DE608235T1 - Vefahren zur diagnose von störungen der blutgerinnung. - Google Patents
Vefahren zur diagnose von störungen der blutgerinnung.Info
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Claims (20)
1. In vitro-Verfahren zur Diagnose von Blutgerinnungsstörungen
bei Menschen, insbesondere von Thromboembolie-Krankheiten, oder zur Bestimmung des Risikos eines Menschen,
daran zu erkranken, wobei die Störungen erkannt werden durch eine abnormal niedrige Antikoagulansantwort
(im Plasma) auf ein exogen aktiviertes Protein C (abgekürzt APC) selbst in Gegenwart von normalen Spiegeln
des funktionellen Proteins S, einem Faktor VIIIa,
der üblicherweise von APC abgebaut wird, und in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulanzien, wobei das Verfahren die
Bestimmung der Antikoagulansaktivität von exogenem APC (aufgrund des Abbaus von Faktor Va und Faktor VIIIa) in
einer Koagulationsfaktoren enthaltenden Plasmaprobe eines Menschen durch Messung der Substratumsetzungsgeschwindigkeit
umfaßt, die für ein Blutgerinnungsenzym erhalten wurde, dessen Aktivität durch APC beeinflußt
wird, durch die folgenden Schritte:
(i) Inkubation der Plasmaprobe mit
(1) exogenem APC oder exogenem Protein C zusammen mit üblichen exogenen Reagenzien zur Transformation
des exogenen Proteins C zu APC;
(2) einem exogenen Reagens (I), das das Blutgerinnungssystem der Probe zumindest teilweise aktiviert
und in an sich bekannter Weise ausgewählt wird, um die Aktivierung eines Koagulationsfaktors
zu verursachen, der für die Messung in Schritt (ii) verwendet wird;
(3) Bestandteilen, wie Phospholipid(en) und Ca++-
SaIz, die zur wirksamen Reaktion der aktivierten Gerinnungsfaktoren erforderlich sind, die
in Schritt (i) (2) eingeführt wurden, und gegebenenfalls
(4) einem exogenen Substrat für ein Enzym, dessen Aktivität von APC beinflußt wird;
(ii) direkte Messung der in (i) erhaltenen Substratumsetzungsgeschwindigkeit
, und
(iii) Vergleich der in Schritt (ii) gemessenen Umsetzungsgeschwindigkeit
mit einem Standardwert, erhalten aus Proben normaler Individuen, die den Schritten (i) und (ii) unter (im wesentlichen) den
gleichen Bedingungen wie die Plasmaprobe des Menschen unterworfen wurden;
wobei bei dem Verfahren eine in Schritt (ii) für die Plasmaprobe erhaltene Substratumsetzungsgeschwindigkeit,
die höher ist als der Standardwert, darauf hinweist, daß der Mensch unter der genannten Störung leidet oder das
Risiko besteht, daran zu erkranken.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das schließlich verwendete Testmedium einen Patientenplasmaprobengehalt von
mindestens 10% hat, insbesondere mindestens 20% oder spezifisch mindestens 35% (v/v).
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Reagens (I)
ein aktiviertes Partialthromboplastinzeit(APTT)-Reagens ist, das Phospholipid(e) und einen Kontaktaktivator enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Plasmaprobe mit den Bestandteilen von (i)(1), (i)(3) und gegebenenfalls
(i) (4) nach einer Vorinkubation der Probe mit dem Reagens (I) für eine zur Aktivierung des Blutgerinnungssystems
der Probe ausreichende Zeit inkubiert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei das exogene APC von (i) (1) gereinigtes menschliches APC enthält.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das
exogene APC von (i) (1) Rinder-APC enthält und vorzugsweise zusammen mit Rinder-Protein S der Probe zugesetzt
wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Plasmaprobe in Schritt (i) mit exogenem menschlichem
Protein C oder einem nicht-menschlichen, z.B. Rinderprotein C inkubiert wird, gegebenenfalls zusammen mit Protein
S, das aus derselben Art abgeleitet ist wie das
. Protein C.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Plasmaprobe inkubiert wird mit den Bestandteilen von (1)
bis (3) in Schritt (i), wonach die Umsetzung des endogenen Fibrinogens zu Fibrin in Schritt (ii) über die Gerinnungsbildung
gemessen wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reagens (I) besteht
aus
(a) den zur Aktivierung des Blutgerinnungssystems der Probe über den intrinsischen Weg erforderlichen Bestandteilen,
wie einem APTT-Reagens, einem Kontaktaktivator, Faktor IXa, Faktor XIa/ Faktor
XIIa und Kallikrein und/oder
(b) die zur Aktivierung des Blutgerinnungssytems über
den extrinsischen Weg erforderlichen Bestandteile, wie Gewebethromboplastin,
und wobei die Bestandteile gemäß (i)(l), (i)(3) und (i)(4) gleichzeitig mit oder gegebenenfalls, nachdem
Reagens (I) mit der Probe für eine Zeitdauer inkubiert
wurde, die ausreicht, um den intrinsischen und/oder extrinsischen Weg zu aktivieren, zugegeben werden.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reagenz (I) exogener
Faktor Xa oder exogener Faktor IXa ist, wobei die
Inkubatin gegebenenfalls in Gegenwart von exogenem Prothrombin durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reagenz (I) exogener
Faktor X im Überschuß zu endogenem Faktor X der Probe ist und in Kombination mit exogenem Faktor IXa/
gegebenenfalls zusammen mit Thrombin, verwendet wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 9 bis 11, wobei exogenes Substrat vorliegt und die Umsetzung gegebenenfalls
mit einem Fibrinpolymerisationshemmstoff gemessen wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das exogene Substrat
spezifisch für Faktor Xa ist und zusammen mit einem Fibrinpolymerisationshemmstoff
vorliegt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das exogene Substrat thrombinspezifisch ist und ein Fibrinpolymerisationshemmstoff
vorliegt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 9 bis 14, wobei ein Fibrinpolymerisationshemmstoff zusammen mit einem
exogenen Substrat während der Inkubation vorliegt und wobei die Umsetzung des exogenen Substrats gemessen
wird, wobei das exogene Substrat ein synthetisches Peptid ist, das vorzugsweise aus weniger als fünf Aminosäureresten
und einer Gruppe besteht, die spezifisch freigesetzt wird und nach der Wirkung des Enzyms analytisch
nachweisbar wird, z.B. nach Wirkung von Thrombin oder Faktor Xa, wobei die Gruppe in einer Amidbindung an den
Carboxyterminus des Peptids gebunden ist und ausgewählt
ist aus chromogenen, fluorogenen und chemoluminogenen Gruppen (=chromogenes Substrat).
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei mindestens eines der Materialien von (i) (1) bis (i) (4) in
lyophilisierter Form vorliegt, das in Verbindung mit dem Test rekonstruiert wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (iii) die in Schritt (ii) für die Plasmaprobe gemessene Umsetzungsgeschwindigkeit
ebenso verglichen wird mit der Umsetzungsbeschwindigkeit, die für eine Plasmaprobe, abgeleitet
von dem Menschen, erhalten wurde, wobei die Probe Schritt (i) und (ii) unter denselben Bedingungen unterworfen
wurde wie die erste Plasmaprobe, jedoch in Abwesenheit des (der) Bestandteils (Bestandteile) von
(i) (D .
18. Testkit zur Verwendung in dem Verfahren nach Anspruch 1, enthaltend die Bestandteile von (i)(1) bis (i)(4) in getrennten
Behältern oder als Gemische von mindestens zwei der Bestandteile, wobei die Bestandteile oder Gemische
gegebenenfalls lyophilisiert sind.
19. Testkit von Anspruch 18, enthaltend in einem Behälter ein APTT-Reagens, enthaltend Phospholipide und einen
Kontaktaktivator, und in einem zweiten Behälter APC vorzugsweise gereinigtes menschliches APC, das zusammen mit
einer Ca++-Quelle geeignet lyophilisiert wurde, wie mit
CaCl2·
20. Verwendung des Verfahrens von Anspruch 1 zur Diagnose von Blutgerinnungsstörungen beim Menschen, insbesondere
von Thromboembolie-Krankheiten oder zur Bestimmung des Risikos eines Menschen, daran zu erkranken, durch Messung
einer Substratumsetzungsgeschwindigkeit nach den Schritten (i) bis (iii), einer Plasmaprobe eines Men-
sehen, wobei eine gesteigerte Substratumsetzungsgeschwindigkeit
auf einen Befall mit der Störung hinweist oder auf das Risiko, daran zu erkranken, wobei die gesteigerte
Substratumsetzungsgeschwindigkeit nicht durch eine Protein S-Defizienz oder einen funktionsunfähigen
Faktor VIIIa verursacht wird.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| SE9103332A SE470274B (sv) | 1991-11-13 | 1991-11-13 | Användning av en in vitro-metod för diagnos av blodkoagulationssjukdomar |
| US81130391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
| PCT/SE1992/000310 WO1993010261A1 (en) | 1991-11-13 | 1992-05-13 | Method for the diagnosis of blood coagulation disorders |
Publications (1)
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