DE60317803T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cyclosporin zur oralen verabreichung - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cyclosporin zur oralen verabreichung Download PDF

Info

Publication number
DE60317803T2
DE60317803T2 DE60317803T DE60317803T DE60317803T2 DE 60317803 T2 DE60317803 T2 DE 60317803T2 DE 60317803 T DE60317803 T DE 60317803T DE 60317803 T DE60317803 T DE 60317803T DE 60317803 T2 DE60317803 T2 DE 60317803T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
weight
polyoxyethylene
castor oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60317803T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60317803D1 (de
Inventor
Satishchandra Punambhai Livingston PATEL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Application granted granted Critical
Publication of DE60317803D1 publication Critical patent/DE60317803D1/de
Publication of DE60317803T2 publication Critical patent/DE60317803T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und speziell ein Konzentrat einer Mikroemulsion für Cyclosporine.
  • Bei den Cyclosporinen handelt es sich um eine Klasse von cyclischen Undecapeptiden mit bedeutsamen pharmakologischen Wirkungen und speziell mit immunosuppressiven, entzündungshemmenden und/oder mit gegen Parasiten wirkenden Wirkungen. Das Erste der Cyclosporine ist das isolierte und allgemein bekannteste Cyclosporin, Cyclosporin A, von dem Formulierungen kommerziell unter den Warenzeichen SANDIMMUNETM und NEORALTM verfügbar sind.
  • Die Cyclosporine sind stark lipophile und hydrophobe Verbindungen, die in Wasser schwer löslich sind, die sich jedoch leicht in organischen Lösemitteln auflösen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Chloroform u. dgl. Die geringe Löslichkeit in Wasser führt zu einer extrem geringen Bioverfügbarkeit der Cyclosporine bei oraler Verabreichung. Dieses kann dazu führen, dass höhere Dosierungen erforderlich sind mit der daraus folgenden Möglichkeit unerwünschter Nebenwirkungen. Eine therapeutisch wirksame Konzentration des Medikaments in dem Körper bei oraler Verabreichung bereitzustellen, stellt daher eine besondere Herausforderung dar. Es sind umfangreiche Forschungsarbeiten ausgeführt worden, um Cyclosporin-Formulierungen zu finden, die für eine orale Verabreichung effektiv sind. Im Stand der Technik ist eine Reihe von Präparaten von Cyclosporinen vorgeschlagen worden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
  • Formulierungen von Cyclosporinen zur oralen Verabreichung bekannter Ausführung haben oftmals Kombinationen des Cyclosporins mit einem Tensid, einem Öl und einem Co-Tensid notwendig gemacht. Derartige Formulierungen sind zur Verdünnung mit Wasser vor dem Trinken vorgesehen gewesen. Dieses ist jedoch sehr lästig und die resultierende wässrige Zusammensetzung hat außerdem einen unangenehmen Geschmack.
  • Um die Probleme zu mildem, die man damit hat, die Zusammensetzung mit Wasser vor der oralen Verabreichung verdünnen zu müssen, sowie den unangenehmen Geschmack der resultierenden Lösung, sind flüssige Zusammensetzungen zu Weichkapselpräparaten formuliert worden. Beispielsweise ist die kommerziell unter dem Warenzeichen SANDIMMUNETM verfügbare Formulierung in einer Weichkapsel mit einem Gelatinemantel gekapselt. Die Formulierung enthält Ethanol, um das Cyclosporin zu solubilisieren. Allerdings kann das Ethanol den Gelatinemantel der Kapsel durchdringen und ist bei Raumtemperatur flüchtig. Dieses bedeutet, dass sich die Zusammensetzung der Inhaltsstoffe während der Lagerung verändern kann. Wenn zu viel Methanol verloren geht, kann das Cyclosporin aus der Zusammensetzung ausfällen mit den nachteiligen Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit. Dieses führt hinsichtlich der Dosierung zu Unsicherheiten.
  • Die US-P-4 388 307 offenbart Zusammensetzungen, die Cyclosporin zusammen mit mindestens einer der folgenden Komponenten aufweisen:
    • a) ein Umesterungsprodukt eines natürlichen oder gehärteten Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols;
    • b) ein gesättigtes Fettsäuretriglycerid und
    • c) ein Mono- oder Diglycerid.
  • Vorzugsweise wird das Ethanol als ein weiteres Solubilisierungsmittel verwendet, und die in den "Beispielen" offenbarten Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung enthalten alle Ethanol.
  • Die US-P-5 342 625 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die Cyclosporine in Mikroemulsion-Vorkonzentrat und Mikroemulsionsform aufweisen. Die Zusammensetzungen enthalten ein in einer Zusammensetzung eingebrachtes Cyclosporin, die eine hydrophile Phase aufweist, eine lipophile Phase und ein Tensid. Die hydrophile Phase weist 1,2-Propylenglykol oder R1-(O-(CH2))x-OR2 auf, worin R1 ein C1-5-Alkyl ist oder eine Tetrahydrofurfuryl-Gruppe, R2 ist ein C1-5-Alkyl oder eine Tetrahydrofurfuryl-Gruppe oder ist Wasserstoff und x beträgt 1 bis 6. Die lipophile Phase weist im typischen Fall ein Fettsäuretriglycerid auf. Die Zusammensetzungen können als ein Streckmittel einen C1-5-Alkanol enthalten, wie beispielsweise Ethanol. Allerdings sind in die in der US-P-5 342 625 einbezogenen Zusammensetzungen Komponenten offenbart worden, die für die pharmazeutische Verwendung von mehreren Aufsichtsbehörden weltweit verboten wurden, einschließlich die FDA, da sie zur oralen Verwendung nicht "als allgemein sicher anerkannt" (GRAS, "Generally Rocognised As Safe") angesehen werden.
  • Die US-P-5 759 997 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Cyclosporin aufweisen, ein Fettsäuretriglycerid und einen Glycerinfettsäure-Teilester oder Propylenglykol oder Sorbit als Vollester oder Teilester. Die Zusammensetzungen können außerdem ein Mittel zur Verringerung der Viskosität aufweisen, wie beispielsweise das Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols. Ethanol kann ebenfalls verwendet werden, wird jedoch weniger bevorzugt. Die Zusammensetzungen können auch ein Emulgiermittel aufweisen und bevorzugt ein Tensid mit einem Hydrophil-Lipophil-Wert (HLB) von mindestens 10.
  • Die US-P-6 057 289 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen mit Cyclosporin und einem Träger, aufweisend:
    • a) ein Cyclosporin solubilisierendes Mittel, weitgehend bestehend aus C6- bis C22-Fettsäuren und
    • b) einem wasserlöslichen, nichtionischen Tensid.
  • Das Tensid sollte ein Hydrophil-Lipophil-Wert (HLB) größer als 10 haben, wobei geeignete Tenside Polyoxyethylen-Produkte von gehärteten Pflanzenölen einschließen, polyethoxylierte Rizinusöle oder polyethoxyliertes gehärtetes Rizinusöl, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-Rizinusölderivate u. dgl. Die Zusammensetzungen dienen zum Erzeugen von Mikroemulsionen bei Kontakt mit einem wässrigen Medium.
  • Die US-P-5 858 401 offenbart Zusammensetzungen, die ein Cyclosporin aufweisen, ein Monoglycerin mittlerer Kettenlänge von C6- bis C12-Fettsäuren mit einem Gehalt an Monoglycerid von mindestens 50% und mindestens ein Tensid. Das Tensid können beispielsweise polyglykolisierte Glyceride oder ethoxylierte Glyceride mit einer Molmasse des PEG zwischen 400 und 2.000 sein und eine Kettenlänge der Fettsäure zwischen C6- bis C18. Die Zusammensetzungen dienen zum Erzeugen von Mikroemulsionen bei Kontakt mit einem wässrigen Medium.
  • Die US-Patentschrift 2002/0099067 offenbart die Verwendung von Polyglycerin-Fettsäureestern als Solubilisierungsmittel in der Formulierung von schwer löslichen Medikamenten und einschließlich Cyclosporin. Allerdings erfordert die offenbarte Cyclosporin-Formulierung die Verwendung von Ethanol, um das Cyclosporin wirksam zu solubilisieren.
  • Angesichts des Standes der Technik ist offensichtlich, dass es wünschenswert ist, weitere Formulierungen von Cyclosporinen bereitzustellen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind und speziell solche, die sich in Kapseln formulieren lassen, wie beispielsweise Weichgelatinekapseln, und bei denen es sich um Emulsionskonzentrate handelt (d. h. homogene Lösungen, die bei Exponierung an Wasser oder gastrointestinalen Flüssigkeiten eine Emulsion mit einer Partikelgröße kleiner als 5 Mikrometer bilden), sowie bevorzugt Mikroemulsionskonzentrate, bei denen die Verwendung flüchtiger Komponenten vermieden wird, wie beispielsweise Ethanol, und bei denen Verbindungen zum Einsatz gelangen, die als "im Allgemeinen als sicher anerkannt" (GRAS) gelten.
  • Es besteht weiterhin ein anhaltender Bedarf zur Schaffung von Cyclosporin-Formulierungen für die orale Verabreichung, die über hohe Konzentrationen an Cyclosporin verfügen können (wodurch die für eine vorbestimmte Dosismenge erforderliche Kapselgröße verringert wird), die eine hohe orale Bioverfügbarkeit zeigen und die bei Lagerung stabil sind (speziell gegenüber Ausscheidung des Cyclosporins stabil sind). Ebenfalls ist es wünschenswert, dass die Formulierungen so wenig Komponenten haben wie möglich, wodurch die Herstellung erleichtert wird.
  • Die vorliegende Erfindung zielt auf eine Schaffung von Cyclosporin-Zusammensetzungen, die mindestens in einem gewissen Maß diesen Anforderungen genügen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die für die orale Verabreichung in Form eine homogenen Lösung geeignet ist, die bei Exponierung an Wasser oder gastrointestinalen Flüssigkeiten eine Emulsion mit einer Partikelgröße kleiner als 5 Mikrometer bildet, wobei die Lösung aufweist:
    • a) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Cyclosporins,
    • b) ein Trägermedium, aufweisend einen Triglycerinmonoester einer Fettsäure mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon,
    • c) Polyethylenglykol,
    • d) ein nichtionisches Tensid mit einem Hydrophil-Lipophil-Wert (HLB) größer als 10 und
    • e) wahlweise ein Mittel zum Verringern der Viskosität, wobei die Zusammensetzung weitgehend frei ist von Ethanol.
  • Die vorliegende Erfindung beruht zum Teil auf die Entdeckung, dass das Trägermedium, wie es vorstehend in (b) festgelegt ist, ein besonders gutes Lösemittelmedium für Cyclosporine darstellt und es daher möglich ist, Streckmittel zu vermeiden, wie beispielsweise Ethanol, Propylenglykol o. dgl. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben dementsprechend keine derartigen Streckmittel und sind insbesondere weitgehend frei von Ethanol und bevorzugt frei von Ethanol.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise keine wesentlichen Mengen an Wasser, d. h. sie sind weitgehend wasserfrei.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen eine hervorragende Stabilität bei Lagerung und es können hohe Konzentrationen an Cyclosporinen in den Zusammensetzungen erzielt werden.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind homogene Mischungen, die über eine hervorragende Bioverfügbarkeit des Cyclosporins in vivo verfügen.
  • Das Cyclosporin ist vorzugsweise "Cyclosporin A". Das Cyclosporin macht bevorzugt 1% bis 25 Gew.% der Zusammensetzung aus und macht mehr bevorzugt 5% bis 20 Gew.% der Zusammensetzung aus und macht am Meisten bevorzugt 10% bis 20 Gew.% der Zusammensetzung aus. Das Cyclosporin liegt in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in pharmazeutisch wirksamen Mengen vor. Diese Mengen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Beispielsweise liegt die tägliche Dosis bevorzugt in Bereichen von etwa 3 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, wenn chronische Entzündungen behandelt werden oder eine immunsuppressive Wirkung ausgelöst werden soll.
  • Das Trägermedium weist ein Triglycerinmonoester einer Fettsäure mit 6 bis 30 Kohlenstoffen und bevorzugt 8 bis 18 Kohlenstoffen oder Mischungen davon auf. Bevorzugte Verbindungen für das Trägermedium sind die Triglycerinmonoester von Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Oleinsäure oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt ist Triglycerinmonooleat.
  • Das Trägermedium macht bevorzugt bis zu 15% bis 50 Gew.% der Zusammensetzung aus und macht bevorzugt 20% bis 40 Gew.% und am Meisten bevorzugt 25% bis 35 Gew.% der Zusammensetzung aus.
  • Das nichtionische Tensid macht bevorzugt 5% bis 40 Gew.% der Zusammensetzung aus und macht mehr bevorzugt 10% bis 30 Gew.% der Zusammensetzung aus und mach am Meisten bevorzugt 15% bis 25 Gew.% der Zusammensetzung aus.
  • Das Hydrophil-Lipophil-Wert (HLB) des nichtionischen Tensids ist größer als 10 und mehr bevorzugt größer als 12 und am Meisten bevorzugt größer als 14.
  • Das nichtionische Tensid muss zur Erzeugung einer stabilen Emulsion und bevorzugt einer feinen Emulsion (mit einer Partikelgröße kleiner als 1 Mikrometer) und mehr bevorzugt einer Mikroemulsion der Zusammensetzung in der Lage sein, wenn diese mit einer wässrigen Flüssigkeit in Kontakt gelangt, wie beispielsweise im gastrointestinalen Trakt.
  • Das nichtionische Tensid wird bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Polyoxyethylen-Produkten von gehärteten Pflanzenölen, polyethoxylierten Rizinusölen, polyethoxyliertem gehärteten Rizinusöl, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureestern und Polyoxyethylen-Rizinusölderivaten. Besonders bevorzugte Tenside sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Mischungen dieser Tenside können ebenfalls verwendet werden. TABELLE
    Warenzeichen Beschreibung
    TWEENTM20 Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat
    TWEENTM 40 Polyoxyethylen(20)-sorbitanpalmitat
    TWEENTM 60 Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat
    TWEENTM 80 Polyoxyethylen(20)-sorbitanrnonooleat
    NIKKOLTM HC030 PEG-30-gehärtetes Rizinusöl
    NIKKOLTM HC040 PEG-40-gehärtetes Rizinusöl
    NIKKOLTM HC050 PEG-50-gehärtetes Rizinusöl
    NIKKOLTM HC060 PEG-60-gehärtetes Rizinusöl
    CREMOPHOIRETM RH40 Polyoxyethylen 40-Rizinusöl
    CREMOPHOIRETM RH60 Polyoxyethylen 60-Rizinusöl
    CREMOPHOIRETM EL35 Polyoxyethylen 35-Rizinusöl
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten Polyethylenglykol (auch bekannt als Carbowax) als Streckmittel für das Cyclosporin. Das Polyethylenglykol hat vorzugsweise eine Molmasse von 200 bis 1.000 und mehr bevorzugt von 200 bis 600. Das Polyethylenglykol macht bevorzugt 5% bis 40 Gew.% und mehr bevorzugt 10% bis 35 Gew.% und am Meisten bevorzugt 20% bis 30 Gew.% der Zusammensetzung aus.
  • Das Polyethylenglykol kann den Zusammenhalt der Gelatinekapseln beeinträchtigen, kann die Kapselwände spröd machen und speziell im Fall von Hartgelatinekapseln. Allerdings lässt sich in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung dieses Problem dadurch verringern, dass gewährleistet wird, dass der Anteil des Trägermediums, Tensids und des Mittels zur Verringerung der Viskosität zusammengenommen größer ist als der Anteil von Polyethylenglykol in der Zusammensetzung (d. h. das Gewichtsverhältnis des Trägermediums, Tensids und des Mittel zur Verringerung der Viskosität zusammengenommen in Bezug auf Polyethylenglykol ist größer als 1,0).
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch ein Mittel zur Verringerung der Viskosität enthalten. Das Mittel zur Verringerung der Viskosität kann zugegeben werden, wenn die Formulierung ansonsten zu viskos ist, wobei jede beliebige Verbindung unter der Voraussetzung geeignet ist, dass sie durch orale Verabreichung nicht toxisch ist und die Viskosität der Zusammensetzung in geeigneter Weise herabsetzt. Geeignete Mittel sind Monoester von Glycerin und aliphatische Monocarbonsäuren mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Mittel zur Verringerung der Viskosität Glycerinmonocaprylat und Glycerinmonooleat. Sofern vorhanden, macht das Mittel zur Verringerung der Viskosität bevorzugt 5% bis 25 Gew.% und mehr bevorzugt 10% bis 20 Gew.% der Zusammensetzung aus.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ferner eine Antioxidans aufweisen. Sofern vorhanden, liegt diese Antioxidans bevorzugt in einer Menge von 0,01% bis 2 Gew.% der Zusammensetzung vor und mehr bevorzugt 0,5% bis 1 Gew.% der Zusammensetzung. Die Antioxidans kann jede beliebige geeignete Antioxidans sein, wie sie für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet gut bekannt ist. Besonders bevorzugte Antioxidantien sind Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und ⎕-Tocopherol.
  • Wahlweise können der Zusammensetzung andere Additive, Arzneimittelträger und Streckmittel zugegeben werden, die normalerweise auf dem pharmazeutischen Fachgebiet verwendet werden. Diese schließen Eindickungsmittel ein, Dispergiermittel, Geschmacksmittel, Süßungsmittel, Farbmittel, Stabilisierungsmittel (einschließlich Mittel zur Stabilisierung des pH-Werts) und Konservierungsmittel. Allerdings bestehen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt lediglich aus den in Anspruch 1 festgelegten Komponenten oder weisen mindestens 90% und mehr bevorzugt mindestens 95% umd mehr bevorzugt mindestens 98 Gew.% der in Anspruch 1 festgelegten Komponenten auf.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich als eine Lösung zum Trinken ansetzen oder in Form von Hartkapseln oder Weichkapseln. Besonders bevorzugt sind Weichkapselformulierungen. Ebenfalls bevorzugt sind Gelatinekapseln.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich mühelos mit Hilfe eines gleichförmigen und gründlichen Mischen des Trägermediums, des Cyclosporins und des Tensids bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur herstellen, wie beispielsweise bei einer Temperatur bis zu 40°C, bis eine klare Lösung erhalten wird, wonach die Zusammensetzung bis auf Raumtemperatur gekühlt wird. Sodann werden die anderen, vorgenannten Additive zu diesem gründlich zugemischt. Das Cyclosporin bleibt in Lösung und kristallisiert weder aus noch fällt es aus.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung dienen bevorzugt zur Verabreichung an Säugern und speziell Menschen. Bevorzugt werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kapselform, in flüssiger-oraler Form, als Lösung zum Trinken o. dgl. verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung in oralen Einheitsdosierungen ausgelegt. Besonders geeignete Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung sind Kapseln, z. B. Weichgelatinekapseln oder Hartgelatinekapseln, die eine bevorzugte orale Dosierungsform darstellen.
  • Orale Einheitsdosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung werden geeigneterweise 5 bis 400 mg und mehr bevorzugt 20 bis 200 mg, z. B. 25, 50, 100, 125, 150 oder 200 mg Cyclosporin aufweisen. Die Dosierung des Medikaments und die Zahl der Verabreichungen an einem Patienten werden in Abhängigkeit von mehreren Faktoren variieren, wie beispielsweise Alter des Patienten, die Schwere der Erkrankung des Patienten und die medizinische Geschichte des Patienten und wird eine Sache sein, die der behandelnde Arzt bestimmt.
  • Wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form einer Weich- oder Hartkapsel hergestellt wird, kann die Zusammensetzung in einem Gelatinemantel verkapselt sein, der irgendeinen beliebigen konventionellen Weichmacher enthält. Geeignete Weichmacher sind: Glycerin, Sorbit, Hexantriol, propylencarbonat, Hexanglykol, Sorbitane, Tetrahydrofurylalkoholether, Diethylenglykolmonoethylether, 1,3-Trimethyl-2-imidazolidon, Dimethylisosorbid und Mischungen von diesen. Der Weichmacher ist jedoch nicht auf die Vorgenannten beschränkt, und es kann jeder beliebige geeignete Weichmacher verwendet werden.
  • Die Verkapselung kann mit Hilfe von Standardmethoden erzielt werden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen eine hohe Löslichkeit von Cyclosporin, wodurch die Größe der Kapsel oder einer anderen Form der oralen Einheitsdosierung verringert werden. Ebenfalls werden bei ihnen lediglich Materialien eingesetzt, die für die orale Verwendung als "GRAS" gelten.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden "Beispiele" eingehender beschrieben, wobei als selbstverständlich gilt, dass diese der Veranschaulichung der Erfindung dienen und in keiner Weise den Geltungsbereich einschränken.
  • BEISPIELE
  • Die in den Beispielen verwendeten Inhaltsstoffe und Mengen sind in Tabelle 2 angegeben.
  • Cyclosporin A wurde in dem Trägermedium aufgelöst, die anderen Komponenten hinzugefügt und die Mischung für 10 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur gemischt, bis die Lösung homogen war.
  • Anschließend wurde die Lösung über Nacht bis zu 24 Stunden aufbewahrt, um sicher zu gehen, dass keine Kristallisation stattgefunden hat.
  • Zum Nachweis, dass eine Emulsion gebildet wurde, wurde ein Teil jeder Zusammensetzung zu 10 Teilen Wasser gegeben und leicht gerührt. Es wurde eine feine Emulsion mit einer Partikelgröße kleiner als 5 Mikrometer gebildet, wobei das Cyclosporin A weder ausfiel noch auskristallisierte.
  • Die Zusammensetzung ist zur Verkapselung zu einer Hart- oder Weichgelatinekapsel geeignet. TABELLE 2
    Inhalt Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3
    Gewicht/mg Gewicht/mg Gewicht/mg
    Cyclosporin A 100 25 100
    Triglycerinmonooleat (CAPROLTM 3GO) 200 100 200
    Polyethylenglykol 400 200 65 200
    Glycerinmonocaprylat (CAPMULTM MCM) 1209 30
    Glycerinmonooleat (CAPMULTM GMO) 120
    Polyoxyethylen 35-Rizinusöl (CREMOPHORETM EL) 150 150
    Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (TWEENTM 20) 75
    Alpha-Tocopherol 5 5 5
    Summe 775 mg 300 mg 775 mg
  • VERGLEICHSBEISPIEL
  • Die Zusammensetzung nach Beispiel 1 wurde mit dem analogen Beispiel (Vergleichsbeispiel 1) verglichen, das mit Beispiel 1 mit der Ausnahme identisch war, dass das Triglycerinmonooleat durch Hexaglycerindioleat ersetzt wurde. Diese Lösungen wurden bei Raumtemperatur für vier Wochen gehalten und hinsichtlich ihrer physikalischen Stabilität verglichen. TABELLE 3
    Inhalt Beispiel 1 Vergleichsbeispiel 1
    Gewicht/mg Gewicht/mg
    Cyclosporin A 100 100
    Triglycerinmonooleat (CAPROLTM 3GO) 200 –
    Hexaglycerindioleat (CAPROLTM 6G20) – 200
    Polyethylenglykol 400 200 200
    Polyoxyethylen 35-Rizinusöl (CREMOPHORERTM EL) 150 150
    Glycerinmonocaprylat (CAPMULTM MCM) 120 120
    Alpha-Tocopherol 5 5
    Summe 775 mg 775 mg
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. TABELLE 4
    Bedingungen Beispiel 1 Vergleichsbeispiel 1
    Beobachtung
    zu Beginn klare Lösung klare/trübe Lösung
    4 Wochen bei 25°C klare Lösung Trübe Suspension mit Kristallen

Claims (23)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur oralen Verabreichung in Form einer homogenen Lösung, die bei Exponierung an Wasser oder gastrointestinalen Flüssigkeiten eine Emulsion mit einer Partikelgröße kleiner als 5 Mikrometer bildet, wobei die Lösung aufweist: b) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Cyclosporins, c) ein Trägermedium, aufweisend einen Triglycerinmonoester einer Fettsäure mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon, d) Polyethylenglykol, e) ein nichtionisches Tensid mit einem Hydrophil-Lipophyl-Wert (HLB) größer als 10 und f) wahlweise ein Mittel zum Verringern der Viskosität, wobei die Zusammensetzung weitgehend frei ist von Ethanol.
  2. Pharmazeutisches Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Trägermedium einen Triglycerinmonoester von Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Oleinsäure oder eine Mischung davon aufweist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Trägermedium Triglycerinmonooleat aufweist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Cyclosporin 1% bis 25 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Cyclosporin 5% bis 20 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Trägermedium 20% bis 50 Gew.%. der Zusammensetzung ausmacht.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Trägermedium 25% bis 35 Gew.%. der Zusammensetzung ausmacht.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das nichtionische Tensid 5% bis 40 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das nichtionische Tensid 15% bis 25 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Polyethylenglykol 5% bis 40 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Polyethylenglykol eine relative Molekülmasse von 200 bis 1.000 hat.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das nichtionische Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyoxyethylen-Produkten von gehärteten Pflanzenölen, polyethoxylierten Rizinusölen, polyethoxyliertem gehärteten Rizinusöl, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern und Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das nichtionische Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat, Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat, PEG-30-gehärtetem Rizinusöl, PEG-40-gehärtetem Rizinusöl, PEG-50-gehärtetem Rizinusöl, PEG-60-gehärtetem Rizinusöl, Polyoxylen(40)-rizinusöl, Polyoxyethylen(60)-rizinusöl, Polyoxyethylen(35)-rizinusöl und Mischungen davon.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei ein Mittel zur Verringerung der Viskosität vorliegt und 5% bis 25 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei ein Mittel zum Verringern der Viskosität vorliegt und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Monoestern von Glyzerin und aliphatischen Monocarbonsäuren mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 8 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie Mischungen davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei ein Mittel zur Verringerung der Viskosität vorliegt und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glycerinmonocaprylat, Glycerinmonooleat und Mischungen davon.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, aufweisend eine Antioxidans.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Antioxidans in einer Menge von 0,01% bis 2 Gew.% der Gesamtzusammensetzung vorliegt.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, wobei die Antioxidans ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus BHA, BHT und ⎕-Tocopherol.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, formuliert als eine Lösung zum Trinken.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, formuliert als eine Hartkapsel oder Weichkapsel.
  23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei das Gewichtsverhältnis von Trägermedium, nichtionischem Tensid und Mittel zum Verringern der Viskosität zusammengenommen bezogen auf Polyethylenglykol größer ist als 1,0.
DE60317803T 2002-08-02 2003-07-31 Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cyclosporin zur oralen verabreichung Expired - Lifetime DE60317803T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0218004 2002-08-02
GB0218004A GB2391473B (en) 2002-08-02 2002-08-02 Pharmaceutical compositions
PCT/GB2003/003336 WO2004012771A1 (en) 2002-08-02 2003-07-31 Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin for oral administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60317803D1 DE60317803D1 (de) 2008-01-10
DE60317803T2 true DE60317803T2 (de) 2008-10-30

Family

ID=9941657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60317803T Expired - Lifetime DE60317803T2 (de) 2002-08-02 2003-07-31 Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cyclosporin zur oralen verabreichung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6916785B2 (de)
EP (1) EP1545620B1 (de)
JP (1) JP2005539003A (de)
KR (1) KR101068253B1 (de)
AU (1) AU2003246978A1 (de)
CA (1) CA2494762C (de)
DE (1) DE60317803T2 (de)
ES (1) ES2299732T3 (de)
GB (1) GB2391473B (de)
MX (1) MXPA05001350A (de)
WO (1) WO2004012771A1 (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
WO2005016312A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Nobex Corporation Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents
KR100678829B1 (ko) * 2004-12-06 2007-02-05 한미약품 주식회사 타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물
US8673351B2 (en) * 2005-03-21 2014-03-18 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Crystallization inhibitor and its use in gelatin capsules
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
JP4889262B2 (ja) * 2005-08-19 2012-03-07 理研ビタミン株式会社 脂溶性薬剤組成物
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US8277839B2 (en) * 2006-07-06 2012-10-02 Ares Trading S.A. Oral pharmaceutical composition of anilinopyrimidine, preparation and use thereof
EP2068865A4 (de) * 2006-12-28 2011-08-10 Limerick Biopharma Inc Verfahren und zusammensetzungen für therapiebehandlung
CN103120653B (zh) 2007-04-04 2015-09-30 希格默伊德药业有限公司 一种口服药物组合物
US8138994B2 (en) * 2007-05-25 2012-03-20 Samsung Sdi Co., Ltd. Plasma display and driving method thereof
TW200924785A (en) * 2007-07-31 2009-06-16 Limerick Biopharma Inc Phosphorylated pyrone analogs and methods
ES2530049T3 (es) 2009-05-18 2015-02-26 Sigmoid Pharma Limited Composición que comprende gotas de aceite
JP5405242B2 (ja) * 2009-09-07 2014-02-05 理研ビタミン株式会社 ソフトカプセル充填用液状組成物
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
WO2012159960A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition comprising fexofenadine
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
JP6716582B2 (ja) * 2014-11-07 2020-07-01 サブリミティ・セラピューティクス・リミテッドＳｕｂｌｉｍｉｔｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ シクロスポリンを含む組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE445174B (sv) * 1978-03-07 1986-06-09 Sandoz Ag Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US20020099067A1 (en) * 1993-07-08 2002-07-25 Ulrich Posanski Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
KR0167613B1 (ko) * 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
KR0183449B1 (ko) * 1996-06-19 1999-05-01 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제
CZ288739B6 (cs) * 1996-08-01 2001-08-15 Galena, A. S. Cyklosporin obsahující léčivé přípravky
JP2002504087A (ja) * 1997-07-31 2002-02-05 ガリーナ エイエス サイクロスポリン製剤
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
EP1170919A1 (de) * 2000-07-04 2002-01-09 TELEFONAKTIEBOLAGET LM ERICSSON (publ) Verfahren und System zur Verbesserung der Funktion eines Kommunikationssystems mit Schichtprotokollstapel

Also Published As

Publication number Publication date
GB2391473B (en) 2004-07-07
AU2003246978A1 (en) 2004-02-23
EP1545620B1 (de) 2007-11-28
GB0218004D0 (en) 2002-09-11
JP2005539003A (ja) 2005-12-22
US6916785B2 (en) 2005-07-12
US20040101552A1 (en) 2004-05-27
GB2391473A (en) 2004-02-11
WO2004012771A1 (en) 2004-02-12
DE60317803D1 (de) 2008-01-10
ES2299732T3 (es) 2008-06-01
KR101068253B1 (ko) 2011-09-28
MXPA05001350A (es) 2005-10-05
EP1545620A1 (de) 2005-06-29
CA2494762C (en) 2011-11-22
CA2494762A1 (en) 2004-02-12
KR20050083609A (ko) 2005-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60317803T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cyclosporin zur oralen verabreichung
DE60312193T2 (de) Pharmazeutische formulierung mit cyclosporin, propylenglycol-ester und nichtionischem tensid
DE69816335T2 (de) Cyclosporin-enthaltende mikroemulsion-vorkonzentratzusammensetzung
DE60018372T2 (de) Oralzusammensetzung als mikroemulsion von silybin
DE4219526C2 (de) Pharmazeutisches Mittel
DE69828496T2 (de) Hydrophile binäre systeme zur verabreichung von cyclosporin
DE69403057T2 (de) Zusammensetzung, die bei peroraler verabreichung eine mikroemulsion bildet
AT403435B (de) Cyclosporin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE69920668T2 (de) Cyclosporin oder macrolide enthaltende emulsionsvorkonzentrate
DE60019100T2 (de) Im wesentlichen ölfreie cyclosporin zusammensetzungen
DD142149A5 (de) Verfahren zur herstellung resorbierbarer galenischer kompositionen
DE4340781A1 (de) Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR101068256B1 (ko) 시클로스포린을 포함하는 경구용 약학적 조성물
EP0697881B2 (de) Neue pharmazeutische zubereitungen zur oralen verabreichung enthaltend cyclosporin
DE69822814T2 (de) Zusammensetzung enthaltend Cyclosporin in einem hydrophilen Träger
EP1140135B1 (de) Cyclosporin-lösung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition