DE685960C

DE685960C - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Amidine

Info

Publication number: DE685960C
Application number: DEG92947D
Authority: DE
Original assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; Gesellschaft fuer Chemische Industrie in Basel CIBA
Current assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; BASF Schweiz AG
Priority date: 1935-06-21
Filing date: 1936-05-23
Publication date: 1940-03-29

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Amidine Es wurde gefunden, daß man nach dem Verfahren des Hauptpatents zu neuen, therapeutisch wirksamen Amiden gelangt, wenn man im Arylkern nichtsubstituierte Aryloxyfettsäurenitrile, Amide oder Thioamide nach an sich bekannter Arbeitsweise in entsprechende, am Amidinstickstoff substituierte Amidine überführt.
Es sind bereits verschiedene Amidine hergestellt und zum Teil pharmakologisch untersucht worden, so z. B. Fettsäureamidine, die an beiden IN-Atomen durch aromatische Reste substituiert sind. Es sei hier -verwiesen auf die nach dem Verfahren des Patents 79868 oder der amerikanischen Patentschrift 2 004994 herstellbaren Verbindungen, wie das N # N'-Di- (p-äthoxyphenyl) -acetamidinhydrochlorid sowie das N# N'-Di-(2-äthoicyxenyl)-acetamidin. Diese Verbindungen steigern den Blutdruck nur in geringem Maße. Sie besitzen meist anästhetische Wirksamkeit, aus welchem Grunde auch einige von ihnen als Anästhetika in der Augenheilkunde therapeutische Verwendung gefunden haben. Aromatische oder fettaromatische Amidine, wie z. B. Oxvbenzamidine oder Oxyphenylacetamidine, wie sie z. B. in der britischen Patentschrift 343 577 oder im journ. chem. So;., 1931, S.2993 beschrieben sind, vermögen den Blutdruck nicht zu beeinflussen, oder sie steigern ihn. Das ebenfalls bekannte Acetamidin hat auf den Blutdruck gar keine Wirkung. Die nach dem vorliegenden Verfahren lierstellbaren Endstoffe weisen gegenüber den obengenannten Verbindungen wesentliche chemische und pharmakologische Unterschiede auf. In ihnen ist stets ein aliphatischer Säurerest durch eine Sauerstoffbrücke mit einem unsubstituierten Phenylrest verbunden. In pharmakologischer Hinsicht zeichnen sich die neuen Endstoffe durch ihre starke und langanhaltende blutdrucksenkende Wirkung aus. Außerdem entfalten sie eine kräftige Wirkring auf glatte Muskulatur. Ihre therapeutische Breite ist bei relativ geringer Giftigkeit sehr groß.
Die neuen Verbindungen sollen daher auch therapeutische Verwendung finden.
Beispiel i 21,5 Teile Phenoxyacetimidoätherhydrochlorid (hergestellt aus Phenoxvacetonitril, Alkohol und Chlorwasserstoff) werden mit einer Lösung von 12 Teilen ß-Phenyläthylamin in Alkohol bei gewöhnlicher Temperatur geschüttelt. Die klare Lösung wird einige' Zeit stehen gelassen und hierauf eingeengt Phenoxyäthenyl - ß - phenyläthylamidinhydrö chlorid der Formel scheidet sich in einer Ausbeute von etwa 8o "/, als ein farbloses, in Wasser leicht lösliches Kristallpulver vom F. toi bis 2o3° ab.
An Stelle von ß-Phenyläthylamin kann man andere primäre oder sekundäre Basen, wie z. B. Methylamin, Butylamin, Hexylamin, Diallylamin, Benzylamin, Benzylmethylamin, Aminoäthanol, oder ein Diamin, wie Diäthyläthylendiamin oder as-Diäthylhydrazin mit dem Imidoäther umsetzen.
Beispiel e 24,5 Teile Phenoxybutyrimidoätherhydrochlorid (hergestellt aus y-Phenoxy-n-butyronitril, Alkohol und Chlorwasserstoff) werden mit einer alkoholischen Lösung von 13 Teilen Di-n-butylamin versetzt. Nach 15 Stunden wird die klare Lösung eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkriställisiert. Das erhaltene y-Phenoxy-n-butenyl-äi-n-butylamidinhydrochlorid der Formel stellt ein farbloses Kristallpulver vom F. 117 bis 1181 dar. Ausbeute 78%. An Stelle von y-Phenoxy-n-butyronitril kann z. B. auch a-Phenoxy-n-butyronitril der Formel verwendet werden. Beispiel 3 Eine Lösung von 22,7 Teilen N-Phenylphenoxyessigsäureamid und io Teilen Anilin in Benzol wird mit 22 Teilen Phösphorpentachlorid versetzt und auf dem Wasserbade erhitzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich das entstandene N # N'-Diphenylphenoxyäthenylamidinhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom F. 192 bis 194° aus. Ausbeute 65 °%.
An Stelle von Phosphorpentachlorid können auch andere Kondensationsmittel, wie z. B. Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid oder Phosgen verwendet werden.
Beispiel 4 i6,7 Teile Phenoxythioessigsäureamid und 13 Teile Anilinhydrochlorid werden kurze Zeit auf 16o° erhitzt. Nach erfolgter Schwefelwasserstoffabspaltung wird die - braungefärbte Schmelze mit Wasser ausgezogen und aus der wässerigen Lösung das entstandene N-Phenylphenoxyessigsäureamidin mit Kaliumcarbonat gefällt. Aus Methylcyclohexan umkristallisiert, bildet es ein farbloses Pulver vom F. 13o°. Ausbeute 66/".

In ähnlicher Weise können auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Endstoffe gewonnen werden:

Phenoxyäthenyl-as-n-dibutylamidinhydrochlorid ............................ F. x29 °

Phenoxyäthenyl-as-diäthylamidinhydrochlorid ...... . ....................... F. x2o bis 121 °,

Phenoxyäthenylpiperidinamidinhydrochlorid ....... . ...................... F. 154 bis 156',

Phenoxybutenyl-ß-phenyläthylamidinhydrochlorid ... ............ . .......... F. 96 bis 98 °,

Phenoxybutenyl-N # N-methylbenzylamidin ................... . . . ......... F- xo5 bis 107 °

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren nach dem Hauptpatent 684945 zur .Herstellung therapeutisch wirksamer Amidine, dadurch gekennzeichnet, daß man im Arylkern nichtsubstituierte Aryloxyfettsäurenitrile, Amide oder Thioamide nach an sich bekannter Arbeitsweise in entsprechende, am Amidinstickstoff substituierte Amidine überführt.