DE60301264T2 - Amorphe citalopram salze - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Salze, besonders auf Citalopramsalze, insbesondere aber nicht ausschließlich auf Citalopram-Hydrobromid.
- Citalopram ist ein bekannter antidepressiver Wirkstoff, dessen systematischer Name 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-I-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril ist. Es ist ein selektiver zentral wirkender Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin: S-Hydroxytryptamin, 5-HT). Es wird als Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz auf den Markt gebracht. Ein besonderes Enantiomer von Interesse ist S-Citalopram und Salze davon.
- Citalopram wurde zuerst in GB-A-1526331 beschrieben, und anschließend ist eine Anzahl von verschiedenen Verfahren zu seiner Herstellung beschrieben worden.
- Die Salze werden herkömmlicherweise aus der freien Base in kristalliner Form hergestellt. Eine Reinigung kann durch Umkristallisation durchgeführt werden, obwohl es allgemein bevorzugt ist, die Base vor der Umwandlung in das Salz zu reinigen.
- Im Allgemeinen ist die Herstellung von reinen Kristallen eines Citalopramsalzes, wie das Hydrobromid, sehr herausfordernd. Sie kann z.B. eine Dünnfilmdestillation der Base oder Mehrfachkristallisationsschritte von entweder der Base oder des Salzes umfassen.
- Wir haben nun festgestellt, dass es bestimmte Vorteile gibt, wenn das Salz nicht in kristalliner Form sondern in amorpher Form hergestellt wird. Dies ist neu und stellt einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Indem das Salz in amorpher Form bereitgestellt wird, werden die Probleme bei der Kristallisation des Salzes (mit ihrem unvermeidbaren Produktverlust) vermieden.
- Die amorphe Form des Salzes kann durch herkömmliche Techniken, wie Gefriertrocknung oder Verdampfung (bevorzugt Rotationsverdampfung), einer Lösung des Salzes durchgeführt werden. Wir bevorzugen jedoch das Sprühtrocknen einer Lösung zur Her stellung des amorphen Salzes. Dies ist ein bekanntes und sehr wirksames Verfahren, was vernachlässigbare Materialverluste beinhaltet.
- Um reines amorphes Salz (d.h. Salz, das nicht mehr als etwa 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, Verunreinigungen enthält) zu erhalten, muss die Salzlösung, aus welcher das amorphe Salz hergestellt wird, selbst rein sein. Reine Lösungen können durch bekannte Techniken hergestellt werden, wie durch Auflösen von gereinigtem Salz in einem geeigneten Lösemittel oder durch Auflösen von gereinigter Base in einem geeigneten Lösemittel und anschließendes Umwandeln in das Salz in Lösung. Die reine Base kann z.B. durch die bekannten Techniken, wie Dünnfilmdestillation (zum Herstellen eines Öls) oder durch Kristallisation der Base, hergestellt werden. Im Hinblick auf die Nachteile dieser Verfahren bevorzugen wir jedoch, rohe Citaloprambase in Lösung durch andere Techniken zu reinigen, die vollständiger in unseren entsprechenden Patentanmeldungen
GB 0204682.9 GB 0204680.3 - Die Erfindung umfasst weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein amorphes Citalopramsalz der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Diese Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form, wie Tabletten oder Kapseln, vorliegen, wie für den Fachmann klar ist. Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten amorphe S-Citalopramsalze, insbesondere das Hydrobromid.
- In einem Verfahren gemäß der Erfindung wird kristallines Citalopram-Hydrobromid in einem Lösemittel, wie Methanol oder Wasser, aufgelöst und dem Sprühtrocknen unter geeigneten Bedingungen zum Erhalt von amorphem Citalopram-Hydrobromid unterworfen.
- In einem anderen Verfahren wird das Citalopram-Hydrobromid in einem Lösemittel, wie Methanol oder Wasser, aufgelöst und auf einem Rotationsverdampfer vakuumverdampft oder unter geeigneten Bedingungen von Temperatur und Druck gefriergetrocknet zum Erhalt von amorphem Citalopram-Hydrobromid.
- In einem weiteren Verfahren wird reine Citaloprambase in einem geeigneten Lösemittel aufgelöst und eine molare Menge Bromwasserstoffsäure derart zugesetzt, dass das so gebildete Citalopram-Hydrobromid in Lösung bleibt. Diese Lösung kann z.B. dem Sprühtrocknen oder der Vakuumverdampfung zum Erhalt von amorphem Citalopram-Hydrobromid unterworfen werden.
- Amorphes Citalopram-Hydrobromid gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Pulver-Röntgenbeugung und mikroskopische Untersuchung charakterisiert werden. Die beigefügte
1 zeigt ein typisches XRD-Diffraktogramm, das durch das Fehlen von gut definierten Spitzen gekennzeichnet ist, die ein wesentliches Merkmal einer kristallinen Substanz sind. - Um die Erfindung vollständiger verständlich zu machen, werden die folgenden Beispiele lediglich als Erläuterung vorgelegt.
- Beispiel 1
- 20 g Citalopram-Hydrobromid wurden in 200 ml Methanol aufgelöst und auf einem Lab-Plant-Sprühtrockner SD 05 mit einer Einlasstemperatur von 110°C, einer Auslasstemperatur von 67°C und einer Zufuhrgeschwindigkeit von 5 ml/min zum Erhalt von amorphem Citalopram-Hydrobromid sprühgetrocknet.
- Beispiel 2
- 20 g Citalopram-Hydrobromid wurden in 200 ml Methanol aufgelöst und in einem Rotationsverdampfer unter einem Druck von 5 Torr bei 60°C eingedampft zum Erhalt eines stabilen Schaums, der sich in etwa 2 Stunden unter Erhalt von amorphem Citalopram-Hydrobromid verfestigte.
- Beispiel 3
- 20 g Citaloprambase wurden in 100 ml Methanol aufgelöst, und 10,5 g 48%ige wässrige Bromwasserstoffsäure wurde zum Erhalt einer klaren Lösung zugesetzt. Diese wurde auf einem Lab-Plant-Sprühtrockner SD 05 mit einer Einlasstemperatur von 110°C, einer Auslasstemperatur von 67°C und einer Zufuhrgeschwindigkeit von 5 ml/min zum Erhalt von amorphem Citalopram-Hydrobromid sprühgetrocknet.
- Beispiel 4
- 20 g Citaloprambase wurden in 100 ml Methanol aufgelöst, und 10,5 g 48%ige wässrige Bromwasserstoffsäure wurde zum Erhalt einer klaren Lösung zugesetzt. Diese Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer unter einem Druck von 5 Torr bei 60°C zum Erhalt eines stabilen Schaums eingedampft, der sich nach 2 Stunden unter Erhalt von amorphem Citalopram-Hydrobromid verfestigte.
Claims (8)
- Pharmazeutisch annehmbares Salz von Citalopram in amorpher Form.
- Pharmazeutisch annehmbares Salz von S-Citalopram in amorpher Form.
- Amorphes Citalopram-Hydrobromid oder -Hydrochlorid.
- Verfahren zum Herstellen eines Salzes, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 beansprucht, welches das Sprühtrocknen einer Lösung des Salzes umfasst, um das Salz in einen amorphen Feststoff umzuwandeln.
- Verfahren zum Herstellen eines Salzes wie in Anspruch 1, 2 oder 3 beansprucht, welches das Verdampfen einer Lösung des Salzes umfasst, um einen amorphen Feststoff zu bilden.
- Verfahren gemäß Anspruch 5, worin die Lösung einer Rotationsverdampfung oder Gefriertrocknung unterworfen wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 4, 5 oder 6, worin die Salzlösung hergestellt wird, indem Citaloprambase mit einer Säure umgesetzt wird, um eine Lösung des pharmazeutisch annehmbaren Salzes zu bilden.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein Salz, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 beansprucht, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfasst.
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