DE69022949T2

DE69022949T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Benzoylbenzofuranderivaten.

Info

Publication number: DE69022949T2
Application number: DE69022949T
Authority: DE
Inventors: Bernard Boudet; Jean-Robert Dormoy; Alain Heymes
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1989-10-23
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 1996-05-15
Anticipated expiration: 2010-10-23
Also published as: FR2653431B1; DE69022949D1; GR3018227T3; US5266711A; ATE128973T1; ES2078959T3; DK0425359T3; JPH03169874A; EP0425359A1; FR2653431A1; EP0425359B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzoyl-benzofuran.
Genauer betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 3- Benzoyl-benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I:
in der
R aus geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppen und Phenylgruppen, die nich tsubstituiert und durch einen oder mehrere oder identische oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und Nitrogruppen substituiert sein können, ausgewählt ist, und
Z aus Wasserstoff und Ethylgruppen ausgewählt ist.
Mit dem Begriff "geradkettlge oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe" werden insbesondere Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.- Butyl-. n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octyl-Gruppen bezeichnet.
In gleichartiger Weise versteht man unter dem Begriff "C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe" Cyclopropyl- oder Cyclohexyl-Gruppen.
Unter Berücksichtigung der obigen Definitionen kann R insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyl-propyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Monofluor-, Monochlor- oder Monobromphenyl-, Difluor-, Dichlor- oder Dibrom-phenyl-, Monomethyl- oder Dimethyl-phenyl-, Monomethoxy- oder Dimethoxy-phenyl- oder eine durch ein Halogenatom substituierte Methylphenyl-Gruppe darstellen.
Der Begriff "C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe" umfaßt insbesondere Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, oder tert.-Butyl-Gruppen.
Mit dem Begriff "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppe" wird eine Hydroxylgruppe bezeichnet, die durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe der oben definierten Art substituiert ist.
Von den Verbindungen der Formel I sind jene, worin R eine Ethylgruppe oder eine n-Butylgruppe darstellt, die bevorzugten Verbindungen.
Die 3-Benzoyl-benzofuranderivate der Formel I können in großem Umfang als Zwischenprodukte, insbesonder für die Endsynthese von Benzofuranderlvaten verwendet werden, die in den französischen Patentschriften Nr. 1 260 578 und 1 339 389 beschrieben sind.
Solche Derivate sind insbesondere Benziodaron oder 2-Ethyl-3-(3,5-dijod- 4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran, Benzbromaron oder 2-Ethyl-3-(3, 5-dibrom-4- hydroxy-benzoyl)-benzofuran und Amiodaron oder 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4β- diethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofurane.
Diese Verbindungen haben sich für ihre therapeutischen Anwendungs zwecke als besonders interessant erwiesen.
So ist Benziodaron für seine koronardilatatorische und hypourikämische Wirkung nützlich, Benzbromaron wegen seiner hypourikämischen Wirkung und Amiodaron aufgrund seiner anti-Angina und Herz-antiarrhythmischen Eigenschaften.
Bestimmte Derivate der Formel I haben sich weiterhin als nützliche therapeutische Mittel erwiesen. Man kann insbesondere nennen 2-Ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran oder Benzaron, welches sich aufgrund einer phlebotonischen und dämpfenden Wirkung auf entzündliche kapillarovenöse Reaktionen als wirksam erwiesen hat.
Die Herstellung von 3-Anisoyl- oder 3-Benzoyl-benzofuranderivaten durch eine Friedel-Crafts-Reaktion ist aus der Literatur weitgehend bekannt.
Beispielsweise kann man nennen:
- das französische Patent Nr.1 260 578, nach dem ein 2-Alkyl-benzofuran mit Anisoylchlorid in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid als Katalysator und in Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel umgesetzt wird.
Das Anisoylchlorid kann beispielsweise ausgehend von Anissäure und Thionylchlorid hergestellt werden.
- Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica (1974), 9, Nr.1, Seiten 19-25, worin die Konzentration eines 2-Alkyl-3-chlorcarbonyl-benzofuranderivates mit einem 3,5-Dialkyl-anisol in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator und in Dichlorethan als Lösungsmittel beschrieben wird, wobei das 3-Chlorcarbonyl-Derivat mit Hilfe der folgenden Reaktionsschritte erhalten wird:
a) Umsetzen eines 2-Alkyl-benzofurans mit Acetylchlorid in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid,
b) Umsetzen des erhaltenen 2-Alkyl-3-acetyl-benzufurans mit Sulfurylbromid oder Sulfurylchlorid,
c) Erhitzen des erhaltenen 2-Alkyl-3-halogenacetyl-benzofurans in Pyridin,
d) Hydrolyse des erhaltenen 2-Alkyl-3-ω-halogenpyridylium-acetyl-benzofurans in Gegenwart von Natriumhydroxid,
e) Bildung der 2-Alkyl-benzofuran-3-carbonsäure ausgehend von diesem in dieser Weise erhaltenen Natriumsalz,
f) Umsetzen der 2-Alkyl-benzofuran-3-carbonsäure mit Thionylchlorid zur Bildung von 2-Alkyl-3-chlorcarbonyl-benzofuran.
Bezüglich der Friedel-Crafts-Reaktion sind auch andere Lewis-Katalysatoren beschrieben worden, wozu man beispielsweise Eisen(III)-chlorid (europäische Patentanmeldung EP-A-0 210 156) oder Aluminiumchlorid nennen kann.
Letzteres wurde auch bei einem Verfahren verwendet, das in dem ungarischen Patent Nr. 175 906 (Chem. Abstr. 94, 192122b) beschrieben wird, nach dem man 2-Ethyl-3-(4-hydroxy-3-benzoyl)-benzofuran wie folgt herstellt:
a) Man setzt ein Äquivalent 2-Ethyl-benzofuran mit einem Äquivalent Anisoylchlorid (das man zuvor ausgehend von Anissäure und Thionylchlorid hergestellt hat) in Gegenwart von 1,02 Äquivalenten Aluminiumchlorid in Chlorbenzol bei 0ºC um.
b) Man demethyliert den erhaltenen Komplex durch Zugabe von 3,08 Äquivalentem Aluminiumchlorid und erhitzt auf 70ºC.
c) Man hydrolisiert bei Raumtemperatur, so daß man nach der Reinigung und Abtrennung die gewünschte Verbindung mit einer Ausbeute von 50,5 % erhält.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die oben angesprochenen Methoden sämtlich ein Verfahren anwenden, bei dem zur Bildung des als Endprodukt anfallenden Ketons eine einzige Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt wird, wobei der bei der Kondensation erforderliche Chlorcarbonylsubstituent zu Beginn der Umsetzung entweder an das Benzofuranderivat oder das Methoxybenzolderivat gebunden wird.
Als Folge davon erfordern die vorbe kannten Verfahren die Herstellung des geeigneten Chlorcarbonylderivats als Zwischenprodukt, was in gewissen Fällen die Gesamtanzahl der Verfahrensstufen und damit die Herstellungskosten des Endprodukts beträchtlich erhöht.
Es besteht daher ein unbestreitbares Interesse für das Auffinden eines technischen Verfahrens, bei dem leicht zugängliche und billige Synthesezwischenprodukte eingesetzt werden können bei einer geringeren Anzahl von Stufen und unter Erhalt des Endprodukts mit zufriedenstellender Ausbeute. Es ist andererseits bekannt, daß die Friedel-Crafts-Reaktion auch ausgehend von Phosgen oder Oxalylchlorid mit Hilfe eines aromatischen Substrats M durchgeführt werden kann.
In diesem Fall erhält man das symmetrische Keton Ar-CO-Ar als Hauptprodukt, welches von einer sehr geringen Menge der Säure der Formel ArCO&sub2;H begleitet wird, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Das einzige Verfahren zur Herstellung der Säure mit einer guten Ausbeute besteht darin, Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel zu verwenden, da der Komplex [ArCOCl : AlCl&sub3;] darin nicht löslich ist, ausfällt und daher mit einem zweiten Molekül ArH reagieren kann unter Bildung des symmetrischen Ketons.
Die Bildung von symmetrischen Ketonen bei dieser Art von Reaktion beschränkt demzufolge die Anwendbarkeit eines Verfahrens zur Herstellung von Ketonen durch doppelte Friedel-Crafts-Reaktion zwischen zwei verschiedenen aromatischen Verbindungen und Phosgen.
Nach dem derzeitigen Kenntnisstand exisiert kein Beispiel für die Herstellung von nichtsymmetrischen Ketonen auf der Grundlage dieses Verfahrenstyps.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß es erfindungsgemäß möglich ist, nichtsymmetrische aromatische Ketone, namentlich die 3-Benzoyl-benzofuranderivate der Formel I durch doppelte Friedel-Crafts-Reaktion herzustellen, bei dem Phosgen und zwei verschiedene aromatische Verbindungen eingesetzt werden.
Somit werden erfindungsgemäß die Verbindungen der Formel 1 dadurch hergestellt, daß man ein Benzofuranderivat der allgemeinen Formel:
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in situ und in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator bei einer Temperatur von zwischen -25ºC und Raumtemperatur und in einem aprotischen polaren Lösungsmittel zunächst mit Phosgen oder Oxalylchlorid und anschließend mit einem Phenolderivat der allgemeinen Formel:
in der Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umzusetzen zur Bildung eines Komplexes, der zur Bildung der gewünschten Verbindung I hydrolisiert wird.
Es hat sich gezeigt, daß die relativen Mengenverhältnisse der verschiedenen vorhanden Reaktionsteilnehmer eine nicht zu vernachlässigende Rolle bei der Bildung von Nebenprodukten spielen, die durch symmetrische Ketone repräsentiert werden.
Die am besten geeigneten Molverhältnisse, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dazu angewendet werden, die Bildung der nichtsymmetrischen Ketone zu begünstigen, haben sich als wie folgt herausgestellt:
Verbindung der Formel II oder III/Phosgen oder Oxalylchlorid/Aluminiumchlorid: 1/2 bis 4/1 bis 1,5, mit einer Bevorzugung für das Verhältnis 1/3/1,5, wobei die Bindungen der Formel II und III in stöchiometrischer Menge eingesetzt werden.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete aprotische polare Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-halogenid, wie Dichlormethan oder Dichlorethan.
Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bewirkt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Benzofuran der Formel II, Phosgen, den Katalysator und das ausgewählte Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC in das Reaktionsgefäß einführt und anschließend die Reaktion bei Raumtemperatur während mehrer Stunden, beispielsweise während 20-24 Stunden durchführt.
Dann bringt man das Derivat der Formel III bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC in das Reaktionsmedium ein und erhitzt anschließend zur Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur während 2 bis 3 Stunden und gießt dann das Reaktionsmedium im Wasser zur Hydrolyse des Komplexes.
Das in dieser Weise erhaltene 3-Benzoyl-benzofuranderivat der Formel I kann anschließend in klassischer Weise abgetrennt werden.
Das in dieser Weise durchgeführte erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die einfache Herstellung der 3-Benzoyl-benzofuranderivate der Formel I mit ausgezeichneten Ausbeuten. Beispielsweise kann man erfindungsgemäß 2-n- Butyl-3-(4-methoxy-benzoyl)-benzofuran mit Ausbeuten von oberhalb 75 % herstellen.
Darüber hinaus zeigt das erfindungsgemäße Verfahren im Vergleich zu den vorbekannten Verfahren den unbestreitbaren Vorteil, daß es die vorausgehende Herstellung eines Chlorcarbonylderivates nicht mehr erforderlich macht und daher die Anzahl der Stufen beträchtlich verringert.
Man kann ein Derivat der Formel I, in der Z Wasserstoff bedeutet, auch ausgehend von dem 3-(4-Methoxy-benzoyl)-benzofuran der Formel I herstellen, welches man beispielsweise durch Anwendung des in dem europäischen Patent EP- A-0 210 156 beschriebenen Verfahren zu dem 3-(4-Methoxy-benzoyl)-benzofuranderivat demethyliert, d.h. durch Anwendung von Aluminiumchlorid als Demethylierungsmittel bei der Rückflußstemperatur des Reaktionsmediums.
Andererseits können die 3-Benzoyl-benzofuranderivate der Formel I, in der Z Wasserstoff bedeutet, auch ausgehend von einer Verbindung der Formel II, in der Z eine Methylgruppe darstellt, gefolgt von einer in situ-Demethylierung des gebildeten Komplexes mit Aluminiumchlorid, wobei das Reaktionsmedium bei der Rückflußtemperatur gehalten wird, hergestellt werden.
So setzt man nach dieser Variante des Verfahrens ein Benzofuranderivat der Formel II in situ in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator bei einer Temperatur von zwischen -25ºC und der Umgebungstemperatur und in einem aprotischen polaren Lösungsmittel zunächst mit Phosgen oder Oxalylchlorid und anschließend mit Anisol um zur Bildung eines Komplexes, den man in situ bei der Rückflußtemperatur des Mediums und in Gegenwart von Aluminiumchlorid demethyliert, wonach man eine Hydrolyse durchführt zur Bildung der 3-Benzoylbenzofuranderivate der Formel I, in der Z Wasserstoff bedeutet.
Die für die Friedel-Crafts-Reaktionen erforderliche Menge des Aluminiumchlorids beträgt, wie oben bereits angegeben worden ist, 1 bis 1,5 Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung der Formel II, während die für die Demethylierung notwendige Menge Aluminiumchlorid ein Äquivalent pro Äquivalent der Formel II ist.
Diese Variante des Verfahrens besitzt insbesondere den Vorteil, die Gesamtheit der zur Bildung der 3-(4-Hydroxy-benzyl)-benzofuranderivate der Formel I erforderlichen Reaktionen in einem einzigen Reaktionsmedium und ohne jegliche Isolierung von Zwischenprodukten durchzuführen.
Da Aluminiumchlorld zugleich für die Friedel-Crafts-Reaktion und die Demethylierung eingesetzt wird, kann man die Menge dieses Reaktionsteilnehmers in starkem Maße verringern im Vergleich zu den Mengen, die nach dem ungarischen Patent Nr.175 906 erforderlich sind, welches die Anwendung von insgesamt vier Äquivalenten Aluminiumchlorid erforderlich macht.
Die Variante des oben beschriebenen Verfahrens ermöglicht die Herstellung der 3-(4-Hydroxy-benzoyl)-benzofuranderivate der Formel I mit sehr guten Ausbeuten.
Insbesondere im Fall der Herstellung von 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-ben zoyl)-benzofuran erzielt man bei Anwendung dieser Variante des Verfahrens Ausbeuten von mindestens 70 %.
Wie oben bereits angegeben wurde, können die 3-Benzoyl-benzofuranderivate der Formel I für die Herstellung von Benziodaron, Benzbromaron oder Amiodaron verwendet werden.
Beispielsweise kann man Benziodaron und Benzbromaron insbesondere durch Jodieren bzw. Bromieren von 2-Ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran in homogener Phase und in Gegenwart einer Alkalimetallacetat/Essigsäure-Pufferlösung herstellen, während man Amiodaron durch Jodieren von 2-n-Butyl-3- (4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran in analoger Weise zu der oben beschriebenen erhält, so daß man 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-hydroxy-benzoyl)-benzofuran erhält, welches mit 1-Diethylamino-2-chlorethan-Hydrochlorid in Gegenwart einer Alkalimetallcarbonat/Alkalimetallbicarbonat-Pufferlösung verethert wird.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und der Herstellung von Amiodaron.

BEISPIEL 1

Herstellung von 2-n-Butyl-3(4-methoxy-benzoyl)-benzofuran

Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Argon mit 40 ml wasserfreiem Dichlorethan und kühlt auf -20ºC. Dann gibt man nacheinander 3 ml (41,87mMol) Phosgen, 2,5 ml (14,2 mMol) 2-n-Butyl-benzofuran und 2,13 g (15,96 mMol) Aluminium in das Reaktionsgefäß. Man erhitzt die Lösung langsam auf Raumtemperatur, rührt während 24 Stunden und kühlt auf -24ºC ab.
Dann gibt man 1,55 ml (14,25 mMol) Anisol zu, erhitzt die Lösung auf Raumtemperatur, rührt während 2 Stunden und gießt sie in 100 ml Wasser. Nach 30-minütigem heftigen Rühren trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit 30 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 40 ml Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und dem Reinigen des erhaltenen rohen Produkts über einer Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Hexan 1/1) erhält man 3,44 g (11,17 mMol) 2-n-Butyl-3-(4-methoxy-benzoyl)-benzofuran.
Ausbeute: 78,7 %

BEISPIEL 2

Herstellung von 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran

Man beschickt einen trockenen Kolben unter Stickstoff mit 40 ml wasserfreiem Dichlorethan und kühlt auf -20ºC ab. Dann gibt man nacheinander 3 ml (41,87 mMol) Phosgen, 2,5 ml (14,2 mMol) 2-n-Butyl-benzofuran und 2,13 g (15,96 mMol) Aluminiumchlorid in den Kolben.
Man erhitzt die Lösung auf Raumtemperatur, rührt während 24 Stunden und kühlt auf -20ºC ab. Dann gibt man 1,55 ml (14,25 mMol) Anisol zu und erhitzt die Lösung auf 25ºC.
Man rührt während 2 Stunden, gibt 1,9 g (14,23 mMol) Aluminiumchlorid zu und erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf etwa 40ºC gießt man das Reaktionsmedium in 100 ml Wasser und rührt die Mischung während 30 min. Mann trennt dann die organische Phase ab, wäscht sie mit 30 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit 40 ml Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und führt eine Entfärbung durch. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Reinigung des erhaltenen rohen Produkts über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Methylenchlorid) erhält man 2,9 g (9,87 mMol) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzofuran.
Ausbeute: 70 %
Schmelzpunkt: 120ºC

BEISPIEL 3

Herstellung von 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4β-diethylamino-ethoxy-benzoyl)benzofuran-Hydrochlorid

a) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran

Zu einer Lösung von 2 g (6,5 mMol) 2-Butyl-3-(4-methoxy-benzoyl)-benzofuran in 30 ml Dichlorethan gibt man unter Argon 1,82 (13,6 mMol) Aluminiumchlorid. Man erhitzt die Mischung während 9 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsmedium in 50 ml Wasser, rührt dann heftig während 30 min und trennt dann die organische Phase ab. Dann wäscht man dreimal mit 30 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfärbt über Diatomeenerde. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,9 g (6,5 mMol) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran.
Ausbeute: 100 %
Schmelzpunkt: 119-120ºC

b) 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran

Man beschickt ein 41-Reaktionsgefäß mit 540 g Methanol und gibt unter Rühren nacheinander 300 g (2,4 Mol) Natriumacetat-Trihydrat, 286 g Jod und 424 g feuchtes zurückgewonnenes Jod (insgesamt 2,3 Mol) zu. Man erhitzt das Reaktionsmedium auf 30 bis 35ºC und gibt in einer Portion 294 g (1 Mol) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran zu.
Man spült mit 60 g Methanol und erhitzt die Mischung während 30 bis 45 min auf die Rückflußtemperatur (Temperatur in der Masse: 70 bis 74ºC). Man unterbricht das Erhitzen und gibt im Verlauf von etwa 10 min eine zuvor hergestellte Lösung von 90 g (2,2 Mol) Natriumhydroxid-Plätzchen in 400 g gereinigtem Wasser zu. Die exotherme Reaktion bringt die Reaktionsmischung während derzugabe von Sieden am Rückfluß (76 bis 77ºC in der Masse). Man erhält während 2 Stunden am Rückfluß und baut dann die Vorrichtung in eine unterAtmosphärendruck zu betreibende Destillationseinrichtung um. Man gibt im Verlauf von etwa 20 min eine wässrige Lösung von 320 g Natriumbisulfit (35ºBé) zu und setzt die Destillation fort, bis die Temperatur der Masse 97 bis 100ºC beträgt (Kopftemperatur: 87ºC). Man destilliert in dieser Weise etwa 800 ml (etwa 680 g) des Lösungsmittels ab. Man kühlt mit einem Wasserbad auf 75-80ºC und gibt nacheinander in dieser Reihenfolge 200 g gereinigtes Wasser, 215 g 36 %-ige Chlorwasserstoffsäure und 1600 g Toluol zu. Man erhitzt während 10 min zum Sieden am Rückfluß (Temperatur der Masse: 84ºC - Freisetzung von Schwefeldioxid) und dekantiert die untere wässrige Phase ab. Man wäscht die Toluolphase bei 75 bis 80ºC nacheinander mit 400 g gereinigtem Wasser, 100 g einer wässrigen Natriumbisulfitlösung und 2 Portionen von jeweils 400 g gereinigtem Wasser. Man dekantiert die Maximalmenge nach dem letzten Waschen ab und behandelt während 30 min am Rückfluß mit 22 g Aktivkohle. Man filtriert in der Wärme, spült mit 380 g warmem Toluol und vereinigt die Filtrate.
Man erhält in dieser Weise eine Lösung von 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran in Toluol, die man so, wie sie ist, weiterverwendet.
In gleicher Weise wie oben beschrieben, jedoch ausgehend von 266,3 g (1 Mol)2-Ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran erhält man nach der Beseitigung des Toluols durch Destillation 2-Ethyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran oder Benziodaron.
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 266,3 g (1 Mol) 2-Ethyl-3-(4- hydroxy-benzoyl)-benzofuran und Brom nach dem Entfernen des Toluols durch Destillation 2-Ethyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran oder Benzbromaron.

c) 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4β-diethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofuran.

Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit der nach der in Abschnitt b) erhaltenen Lösung von 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran in Toluol und mit 177,3 g (1,03 Mol) 1-Diethylamino-2-chlor-ethan-Hydrochlorid. Unter Rühren bringt man das Reaktionsmedium auf 40 ± 2ºC und hält es während 15 min auf dieser Temperatur. Unter Steuerung des freigesetzten Kohlendioxids gibt man langsam tropfenweise 416 g (3 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat zu. Man er höht die Temperatur langsam, so daß man nach 1 Stunde die Rückflußtemperatur erreicht. Man hält während 3 Stunden bei dieser Temperatur, dekantiert die wässrige Salzphase bei 75 ± 5ºC ab und wäscht die Toluolphase bei dieser Temperatur mit 4 Fraktionen von jeweils 800 g gereinigtem Wasser. Bei einer Temperatur von 60ºC behandelt man die Toluollösung mit 20,5 g Aktivkohle, filtriert, spült mit etwa 220 g Toluol und vereinigt die Filtrate.
Man erhält in dieser Weise eine Lösung von 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4β-diethylaminoethoxy-4-benzoyl)-benzofuran in Form der Base bzw. Amiodaron.
d) 2-n-Butyl-(3,5-dijod-4β-diethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofuran-Hydrochlorid.
Man bringt die nach dem Abschnitt c) erhaltene Lösung von 2-n-Butyl-3- (3,5-dijod-4β-diethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofuran auf 60ºC und gibt im Verlauf von 45 min 38,5 g Chlorwasserstoffgas mit Hilfe eines Einleitungsrohres zu. Man läßt die Temperatur der Masse als Folge der exothermen Reaktion ansteigen, ohne daß jedoch 75ºC überschritten werden.
Man überprüft nach Beendigung der Zugabe und einer Kontaktdauer von min bei 70 ± 5ºC, ob pH-Wert deutlich sauer ist.
Anschließend senkt man auf Wasserstrahlvakuum und destilliert etwa 400 ml Toluol/Wasser/Chlorwasserstoffsäure ab (am Ende der Destillation: Restdruck ≤ 150 mm, Temperatur der Masse ≤75ºC). Man kristallisiert unter langsamem Rühren im Wasserbad während etwa 8 Stunden und saugt bei 10 bis 15ºC ab. Man spült mit 4 Fraktionen vonjeweils 180 ml Toluol, filtriert und trocknet im Trockenschrank bei 60ºC bis zur Gewichtskonstanz.
Man erhält in dieser Weise etwa 647,5 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4β-diethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofuran-Hydrochlorid oder Amiodaron-Hydrochlorid. Ausbeute: etwa 95 % (bezogen auf 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Benzoyl-benzofuran-Derivaten der allgemeinen Formel:

in der

R aus geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppen und Phenylgruppen, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere identische oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Habgenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und Nitrogruppen substituiert sein können, ausgewählt ist, und

Z aus Wasserstoff und Methylgruppen ausgewählt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuranderivat der allgemeinen Formel:

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in situ in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator, bei einer Temperatur zwischen -25ºC und Raumtemperatur und in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel nacheinander zunächst mit Phosgen oder Oxalylchlorid und anschließend mit einem Phenolderivat der allgemeinen Formel:

in der Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung eines Komplexes, den man zur Bildung der gewünschten 3-Benzoyl-benzofuran-Verbindung hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzofuranderivat/Phenolderivat/Phosgen oder Oxalylchlorid/Aluminiumchlorid-Molverhältnis 1/1/2 bis 4/1 bis 1,5 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis 1/1/3/1,5 beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 3-Benzoyl-benzofuran- Derivats der Formel I, in der Z Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuranderivat der Formel II in situ in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator bei einer Temperatur zwischen -25ºC und der Raumtemperatur in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel nacheinander zunächst mit Phosgen und anschließend mit Anisol umsetzt zur Bildung eines Komplexes, den man in situ bei der Rückflußtemperatur des Mediums und in Gegenwart von Aluminiumchlorid demethyliert und dann hydrolysiert zur Bildung der 3-Benzoyl-benzofuran-Derivate der Formel I, in der Z Wasserstoff bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des als Katalysator verwendeten Aluminiumchlorids 1 bis 1,5 Äquivalente pro Äquivalent des Benzofuranderivats der Formel II beträgt und die Menge des für die Demethylierung notwendigen Aluminiumchlorids 1 Äquivalent pro Äquivalent des Benzofuranderivats der Formel II beträgt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das apolare aprotische Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylhalogenid ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50ºC durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Ethylgruppe darstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R die n-Butylgruppe bedeutet.