DE2851023A1 - Isothiazolabkoemmlinge - Google Patents

Isothiazolabkoemmlinge

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DE2851023A1
DE2851023A1 DE19782851023 DE2851023A DE2851023A1 DE 2851023 A1 DE2851023 A1 DE 2851023A1 DE 19782851023 DE19782851023 DE 19782851023 DE 2851023 A DE2851023 A DE 2851023A DE 2851023 A1 DE2851023 A1 DE 2851023A1
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methyl
halogen
isothiazoline
alkyl
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DE19782851023
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Milton Manowitz
Joseph A Virgilio
Heilweil Wayne
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Givaudan SA
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L Givaudan and Co SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Description

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Ref. 6520/14
L. Givaudan & Cie Societe Anonyme, Vernier-Geneve (Schweiz)
Isothiazolabkömmlinge
Die Erfindung betrifft Isothiazolabkömmlinge und deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft primär neue Verbindungen, die durch die allgemeine Formel
R-B ι
worin R Alkyl oder Alkenyl darstellt und B für eines der Radikale
Ur/ 17.11.78
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CN
a) b) C)
worin X Halogen, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy und A ein geeignetes Anion darstellen, steht,
wiedergegeben werden können.
Im Vordergrund des Interesses sind neue 2-substi- tuierte-3-Halogenisothiazoliumsalze, nämlich diejenigen Verbindungen der Formell,worin B das Radikal a) bedeutet. Diese Salze haben sich als nützlich für die Kontrolle des Bakterien- und Pilz-Wachstums erwiesen. Sie sind ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen und bekannten antibakteriellen und fungiziden Verbindungen, nämlich für diejenigen neuen Verbindungen der Formel I, worin B das Radikal b) bzw. c) £ar. stellt, oder für die unten wiedergegebenen bekannten Verbindungen der Formel II.
Wie oben erwähnt, sind die 2-substituierten-3-Halogenisothiazoliumsalze (Ea) ,die 2-substituierten-4-Isothiazolin-3-thione (Ib) und die 2-substituierten-3-Dicyanomethylen-4-isothiazoline (Ic) neue Verbindungen.
Die 3-Halogenisothiazoliumsalze können in die 4-Isothiazolin-3-one II übergeführt werden. Eine Reihe dieser 4-Isothiazolin-3-one sind in der Literatur beschrieben - siehe z.B. die US-Patentschrift No. 3/761,488, oder J. Heterocyclic Chem. J5, 571 (1971) ·
Die neuen 3-Halogenisothiazoliumsalze können durch die allgemeine Formel
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-y*
worin R Alkyl oder Alkenyl, X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Y und Z geeignete Substituenten, wie weiter unten erläutert,und A ein geeignetes Anion darstellen,
wiedergegeben werden.
Diesen neuen Salze sind wertvoll zur Bekämpfung von Bakterien und Fungij sie finden Anwendung auf dem Farbengebiet, in Polymeremulsionen, in Papiermühlen, für industrielles Kühlwasser, in der Landwirtschaft, in Seifen, in Schneideölen, für anionaktive Oberflächen und als Klebstoffe. Sie können allein oder zusammen mit anderen antimikrobiellen Agenzien verwendet werden.
Die neuen 3-Halogenisothiazoliumsalze stellen überdies wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller antimikrobieller Agenzien dar. Die Salze können mit einer Reihe Reagenzien gemäss folgendem Schema umgesetzt werden:
CN
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in diesem Schema stellt [O] eine geeignete Sauerstoffquelle und [S] eine geeignete Schwefelquelle dar.
Die 3-Halogenisothiazoliumsalze der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung des entsprechenden 3-Halogenisothiazols (V) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel gemäss folgendem Schema erhalten.
R-A
X Y
R'
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Halogenisothiazole können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (W.R. Hatchard, J. Org. ehem., 29.' 660 (1964); S. Nakagawa, J. Okumura, F. Sakai, H. Hoshi und T. Naito, Tetrahederon Letters, 3719 (1970); R.P. Williams, U.S. Patent 3,285,390; und E. Mailey, U.S. Patent 3 ,341,547) .
Die Salze der Formel I und insbesondere die Kationen dieser Salze bilden den Kern der vorliegenden Erfindung. Diese sind wertvoll für die Kontrolle des Bakterienwachstums oder des Wachstums von Pilzen und dieses Kation ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von anderen antimikrobiellen und fungiziden Agenzien.
Der wirksame Teil ist, wie gesagt, das Kation, und es ist auch das Kation der Precursor für die Synthese von anderen antimikrobiellen Agenzien. Die Beschaffenheit des Anions in der Formel I'ist nicht kritisch und seine einzige Bedeutung liegt darin, die 5 Ladung des Kations zu neutralisieren.
Die Natur des Anions hat keinen wesentlichen Effekt auf die antimikrobielle Aktivität des Kations,und die Natur des Anions hat üblicherweise auch keinen Einfluss auf die Ver-
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wendbarkeit der Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung der anderen antimikrobiell wirksamen Stoffe II, III und IV. Es lcann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass die Natur des Anions in ganz speziellen Fällen einen Einfluss haben könnte, nämlich dort, wo Stabilität,Löslichkeit oder ganz spezielle physikalische Eigenschaften signifikant sein könnten, oder wo die spezielle Beschaffenheit des Anions selber zu antimikrobieller Aktivität führen könnte.
X in der Formel I stellt Halogen dar. Es sind alle Halogene geeignet, bevorzugt sind allerdings diejenigen Salze,in denen X Brom oder Chlor darstellt, und dies aus Gründen der Oekonomie und der Zugänglichkeit. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen X Chlor darstellt, diese sind am ökonomischsten herstellbar und auf Grund ihrer Eigenschaften bevorzugt.
Y und Z können gleich oder verschieden sein. Sie stellen Wasserstoff, Niederalkyl, (beispielsweise Methyl
: bis Butyl,wobei Methyl ,und Aethyl speziell bevorzugt sind), Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Chlor besonders bevorzugt ist) ,Cyano, Nitro oder Carboalkoxy, (beispielsweise Carbomethoxy bis Carbobutoxy, wobei Carbomethoxy und Carboäthoxy speziell bevorzugt sind), dar. Währenddem das Variieren von Y und Z einen gewissen Einfluss auf den Grad der Aktivität hat, ist dieser Grad nicht qualitativ, sondern bloss quantitativ. In allen untersuchten Fällen überschritt der Grad der Wirksamkeit denjenigen, der für ein kommerziell attraktives Produkt erwünscht ist. Die Preferenzen einer Gruppe über die andere sind normalerweise durch ökonomische Faktoren gegeben, wie Einfachheit der Synthese und Kosten der Materialien,usw.
Die Grosse des Radikals R ist nicht kritisch. Irgendein Alkyl- oder Alkenylrest kann verwendet werden. Die Reste können geradkettig oder verzweigt sein, und alicyclisch oder cyclisch sein. Aus praktischen Gründen sind
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Gruppen mit acht C-Atomen oder weniger bevorzugt (also Alkyl von Methyl bis Octyl und Alkenyl von z.B. Allyl bis Octenyl). Speziell bevorzugt sind Methyl oder Aethyl, da es eine Reihe handelsüblicher Alkylierungsmittel gibt, die zur Herstellung der Methyl- und Aethyl-Analogen besonders geeignet sind.
Als Anion kommt irgendein geeignetes Anion in Frage, da, wie oben ausgeführt,sein einziger Zweck da- ! rin besteht, die Ladung des Kations zu neutralisieren, es
10 also nur als Gegenion dient. Diese Funktion kann durch irgendeine negativ geladene Species befriedigt werden, wobei diese natürlich nicht mit dem Kation reagieren und dieses verändern darf. Geeignet sind also z.B. bereits simple Anionen, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Carbonat
etc.
Aus praktischen Gründen wird die Natur des Anions jedoch üblicherweise durch die Natur des Alkylierungsmittels bestimmt. Die reaktivsten Alkylierungsagenzien sind Dimethylsulfat , Diäthylsulfat , Methylfluorosulfonat, Trimethyloxoniumfluoroborat, Triäthyloxonium-
fluoroborat, Trimethyloxoniumhexachloroantimonat, n-Propyl- oder n-Octyl-trifluoranethansulfonat, Trimethyloxonium-
hexafluorophosphat , Methyltrifluoromethansulfonat, Allyltrifluormethansulfonat, etc. Diese bevorzugten Alkylie-25 rungsmittel liefern Salze, die als Anionen Fluorosulfonat, Methylsulfat, Aethylsulfat, Trifluormethansulfonat, Hexachlorantimonat , Hexafluorphosphat bzw. Tetrafluorborat, etc. aufweisen.
Die 3-Halogenisothiazoliumsalze der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Quaternisierung des
entsprechenden 3-Halogenisothiazols mit einem geeigneten Alkylierungsmittel. Vorzugsweise werden die reaktivsten Alkylierungsmittel wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methylfluorsulfonat, Trimethyloxoniumfluorborat, Triäthyl-35 oxoniumfluorborat, Trimethyloxoniumhexachlorantimonat,
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n-Propyl- oder n-Octyl-trifluormethansulfonat, Trimethyloxoniumhexafluorphosphat, Methvltrifluormethansulfonat, Allyltrif luormethansulfonat etc. eingesetzt. Besonders bevorzugt sind die handelsüblichen Agenzien wie z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methylfluorsulfat, Methylfluorsulfonat, Trimethyloxoniumfluorborat, Triäthyloxoniumfluorborat etc. Diese Agenzien, die alle bekannt sind, sind aus dem Grund bevorzugt, weil die entsprechenden Reaktionen rascher ablaufen,
und dies dazu unter milderen Reaktionsbedingungen, als Reaktionen,bei denen weniger aktive Alkylierungsmittel/ wie beispielsweise die Alkylhalogenide eingesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden das geeignete Alkylierungsmittel und das Isothiazol zusammengegeben und das Gemisch wird auf eine solche Temperatur erhitzt, die die Umsetzung ermöglicht. Die relativen Mengen der Reaktanden sind nicht kritisch,und während aequimolekulare Mengen normalerweise bevorzugt sind, kann jeder der Reaktionsteilnehmer im Ueberschuss vorhanden sein. Vorzugsweise wird die Reaktion in Abwesenheit eines
20 Lösungsmittels durchgeführt, ein geeignetes inertes
Lösungsmittel kann aber vorhanden sein.(Die Wahl des geeigneten Lösungsmittels ist für den Fachmann problemlos. Typische Beispiele sind Methylenchlorid, Chloroform, Aethylendichlorid, Aether wie beispielsweise Aethyläther,
25 Dibütyläther, Diphenyläther etc.)
Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von den relativen Reaktivitäten der Reagenz.ien ab. Uefa 1 icherweise ist eine Temperatur, die höher als die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegt, nicht nötig. Falls aber eine solche Reaktionstemperatur nötig ist, welche also über dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches bzw. einer deren Komponenten liegt, können solche höheren Temperaturen durch Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion unter Druck und in einem verschlossenen System bewerkstelligt werden.
35 Die Maximaltemperatur muss natürlich unter dem
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thermischen Zersetzungspunkt der Reaktanden und der Reaktionsprodukte liegen. Ueblicherweise liegen die Temperaturen nicht niedriger als O C und nicht höher als 25O°C. Falls normal reagierende Alkylxerungsmittel Verwendung finden, liegt der bevorzugte Bereich für die Temperatur zwischen ungefähr 25°C und 150 C.
10
Parameter wie Temperatur, Reaktionszeit,etc. hängen von der relativen Reaktivität der spezifischen Reagenzien ab. Die Reaktion-kann beispielsweise schon nach 2 Minuten beendigt sein, sie kann aber auch bis 48 Stunden dauern.
Die erhaltenen Salze können nötigenfalls mittels bekannter Methoden gereinigt werden. Normalerweise genügt es aber, den üeberschuss an Ausgangsmaterial. mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Benzol, Aether etc. auszuwaschen. Falls eine weitere Reinigung gewünscht wird, können die Salze hierzu aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Wie oben erwähnt, ist für den vorgesehenen Verwendungszweck der Salze die Katür des Anions nicht wesentlich. Es gibt hier gewisse Ausnahmen. Falls aus irgendeinem Grund ein Anion gewünscht wird, das von demjenigen des verwendeten Alkylierungsmittels verschieden ist, kann von einer simplen Austauschreaktion Gebrauch gemacht werden:
25
M+A
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Eine solche Austauschreaktion läuft am leichtesten und wirkungsvollsten ab, wenn M das Kation eines Ionentauseherharzes darstellt, Oder M so gewählt wird, dass M+A- aus der Lösung ausfällt, während andererseits das resultierende 3-Halogenisothiazoliumsalz in der Lösung bleibt. In den weiter unten folgenden Beispielen ist eine solche Austauschreaktion exemplifiziert, wobei M Q Silbernitrat darstellt. In diesem Fall wird Fluorsulfonat ausgefällt, während das Isothiazoliumnitrat in Lösung
10 bleibt.
Während also vorzugsweise'M Q so gewählt wird, dass entweder M A~ oder das neue hergestellte Isothiazoliumsalz aus der Lösung ausfällt, könnte die Austauschreaktion auch als Gleichgewichtsreaktion ablaufen - in diesem Fall könnten Entfernung des Lösungsmittels und Abtrennen des Salzes mittels an sich bekannter Methoden bewerkstelligt werden, beispielsweise mittels Umkristallisierungstechniken. Es ist offensichtlich, dass auch Gemische von Salzen,in denen die Anionen verschieden sind, hierzu geeignet wären, denn auch solche Gemische würden die benötigten chemischen und antimikrobiellen Eigenschaften aufweisen.
Die Zahl anorganischer oder organischer Salze, die in der obigen Austauschreaktion Verwendung finden können, ist zahllos, und es liegt im Rahmen des normalen Fach-Wissens,die geeigneten auszuwählen. Insbesondere ist es klar, dass der Fachmann auf dem Gebiet kein Anion auswählen würde, wie zum Beispiel ein Alkalihydroxid, ein Alkalisulfid etc., von dem angenommen werden muss, dass es mit dem Kation reagiert. Solche Austauschreaktionen sind übrigens, insofern sie überhaupt für die vorliegende Erfindung von Belang sind, bloss eher illustrierend für die Leichtigkeit, mit denen die verschiedenen Anionen als Gegenionen einge-■ führt werden können.
. ' . - Wie oben ausgeführt, haben die neuen 3-Halogen-
isothiazoliumsalze insbesondere zwei Verwendungen: Erstens
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einmal sind sie, insbesondere in Kompositionen wertvoll, um das Wachstum von Bakterien und Fungi zu verhindern. Zweitens können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer antimikrobieller Agenzien, wie der 3-Dicyanomethylen~4-isothiazoline, der 4-Isothiazolin -3-thione und der 4-Isothiazolin-3-one Verwendung finden.
Die 3-Dicyananethylen-4-iso1±iazoline können wie folgt hergestellt werden
NC
CH2 (CN)
III
I1
R, X, Y, Z und A haben obige Bedeutung.
Die Konversion verläuft sehr einfach. Vorzugsweisewird das Malonitril mit dem 3-Halogenthiazoliumsalz in Anwesenheit eines geeigneten polaren Lösungsmittels gemischt. Das Reaktionsprodukt fällt üblicherweise aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch an sich bekannte Methoden isoliert werden.
Weder Temperatur noch Reaktionszeit sind kritisch. Aus Gründen der Zweckmässigkeit wird die Reaktion allerdings bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, aber auch Temperaturen von unter 0°C bis über 1000C können Verwendung finden.
Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 2 Minuten und 12 Stunden betragen und hängt im übrigen selbstverständlich von der Reaktionstemperatur ab.
Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel, das fähig ist, die Salze zu solubilisieren,Verwendung finden;
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Beispiel sind Aethanol, Methanol, Acetonitril etc.
Wie aus dem folgenden Reaktionsschema hervorgeht, können die 3-Halogenisothiazoliumsalze auch als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen 4-Isothiazolin-3-thione dienen.
—m >
\z
IV
R S
Die geeignete Schwefelquelle, [S], kann mittels verschiedener Reagenzien zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise mit Thioharnstoff, Natriumsulfid, Natriumhydrosulfid, Methylmercaptan, Aethylxanthat wie auch durch Analoga der oben genannten Reagenzien, z.B. Kaliumsulfid, Lithiumsulfid, Schwefelwasserstoff, Methyl-bis Octylmercaptane, Methylbis Octy!xanthogenate, Methyl-bis Octylthioharnstoffe,etc.
Auch diese Konversion läuft sehr leicht ab. Vorzugsweise wird beispielsweise Thioharnstoff mit dem 3-Halogenisothiazoliumsalz gemischt, dies in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels. Nach der Bildung des Reaktionsproduktes fällt dieses üblicherweise aus dem Reaktionsmedium aus und kann leicht durch Filtration gewonnen werden.
Weder Temperatur noch Zeit sind kritisch. Aus Gründen der Zweckmässigkeit wird allerdings vorzugsweise bei Zimmertemperatur gearbeitet, doch kommen auch Reaktionstemperaturen von unter 0 C bis über 1000C in Frage.
Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 30
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Minuten und 12 Stunden liegen, sie hängt selbstverständlich von der Reaktionstemperatür ab.
Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch . Lösungsmittel,die fähig sind, das als Ausgangsmaterial verwendete Salz aufzulösen, sind besonders geeignet, beispielsweise Methanol, Aethanol, Acetonitril/etc.
Schliesslich können die neuen 3-Halogenisothiazoliumsalze der vorliegenden Erfindung auch mit einer geeigneten Sauerstoffquelle in 4-Isothiazolin-3-one übergeführt werden:
+ X Y
AK
[03 rf \\
II
Der Reaktionsmechanismus für diese Konversion des 3-Halogenisothiazoliumsalzes konnte noch nicht aufgeklärt werden. Es scheint aber, dass eine Reihe von Sauerstoffquellen,wie beispielsweise Harnstoff, Amide (beispielsweise Acetamid, Formamid, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid,) Alkohole, beispielsweise C-,_ .-Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Wasser, SuIf oxide,(beispielsweise Dimethylsulf oxid )etc. Verwendung finden können. Da es die Sauerstoffunktion der oben aufgezählten Reagenzien ist, die wichtig ist, und nicht etwa die Länge oder Natur der Seitenkette , sind auch höhere Analoga der obigen Reagenzien geeignet. Es konnte auch gezeigt werden, dass das Anion des Salzes, wie weiter unten angegeben, als geeignete Sauerstoffquelle fungieren kann.
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Aus naheliegenden Gründen ist Wasser das bevorzugte Reagens, da die Salze in diesem Stoff löslich sind, hingegen das Reaktionsprodukt nicht. Da andererseits eine Halogenwasserstoffsäure als Nebenprodukt anfällt, wird die erfindungsgemässe Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt, die diese Halogenwasserstoffsäure neutralisieren kann. Zu diesem Zweck kann jede Base, die die Halogenwasserstoffsäure neutralisieren kann, Verwendung finden. Bevorzugt sind die leicht zugänglichen Carbon-
10 nate, Dicarbonate, Salze von organischen Säuren, wie Acetate, und Hydroxide.
Auch diese Konversion läuft sehr leicht ab. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das 3-Halogenisothiazoliumsalz zu einer - Natriumacetatlösung zugegeben. Das Reaktionsprodukt fällt üblicherweise aus dem Reaktionsgemisch aus und kann leicht durch Filtration gewonnen werden.
Wiederum sind weder Zeit noch Reaktionsdauer kritisch, aus Gründen der Zweckmässigkeit wird die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt, doch kommen auch Temperaturen von weniger als 0 C bis über 1OO°C in Frage.
Die Reaktionszeit kann wenige Minuten bis zwölf Stunden betragen, und hängt selbstversändlich von der Temperatur ab.
Eine Alternativsynthese kommt in Frage, wenn das Anion selber eine geeignete sauerstoffhaltige Spezies darstellt, beispielsweise ein Sulfatderivat wie Methylsulfat· In diesem Fall kann das 3-Halogenisothiazoliumsalz pyrolisiert werden, worauf das gewünschte 4-Isothiazolin-3-on anfällt. Die Pyrolysetemperatur kann zwischen 150°C und 300°C liegen, wobei 1600C bis 22O°C besonders bevorzugt sind:
809 82 3/0 64 8
+ MeX
+ SO.
R R
Währenddem Aethanol mit dem 3-Halogenisothiazoliumsalz reagiert, wobei ein 4-Isothiazolin-3-on gebildet wird, kann Aethanol andererseits aber auch als Lösungsmittel dienen, wenn beispielsweise das Salz mit Thioharnstoff zum entsprechenden 4-Isothiazolin-3-thion umgesetzt wird. In diesem Fall reagiert Thioharnstoff offensichtlich leichter als Aethanol·.
Es ist im geschilderten Fall von Harnstoff und Aethanol· schwierig zu entscheiden, ob Harnstoff oder Aethanol· als Sauerstoffquelle fungiert, um die Carbonylgruppe des 4-Isothiazolin-3-ons zu bilden. Entscheidend ist aber, dass die 3-Hal·ogenisothiazol·iumsal·ze der vorliegenden. Erfindung äusserst reaktiv sind und mit einer Reihe von sauerstoffhaltigen Reagenzien zu 4-Isothiazolinl·5 3-onen umgesetzt werden können.
Wie oben mehrmals erwähnt, sind die neuen 3-Hal·ogenisothiaZoiiumsaiZe I1,die neuen 4-IΞOthiazol·in-3-thione/ IV und die 3-Dicyanomethyl·en-4-isothiazol·ine III effektive antibakterie^e und fungizide Agenzien.
Diese neuen Verbindungen (I, III und IV) können solchen wässrigen Systemen oder Formulierungen zugesetzt werden, in denen bakterieMer oder PiiZbefa^ von Bedeutung ist und bekämpft werden muss; die Verbindungen können verdünnt oder geiöst in organischen Lösungsmittein, wie Al·kohol·en, Aceton, Dimethyiformamid etc. zugesetzt werden. Sie können a^ein oder in Kombination mit anderen Bioeiden und/oder funktione^en Verbindungen, wie Antioxidanzien, antikorrosiven Agenzien, oberfiächenaktiven Stoffen etc. eingesetzt werden.
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Die effektiven Konzentrationen liegen zwischen ungefähr 0,001% bis über 1,0%. Obschon grössere Konzentrationen Verwendung finden können, sollen diese nur für spezielle Anwendungszwecke zum Einsatz gelangen. Die bevorzugten Konzentrationen sind diejenigen zwischen ungefähr 0,005% und ungefähr 0,5%.
Die neuen Verbindungen I, III und IV können auch für OeI- in-Wasseremuisionen Verwendung finden. Eine grosse Anzahl OeI- in-Wasseremulsionen sind in der Industrie von Bedeutung, beispielsweise bei der Schnellschnittiaetairbearbeitung als auch in der Textilindustrie,für Kühlzwecke, für Schmierzwecke, für antistatische und antikorrosive Anwendungen. Falls diese Systeme nicht vor Bakterien- und Pilz-Befall geschützt werden, tritt hier bakterielle
15 Zersetzung ein, und es treten widerliche Gerüche auf,
und/oder gesundheitsschädliche Einwirkungen sind nicht auszuschliessen. [Die detaillierte Beschreibung dieser Systeme, ihrer mikrobiologischen Probleme und Schwierigkeiten und der Schutz sind beispiels-
weise abgehandelt in Bennet, E.O. Soap Chem. Specialties, 32j 46 (1956). Fabian, F. W. & Pivnick, H., Applied Microbiology, I1 (1953).]
In der Praxis kann die zu verwendende Verbindung direkt dem konzentrierten OeI zugegeben werden, in dem sie meistens löslich ist. Hierauf wird mit Wasser verdünnt, um die gewünschte Wasser-Oel-Emulsion herzustellen; andererseits kann die zu verwendende Verbindung auch der Emulsion direkt zugegeben werden, und zwar ungelöst oder gelöst in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Alkohol, Aceton etc. Die Methoden der Zugabe sind dem Fachmann geläufig. Mengen von bereits ungefähr 0,005% der neuen Verbindung genügen, obschon Mengen von > 0,3% ebenfalls operabel sind, sollen solche Konzentrationen nur für Spezialzwecke zum Einsatz gelangen.
35 Bevorzugt ist die Verwendung in Mengen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,2%, wobei der Bereich von ungefähr
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0,02% bis 0,1% besonders bevorzugt ist.
Die neuen Verbindungen I, III und IV können auch als Konservierungsmittel für kosmetische Kompositionen Verwendung finden, [Die bei der Konservierung von Kosmetika auftretenden Probleme werden beispielsweise von Dunnigan, A.P., in Drug and Cosmetic Industries, 103, 43, (1968) abgehandelt].
Die Verbindungen können der kosmetischen Komposition direkt oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, Aceton, Dimethylformamid,etc. zugegeben werden. Andererseits können die Verbindungen auch den Oelen oder anderen Rohmaterialien,die bei
der Formulierung der gewünschten Kosmetika Verwendung finden, zugegeben werden.
Es hat sich gezeigt, dass für die Konservierung von Kosmetika Konzentrationen von bereits 0,01% operabel sind. Aber auch Konzentrationen, die höher als 0,3% sind, sind operabel, sind jedoch nur für ganz bestimmte Zwecke angezeigt. Der bevorzugte Konzentrationsbereich ist derjenige von ungefähr 0,02% bis 0,2%, besonders bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 0,05% bis 0,1%.
Die neuen Verbindungen I, III und IV sind besonders geeignet als Konservierungsmittel für den Fall des Schlanmbefalls. Zu diesem Zweck können sie insbesondere als Konservierungsmittel für die sogenannten "white water"-Systeme Verwendung finden, die in der Papierherstellung von Bedeutung sind und gegenüber Schlaititibefall besonders anfällig sind. In diesem Fall sind Konzentrationen von bereits 0,001% operabel. Im Falle dieses white water können zwar Konzentrationen von >0,2% verwendet werden, dies jedoch insbesondere für ganz spezielle Zwecke. Bevorzugt ist ein Bereich von 0,002% bis 0,1%, wobei der Bereich von 0,005 bis 0,01% besonders bevorzugt ist.
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Obschon die Verbindung für diesen Zweck direkt zugegeben werden kann, ist ein Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthylenglycol, Dipropylenglycol oder Polyäthylenglycol etc. hier bevorzugt. Aber auch andere Methoden, um solchem white water Konservierungsmittel zugegeben, sind dem Fachmann geläufig.
Die neuen Verbindungen I, III und IV sind auch effektive Konservierungsmittel für Latexfarben. Sie können der Farbe auf verschiedene Art und Weise zugegeben · werden. Welche Methode für den besonderen Zweck am besten geeignet ist, ist dem Fachmann geläufig. So können beispielsweise die neuen Fungizide der Farbe zugemischt werden, das Fungizid kann mit der Latexfarbe gemahlen werden oder das Fungizid kann schliesslich als Lösung
15 der Farbe zugegeben werden.
Die Konzentration des Fungizids in Farben ist üblicherweise unter 1%. Obschon grössere Konzentrationen operabel sind, sind diese jedoch unökonomisch.
Was den geeigneten Konzentrationsbereich betrifft, liegt dieser für den Fall der flüssigen Farbe beispielsweise zwischen 0,1% und 1%. Bevorzugt ist ein Bereich von 0/2 bis 0,7%, wobei die Konzentration von 0,5% ganz besonders bevorzugt ist.
Die folgenden Beispiele sollen als Illustrierung für die bevorzugten Aspekte der vorliegenden Erfindung dienen. Sie sollen insbesondere nicht limitierend verstanden werden, sondern auch naheliegende Aequivalente oder Ausdehnungen ,die dem .Fachmann geläufig sind, mit umfassen.
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Beispiel 1 A. 2-Methyl-3 , 4,5-trichlorisothiazoliuiti-f luorsulf onat
37,7 g (0,2 MoI) Trichlorisothiazol und 38 ml Methylfluorsulf onat wurden unter Stickstoffatmosphäre gemischt. 5 Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 7O-8O°C erhitzt. Das resultierende feste Reaktionsprodukt wurde mit Aether und Benzol gewaschen, wobei 55,6 g (96%) 2-Methyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-fluorsulfonat vom Sdp. 162°c (Zers.) anfielen.
C4H3Cl3FNO3S2 (her.): C, 15,87; H, 0,99; N, 4,63;
(gef.): C, 15r81; H, 1,02; N, 4,49.
B. 2-Methyl-3 , 4,5-trichlorisothiazoliunL-methylsulf at
37,7 g (0,2 Mol) Trichlorisothiazol und 9,5 ml (0,1 Mol) Dimethylsulfat wurden unter Stickstoffatmos-
15 phäre gemischt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 135-14O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 100 ml Aether gegeben. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt und mit warmem Glym gewaschen, wobei 14,5 g (46%) Produkt vom Schmelzpunkt 130°C anfielen. Die
Struktur des Produktes konnte mittels NMR- und IR-Daten bestätigt werden.
C. 2-Methyl-3,4,5-trichlorisothiazoliumrhexafluorphosnhat
15 ml Trichlorisothiazol und 6,2 g (0,03 Mol) Trimethyloxoniumhexafluorphosphat wurden unter Stickstoff-
atmosphäre 1 Stunde auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen wurden 100 ml Aether zugegeben und der Festkörper gesammelt, wobei 6,3 g (61%) Produkt anfielen, dessen Schmelzpunkt über 24O°C lagen. Die :
bestätigt werden.
24O°C lagen. Die Struktur konnte durch NMR- und IR-Daten
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ρ % 2-Msth.yl-3 f 4 , 5-trichlorisothiazolium-trif luormethansulfonat
9.4 g (0,05 MoI) Trichlorisothiazol und 9 ml Methyltrifluormethansulfonat wurden 30 Minuten auf 65 C erhitzt. Nach Abkühlen wurden 150 ml Aether zugegeben und der
Festkörper wurde abfiltriert, die Menge betrug 4,6 g (26%) .
Der Schmelzpunkt betrug 118-12O°C. Die spektralen Daten (NMR und IR) waren in Uebereinstimmung mit der postulierten Struktur.
E. 2~Methyl-3,4,S-trichlorisothiazolium-hexachlorantimonat
10 ml Trichlorisothiazol und 7,9 g (0,02 Mol) Tri-Tnethyloxonium-hexachlorantimonat wurden 30 Minuten auf 90 C erhitzt. Nach Abkühlen wurden 150 ml Aether zugegeben und der Festkörper wurde abfiltriert; die Menge betrug 7,8 g (73%), der Schmelzpunkt lag über 24O°C. Die spektralen Daten (NMR und IR) waren in Uebereinstimmung mit der postulierten Struktur.
F. 2-Methyl-3,4,5-tribromisothiazolium-fluorsulfonat
2,2g Tribromisothiazol (0,007 Mol) und 2,2 ml Methyl-fluorsulfonat wurden 10 Minuten unter Stickstoff-20 atmosphäre auf 65 C erhitzt. Das anfallende feste Produkt wurde mittels Aether und Benzol gewaschen und ergab 2,7 g (88%) 2-Methy1-3,4,5-tribromisothiazolium-fluorsulfonat vom Schmelzpunkt 121-129°C. Die spektralen Daten (NMR und IR) waren mit der postulierten Struktur in Ueberein-25 Stimmung.
G. 3,4-Dichlor-2,5-dimethylisothiazolium-fluorsulfonat
6.5 g (0,039 Mol) 3,4-Dichlor-4-methylisothiazol
und 7 ml Methylfluorsulfonat wurden 30 Minuten unter Stickstoff atmosphäre aus 70°C erhitzt. Das anfallende feste 30 Produkt wurde mit Aether und Benzol gewaschen und ergab 10,1 g (92%) 3,4-Dichlor-2,5-dimethylisothiazolium-fluor-
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sulfonat vom Schmelzpunkt 152-162°C.
C5H6Cl2FNO3S2 (ber.): C, 21,28; H, 2,14; Cl, 25,13;
N, 4,97; S, 22,73.
(gef.): C, 21,22; H, 2,19; Cl, 25,01;
N, 5,18; S, 22,74.
H. 4-Cyano-3,5-dichlor-2-methylisothiazolium-fluorsulfonat
5/0 g (0,028 Mol) 4-Cyano-3,5-dichlorisothiazol und 4 ml Methylfluorsulfonat wurden 30 Minuten unter Stickstof fatmosphäre auf 8O-9O°C erhitzt. Das resultierende feste Produkt wurde mit Aether und Benzol gewaschen, wobei 7,5 g (92%) 4-Cyano-3,5-dichlor-2-meth.ylisoth.iazolium-fluorsulfonat vom Schmelzpunkt 160-170 C anfielen. Die NMR- und IR-Daten bestätigten die postulierte Struktur.
C5H3Cl3FN2O3S2 (ber.): C, 20,50; H, 1,02; (gef.): C, 20,27; H, 1,44.
I. 5-Cyano-3,4-dichlor-2-methylisothiazolium-fluorsulfonat
3,6 g (0,02 Mol) 5-Cyano-3,4-dichlorisothiazol und 4 ml Methylfluorsulfonat wurden 1 bis 1 1/2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 80-lO0°C erhitzt. Der resultierende Festkörper wurde mit Aether und Benzol gewaschen, worauf 4,5 g (77%) 5-Cyano-3,4-dichlor-2-methylisothiazolium-fluorsulfonat vom Schmelzpunkt 163-174°C (Zers.) anfielen. Die spektralen Daten (NMR und IR) waren in Uebereinstimmung mit der postulierten Struktur.
J. 3,4-Dichlor-2-methyl-5-äthoxycarbonylisothiazoliumfluorsulfonat
6,0 g (0,027 Mol) 3,4-Dichlor-5-äthoxycarbonylisothiazol und 4 ml Methylfluorsulfonat wurden 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre auf 110 C erhitzt. Das anfallende Produkt wurde mit Aether und Benzol gewaschen,
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wobei 9,0 g (99%) 3, ^Dichlor-Z-methyl-S-äthoxycarbonyl-
isothiazol
anfielen.
isothiazolium-fluorsulfonat vom Schmelzpunkt 118-123°C
S0 (ber.): Cl, 20,84; N, 4,12; S, 18,85; 5 (gef.): Cl, 20,56; N, 4,06; S, 18,89.
K. 3,4-Dichlor-2-methylisothiazolium-fluorsulfonat
3,1 g (0,02 Mol) 3,4-Dichlorisothiazol und 4 ml Methylfluorsulfonat wurden 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre auf 40 C erhitzt. Der resultierende Festkörper wurde mit Aether und Benzol gewaschen, wobei 3,4 g (63%) 3,:4-Dichlor-2-methylisothiazolium-fluorsulfonat vom Schmelzpunkt 159-164°C anfielen.
C4H4Cl2FNO3S2 (ber.): C, 17,90; H, 1,49; Cl, 26,45; .
F, 7,90; N, 5,22.
15 (gef.): C, 17,74; H, 1,49; Cl, 26,49;
F, 7,24; N, 5,13.
L. 2-Propyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-trifluormethansulf onat
4,7 g (0,025 Mol) Trichlorisothiazol und eine Lösung von 0,02. Mol n-Propyl-trifluormethansulfonat in CCl. wurden auf 11O°C erhitzt. Das CCl. wurde mittels Destillation entfernt. Nach 1 bis 1 1/2-stündigem Erhitzen auf 110 C wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und Aether zugegeben. Es wurde mittels Eisbad gekühlt und das anfallende feste Produkt wurde gewogen: 2,1 g (28%) Material vom Schmelzpunkt 95-99°C fielen an.
C7H7Cl3F3NO3S (ber.): C, 22,09; H, 1,86; Cl, 27,95;
■ N, 3,68; S, 16,84.
(gef.): C, 21,60; H, 1,94; Cl, 27,15;
30 N, 3,57; S, 16,27.
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M. 2-Octyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-trifluormethansulfonat
6.6 g (0,035 Mol) Trichlorisothiazol und 7,5 g (0,0286 ml) n-Octyltrifluormethansulfonat wurden 2 Stun-
5 den auf 110 C erhitzt. Nach Abkühlen wurden 150 ml Aether zugegeben und die Lösung wurde in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt. Der Aether wurde abdekantiert und das braune OeI getrocknet: es resultierten 4,0 g (31%) Produkt. Die spektralen Daten (NMR und IR) wären in Uebereinstimmung mit
der postulierten Struktur.
N. 2-(2-Propen-l-yl)-3,4,5-trichlorisothiazolium-trif luormethansulf onat
5.7 g (0,03 ml) Trichlorisothiazol und 0,03 Mol einer Lösung von Allyltrifluormethansulfonat in Tetra-
15 Chlorkohlenstoff wurden erhitzt; der überschüssige Tetrachlorkohlenstoff wurde durch Destillation entfernt,bis die Reaktionstemperatur 90°C erreichte. Nach 30-minütigem Erhitzen auf 90°C wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und es wurden 150 ml Aether zugegeben. Das anfallende
feste Material wurde gesammelt: es ergaben sich 2,6 g
(30%) Produkt vom Schmelzpunkt 1O3-1O5°C. Die spektralen Daten (NMR und IR) waren in Uebereinstimmung mit der postulierten Struktur.
0. 2-Aethyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-tetrafluorborat
37,7 g (0,2 Mol) Trichlorisothiazol und 19,0 g
(0,10 Mol) Triäthyloxoniumfluorborat wurden 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre auf 110°C erhitzt. Das anfallende feste Material wurde mit Aether gewaschen, wobei 15,1 g (50%) 2-Aethyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-tetrafluor-
borat vom Schmelzpunkt 193-197°C resultierten.
C5H5BCl3F4NS (ber.): C, 19,74; H, 1,64; Cl, 34,95;
N, 4,59; S, 10,54.
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(gef.): C, 19,88; Η; 1,70; Cl, 35,05;
N, 4,58; S, 10,91.
P. 2-Methy1-3-chlorisothiazoliumnitrat
6,9 g (0,03 MoI) 3-Chlorisothiazoliumfluorsulfonat und 5,1 g AgNO- wurden in 280 ml Acetonitril gelöst. Nach '30-minütigem Rühren des Gemisches wurde das AgOSO^1
abfiltriert und das Acetonitril auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Es wurde Tetrahydrofuran
zugegeben und das ausgefallene Produkt abfiltriert, wobei 5,8 g (9 8%) eines Produktes vom Schmelzpunkt 175°C (Zers.) anfielen. Die spektralen Daten (NMR und IR) waren in
üebereinstimmung mit der postulierten Struktur.
Q. Weitere 3-Halogenisothiazoliumsalze
Eine Zahl weiterer 3-Halogenisothiazoliumsalze
wurden auf dieselbe Art hergestellt, sie sind in der Tabelle I, des Beispiels II zusammengefasst.
Illustration der antimikrobiellen Aktivität
Beispiel 2 S-Chlorisothiazoliumsalze
Die antibakterielle und fungizide Aktivität wurde mittels einem 5-fachen Verdünnungstest in Agar evaluiert. . Zu diesem Zweck wurden die zu untersuchenden Verbindungen als 6%ige Lösungen in Dimethylformamid oder Aethanol verwendet. Diese 6%igen Lösungen wurden 5-fach verdünnt
(in Reagenzgläsern),wobei die gewünschten Konzentrationen (Mischen mit Agar) auf sterile Petri-Schalen gegegen wurden. Für die bakteriellen Versuche wurde Trypton-glucose-extrakt-agar verwendet; für die fungizide Wirkung wurde Mehltau-Glucoseagar verwendet. Die Schalen für die bakteriellen Versuche wurden mittels 24-stündigen
30 Nährlösungen inokuliert (punktweise beimpft) und
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21
- S/i -
48 Stunden bei 37 C inkubiert. Die Gefässe für die fungizide Wirkung wurden mit Sporensuspensionen inokuliert (punktweise beimpft) und 7 Tage bei 28°c inkubiert. Nach dem Ende der Inkubationsperiode wurden die Gefässe auf Wachstum geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) ist aus der Tabelle I für jeden Organismus ersichtlich. In den untersuchten Bereichen wurde Wachstum nur in den niedrigen Konzentrationen beobachtet. Der Schlüssel zur Tabelle I ist der folgende:
10 Aktivität
0 1 2 3
15 4 5 6 7 8 20
Wachstum
>1920
384 yg/ml
76 yg/ml
15 yg/ml
3 yg/ml
0.6 yg/ml
0.12 yg/ml
.03 yg/ml
Kein Wachstum
1920 .6 yg/ml
384 .12 yg/ml
76 .03 yg/ml
15 yg/ml
3 yg/ml
0 yg/ml
yg/ml
< yg/ml
Geprüfte Organismen: Bakterien B1 S. aureus
B_ E. coli B., P. aeruginosa 25 B. P. vulgaris
B_ B. subtilis
A. oryzae
P. piscarium
A. pullulans
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Tabelle I Minimale Hemmkonzentration, (Bereich)
Kation R X Y Z Anion Smp. Bakterien Bl B2 B3 B4 B5 Fl Fungi F3 F4
Uo. , CH3 Cl Cl. Cl A", 6 6 5 6 6 8 >2 8 8
1 CH3 Cl Cl Cl "O3SP 162 (Z) 5 5 4 5 5 8· 8 8 8
2 CH3 Cl σι Cl "O3SOMe 135-140 4 5 4 5 5 6 8 7 7
3 CH3 Cl Cl Cl "SbCl6 >240 5 5 4 5 5 7 6 Γ7
I 		8
4 CH3 Cl Cl Cl "O3SCP3 118-20 4 3 3 4 5 6 7 5 7
5 CH3 Br Br Br "PP6 >240 4 3 3 4 5 6 6 5 7
6 Aethyl .01 Cl Cl "O3SP 121-9 (Z.) 6 5 3 6 6 8 6 8 8
7 Aethyl Cl Cl Cl -BP4 193-7 8
8 Aethyl Cl Cl oi. "O3SP 124-7
9 Propyl Cl Cl Cl "O3SOAet flüssig 5 5 3 5 5 7 7 8
10 Allyl Cl Cl Cl "O3SCP3 95-9 4 4 3 4 4 7 7 8 7
11 Octyl Cl Cl Cl 3 3 103-5 4 4 3 4 5 8 7 7 7
12 CH3 Cl H H "O3SCP3 flüssig 2 3 3 4 4 2 7 3 3
13 CH3 Cl H H "O3SP 215-26 2 3 3 3 3 3 2 2 2
14 CH3 Cl H H "O„SOMe
3		 100-3 3 3 3 3 3 4 1 5 3
15 "U O 175 (2 ) 4
Ό NJ CO
Tabelle I
CO CNJ
O Oi
■Ρ»
OO
Kation R X Y Z Anion Smp, Bakterien Bl B2 B3 B4 B5 Fungi F2 F3 ?4
No. CH5 Cl H H A" 0C 2 2 3 3 3 F1 3 3 3
16 CH5 Cl H H "SbCl6 >240 2 3 3 3 3 3 1 2 2
17 Aethyl Cl H H "PP6 >240 2 3 2 3 2 1 1 2 2
18 Aethyl Cl H H "05S0Aet flüssig 2 3 3 3 3 1 3 3 4
19 Propyl Cl H •H "O3SP 81-3 2 y 2 3 3 3 2 3 3
20 Octyl Cl H H "O3SCP3 50-3 3 3 1 3 4 3 5 5 6
21 CH3 Cl Cl H "O3SCP3 flüssig 4 4 3 4 4 5 2 2 2
22 CH3 Cl Cl H "O5SP 159-64 4 4 3 5 5 1 2 2 2
23 CH5 Cl Cl COOAet "O5SOMe . 81-85 3 3 2 4 4 2 ' 2 2 2
24 CH5 Cl Cl C-N "O5SP 107-110 3 3 2 4 4 2 2 2 2
25 Cl C^N Cl "O5SP 167-74 4 4 3 4 4 3 4 4 5
26 CH5 · Cl Cl CH5 "O5SP 160 (Z) 2 2 1 2 2 4 3 3 3
27 CH Cl HO2 H -O5SP 155 1 1 1 2 2 3 1 2 3
28 "O5SP 145-150 1
O NJ U)
Illustration spezieller Anwendungen Beispiel 3
Wirksamkeit der 3-Halogenisothiazoliumsalze als Konservierungsmittel für Schneidölemulsionen:
Verschiedene Aliquots einer 6%igen Lösung des zu untersuchenden Stoffes in Aethanol wurde zu Schneideölemulsionen gegeben\ diese wurden durch Verdünnen von Kutwell 30-Schneideölkonzentration im Verhältnis von 1:30 mit Wasser hergestellt. Die Proben wurden mit einer-
10 Kultur von Pseudonomas Aeruginosa inokuliert und bei
28 C auf einem Rotationsschüttler inkubiert. Die Proben wurden wöchentlich auf Mikroorganismenwachstum untersucht und wieder reinokuliert und inkubiert. Die Resultate sind aus der> Tabelle II ersichtlich.
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Tabelle II
Minimale Hemmkonzentration
] R Kation Y Z Anion Inkubationsperiode
(Wochen)		 2 3 4
CH3 X Cl Cl A" 1 <16 <16 N- ι.Π
CH3 Cl Cl Cl "0,SF
3		 <16 < 2 416 ^ Io
CH3 Cl Cl Cl "O3SOMe < 2 2 2 64
CH3 Cl Cl Cl "SbClg 2 2 16 64
Aethyl Cl Cl Cl "O3SCF3 ro 8 8 32
Propyl Cl Cl Cl "BF4 4 <32 <32 <32
CH3 Cl H H "O3SCF3 <32 32 32 52·
CH3 Cl H H "O3SF 32 64 64 64
CH3 Cl H H "O3SOMe 64 8 8 8
CH3 Cl H H "FO3 8 16 16 16
CH3 Cl H H "SbCl6 8 32 32 32
Aethyl Cl H H - "PF6 32 125 125 500
Propyl Cl H H "O,SOAet
3		 125 250 250 500
CH3 Cl Cl H "O3SCF3 125 32 125 250
CH3 Cl Cl H "O3SF 32 32 32 32
CH3 Cl Cl COOAet "O3SOMe 32 25O 250 250
CH3 Cl Cl C=F "O3SF 125 125 250 250
CH3 Cl C=F Cl "O3SF <16 125 250 250 .
CH3 Cl Cl CH3 "O SF <16 250 500 500
CH3 Cl FO2 H "O SF 125 500 500 500
Cl "O3SF 125
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J?
Beispiel 4
Wirksamkeit der 3-Halogenisothiazoliumsalze als Konservierungsmittel für Latex-Farben
Variable Mengen der zu untersuchenden Substanz wurde in eine weisse Vinylacetat-Aussenfarbe eingearbeitet. Es wurde je eine Schicht Farbe auf jede Seite von Whatman
30 Filterpapier aufgebracht. Es wurden Flächen von einem Inch (1 Inch = 2,54 cm) ausgeschnitten und in Petr!schalen · auf Malzagar gegeben.
Die Oberflächen der Agar- und der bemalten Flächen wurde mit einer Sporensuspension von Aureobasidium pullulans okuliert. Die Gefasse wurden auf Inhibitionszonen- und Oberflächenwachstum geprüft, dies nach 3 Wochen Inkubationszeit in Feuchtigkeitskammern bei 27-28 C.
15 Die Resultate sind aus Tabelle III ersichtlich.
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Tabelle III
*Ί +
Konz. 0.5%
Konz. 0.25%
X Y Z A A, pullulans Oberfläche A. pullulans Oberfläche
R Cl Cl Cl "O3Sj? Zone kein Zone kein
CE^ Cl Cl Cl "O3SOMe >20a kein 0 kein
3 Cl GE Cl "O3SP >20 kein 0 kein
CE3 Cl Cl "O3SP 0 kein 0 kein
CE3 Cl Cl Cl "O3SCP3 0 kein 0 kein
Aet Cl C 1 Cl "SbCl6 20 kein 20 kein
CH- Kontrolle
ι		 20 stark 20 stark
0 0
a) Zonendurchmesser in mm.
b) Wachstum auf der Oberfläche der bemalten Fläche: kein, mittel, stark
Beispiel 5
Verwendbarkeit der Isothiazoliumsalze als Konservie-IO rungsmittel gegen Schlammbefall für Wasser, von Papiermühlen; 2-Methyl-3 , 4 , S-trichlorisothiazolium-inethylsulfat wurde untersucht.
Verschiedene Mengen einer 6%igen Lösung der Verbindung in Dimethylformamid wurden zu 24 ml eines Testsubstrates ■ 15 gegeben:
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8.4 g Whatmann No. 2 Cellulose 2,6 g Natriumnitrat
1,0 g Calciumsulfat
6.5 g Maltose
1,0g Nährlösung, Difco
10,0 ml Mersize Rm 70R (Monsanto)
2,5 ml 2% Alum
ml destilliertes Wasser
Die Proben wurden mit 4 verschiedenen Organismen inokuliert und bei 28°C inkubiert. Die Proben wurden in wöchentlichen Intervallen auf mikrobielles Wachstum untersucht und jeweils reinokuliert, wobei die totale Inkubationsperiode 4 Wochen betrug. Aus der untenstehenden Tabelle IV geht hervor, dass das 2-Methyl-3,4/5-trichlorisothiazoliummethylsulfat als Konservierungsmittel in einer Konzentration von weniger als 0,01% wirksam ist.
Tabelle IV
Wirksamkeit des 2-Methyl-3,4,5-trichlorisothiazoliummethylsulf ates als Konservierungsmittel gegen Schlammbefall (mcg/ml)
Minimale Hemmkonzentration
Organismus
25 P. aeruginosa
E. aerogenes
A. niger
P. Piscarium
2 (Mg/ml) 4
7,8 Wochen 7,8
1 3,9 3 3,9
7,8 3,9 7,8 3,9
3,9 3,9 3,9 3,9
3,9 3,9
3,9 3,9
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ΊΟ
Synthese der 3-Dicyanomethylen-4-isothiazoline Beispiel 6
4-C^llor-3-dicyanomethylen-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-isothiazolin
7,5 g (0,022 Mol) 3 ,4-Dich.lor-5-äthoxycarbonyl-2-methylisothiazolium-fluorsulfonat wurden in 75 ml Isopropanol gelöst. Es wurden 1,5 g (0,023 Mol) Malononitril zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Der gelbe Festkörper wurde gesammelt und mit Isopropanol
gewaschen, worauf 2,6 g (44%) des Produktes vom Schmelzpunkt 134-136°C anfielen.
10332S2 (ber.): C, 44,51; H, 3,00; Cl, 13,16;
N, 15, 57;' S, 11,90.
(gef.): C, 44,34; H, 2,82; Cl, 12,60;
N,14,82; S, 11,42.
Weitere 3-Dicyanomethylen-4-isothiazoline wurden auf dieselbe Art und Weise hergestellt. Sie sind in der Tabelle V, Beispiel 7 aufgeführt.
Illustration (allgenein ) der antimikrobiellen Aktivität der 20 3-Dicyanomethyien-4-isothiazoline
Beispiel 7
Die 3-Dicyanomethylen-4-isothiazoline wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität gemäss Beispiel 2 untersucht. Die Resultate sind in der Tabelle V zusammengestellt. Der Schlüssel für die Aktivitäten und die verwendeten Mikroorganismen ist unter Beispiel 2 angegeben.
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Tabelle V
.ti
i - " ■ ί
i Smp.		 Y - Z
-		 0C Bakterien Bl B2 B3 B4 B5 Fungi 4
4
1
1
1
1
2
O		 4
4
O
1
1
1
1
O		 4
4
1
1
1
1
2
O		 P4
■η. ;,. H H W WH H H H
.1O. O , O O O O 		Cl
Cl
H
H
H
COOAet
CET
CH3 		251 (Z)
170-171
235-237
57-59
135 (Z)
134-136
190 (z)
224-226		 4
4
2
3
2
3
3		 3
4
3
3
4
2
2
3		 2
•2·
1
2
3
1
O
O		 3
4
4
4
4
2'
3
5		 4
3
4
4
3
3
5		 5
4
1
2
2
1
1
CH3 ■
CH2CH3
CH3
CH2CH3
CH-
CH3
CH„
5
CH3
Beispiel 8
Die Wirksamkeit der 3-Dicyanomethylen-4-isothiazoline als Konservxerungsmittel für Schneidölemulsionen wurde gemäss Beispiel 3 untersucht. Die Resultate sind aus der Tabelle VI ersichtlich.
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Tabelle VI Minimale Hemmkonzentration
([Lg /ml)
Inkubationsperiode (Wochen)
R Y Z 1 IV) 3 4
CH3 Cl Cl 125 125 250 250
O2H5 H H 125 250 250 500
CH Cl COOAet 125 125 125 125
CH3 Cl CN 62 250 250 250
CH3 H H 250 500 500 500
CH3 Cl CBL
J 		250 500 500 1000
OH3 Cl H <32 <32 <32 <32
Beispiel 9
Die Wirksamkeit von 4,5-Dichlor-3-dicyanomethylen-2-methyl-4-isothiazolin als Konservierungsmittel gegen Schlammbefall wurde gemäss Beispiel 5 untersucht. Die Resultate sind aus der Tabelle VII ersichtlich.
Tabelle YII
Minimale Hemmfronzentration (μ^/ΐηΐ) (Wochen)
Organismus 1 2 3 4
?. aeruginosa
Ξ. aerogenes
A. niger
P. Piscarium		 250
250
250
250		 250
250
500
250		 250
250
500
250		 250
250
500
500
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Synthese der 2-Alkyl·-4-isothiazolin-3-thione
Beispiel 10 A. 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-thion
10,7 g 2-Methyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-methylsulfat und 2,6 g Thioharnstoff wurden bei Zimmertemperatur zu 100 ml Aethanol gegeben. Nach 12-stündigem Rühren war das Produkt ausgefällt, es konnte durch Filtrieren abgetrennt werden und wurde durch Umkristallisation aus Aethanol gereinigt: es fielen 5,3 g (78%) 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-thion vom Schmelzpunkt 143-144°C an.
C4H3ClNS2 (ber.): C, 24,00; H, 1,50; N, 7,00;
Cl,35,45; S,32,05.
(gef.): C, 24,07; H, 1,45; N, 7,00;
Cl,35,67; S,31,78.
Weitere 2-Alkyl-4-isothiazolin-3-thione wurden auf dieselbe Art und Weise hergestellt. Sie sind in der Tabelle VIII des Beispiels 11 aufgeführt.
909823/0648
Beispiel 11
Die 2-Alkyl-4-isothiazolin-3-thione wurden gemäss Beispiel 2 auf ihre antimikrobielle Aktivität geprüft. Die Resultate sind aus der Tabelle VIII ersichtlich. Der Schlüssel für die Aktivitäten und die Mikroorganismen ist aus Beispiel 2 ersichtlich.
H'
Tabelle VIII
R Y Z Smp. Bakterien B2 B3 B. [B1-
41 5 		1 6 ?ungi F3 F4
ITo. CH3 Cl Cl 0C \ VJl 4 VJl 6 6 6
1 CH2CH3 j Cl Cl 143-144 6 4 OJ 5 j6 ρ G 6 7
IV) CH3 H H 99-100 4 3 2 4 ;3 4 6 2 3
3 CH, : Cl
3		 H 99-102 2 4 2 4 U 1 2 6 VJl
4 CH„ : Cl
J :		 COOAet 142 (Z) 3 CM 1 ι ;i 1 OJ 1 1
VJl CH3 j Cl GE 108-110 1 IV) 1 3 U 2 1 2 4
6 CH3 Cl CH3 211 (Z) 2 1 O 1 |l IV) 2 3
7 125-127 O 1
Beispiel 12
Die Wirksamkeit der 4-Isothiazolin-3-thione als
Konservierungsmittel für Schneidölemulsionen wurde gemäss Beispiel 3 untersucht. Die Resultate sind aus der Tabelle IX ersichtlich.
•09823/06Ü
fs
-jn -
Tabelle IX Minimale Hemmkonzentration
(ng/ml
Inkubationsperiode (Wochen) 12 3 4
CH3 Cl
C2H5 Cl
CH3 H
CH3 Cl
10 CH3 Cl
CH, Cl
Cl <16 62 13 62
Cl 16 32 62
H 125 250 250
H <32 62 62
COOAet 2 50 125 125
CN 16 125 250
Beispiel
62 2 50
62 j 250 I
Verschiedene Mengen 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-thiön wurden in eine weisse Vinylacetatfarbe für Aussenbemalung eingearbeitet und gemäss Beispiel 4 geprüft.
Bei den Konzentrationen 0,5% und 0,25% war die Hemmzone 20 mm und auf der Oberfläche trat kein Wachstum auf.
Beispiel 14
Die Verwendbarkeit der 4-Isothiazolin-3-thione als Konservierungsmittel gegen Schlammbefall wurde gemäss Beispiel 5 untersucht. Die Resultate sind aus der Tabelle X ersichtlich.
909823/0648
Tabelle X
Wirksamkeit von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-thion als Konservierungsmittel gegen Schlammbefall (mcg/ml).
Minimale Hemmkonzentration (ng/ml)
Organismus Wochen
16 16
16 16
< 8 <;8
< 8 16
P. aeruginosa 16 16
E. aerogenes <·8 ^8
A. niger n-8 <.8
P. piscarium
Synthese der 4-Isothiazol·in-3-one, ausgehend aus den entsprechenden S-Halogen-isothiazaliumsalzen
Die folgenden Beispiele illustrieren die Konversion der 3-Halogen-isothiazoliumsalze in die 4-Isothiazolin-3-one.
Beispiel 15 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on
15,5 g (0,05 ml) 2-Methyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-methylsulfatwurden solange auf 18O-19O°C erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Der angefallene Festkörper wurde aus Chloroform umkristallisiert, worauf 4,6 g (50%) 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on vom Schmelzpunkt 117-12O°C anfielen.
Das Beispiel erläutert die Methode, mit welcher ein 3-Halogen-isothiazoliumsalz mit einem geeigneten
909823/0648
sauerstoffhaltigen Anion durch Pyrolyse in das entsprechende 4-Isothiazolin-3-on übergeführt werden kann.
Beispiel 16
Herstellung der 4-Isothiazolin-3-one aus den entsprechenden 3-Halogenisothiazoliumsalzen unter Verwendung " wässriger Basen.
A. 4, S-Dichlor^-methyl^-igothiazolin^-on
16,9 g (0,058 Mol) 2-Methyl-3,4,5-trichlorisothiazoliuinf luorsulfonat wurden portionenweise zu 150 ml einer gesättigten Natriumacetatlösung gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde der Festkörper gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert, wobei 7,5 g (70%) 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on vom Schmelzpunkt 119-12O°C anfielen.
15 B'. 4-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on
13,1 g (0,049 Mol) 3 ^-Dichlor^-methylisothiazoliumfluorsulfonat wurden portionenweise zu 150 ml einer gesättigten Natriumacetatlösung zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde der Festkörper gesammelt und aus Heptan umkristallisiert, wobei 5,2 g(70%) 4-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on vom Schmelzpunkt 87-9O°C anfielen.
C4H4 ClNOS (ber.): C, 32,09; H, 2,67; Cl, 23,73-,
N, 9,36; S, 21,46.
(gef.): C, 32,30; H, 2,72; Cl, 23,74;
25 N, 9,11; S, 21,72.
C. 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-isothiazolin-3-on.
4,2 g (0,012 Mol) 3^-Dichlor-S-äthoxycarbonyl-2-methylisothiazolium-fluorsulfonat wurden zu 50 ml einer gesättigten K2CO3-Lösung gegeben. Die wässrige Phase wurde
909 8 2 3/0648
mit 3 χ 50 ml Methylenchlorid, extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und konzentriert, bis ein Festkörper anfiel. Dessen Onkristallisation aus Heptan lieferte 1,0 g (35%) 4-Chlor-5-äthoxy-5 carbonyl-2-methyl-4-isothiazolin-3-on vom Schmelzpunkt 142-147°C.
C7HgClNO3S (ber.): C, 37,92; H, 3,65; Cl, 16,01;
N, 6,31; S 14,47.
(gef.): C, 38,39; H, 3,81; Cl, 15,49;
N, 6,31; S, 14,56.
D. 4,5-Dichlor-2-äthyl-4-isothiazolin-3-on
14,5 g (0,048 Mol) 2-Aethyl-3,4,5-trichlorisothiazolium-tetrafluorborat wurden in Portionen zu 150 ml einer gesättigten Natriumacetatlösung gegeben. Die wässrige
Phase wurde mit 3 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das anfallende OeI wurde destilliert, worauf 4,2 g (45%) 4,5-Dichlor-2-äthyl-4-i,
anfielen.
äthyl-4-isothiazolin-3-on vom Sdp. 89-92°C/O,l mm Hg)
C5H5Cl2NOS (ber.): C, 30,34; H, 2,52; Cl, 35,80;
N, 7,07; S, 16,20.
(gef.): C, 30,04; H, 2,59; Cl, 36,14;
N, 6,99; S, 15,70.
E. 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on
39,2 g (0,17 Mol) 3-Chlor-2-methylisothiazoliumfluorsulfonat wurden in Portionen zu 100 ml einer gesättigten Natriumacetatlösung gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit 3 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das OeI wurde destilliert, worauf 10,4 g (53%) 2-Methyl-4-isothiazolin-
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te
-JA -
3-on vom Sdp. 85 C/1,0 mm Hg anfielen.
F. 2-Aethyl-4-isothiazolin-3-on
15,4 g (0,56 Mol) 3-Chlor-2-äthylisothiazoliumäthylsulfat wurden zu 75 ml einer gesättigten Natrium-
5 acetatlösung gegeben. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 3 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Destillation ergab 3,6 g (50%) 2-Aethyl-4-isothia-
zolium-3-on vom Sdp. 92°C/O,5 mm Hg
G. 4 , 5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin--3-on
5,8 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3, 4,5-trichlorisoth.iazol.iumfluorsulfonat wurden zu 100 ml Methanol gegeben und dieses Gemisch wurde eine Stunde bei Rückflusstemperatur
15 gehalten. Das Methanol wurde auf einem Rotationsverdampfer abgedampft, der Festkörper gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 1,5 g 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on anfielen.
H. Weitere 4-Isothiazolin-3-one Diese wurden auf analoge Art hergestellt.
909823/0648

Claims (1)

  1. -χ-
    DS 6520/14 Patentansprüche 2851023
    1. Isothiazolderivate der Formel
    R-B τ
    worin R Alkyl oder Alkenyl und B eines der Radikale
    oder
    CN
    NcA. Y
    worin X Halogen, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff/Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy bedeuten, darstellt und A für ein geeignetes Anion steht.
    2. 3-Halogenisothiazoliumsalze der Formel I gemäss Anspruch 1, worin das Kation die Formel
    I"
    R'
    worin R Alkyl oder Alkenyl, X Halogen, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy bedeuten, aufweist.
    3, Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation die Formel
    aufweist.
    Cl
    Cl
    CH.
    909823/0648
    ORIGINAL INSPECTED
    DS 6520/14
    2 " S 1 0 2 3
    4. Salz gemäss Anspruch 2, worin das Kation die
    Formel
    Cl
    aufweist.
    5. Salz gemäss Anspruch 2, worin das Kation die Formel
    Cl. ,Ή.
    CH.
    aufweist.
    6. Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation die Formel
    Cl Ht
    C2H5
    aufweist.
    7. Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation die Formel
    9G9823/0S48
    Cl
    C8H17
    DS 6520/14
    aufweist.
    8. Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation die Formel
    5 aufweist.
    9. Salz gemäss einem der Ansprüche 2-8, worin das Anion Fluorsulfonat, Methylsulfat, Hexachlorantimonat, Trifluormethansulfonat, Hexafluorphosphat, Tetrafluorborat, Aethylsulfat oder Nitrat ist.
    10. 3-Dicyanomethylen-4-isothiazoline der Formel
    III
    worin R Alkyl oder Alkenyl, Y und Z gleich oder verschiedensind und Wasserstoff ,Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy bedeuten.
    15 11. 4,5-Dichlor-3-dicyanomethylen-2-methyl-4-isothiazolin.
    zolin.
    12. 4,S-Dichlor-S-dicyanomethylen^-äthyl^-isothia-
    909823/0648
    if
    - Jß - DS 6520/14
    13. 3-Dicyanomethylen-2-methyl-4-isothiazolin.
    14. 3-Dicyanomethylen-2-äthyl-4-isothiazolin.
    15. 4-Chlor-3-dicyanomethylen-2-methyl-4-isothiazolin.
    s-
    t 16/ 4-Isothiazolin-3-thione der Formel
    S /Y
    "*) \ IV
    worin R Alkyl oder Alkenyl, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy darstellen.
    17. 2-Methyl-4,5-dichlor-4-isothiazolin-3-thion.
    18. 2-Aethyl-4,5-dichlor-4-isothiazolin-3-thion.
    19. 2-Methyl-4-isothiazolin-3-thion.
    20. 2-Aethyl-4-isothiazolin-3-thion.
    21. 2-Methyl-4-chlor-4-isothiazolin-3-thion.
    909823/0648
    DS 6520/14
    22. Isothiazolderivate der Formel
    R-B τ
    worin R Alkyl oder Alkenyl und B eines der Radikale
    CN
    'S" ^Z
    ist, worin X Halogen, Y vmd Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy und A ein geeignetes Anion darstellen,
    als antibakterielle und/oder fungizide Agenzien.
    909023/0648
    -Jrf - DS 6520/14
    23. Verfahren zur Herstellung von Isothiazolderivaten der Formel
    R-B
    worin R Alkyl oder Alkenyl und B eines der Radikale
    CN
    ist, worin X Halogen, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy und A ein geeignetes Anion bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothiazol der Formel ' v
    worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
    is R-A
    worin R und A obige Bedeutung besitzen, umsetzt,und, gewünschtenfalls das erhaltene Halogenisothiazoliumsalz der Formel
    worin R, X, Y, Z und A obige Bedeutung besitzen, entweder mit
    a) Malonitril zu einer Verbindung der Formel
    909823/0648
    DS 6520/14
    III
    worin R, Y und Z obige Bedeutung haben, umsetzt, oder
    b) mit einer geeigneten Schwefelquelle behandelt, um zu einer Verbindung der Formel
    worin R, Y und Z obige Bedeutung besitzen, zu gelangen.
    24 . Verfahren gemäss Anspruch 23, worin A Fluorsulfonat, Methylsulfat, Hexachlorantimonat, Trifluor-10 methansulfonat, Hexafluorphosphat, Tetrafluorborat, Aethylsulfat oder Nitrat darstellt.
    909823/0 648
    DS 6520/14
    25. Verwendung von Isothiazolderivaten der Formel
    R-B χ
    worin R Alkyl oder Alkenyl und B eines der Radikale
    ν CN
    X .Y S χ Y I γ
    ist, worin X Halogen, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Carboalkoxy und A ein geeignetes Anion darstellen,
    als antibakterielie und/oder fungizide Agenzien.
    S09823/064Ö
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