COMPOSICION ES FARMACÉUTICAS QU E COMPRENDEN CICLOSPORI NA PARA ADMIN ISTRACIÓ N ORAL
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, en particular, a un concentrado de micro-emulsión para ciclosporinas. Las ciclosporinas son una clase de undecapéptidos cíclicos , con actividades farmacológicas importantes, en particular, actividades inmunosupresoras, anti-inflamatorias y/o anti-parasíticas. La primera de las ciclosporinas por aislarse y la ciclosporina más comúnmente conocida, es la Ciclosporina A, las formulaciones de la cual se encuentran comercialmente disponibles bajo las marcas comerciales SAND I M U N E (RTM) y N EORAL (RTM). Las ciclosporinas son compuestos muy lipofílicos e hidrofóbicos, q ue son escasamente solubles en ag ua, pero se d isuelven fácilmente en solventes orgánicos tales como metanol, etanol , cloroformo y lo similar. La baja solubilidad en agua da como resultado una biodisponibilidad extremadamente baja de las ciclosporinas cuando se administran oralmente. Esto puede conducir a que se requieran dosis mayores, con la consecuente posibilidad de indeseables efectos secundarios. Por consiguiente, el proporcionar una concentración terapéutica eficaz del fármaco en el cuerpo cuando se administra de manera oral representa un reto considerable. Se ha conducido una extensa investigación para encontrar formulaciones de ciclosporina q ue sean eficaces para administración oral. Existen varias preparaciones de ciclosporinas adecuadas para administración oral que se proponen por la técnica anterior. Las formulaciones de ciclosporinas de la técnica anterior para administración oral con frecuencia han involucrado combinaciones de la ciclosporina con un agente tensoactivo, un aceite y un co-agente tensoactivo. Tales formulaciones han intentado diluirse con agua antes de tomarse. Sin embargo, esto es más bien inconveniente y también la composición acuosa resultante tiene un sabor desagradable. Con objeto de aliviar los problemas de tener que diluir la composición con agua antes de la administración oral y del sabor desagradable de la solución resultante, las composiciones líquidas se han formulado en preparaciones de cápsulas suaves. Por ejemplo, la formulación comercialmente disponible bajo la marca comercial SAND IMMUNE (RTM) se encapsula en una cápsula suave con un caparazón de gelatina. La formulación contiene etanol con objeto de solubilizar la ciclosporina. Sin embargo, el etanol puede permear el caparazón de gelatina de la cápsula y ser volátil a temperatura ambiente. Esto significa que la composición del contenido puede variar durante el almacenamiento. Si se pierde demasiado etanol, la ciclosporina puede precipitarse de la composición, con efectos adversos sobre la biodisponibilidad. Esto da como resultado en incertidumbre acerca de la dosificación. La EU 4,388,307 expone composiciones que comprenden una ciclosporina junto con al menos uno de los siguientes componentes: a) un producto de trans-esterificación de un triglicérido de aceite vegetal, natural o hidrogenado y un poliol de polialq uileno; b) un trig licérido de ácido graso saturado; y c) un mono o di-glicérido. Se prefiere que el etanol pueda utilizarse como un agente de sol ubilización adicional y q ue todas las composiciones para administración oral expuestas en los Ejemplos contengan etanol. La EU 5,342,625 expone composiciones farmacéuticas q ue comprenden ciclosporinas en forma de pre-concentrado de micro-emulsión y micro-emulsión . Las composiciones contienen una ciclosporina dispuesta en una composición q ue comprende una fase hidrofílica, una fase lipofílica y un agente tensoactivo. La fase hidrofílica comprende 1 ,2-propileno glicol o R1-(0-(CH2))x-O R2 en donde R-, es un alquilo Ci_5 o un grupo tetrahidrofurfurilo , R2 es un g rupo alq uilo C1 -5 o un grupo tetrahidrofurfurilo o es hidrógeno, y X 'es desde 1 hasta 6. La fase lipofílica típicamente comprende un triglicérido de ácido graso. Las composiciones pueden contener un alcanol Ci.5, tal como etanol, un co-solvente. Sin embargo, las composiciones expuestas en la EU 5,342,625 incluyen componentes q ue se limitan a uso farmacéutico por varias agencias reguladoras a nivel mundial , incluyendo la FDA, debido a que no se consideran "Generalmente Reconocidas Como Seguras" (GRAS) para uso oral . La EU 5,759,997 expone composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclosporina, un triglicérido de ácido graso, y un éster parcial de ácido graso de gliceroi o éster completo o parcial de propileno glicol o sorbitol . Las composiciones también pueden comprender un reductor de viscosidad , tal como el producto de trans-esterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y un poliol de polialquileno. También puede utilizarse etanol , pero se prefiere menos . Las composiciones también pueden comprender un agente de emulsificación, preferentemente un tensuro q ue tiene un eq uilibrio hidrofílico-lipofílico (H LB) de al menos 1 0. La EU 6 ,057,289 expone composiciones farmacéuticas q ue comprenden ciclosporina y un vehículo q ue comprende (a) un agente solubilizador de ciclosporina que consiste esencialmente en ácidos grasos C6 a C y (b) un agente tensoactivo no iónico, soluble en agua.
El agente tensoactivo debe tener un eq uilibrio hidrofílico-lipofílico (H LB) mayor de 1 0 , y los agentes tensoactivos adecuados incluyen productos de polioxietileno de aceites vegetales hidrogenados, aceites de ricino polietoxilados o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, ésteres de polioxietileno-sorbitan-ácido graso, derivados de aceite de ricino de polioxietileno y lo similar. Las composiciones son para la formación de microemulsiones después de contacto con un medio acuoso. La EU 5 ,858,401 expone composiciones q ue comprenden una ciclosporina, un monoglicérido de cadena media de ácidos grasos C6 a C 2, teniendo un contenido de monoglicéridos de al menos 50% , y al menos un agente tensoactivo. El agente tensoactivo puede ser, por ejemplo, glicéridos poliglicolisados o glicéridos etoxilados que tienen un peso molecular de PEG entre 400 y 2000 y una longitud de cadena de ácido graso de entre C6 a C18. Las composiciones son para la formación de microemulsiones después de contacto con un medio acuoso. La ELI 2002/0099067 expone el uso de ésteres de ácido graso de poliglicerol como solubilizadores en la formulación de fármacos escasamente solubles, incluyendo ciclosporina. Sin embargo, la formulación de ciclosporina expuesta requería del uso de etanol con objeto de solubilizar de manera eficaz la ciclosporina. Habiendo considerado el estado de la materia, es obvio que es deseable proporcionar formulaciones adicionales de ciclosporinas adecuadas para administración oral y, en particular, unas que puedan formularse en cápsulas tales como cápsulas de gelatina suave y que sean concentrados de emulsión (es decir, soluciones homogéneas que tras exponerse al agua o fluidos gastrointestinales forman una emulsión que tiene un tamaño de partícula de menos de 5 micrones), y preferentemente concentrados de microemulsión, los cuales evitan el uso de componentes volátiles tales como etanol, y los cuales utilizan compuestos que son Generalmente Reconocidos Como Seguros (GRAS). También existe una continua necesidad de proporcionar formulaciones de ciclosporina para administración oral, las cuales puedan tener concentraciones elevadas de ciclosporina (reduciendo así el tamaño de cápsula requerido para una dosis dada), que exhiban una elevada biodisponibilidad oral y q ue sean estables (en particular, estables contra la precipitación de la ciclosporina) después de almacena rse. También es deseable que las formulación deban tener tan pocos componentes como sea posible, dando as í como resultado facilidad de elaboración. La presente invención intenta proporcionar composiciones de ciclosporina q ue, al menos en cierto grado, satisfacen estos req uisitos. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral en la forma de una solución homogénea que, al exponerse al agua o fluidos gastrointestinales , forma una emulsión que tiene un tamaño de partícula de menos de 5 micrones , comprend iendo la solución : (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una ciclosporina , (b) un med io de vehículo q ue comprende un monoéster de triglicerol de un ácido graso que tiene desde 6 hasta 30 átomos de carbono o mezclas de los mismos, (c) glicol de polietileno, (d) un agente tensoactivo no iónico q ue tiene un eq uilibrio hidrofílico lipofílico (HLB) mayor de 1 0 y (e) opcionalmente, un agente reductor de viscosidad , encontrándose la composición substancialmente libre de etanol . La presente invención se basa parcialmente en el descubrimiento de q ue el med io de vehículo, según se define en (b) arriba, representa un medio de solvente particularmente bueno para ciclosporinas y, por consig uiente, es posible evitar co-solventes tales como etanol , propileno glicol , o lo similar. Las composiciones de acuerdo a la presente invención , de acuerdo con lo anterior, preferentemente no tienen tales co-solventes y, en particular, preferentemente se encuentran substancialmente libres de etanol , preferentemente libres de etanol. Las composiciones de acuerdo a la presente invención preferentemente no contienen cantidades apreciables de agua, es decir, se encuentran substancialmente libres de ag ua. Las composiciones de acuerdo a la presente invención exhiben excelente estabilidad tras almacenarse y pueden lograrse concentraciones elevadas de ciclosporinas en las composiciones. Las composiciones de acuerdo a la presente invención son mezclas homogéneas que exhiben excelente biodisponibilidad de la ciclosporina in vivo. La ciclosporina es preferentemente Ciclosporina A. La ciclosporina preferentemente conforma desde 1 hasta 25% en peso de la composición, más preferentemente conforma desde 5 hasta 20% en peso de la composición, y más preferentemente conforma desde 1 0 hasta 20% en peso de la composición . La ciclosporina se presenta en la composición de la presente invención en cantidades farmacéuticamente eficaces. Estas cantidades son muy conocidas en la materia. Por ejemplo, cuando se tratan inflamaciones crónicas o se provoca un efecto in munosupresor, se prefiere que la dosis diaria varíe desde aproximadamente 3 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg. El medio de vehículo comprende un monoéster de triglicerol de un ácido graso que tiene desde 6 hasta 30 átomos de carbono, preferentemente desde 8 hasta 18 átomos de carbono o mezclas de los mismos. Los compuestos preferidos para el medio de vehículo son los monoésteres de ácido capricho, ácido caprílico, ácido láurico, ácido oleico o mezclas de los mismos. El monooleato de triglicerol se prefiere particularmente. El medio de vehículo preferentemente conforma desde 1 5 hasta 50% en peso de la composición, más preferentemente conforma desde 20 hasta 40% en peso, y más preferentemente desde 25 hasta 35% en peso de la composición. El agente tensoactivo no iónico preferentemente conforma desde 5 hasta 40% en peso de la composición, más preferentemente conforma desde 10 hasta 30% en peso de la composición, y más preferentemente conforma desde 1 5 hasta 25% en peso de la composición. El Equilibrio Hidrofílico Lipofílico (HLB) del agente tensoactivo no iónico es mayor de 10, más preferentemente mayor de 12 y más preferentemente mayor de 14. El agente tensoactivo no iónico debe ser capaz de formar una emulsión estable, preferentemente una emulsión fina (tamaño de partícula de menos de 1 micrón) y más preferentemente una microemulsión, de la composición cuando se conduce en contacto con fluido acuoso, tal como en el tracto G. l. El agente tensoactivo no iónico se selecciona preferentemente a partir del grupo que consiste en: productos de polioxietileno de aceites vegetales hidrogenados, aceites de ricino polietoxilados, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, ésteres de poiioxietileno-sorbitan-ácido graso y derivados de aceite de ricino de polioxietileno. Los agentes tensoactivos particularmente preferidos se establecen en la Tabla 1. También pueden utilizarse mezclas de estos agentes tensoactivos.
Tabla 1
Las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen glicol de polietileno (también conocido como carbocera) como un co-solvente para la ciclosporina. El glicol de polietileno preferentemente tiene un peso molecular de desde 200 hasta 1000, más preferentemente desde 200 hasta 600. El glicol de polietileno preferentemente conforma desde 5 hasta 40% en peso, más preferentemente desde 10 hasta 35% en peso y más preferentemente conforma desde 20 hasta 30% en peso de la composición. El glicol de polietileno puede afectar la integridad de las cápsulas de gelatina, volviendo las paredes del caparazón quebradizas, particularmente en el caso de cápsulas de gelatina dura. Sin embargo, en las composiciones de acuerdo a la presente invención, este problema puede mitigarse al asegurar que la proporción del medio de vehículo, agente tensoactivo y agente reductor de velocidad, tomados en conjunto, sea mayor que la proporción de glicol de polietileno en la composición (es decir, la proporción en peso del medio de vehículo, agente tensoactivo y agente reductor de velocidad, tomados en conjunto, respecto al glicol de polietileno sea mayor de 1 .0). Las composiciones de acuerdo a la presente invención también pueden contener un agente reductor de viscosidad. El agente reductor de viscosidad puede agregarse si la formulación es de otro modo demasiado viscosa y cualquier componente es adecuado siempre y cuando no sea tóxico para administración oral y disminuya adecuadamente la viscosidad de la composición. Los agentes adecuados son monoésteres de glicerol y ácidos monocarboxílicos alifáticos que tienen desde 6 hasta 30 átomos de carbono, preferentemente desde 8 hasta 1 8 átomos de carbono, o mezclas de los mismos. Los agentes reductores de viscosidad particularmente preferidos son monocaprilato de glicerol y monooleato de g licerol. El agente red uctor de viscosidad , cuando se presenta , preferentemente conforma desde 5 hasta 25% , más preferentemente 1 0 hasta 20% en peso de la composición . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender además un antioxidante. Este antioxidante , cuando se presenta, se presenta preferentemente en una cantidad de desde 0.01 % hasta 2% en peso de la composición , y más preferentemente desde 0.5 hasta 1 % en peso de la composición. El antioxidante puede ser cualq uier antioxidante adecuado, tal como los muy conocidos por aq uellos expertos en la materia. Los antioxidantes particu larmente preferidos son anisol de butil hidroxi (BHA), tolueno de butil hidroxi (BHT) y alfa-tocoferol . Otros aditivos, excipientes y diluyentes normalmente utilizados en la materia farmacéutica pueden agregarse opcionalmente a la composición . Estos incluyen agentes de engrosamiento, agentes dispersantes, agentes saborizantes, agentes end ulzantes, agentes colorantes , agentes estabilizadores (incluyendo estabilizadores de PH) y preservativos. Sin embargo, las composiciones de la presente invención preferentemente consisten solamente en los componentes definidos en la reivind icación 1 , o al menos comprenden al menos 90% , más preferentemente al menos 95% y más preferentemente al menos 98% en peso de los componentes definidos en la reivindicación 1 . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden formularse como una solución para beber, o como una cápsula dura o suave. Las formulaciones de cápsula suave se prefieren particularmente. También se prefieren las cápsulas de gelatina. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden prepararse convenientemente mediante la mezcla uniforme y concienzuda del medio de vehículo, la ciclosporina, y el agente tensoactivo en conjunto a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada, tal como una temperatura de hasta 40°C, hasta que se obtiene una solución clara y después se enfría la composición a temperatura ambiente. Los otros aditivos arriba indicados se mezclan entonces concienzudamente con lo mismo. La ciclosporina permanece en la solución y no se cristaliza ni se precipita. Las composiciones de acuerdo con la presente invención son preferentemente para administración a mamíferos y especialmente a humanos. Se prefiere que las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administren en cápsula, líquido-oral, solución para beber, o la forma similar. En una modalidad preferida, la composición se encuentra en una forma adaptada para administración oral en forma de dosis de unidad oral. Las cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina suaves o duras, que representan la forma de dosis oral preferida, son formas de dosis de unidad especialmente adecuadas para ad ministración oral . Las formas de dosis de unidad oral de acuerdo con la presente invención comprenderán adecuadamente desde 5 hasta 400 mg y más preferentemente desde 20 hasta 200 mg , por ejemplo, 25, 50, 1 00, 1 25, 1 50 o 200 mg de ciclosporina. La dosis del fármaco y el número de veces administrado al paciente variará dependiendo de varios factores tales como: la edad del paciente, la severidad de la condición del paciente, y la historia médica pasada y será una materia a determinarse por el médico que atiende. Cuando la composición de la presente invención se prepara en la forma de una cápsula suave o dura, la composición puede encapsularse en un caparazón de gelatina que contiene cualquier plastificante convencional. Los plastificantes adecuados son : glicerina, sorbitol, hexanotriol, carbonato de propileno, glicol de hexano, sorbitanos, éter alcohólico de tetrahidrofurilo, éter monoetílico de dietilenglicol , 1 , 3-trimetil-2-imidazolidona, dimetilisosorburo y mezclas de estos . Sin embargo, el plastificante no se limita solo a aquellos mencionados y puede utilizarse cualquier plastificante adecuado. La encapsulación puede lograrse mediante técnicas estándares q ue son muy conocidas en la materia. Las composiciones de acuerdo con la presente invención exhiben una elevada solubilidad de ciclosporina, reduciendo así el tamaño de la cápsula u otra forma de dosis de unidad oral. También emplean solamente materiales que son GRAS para uso oral.
La invención se describirá ahora además con relación a los siguientes Ejemplos, entendiéndose que se proponen ilustrar la invención y de ninguna manera limitar su alcance.
Ejemplos Los ejemplos utilizaron los ingredientes y en las cantidades indicadas en la Tabla 2. La ciclosporina A se disolvió en el medio de vehículo, se agregaron los otros componentes, y la mezcla se mixturó durante desde 10 hasta 30 minutos a temperatura ambiente hasta que la solución fue homogénea. La solución se almacenó entonces durante la noche hasta 24 horas para asegurarse de que no ocurriera cristalización alguna. Después, se verificó que se formara una emulsión, una parte de cada composición se agregó a 10 partes de agua y se agitó suavemente. Se formó una emulsión fina que tiene un tamaño de partícula de menos de 5 micrones y la Ciclosporina A no se precipitó ni se cristalizó. La composición es adecuada para encapsulación en una cápsula de gelatina dura o suave.
Ejemplo Comparativo La composición de acuerdo al Ejemplo 1 se comparó con el ejemplo análogo (Ejemplo Comparativo 1 ) q ue fue idéntico al Ejemplo 1 excepto q ue el monooleato de triglicerol se reemplazó con dioleato de hexaglicerol . Estas soluciones se mantuvieron a temperatura ambiente durante cuatro semanas y se compararon respecto a su estabilidad física.
Los resultados se muestran en la Tabla 4. Tabla 4