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Verfahren zur Herstellung von den Morphohnkern enthaltenden Polyaminen
Der direkte Weg zur Darstellung von i, a-Diaminen durch Umsetzung von Alkylendihalogeni@den
mit Alkylam,inen kann naturgemäß nur Alkylendiamine mit zwei gleichen Aminfunktionen
geben. So erhält man aus 3thylenbromid mit Alkylaminen die entsprechenden Diamine
(Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, q.. Aufl., B.d. IV, S. a 5 o bis z
5 i) und aus Alkylendibromid mit Piperidinen .die entsprechenden Alkylendipiperidine
(Beilstein, Bd. XZ, S. 68 bis 69). Wie überdies aus Arbeiten von A.W. H of m an
n (J. f. prakt. Chem. z859/387 und 1861/521) hervorgeht, ist die Einwirkung von
Alkylaminen auf Alkylendihalogenide von einer Reihe unerwünschter Nebenreaktionen
begleitet, @so daß stets schwer trennbare Gemische verschiedener höherer Homologen
entstehen. Um zu Alkylendiaminen mit zwei ungleichen Aininfunktionen zu gelangen,
wurde die Einwirkung von Alkylaminen auf Halogenalkylamine untersucht. Wie L. K
n o r r (Berichte d. Dtsch. Chem. Ges. 37, 11I, 3507) feststellte, entstehen
dabei aber im wesentlichen Salze ditertiärer Piperazine und Tetraalkylpiperazoniumsalze
neben anderen Homologen. Die Einwirkung von Ammoniak auf Bischloräthylaminhydrochlorid
soll unter Druck ein Gemisch von Piperazin und Bis-(aminoäthyl)-amin ergeben (Chemisches
Zentralblatt 1937,
I1,:2580), dagegen reagieren aliphatische Amine unübersichtlich
unter Bildung hochmolekularer Produkte (Chemisches Zentralblatt 1934, I, 213o).
Während sich Anitine, also aromatische Amine, wie aus dem Schrifttum bekannt (Chemisches
Zentralblatt 1929, 1, 1968 bis 69, 2234 bis 35; 1934,1,2130; 1938, 11, 3o6), mit
ß-Halogenalkylaminen glatt und mit guter Ausbeute zu ß-Aminoalkylanilinen umsetzen
und Bis-ß-halogenäthylamin unter geeigneten Bedingungen Phenylpiperazine (Chemisches
Zentralblatt 1934., 1I, 1783; 1935, Il,
2817 bis 18; 1937,
I, 258r), ferner auch ß-Halogenalkylaniline mit aromatischen oder aliphatischen
Aminen :in 35 bis 40%iger Ausbeute die entsprechenden .aromatischen Diamine ergeben
(Chemisches Zentralblatt iga8, 1, 81; 1918, 11, 12; 1919, 111, 814; 1930,
11, 2053), gelingt es nicht, .aliphatische Diamine auf diese einfache Art in zufriedenstellendem
Maße zu erhalten. Daher werden zur Darstelhing solcher Diamine meist die Umwege
über die Phthalimi-doverbindungen oder die Reduktion von Cyaniden und Oximen benutzt.
Piperidinoalkylamin wird z. B. recht umständlich aus Piperidinoalkylcyanamid durch
Hydrolyse unter Druck dargestellt (Beilstein 1Y, S. 70).
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Überraschenderweise zeigte es sich nun, daß man durch Einwirkung von
Morpholin auf Halogenalkylamine oder deren Salze in vollkommen übersichtlichem Umsetzungsverlauf
ohne jede Nebenreaktion in Ausbeuten von So bis 95 % die entsprechenden Morpholinoaileylamine
erhält. Diese Verbindungen, die noch nicht bekannt waren, sind wertvolle Zwischenprodukte
für die Arzneimittelherstellung.
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Ausführungsbeispiele i. ß-Morpho-linoäthylmethy lamin 130 g (1 Mal)
ß-Chloräthylmethylaminhydrochlorid werden mit 44o g (5 12o1) Morpholin am Rückflußkühler
24 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt und dann das überschüssige freie Morpholin
bei So bis ioo° unter vermindertem Druck abdestilliert (225 bis 250g Morphol;inwerden
zurückgewonnen). Das zurückblendende Salzgemisch wird in möglichst wenig Wasser
gelöst und mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge versetzt, die ölige Base
vom abgeschiedenen Natriumchlorid abgehoben und die wäßrige alkalische Lösung mit
wenig Wasser versetzt, wobei sich noch etwas Base abscheidet. Das Gemisch der Aminbasen
wird nun einige Stunden lang wiederholt mit festem Kaliumhydroxyd behandelt und
nachher im Vakuum destilliert. Das (neben weiteren 12o g Morpholin) erhaltene ß-Morpholinoäthylmethylämin
zeigt Kp2o = 95 bis g6°. Die Ausbeute beträgt So bis go % der Theorie, berechnet
auf das angewandte ß-Chloräthylmethylaminhydrochlorid, und go bis 95 0;0,
berechnet auf das umgesetzte Morpholin. Das erhaltene Produkt ist eine wasserklare,
farblose, basisch riechende Flüssigkeit, die an der Luft Wasser und Kohlensäure
anzieht, ist nur sehr wenig mit Wasserdampf flüchtig, äther-, chloroform-und benzollöslich,
mit Wasser unter Erwärmung mischbar und läßt sich mit Kaliumcarbonat aussalzen.
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Die Base bildet ein Mono- und ein Dihydrochlorid. Mit überschüssiger,
ätherischer Salzsäure erhält man ein Hydrochlorid, das aus Isopropylalkohol und
Äther in Schuppen kristallisiert. Es ist sehr hygroskopisch, scharf getrocknet schmilzt
es bei 164 bis a68° (sintert bei 13o°).
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Mit i Mol ätherischer Salzsäure erhält man das Monohydrochlorid, das
aus Aceton umkristallisiert wird. Nach scharfem Trocknen schmilzt es bei 135°. Es
ist leichter löslich als das Dihydrochlorid und noch stärker hygroskopisch.
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2. ß-Morpholinoäthylamin In gleicher Weise wird aus i 16 g (i 1M1)
ß-Chloräthylaminhydrochlorid und 440 g (5 1:T01) Morpholin ß-Morpholinoäthy lamin
dargestellt. Die Ausbeuten sind die gleichen wie im Beispiel i. Die freie Base siedet
bei Kpis = 84 bis 86°. Das aminartig riechende wasserklare Öl erstarrt bei guter
Kühlung in derben Kristallen. An der Luft nimmt es unter Carbonatbildung Kohlensäure
auf. Mit Wasser ist es unter- Erwärmung in jedem Verhältnis mischbar. Eine Aminfunktion
kann mit Salzsäure in Gegenwart von Phenolphthalein ziemlich genau titriert werden.
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Beim Eindampfen mit wäßriger Salzsäure erhält man ein wasserhaltiges
Hydrochlorid, das, aus go %igem Alkohol umkristallisiert, farblose Nadeln von F.
124.° bildet.
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Das Monohydrochlorid, mit ätherischer Salzsäure dargestellt und aus
Aceton umkristallisiert, schmilzt bei i32°.
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3. Bis-(ß-morpholinoäthyl)-amin Ebenso werden aus 50,59 (0,3
Mol) Bis-(ß-chloräthyl)-aminhydroclilorid und 25o g (2,g Mol) Morpholin 58,5 g Bis-
(ß-morpholinoäthyl)-amin erhalten, d. i. 70"/" bezogen auf Bis-(ß-chloräthyl)-aminhydrochlorid
und, da 2,4o g Morpholin zurückgewonnen werden, 950/,), bezogen auf umgesetztes
Morpholin. Diese Base ist ein etwas dickeres, fast geruch-und farbloses Öl.
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Mit überschüssiger wäßriger Salzsäure versetzt, erhält man ein Hydrochlorid,
das i Mol Kristallwasser enthält und, aus go °/oigem Alkohol umkristallisiert, bei
25o bis 25r° schmilzt.
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Wenn man -die Base in Äther löst, mit i Mol ätherischer Salzsäure
versetzt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, erhält man ein Salz in Schüppchen
vom Schmelzpunkt 170'-4. 30 g (0,3 M01) Bis- (ß-bromäthyl)-aminhydrobromid werden
in ähnlicher Weise mit 26o g Morpholin behandelt und das Umsetzungsgemisch ebenso
aufgearbeitet. Man erhält auch hierbei etwa 6o g Bis- (ß-morpholinoäthyl)-amin (830%
der Theorie).
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5. Aus 21,0 g (o,2 Mol) ß-Bromäthylaniiiihydrobromid
und
4.5 g Morpholin erhält man unter denselben Bedingungen 21 g ß-Morpholinoäthylamin
(811/0 der Theorie).
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6. Aus 32 g (o,4 Mol) ß-Chloräthylamin (freie Base) und 87 g (i Mol)
Morpholin erhält man nach 16stündigem gelindem Sieden bei der Aufarbeitung 42 g
ß-Morpholinoäthylamin. Die Ausbeute beträgt hier 81 °/o.
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7. In 2,500 ccm 53 °/oige wäßrige Morpholinlösung werden 29o
g Chloräthylaminhydrochlori,d eingetragen; dann läßt man die Masse über Nacht stehen.
Hierauf werden Morpholin und Wasser bei vermindertem Druck abdestilliert, bis der
Rückstand zu kristallisieren beginnt. Dieser wird dann in 5o °/oi.ger Natronlauge
gelöst, das ausfallende Kochsalz abgesaugt und einige Male mit Mutterlauge gewaschen.
Hierauf wird die Ölschicht von der wäßri:gen getrennt und mit Ätzkali getrocknet.
Die filtrierte Rohbase kristallisiert beim Impfen. Der nicht erstarrte Anteil wird
dekantiert und im Vakuum destilliert. Man erhält auf diese Weise insgesamt 281 .g
Morpholinoäthylamin vom Kp2, 88 bis 9i°. Die Ausbeute entspricht 87°/o der Theorie.