DE68917853T2 - Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanen. - Google Patents

Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanen.

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DE68917853T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan.
  • Letztere Verbindung, die in Zhurnal Obshchei Khimii, 33 (7), 2167-2172 (1963) offenbart wurde, ist verwendbar zur Herstellung der antibakteriellen Verbindung 7-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]-non-4-yl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihy-dro-4-oxo- 3-chinolincarbonsäuremethansulfonatsalz, offenbart in US-A- 4 775 668. Andere Chinolincarbonsäuren, die ähnlich mit 1,4- Diazabicyclo[3.2.2]nonan zur Herstellung antibakterieller Verbindungen reagieren können, werden in der US-A-4 571 396 offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen, bedeutet; und R² Wasserstoff, Naphthoyl, substituiertes Naphthoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, wobei jede der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen mit einem Alkylstannan oder einer Trialkylaluminiumverbindung und, falls gewünscht, Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel III, worin R² Wasserstoff bedeutet, mit einem Reagenz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Reagenzien Naphthylchlorid, Naphthylbromid, Naphthyltriflat, Benzoylchlorid, Benzoylbromid, Benzoyltriflat, Benzylchlorid, Benzylbromid und Benzyltriflat, wobei die Substituenten an der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppe wie vorstehend definiert sind, zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindung der Formel III, worin R² nicht Wasserstoff bedeutet. Wie hierin verwendet und sofern nicht anders ausgewiesen, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R¹ und R³ gleich. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R² Benzoyl. Bevorzugter sind R¹ und R³ gleich und R² ist Benzoyl. Die bevorzugten Reagenzien zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin R² von Wasserstoff verschieden ist, sind die vorstehend erwähnten Chloride. Das am meisten bevorzugte Reagenz ist Benzoylchlorid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • worin R² Naphthoyl, substituiertes Naphthoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, worin jeder der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ wie vorstehend in Bezug auf Formel III definiert ist und R² wie in Bezug auf Formel V definiert ist.
  • Es ist selbstverständlich, daß als eine Folge der vorstehenden Reduktion die Benzoylgruppe bzw. die substituierte Benzoylgruppe reduziert werden können zu einer Benzylgruppe bzw. einer substituierten Benzylgruppe und die Naphthoylgruppe bzw. die substituierte Naphthoylgruppe zu einer Methylnaphthylgruppe und einer substituierten Methylnaphthylgruppe reduziert werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel V, wie vorstehend definiert, mit einem Reagenz, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, das in der Lage ist, die Hydroxygruppe durch eine Abgangsgruppe, wie Chlor oder Brom, zu ersetzen, Bewirken des Ringschlusses mit einer Base und anschließendem Ersatz der gegebenenfalls substituierten Benzyl-, gegebenenfalls substituierten Methylnaphthyl- oder gegebenenfalls substituierten Benzoylgruppe mit Wasserstoff.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Verbindung der Formel
  • worin Z C=O oder CH&sub2; bedeutet, R² Wasserstoff, Naphthoyl, substituiertes Naphthoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, worin jede der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Q Wasserstoff ist und W -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;CH&sub2;X oder -CH&sub2;COOR¹ darstellt, worin R¹ C&sub1;-C&sub4;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen, bedeutet und X eine Abgangsgruppe (beispielsweise Chlor oder Brom) ist oder W und Q eine Alkylenbrücke der Formel -CH&sub2;CH&sub2;- bilden mit den Maßgaben, daß Z C=O bedeutet, wenn W -CH&sub2;COOR¹ ist, Z CH&sub2; bedeutet, wenn W -CH&sub2;CH&sub2;OH oder -CH&sub2;CH&sub2;X bedeutet oder wenn W und Q die Alkylenbrücke bilden, und R² nicht Wasserstoff ist, wenn W und Q die Alkylenbrücke bilden.
  • Bevorzugte Abgangsgruppen sind Chlor und Brom, die am meisten bevorzugte Abgangsgruppe ist Chlor.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Im allgemeinen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
  • Das nachstehende Reaktionsschema erläutert die Verfahren der vorliegenden Erfindung.
  • In der Reaktion 1 von Schema 1 wird eine Verbindung der Formel I, worin R¹ und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1-6 Halogengruppen, mit H&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; umgesetzt unter Herstellung einer Verbindung der Formel II. Vorzugsweise sind R¹ und R³ gleich, so daß sich in Schritt 2 keine zwei Produkte bilden. Das Lösungsmittel sollte ein inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel schließen 1,2-Ethylendiamin, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Benzol, Toluol und Dimethylformamid ein. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen in einem Bereich von etwa 10ºC bis etwa 45ºC mit 25ºC als Optimum liegen. Die Verbindung der Formel I, worin R¹ und R³ beide Ethyl bedeuten, ist von der Aldrich Chemical Company erhältlich. Andere Verbindungen der Formel I können wie nachstehend hergestellt werden:
  • Hergestellt aus bereits erhältlichem 1,3-Dimethylacetondicarboxylat durch katalytische Reduktion zum Alkohol durch das Verfahren von Lochte (J. Amer. Chem. Soc. 68, 721 (1946)) und Eliminierung des entsprechenden Mesylats mit einer Base.
  • Hergestellt aus kommerziell erhältlicher Glutaconsäure und Phenol durch Umsetzungen mit Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin.
  • Hergestellt aus kommerziell erhältlicher Glutaconsäure und Fluorethanol durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin.
  • Wie vorstehend aus Glutaconsäure und Trifluorethanol.
  • Wie vorstehend aus Glutaconsäure und Chlorethanol.
  • Wie vorstehend aus Glutaconsäure und Trichlorethanol.
  • In Reaktion 2 von Schema 1 wird eine Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkylstannan, wie Tri-n-butylzinntriflat, -mesylat, -tosylat oder -halogenid, oder mit einer Trialkylaluminiumverbindung, wie Trimethylaluminium, oder Triethylaluminium oder Triisobutylaluminium, umgesetzt. Von den vorhergehenden Alkylstannanen ist Tri-n-butylzinntriflat am reaktivsten. Diese Verbindung wird durch das Verfahren von Corey (Tetrahedron Letters, 2419 (1984)) hergestellt. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und Dioxan ein. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen in einem Bereich von etwa 55ºC bis etwa 100ºC mit 67ºC als Optimum liegen. Jede der Alkylgruppen des Stannans wird vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugter etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome, aufweisen. Die Alkylgruppen des Trialkylaluminiums werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome bei dem bevorzugten Trimethylaluminium aufweisen. Dieses Material kann von der Aldrich Chemical Co. als Lösung in Toluol oder als reiner Stoff bezogen werden. Das Produkt (III) von Reaktion 2 wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern direkt in der Reaktion 3 eingesetzt.
  • In Reaktion 3 von Schema 1 wird eine Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Dimethylaminopyridin oder einem Gemisch der vorangehenden Basen, mit einem Reagenz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Naphthoylchlorid, Naphthoylbromid, Naphthoyltriflat, Benzoylchlorid, Benzoylbromid, Benzoyltriflat, Benzylchlorid, Benzylbromid und Benzyltriflat, worin die Substituenten an dem substituierten Naphthoyl, substituiertem Benzyl und substituiertem Benzoyl wie vorstehend definiert sind, umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Überschuß eines solchen Reagenzes verwendet. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan und Methylenchlorid ein. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen in einem Bereich von etwa -10ºC bis etwa 25ºC liegen, vorzugsweise etwa 0ºC. Die besondere Stickstoffschutzgruppe, die in Formel IVA gezeigt wird, ist Benzoyl. Falls gewünscht, kann eine der anderen vorstehend erwähnten Stickstoffschutzgruppen durch eine Benzoylgruppe ersetzt sein.
  • Das Produkt von Reaktion 3, wenn der Stickstoff durch Benzoyl geschützt ist, wird durch Chromatographie an Kieselgel zur Entfernung der Alkylzinnoxidrückstände isoliert. Alternativ dazu kann das Verfahren von Jacobus (J. Org. Chem., 44, 449 (1979)) durch Auflösen des rohen öligen Produkts in Methanol und Behandeln der Lösung mit einer wässerigen Kaliumfluoridlösung angewendet werden. Das ausgefallene Trialkylzinnfluorid wird durch Filtration entfernt und das gewünschte Produkt wird nach der Verdampfung des Lösungsmittels und Kristallisation aus Methylenchlorid und Ethylether erhalten. Alternativ dazu können die restlichen Zinnoxide durch Extraktion mit wässeriger Ammoniumhydroxidlösung entfernt werden.
  • In Reaktion 4 von Schema 1 wird eine Verbindung der Formel IVA mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel VA umgesetzt. Geeignete Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Vitride (Warenzeichen) (eine Lösung von Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol), Boran in Tetrahydrofuran (THF), Boran in Dimethylsulfid und Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal). Das Lösungsmittel sollte entweder inert sein oder es sollte als Reduktionsmittel wirken oder dafür unterstützend sein. Das optimale Lösungsmittel wird von dem ausgewählten Reduktionsmittel abhängen. Im allgemeinen werden Etherlösungsmittel, wie THF, Ether oder Dimethoxyethan, bevorzugt. Die Reaktion kann ebenfalls in Toluol, Benzol oder Hexan ausgeführt werden, wenn Vitride (Warenzeichen) oder Dibal verwendet werden.
  • Es sollte bemerkt werden, daß die Benzoylstickstoffschutzgruppen der Verbindung der Formel IVA in Reaktion 4 zu einer Benzylgruppe reduziert werden und zwar so, daß die letztere Gruppe die Funktion als eine Stickstoffschutzgruppe fortsetzt.
  • In Reaktion 5 von Schema 1 wird eine Verbindung der Formel VA mit einem Reagenz umgesetzt, das in der Lage ist, die Hydroxygruppe zu einer Abgangsgruppe, gekennzeichnet durch X in der Verbindung der Formel VIA, umzuwandeln. Die nachstehende Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel wird auf der Basis der Auswahl der gewünschten Abgangsgruppe ausgewählt. Im allgemeinen schließen die geeigneten Lösungsmittel Dichlorethan, Toluol und Benzol ein. Alternativ dazu kann das Lösungsmittel als Halogenierungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen in einem Bereich von etwa 70ºC bis etwa 120ºC liegen.
  • Für die Verbindung der Formel VIA ist die bevorzugte Abgangsgruppe Chlor. Die Chlorgruppe kann durch Reaktion der Verbindung der Formel VA mit reinem SOCl&sub2; bei erhöhter Temperatur unter Bildung einer Verbindung der Formel VI, worin X Chlor bedeutet, eingeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen in einem Bereich von etwa 75ºC bis etwa 85ºC liegen.
  • In Reaktion 6 von Schema 1 wird der Ringschluß durch Reaktion der Verbindung der Formel VIA in einem inerten Lösungsmittel mit einer nichtnucleophilen Base bewirkt. Wenn eine wässerige Base verwendet wird, muß die Base konzentriert sein, um Auflösen des wasserlöslichen Produkts zu vermeiden. Geeignete Basen schließen alkalische Hydroxide (beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid) ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Wasser ein. Das bevorzugte Reagenz zur Bewirkung eines Ringschlusses ist 50 %-ige wässerige Natriumhydroxidlösung. Die Temperatur der Reaktion 6 ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen in einem Bereich von etwa 15ºC bis etwa 35ºC liegen. Wenn der Ringschluß mit 50 %-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung ausgeführt wird, liegt die bevorzugte Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 25ºC.
  • Nach dem Ringschluß wird die Schutzgruppe am Stickstoff von der Verbindung der Formel VIIA durch Standardverfahren unter Erhalt der Verbindung der Formel VIII entfernt. Solche Entfernung der Schutzgruppe kann durch Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 55ºC bis 75ºC unter Verwendung von Pd(OH)&sub2; als Katalysator ausgeführt werden. Der Druck ist vorzugsweise etwa 3 bis etwa 6 Atmosphären. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole (beispielsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkohole) ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methanol. Andere geeignete Hydrierkatalysatoren schließen Palladium-auf-Kohle ein.
  • Der Druck der vorhergehenden Reaktionen ist im allgemeinen nicht kritisch. Außer für die vorstehend diskutierte Hydrierungsreaktion sollten die Drücke der vorangehenden Reaktionen vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,5 bis etwa 2 Atmosphären, bevorzugter Umgebungsdruck (d.h. etwa 1 Atmosphäre), liegen.
  • In Reaktion 8 wird die Verbindung der Formel VIII mit 1-Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, wie beschrieben in der EP-A-0 215 650, umgesetzt unter Bildung von 7-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-1-ethyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethansulfonatsalz, das durch Formel IX wiedergegeben wird.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Verfahren der vorliegenden Erfindung. Alle in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
    • Beispiel 1 Diethyl-3-amino[N-2-aminoethyl]-1,5-pentandicarboxylat
  • Zu 7,15 ml (0,107 Mol) Ethylendiamin wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 1,89 ml (0,0107 Mol) Diethylglutaconat tropfenweise innerhalb von 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Es wurden 2,6 g (100 % Ausbeute) der Titelverbindung, die direkt in dem folgenden Schritt verwendet wurde, erhalten. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 4,1 (4H, q, J=9 Hz), 3,34 (1H, m), 2,7 (4H, m), 2,47 (4H, d, J=6 Hz), 1,68 (3H, brs), 1,22 (6H, t, J=9 Hz).
    • Beispiel 2 Ethyl-4-benzoyl-5-(2-ethansäure)-1,4-diazepin-7-on
  • Ein 500 ml-Dreihalskolben wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 8,37 g (0,034 Mol) des Rohprodukts von Beispiel 1 und 185 ml wasserfreiem THF (Tetrahydrofuran) beschickt. Zu der erhaltenen klaren Lösung, die auf 0ºC gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 15 g (0,034 Mol) Tri-n-butylzinntrifluormethansulfonat (E.J. Corey, Tetrahedron Letters, 2419 (1984)) in 50 ml wasserfreiem THF gegeben. Die Zugabe dauerte 5 Minuten und keine Exothermie wurde beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß für einen Zeitraum von 18 Stunden erhitzt. Zu dieser Lösung, die erneut auf 0ºC gekühlt wurde, wurden 9,48 ml (0,068 M) Triethylamin, 0,34 g (0,0068 Mol) N,N-Dimethylaminopyridin und 7,93 ml (0,068 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Das letztere Reagenz wurde innerhalb 5 Minuten zugegeben, während der Bildung von ausgefallenem Triethylaminhydrochlorid. Die Aufschlämmung wurde für 2,5 Stunden gerührt, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmte. Anschließend wurde dieses Gemisch zu einem Rohprodukt eingedampft, was direkt an Kieselgel (Woelm (Warenzeichen) 32-63 m) mit 10 % Methanol in Essigsäureethylester chromatographiert wurde. Es wurden 8,1 g (78 %) der Titelverbindung (Fp. 158-159ºC) erhalten; ¹H NMR (DMSO- 360ºK, 250 MHz) δ: 7,42 (5H, m), 4,85 (1H, br), 4,10 (2H, dq, J=9 Hz), 3,21 (1H, m), 3,05 (4H, s), 2,90 (1H, dd, J=5 Hz), 2,65 (2H, ddd, J=15 Hz, J=7 Hz, J=6 Hz), 2,45 (1H, dd, J=15 Hz, J=6 Hz), 1,15 (3H, t, J=9 Hz); IR (CHCl&sub3;) 3410, 2960, 2920, 1730, 1670, 1630, 1440, 1200 cm&supmin;¹;
  • HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: 304,1423
  • gefunden : 304,1386.
  • In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
  • Ethyl-4-[4-brombenzoyl]-5-(2-ethansäure)-1,4-diazepin-7-on, Fp. 158-162ºC;
  • Ethyl-4-[1-naphthoyl]-5-(2-ethansäure)-1,4-diazepin-7-on, Fp. 145-150ºC;
  • Ethyl-4-[2-naphthoyl]-5-(2-ethansäure)-1,4-diazepin-7-0n, Fp. 185-190ºC;
    • Beispiel 3 4-Phenylmethyl-5-(2-hydroxyethyl)-1,4-diazepin
  • Zu einem 1 Liter-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, Kühler, Tropftrichter und Stickstoffeinlaß, wurden 210 ml (0,210 Mol) einer 1,0 M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF-Lösung gefüllt. Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung der vorstehend beschriebenen Verbindung (8,0 g (0,026 Mol)) in 100 ml THF innerhalb 15 Minuten bei Gasentwicklung in dem Reaktionsgemisch zugegeben. Als die Gasentwicklung beendet war (15-20 Minuten), wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für einen Zeitraum von 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und dann in nachfolgender Weise abgeschreckt: 8 ml Wasser wurden tropfenweise innerhalb 30 Minuten zugegeben unter Erzeugung einer starken Exothermie. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann mit 8 ml einer 15 %-igen (Gew./Gew.) wässerigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Zu diesem Gemisch wurden 24 ml Wasser gegeben und das Gemisch dann zusätzliche 15 Minuten gerührt, anschließend filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Es wurden 5,65 g (100 %) der Titelverbindung erhalten. Dieses Material war für die weitere synthetische Verwendung ohne Reinigung annehmbar. Aber eine kleine Probe wurde durch Kieselgelchromatographie zur Analyse gereinigt (CHCl&sub3;:EtOH: wässerigem NH&sub4;OH; 9,0:0,6:0,4). ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 7,26 (5H, m), 3,78 (5H, m), 3,28 (1H, m), 2,88 (6H, br m), 2,66 (1H, m), 1,84 (3H, br m), 147 (1H, m); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75, 43 MHz): 138,7, 129,0, 128,4, 127,1, 62,9, 61,9, 52,9, 51,8, 47,1, 46,9, 35,4, 33,8; IR (rein) 3300, 2920, 1735, 1450, 1360, 1240, 1050 cm&supmin;¹;
  • HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O: 234,1733
  • gefunden : 234,1695.
    • Beispiel 4 4-Phenylmethyl-5-(2-chlorethyl)-1,4-diazepin-dihydrochlorid
  • In einen Rundkolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, Kühler und Calciumsulfattrockenrohr, wurden 1,3 g (0,0055 Mol) des Produkts des vorangehenden Schritts gegeben und das System auf 0ºC gekühlt. Zu dem Öl wurden 4,86 ml (0,066 Mol) Thionylchlorid gegeben. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und anschließend vorsichtig mit 30 ml Wasser durch tropfenweise Zugabe abgeschreckt. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 g Aktivkohle behandelt und auf 70ºC für 1 Stunde erhitzt. Die heiße Lösung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Dies wurde mit Hilfe einer kleinen Menge (etwa 10 ml) Ethanol durchgeführt, um die letzten Wasserspuren zu entfernen. Die Titelverbindung wurde als ein Schaum in 64 %-iger Ausbeute (1,43 g) erhalten. Dieser Stoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub2;Cl: 252,1393
  • gefunden : 252,1281.
    • Beispiel 5 4-Phenylmethyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
  • In einen 250 ml-Dreihalskolben wurden unter Stickstoff das Produkt der vorherigen Reaktion (1,43 g, 0,0036 Mol) und 12 ml 50 %-iges Natriumhydroxid in Wasser gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und anschließend 3 x mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wurden 0,7 g (90 %) des Titelprodukts erhalten. Dieser Stoff wurde ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ: 7,30 (5H, m), 3,65 (2H, s), 3,00 (6H, m), 2,89 (1H, m), 2,70 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,95 (2H, m), 1,6 (2H, m); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 62,9 MHz) 139,67, 128,70, 128,29, 126,91, 61,89, 55,43, 52,70, 51,00, 46,92, 25,61;
  • HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;: 216,1628
  • gefunden : 216,1620.
    • Beispiel 6 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanditosylatsalz
  • Zu einer Methanollösung von 0,5 g (0,0023 Mol) des Produkts der vorangehenden Reaktion wurden 0,1 g Palladiumhydroxidkatalysator (20 % auf Kohle) gegeben. Das Gemisch wurde unter einen 50 psi Wasserstoffdruck gesetzt, auf 65ºC erhitzt und in einer Parr-Apparatur für insgesamt 18 Stunden erhitzt. Während dieser Zeit wurde ein Katalysatoraustausch durchgeführt. Das Reaktionsgeinisch wurde durch Celite (Warenzeichen) filtriert und eingeengt. Das erhaltene Öl (0,222 g) konnte zur Herstellung von 7-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-1- ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethansulfonat ohne weitere Reinigung verwendet werden. Zur Charakterisierung wurde es jedoch in 2,0 ml Isopropanol gelöst und mit 1,5 g (0,0077 Mol) Toluolsulfonsäure in 2,5 ml Isopropanol gereinigt. Ein Niederschlag bildete sich sofort und wurde gesammelt, wonach die Aufschlämmung auf 0ºC abgekühlt wurde. Die Titelverbindung wurde in 51 %-iger Gesamtausbeute (0,6 g) erhalten. ¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,49 (2H, d, J=9 Hz), 7,11 (2H, d, J=9 Hz), 3,96 (1H, br. t), 3,54 (4H, m), 3,43 (4H, m), 3,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,19 (2H, m); 13C NMR (DMSO, 75,43 MHz): 144,7, 138,4, 128,4, 125,5, 50,1, 46,9, 44,8, 37,3, 20,8, 19,8;
  • HRMS m/e berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;: 126,1158
  • gefunden : 126,1158.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R² Naphthoyl, substituiertes Naphthoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, wobei jede der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, mit einem Reagenz, das in der Lage ist, die Hydroxygruppe durch eine Abgangsgruppe zu ersetzen, Bewirkung eines Ringschlusses mit einer Base und anschließend Ersatz der R²-Gruppe durch Wasserstoff.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R² Naphthoyl, substituiertes Naphthoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, wobei jede der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel
worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen, bedeutet und R² wie in Anspruch 1 definiert ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen, bedeutet; und R² Wasserstoff, Naphthoyl, substituiertes Naphthoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, wobei jede der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen mit einem Alkylstannan oder einer Trialkylaluminiumverbindung und, falls gewünscht, Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel III, worin R² Wasserstoff bedeutet, mit einem Reagenz, ausgewählt aus der Gruppe Benzoylchlorid, Benzoylbromid, Benzylchlorid und Benzylbromid, zur Herstellung der Verbindung der Formel III, worin R² wie vorstehend definiert ist, aber nicht Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindung der Formel
worin Z C=O oder CH&sub2; bedeutet, R² Wasserstoff, Naphthoyl, substituiertes Naphthoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, wobei jede der substituierten Naphthoyl-, substituierten Benzyl- und substituierten Benzoylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Q Wasserstoff ist und W -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;CH&sub2;X oder -CH&sub2;COOR¹ darstellt, worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen, bedeutet und X eine Abgangsgruppe ist oder W und Q eine Alkylenbrücke der Formel -CH&sub2;CH&sub2;- bilden, mit den Maßgaben, daß Z C=O bedeutet, wenn W -CH&sub2;COOR¹ ist, Z CH&sub2; bedeutet, wenn W -CH&sub2;CH&sub2;OH oder -CH&sub2;CH&sub2;X bedeutet oder wenn W und Q die Alkylenbrücke bilden, und R² nicht Wasserstoff ist, wenn W und Q die Alkylenbrücke bilden.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung die Formel
aufweist, worin R² eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R² Benzyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel
worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen, ist und R² wie in Anspruch 4 definiert ist, jedoch keinen Wasserstoff darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel
worin W wie in Anspruch 4 definiert ist und R² wie in Anspruch 4 definiert ist, jedoch keinen Wasserstoff darstellt.
9. Verbindung der Formel
worin R¹ und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit 1 bis 6 Halogengruppen.
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