Inkubation besonders beachtet, da eine Ausfällung die Bewertung der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Am Ende der Inkubationszeit wurden die Schalen visuell auf die Wachstumshemmung der Mikroorganismen ausgewertet. Die Konzentration des Produkts, die das Wachstum eines bestimmten Mikroorganismus gehemmt hat, wurde notiert.

Beispiel 1 (Bezugsbeispiel)

A. Herstellung von 2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on

Das Verfahren wurde in Übereinstimmung mit dem Verfahren von O. Neunhoeffer und G. Gottshelch Ann. Chem. 1970 (736) 100 durchgeführt.
Eine Lösung von 13,4 g (0,1 Mol) Phthaldicarboxaldehyd in Methanol (30 cm³) wurde zu einer Lösung von 6,9 g (0,1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 10 g (0,094 Mol) Natriumcarbonat in Wasser (200 cm³) zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt bis die Umsetzung beendet war (etwa 6 Stunden), was durch Dünnschichtchromatographie (DC) bestimmt wurde. Die Lösung wurde mit Chloroform (10 cm³) gewaschen, der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 7 eingestellt, und die neutrale Lösung mit Chloroform (4 · 40 cm³) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Nacht auf 4ºC gekühlt, wobei ein grauer Feststoff erhalten wurde, der aus einem 1 : 1-Volumengemisch von Chloroform und Diethylether auskristallisiert wurde. Das 2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on mit einem Schmelzpunkt von 191-2ºC wurde in einer Ausbeute von 2,38 g (16%) erhalten. Die Analyse des Produkts ergab C: 64,0 Gew.-%, H: 4,7 Gew.-% und N: 9,3 Gew.-%. Die theoretischen Werte für C&sub8;H&sub7;NO&sub2; betragen C: 64,4 Gew.-%, H: 4,7 Gew.-% und N: 9,4 Gew.- %. Die Daten der Massenspektroskopie stimmen mit dem Produkt 2-Hydroxy-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-on überein.

B. Herstellung von 2-Acetoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on

2,24 g (15,0 mMol) 2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on, das, wie in Teil A beschrieben, erhalten wurde, 1,26 g (15,0 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 2,0 g eines 4A Molekularsiebs wurden zu trockenem Dichlormethan (50 cm³) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, auf Eis gekühlt und innerhalb von 10 Minuten wurde dazu eine Lösung von 3,53 g (45,0 mMol) Acetylchlorid in Dichlormethan (20 cm³) zugegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und nach zwei Stunden bei Umgebungstemperatur wurden weitere 3,53 g (45,0 mMol) Acetylchlorid zusammen mit 2,07 g (15,0 mMol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und zu einem rohen grauen Feststoff eingedampft. Das 2-Acetoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on mit einem Schmelzpunkt von 69- 71ºC wurde in einer Ausbeute von 2,62 g (99%) erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 1800, 1705, 1152, 1003 und 729 cm&supmin;¹. Die Daten der Massenspektroskopie stimmen mit 2-Acetoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on überein.

C. Herstellung von 2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-thion

2,33 g (13,2 mMol) rohes 2-Acetoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on, das, wie in Teil B beschrieben, hergestellt wurde, wurden in trockenem Dichlormethan (100 cm³) gelöst, 5,66 g (14,0 mMol) Lawesson's-Reagenz zugegeben und das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei nach dieser Zeit das tlc die vollständige Umsetzung angezeigt hat. Das organische Gemisch wurde zu einem dunkelgrünen Schlamm eingedampft, der in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (14 cm³) und Wasser (10 cm³) gelöst wurde. Das Gemisch wurde bei 50ºC gerührt und eine wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zugegeben, wobei der pH bei 8-9 gehalten wurde. Nachdem sich der pH stabilisierte, wurde das wäßrige Gemisch weiter eine Stunde gerührt, dann auf 0ºC gekühlt und eine weitere Menge der wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, wobei der pH auf 10 erhöht wurde. Die basische Lösung wurde mit Diethylether (4 · 50 cm³) gewaschen, mit 6M wäßriger Salzsäure angesäuert und mit Diethylether (4 · 50 cm³) extrahiert. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem organgefarbenen Öl eingedampft. Das Öl wurde der Flash-Chromatographie an Kieselerde, mit einem Petrolether (60-80)-Ethylacetat-Gemisch wechselnder Zusammensetzung als Elutionsmittel, unterworfen. Die Eisen(III)-chlorid positiven Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Auflösen in Toluol, Zugabe von Holzkohle, Rühren des Gemisches, Filtrieren, wobei die Holzkohle entfernt wurde, und dann Kristallisation gereinigt. Das 2-Hydroxy-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-thion mit einem Schmelzpunkt von 110-1ºC wurde in einer Ausbeute von 0,33 g (15%) erhalten. Die Analyse des Produktes ergab C: 58,5 Gew.-% und H: 4,3 Gew.-%. Die theoretischen Werte für C&sub8;H&sub7;NOS betragen C: 58,2 Gew.-% und H: 4,2 Gew.-%. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 1497, 1335, 1290 und 1203 cm&supmin;¹. Das Proton-NMR-Spektrum und die Daten der Massenspektroskopie stimmen mit 2- Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-thion überein.

D. Herstellung des 2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-thion-Zinkkomplexes (2 : 1)

200 mg (1,2 mMol) 2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-thion, das wie in Teil C beschrieben, erhalten wurde, wurden in Methanol (20 cm³) gelöst und dazu wurde eine Lösung von 140 mg (0,6 mMol) Zinkacetat in Methanol (20 cm³) wurde zugegeben. Es bildete sich ein grauer Niederschlag. Es wurde destilliertes Wasser (40 cm³) zugegeben, das rohe Produkt gesammelt und aus Chlorbenzol auskristallisiert. Der 2-Hydroxy-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-thion-Zinkkomplex (2 : 1) mit einem Schmelzpunkt von 259ºC wurde in einer Ausbeute von 200 mg (84%) erhalten. Die Analyse des Produktes ergab C: 48,0 Gew.-%; H: 3,0 Gew.-% und N: 6,8 Gew.-%. Die theoretischen Werte für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub2;Zn + 1%H&sub2;O betragen C: 48,3 Gew.-%, H: 3,15 Gew.-% und N: 7,0 Gew.- %. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 1501, 1297, 1212, 762 und 689 cm&supmin;¹. Das Proton-NMR-Spektrum und die Daten der Massenspektroskopie stimmen mit dem 2 : 1-Komplex überein.
Das Material wird als "Verbindung 1" bezeichnet.

Beispiel 2

A. Herstellung von 1-Hydroxy-2-pyrrolidinon

Zu einer Lösung von 5,19 g (30 mMol) N-Hydroxybenzolsulfonamid in Ethanol (30 cm³) wurden bei -10ºC (Salz/Eis-Bad) unter Rühren 30 cm³ einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (30 mMol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 2,1 g (30 mMol) Cyclobutanon zugegeben und das Gemisch wurde weiter eine Stunde bei -10ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und zwei Tage stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann mit 30 cm³ 1,1N Salzsäure angesäuert, eingedampft und der Rückstand durch Silikagel-Chromatographie, unter Verwendung von Ethylacetat als anfängliches Elutionsmittel, das fortlaufend einen höheren Anteil an Methanol, bis zu 20 Vol.% Methanol, enthielt, gereinigt. Es wurden 2,22 g (73%ige Ausbeute) des Produkts als Sirup erhalten. Eine kleine Probe des Produkts wurde aus Toluol auskristallisiert, sie hatte einen Schmelzpunkt von 62ºC. Die Analyse des Produkts ergab C: 47,0 Gew.-%, H: 7,8 Gew.-% und N: 13,7 Gew.-%. Die Werte für C&sub4;H&sub7;NO&sub2; betragen C: 47,5 Gew.-%, H: 6,9 Gew.-% und N: 13,86 Gew.-%. Das Proton-NMR- und C¹³-NMR-Spektrum und die Daten der Massenspektroskopie stimmten mit 1-Hydroxy-2-pyrrolidinon überein.

B. Herstellung von 1-Acetoxy-2-pyrrolidinon

Zu einem gerührten Gemisch von 2,0 g (19,8 mMol) 1-Hydroxy-2-pyrrolidinon, das, wie in Teil A beschrieben, hergestellt wurde, 4,0 g (47,5 mMol) Natriumhydrogencarbonat, 5 g eines 4Å Molekularsiebs und 60 cm³ trockenem Dichlormethan wurden bei 0ºC 9,33 g (0,119 Mol) Acetylchloid zugegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde durch Silikagel- Chromatographie, unter Verwendung eines 1 : 1 Petrolether/Ethylacetat-Gemisches als anfängliches Elutionsmittel, das fortlaufend mehr Ethylacetat, bis 100% Ethylacetat, enthielt, gereinigt. Es wurden 2,77 g (98%ige Ausbeute) des Produkts als Sirup erhalten.
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 2924, 1797, 1714, 1460, 1393, 1359, 1269, 1178 und 1045 cm&supmin;¹. Das Proton-NMR-Spektrum stimmte mit 1-Acetoxy-2- pyrrolidinon überein.

C. Herstellung von 1-Acetoxy-2-pyrrolidinthion

Ein Gemisch von 2,64 g (18,46 mMol) 1-Acetoxy-2-pyrrolidinon, das, wie in Teil B beschrieben, hergestellt wurde, 7,47 g (18,46 mMol) Lawesson's-Reagenz und 70 cm³ trockenem Dichlormethan wurde unter Rühren vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal durch Silikagel-Chromatographie, unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel, das anfangs ein 2 : 1 Volumengemisch war, das fortlaufend höhere Anteile von Ethylacetat, bis zu einem 1 : 1 Volumengemisch enthielt, gereinigt. Es wurden 2,8 g (95%ige Ausbeute) des Produkts als Sirup erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 2891, 1793, 1501, 1449, 1420, 1367, 1303, 1276 und 1156 cm&supmin;¹. Das Proton-NMR- und C¹³-NMR-Spektrum und die Daten der Massenspektroskopie stimmten mit 1-Acetoxy-2-pyrrolidinthion überein.
Das Material wird als "Verbindung 2" bezeichnet.

Beispiel 3

A. Herstellung von Zinktrimethylsilanolat

100 cm³ einer 0,5M Lösung von Zinkbromid in trockenem Tetrahydrofuran wurden auf 0ºC gekühlt und unter Argon gerührt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 100 cm³ einer 1M Lösung von Natriumtrimethylsilanolat in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde als 0,25 M Lösung von Zinktrimethylsilanolat in Tetrahydrofuran verwendet.

B. Herstellung des 1-Hydroxy-2-pyrrolidinthion Zinkkomplexes (2 : 1)

Zu 0,267 g (1,68 mMol) 1-Acetoxy-2-pyrrolidinthion, das, wie in Teil C des Beispiels 2 beschrieben, hergestellt wurde, wurden bei 0ºC unter Argon und unter Rühren 3,36 cm³ der in Teil A erhaltenen Lösung von Zinktrimethylsilanolat in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 18 Stunden wurde durch Filtrieren ein festes Produkt (96 mg) gesammelt und mit 5 cm³ Tetrahydrofuran gewaschen. Eine weitere Menge von festem Produkt (50 mg) wurde durch teilweises Eindampfen des Filtrats erhalten. Das vereinigte feste Produkt (0,146 g, 59%ige Ausbeute) hatte einen Schmelzpunkt von 202ºC. Die Analyse des Produktes ergab C: 32,1 Gew.-%; H: 4,1 Gew.-% und N: 9,2 Gew.-%. Die theoretischen Werte für C&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub2;Zn betragen C: 32,27 Gew.-%, H: 4,06 Gew.-% und N: 9,41 Gew.-%. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 2948, 1558, 1312, 1151 und 1142 cm&supmin;¹. Die Daten des Proton-NMR-Spektrums und der Massenspektroskopie stimmten mit denen des Produkts als 2 : 1 Komplex überein.
Das Material wird als "Verbindung 3" bezeichnet.

Beispiel 4

A. Herstellung von 1-Acetoxy-5,5-dimethyl-2-pyrrolidinon

Zu einem gerührten, auf 0ºC gekühlten, Gemisch von 2,8 g (21,7 mMol) 5,5-Dimethyl-1-hydroxy-2-pyrrolidinon, das, wie in J. Chem. Soc. (1959) Seiten 2094-2102 beschrieben, hergestellt wurde, 4,38 g (52,1 mMol) Natriumhydrogencarbonat, 7,0 g eines 4Å Molekularsiebs und 60 cm³ trockenem Dichlormethan wurden 10,22 g (0,13 Mol) Acetylchlorid zugegeben.
Das Gemisch ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und vier Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie, unter Verwendung eines 1 : 1-Volumengemisches von Petrolether und Ethylacetat als anfänglichem Elutionsmittel, das fortlaufend mehr Ethylacetat, bis 100% Ethylacetat, enthielt, gereinigt. Es wurden 3,7 g (100%ige Ausbeute) des Produkts als Sirup erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 2969, 1794, 1718, 1396 und 1190 cm&supmin;¹. Das Proton-NMR-Spektrum stimmte mit 1-Acetoxy-5,5-dimethyl-2-pyrrolidinon überein.

B. Herstellung von 1-Acetoxy-5,5-dimethyl-2-pyrrolidinthion

Ein Gemisch von 3,30 g (20,5 mMol) 1-Acetoxy-5,5-dimethyl-2-pyrrolidinon, das, wie in Teil A beschrieben, hergestellt wurde, 8,29 g (20,5 mMol) Lawesson's Reagenz und 70 cm³ trockenem Dichlormethan wurde 3,75 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Silikagel-Chromatographie, unter Verwendung eines 4 : 1-Volumengemisches von Petrolether und Ethylacetat als Elutionsmittel, das fortlaufend zu einem 2 : 1-Volumengemisch verändert wurde, gereinigt. Das Produkt wurde aus einem 1 : 1 Petrolether/Ethylacetat-Gemisch kristallisiert. Es wurden 2,65 g (74%ige Ausbeute) eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 90-91ºC erhalten. Die Analyse des Feststoffs ergab C: 51,5 Gew.-%; H: 7,4 Gew.-%; N: 7,2 Gew.-% und S: 16,9 Gew.-%. Die theoretischen Werte für C&sub8;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S betragen C: 51,31 Gew.-%; H: 7,00 Gew.-%; N: 7,4 Gew.-% und S. 17,12 Gew.-%. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Spitzen bei 2974; 1800; 1443; 1410; 1366; 1201; 1163 und 1078 cm&supmin;¹. Die Daten des Proton-NMR-Spektrums und der Massenspektroskopie stimmten mit dem Produkt 1- Acetoxy-5,5-dimethyl-2-pyrrolidinthion überein.
Das Material wird als "Verbindung 4" bezeichnet.

Beispiel 5

A. Herstellung des 5,5-Dimethyl-1-hydroxy-2-pyrrolidionthion-Zinkkomplexes (2 : 1)

Zu 1,0 g (5,35 mMol) 1-Acetoxy-5,5-dimethyl-2-pyrrolidinthion, das, wie in Teil B des Beispiels 4 beschrieben, hergestellt wurde, unter Argon wurden unter Rühren 32,1 cm³ der Lösung von Zinktrimethylsilanolat in Tetrahydrofuran, die in Teil A des Beispiels 3 erhalten wurde, zugegeben. Die Lösung der Zinkverbindung wurde in drei gleichen Anteilen innerhalb von zwei Tagen (bei 0, 1 und 2 Tagen) zugegeben. Nach einem weiteren Tag wurde 1 cm³ Wasser zugegeben, das Gemisch eingedampft und der Rückstand durch Silikagel-Chromatographie, unter Verwendung eines 9 : 1 Volumengemisches von Petrolether und Ethylacetat als Elutionsmittel, das fortlaufend zu einem 2 : 1 Volumengemisch verändert wurde, gereinigt. Das Produkt wurde aus einem 1 : 1 Volumengemisch von Hexan-Ethylacetat umkristallisiert. Es wurde 0,55 g (58,5%ige Ausbeute) eines festen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 174-176ºC erhalten. Die Analyse des festen Produkts ergab C: 41,2 Gew.-%; H: 6,0 Gew.-%; N: 7,3 Gew.-% und S: 17,0 Gew.-%. Die theoretischen Werte für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;O&sub2;S&sub2;N&sub2;Zn betragen C: 40,74 Gew.-%; H: 5,7 Gew.-%; N: 7,9 Gew.-% und S: 12,12 Gew.-%. Das Infrarotabsorptionspektrum zeigte Spitzen bei 2972, 1546 und 1208 cm&supmin;¹.
Das Proton-NMR-Spektrum und die Daten der Massenspektroskopie stimmen mit einem 2 : 1-Komplex überein.
Das Material wird als "Verbindung 5" bezeichnet.

Beispiele 6 bis 9 (Bezugsbeispiele)

Die Produkte der Beispiele 1, 3, 4 und 5 wurden unter Verwendung der Mikrotiterprüfung, wie vorstehend beschrieben, gegen eine Reihe von Mikroorganismen ausgewertet. Die Bekämpfung der Testorganismen erfolgte bei Konzentrationen, die in Tabelle 1 angegeben sind. Tabelle 1

Anmerkungen zu Tabelle 1

(a) Es handelt sich um die Organismen, die vorstehend bezeichnet wurden; es wurden die folgenden spezifischen Stämme verwendet:
EC NCIB 9132
PA NCIB 10421
BS NCIB 1650
AA PRA F54
AN CMI 17454
AP PRA F54
CH CMI 16203
CG PRA F55
(b) 1, 3, 4 und 5 sind die vorstehend bezeichneten Verbindungen 1, 3, 4 und 5.
A ist ein Komplex, der nach Beispiel 2 der offengelegten europäischen Patentanmeldung Nr. 249328 erhalten wurde.
B ist ein Komplex, der nach Beispiel 17 der offengelegten europäischen Patentanmeldung Nr. 249328 erhalten wurde.
ND bedeutet "nicht ermittelt", das Produkt wurde gegen den Testorganismus nicht geprüft.
Die niedrigste Konzentration des geprüften Produkts betrug 0,25 ppm, mit Ausnahme der Verbindung 4, die mit 4 ppm als niedrigster Konzentration geprüft wurde.

Beispiele 10 bis 12 (Bezugsbeispiele)

Die Produkte der Beispiele 2, 3 und 5 wurden durch den Agartest, wie vorstehend beschrieben, gegen eine Reihe von Mikroorganismen geprüft. Die Bekämpfung der Testorganismen erfolgte bei Konzentrationen, die in Tabelle 2 angegeben sind. Tabelle 2

Anmerkungen zu Tabelle 2

(a) und (b) besitzen beide die in den Anmerkungen zu Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen, mit den in (c) bezeichneten Ausnahmen bezüglich der Testorganismen.
(d) ≤ gibt an, daß das Produkt den Testorganismus bei der niedrigsten Konzentration des geprüften Produkts bekämpft hat.
> gibt an, daß das Produkt den Testorganismus bei der höchsten Konzentration des geprüften Produkts nicht bekämpft hat.
(c) Es handelt sich um die Organismen, die vorstehend und in Anmerkung (a) zur Tabelle 1 bezeichnet wurden, es sind:
EC NCTC 5934
SA NCIB 9518
AP CMI 145194
GR CMI 260419
PP CMI 114933
CA NCYC 597

Beispiele 13 bis 16 (Bezugsbeispiele)

Die Produkte der Beispiele 1, 3, 4 und 5 wurden unter Verwendung des nachstehenden Verfahrens gegen ein Algenmedium ausgewertet:
10 cm³ aliquote Anteile eines Algenbrühemediums wurden in Teströhrchen eingebracht, die dann verschlossen wurden. Zu dem Medium wurde eine zu prüfende Verbin dung zugegeben, wobei Konzentrationen der Verbindung von 0,16 ppm bis 10 ppm hergestellt wurden.
Jedes Teströhrchen wurde mit 0,1 cm³ einer gemischten Algensuspension geimpft, die eine 7 Tage alte Kultur eines Gemisches der nachstehenden Algen war:
Stichococcus bacillaris
Gloecapsa alpicola
Nostoc commune
Trentepohlia aurea
Die Teströhrchen wurden bei Umgebungstemperatur (15-20ºC) mit künstlicher Beleuchtung von zwischen 700 und 1200 LUX inkubiert, die so bereitgestellt wurde, daß sie in jedem Zeitraum von 24 Stunden 16 Stunden Beleuchtung und 8 Stunden Dunkelheit lieferte. Nach zwei Wochen wurden die Inhalte des Teströhrchens wieder, wie vorstehend beschrieben, mit 0,1 cm³ der gemischten Algensuspension geimpft.
Die Inkubation mit veränderten Zeiträumen von Licht und Dunkelheit wurde weitere vier Wochen fortgesetzt. Die Inhalte der Teströhrchen wurden dann visuell auf das Algenwachstum beurteilt. Die Konzentration jeder Verbindung, die das Algenwachstum vollständig gehemmt hat, wurde vermerkt und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3

Anmerkungen zu Tabelle 3

(b) besitzt die in den Anmerkungen zu Tabelle 1 angegebene Bedeutung
(e)* nach sieben Tagen wurde ein beträchtliches Algenwachstum mit einer ausgeprägten Grünfärbung beobachtet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Metallkomplexes einer Verbindung der Formel:

wobei

X ein Rest -CR¹R²- oder ein Rest -CR¹= bedeutet;

Y ein Rest -CR³R&sup4;- oder ein Rest -CR³= bedeutet;

Z ein Rest -CR&sup5;R&sup6;- oder ein Rest -CR&sup5;= bedeutet; und

R¹ bis R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoff oder einen substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, und/oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, und/oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden; oder R¹ und R³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden; oder R³ und R&sup5; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden;

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 1:

wobei

X, Y und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen; und

R einen Acylrest bedeutet;

in einem Lösungsmittel mit einem Trialkylsilanolat des Metalls.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei X die Gruppe -CH&sub2;- oder die Gruppe -C(CH&sub3;)&sub2;- bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Y und Z zusammen einen Benzolring bilden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Trialkylsilanolat Trimethylsilanolat ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Metall Zink ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung eines 1-Acyloxy-2-pyrrolinons oder eines 1-Acyloxy-2-pyrrolidinons mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiodiphosphetan-2,6-disulfid hergestellt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Metallsalz oder der Komplex der Formel 1 der 2 : 1 Zinkkomplex von 1-Hydroxy-2-pyrrolidinthion oder der 2 : 1 Zinkkomplex von 5,5-Dimethyl-1-hydroxy-2-pyrrolidinthion ist.