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Hintergrund der Erfindung
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Immunreaktionen
von Menschen (und anderen Wirbeltieren) umfassen komplexe und verwickelt regulierte
Abfolgen von Ereignissen, die Zellen mehrerer verschiedener Arten
einbeziehen. Eine Immunreaktion kann ausgelöst werden, wenn in einem menschlichen
Körper
ein Antigen mit einer Antigen-präsentierenden
Zelle (APC) in Berührung kommt.
Die APC kann das Antigen erfassen und einen Teil davon auf ihrer
Oberfläche
in einer Form, die von einem Helfer-T-Lymphozyten (Th) erkannt werden
kann, zeigen. Nachdem ein Th-Lymphozyt an das von der APC präsentierte
Antigen gebunden hat, kann der Th-Lymphozyt aktiviert werden. Ein
aktivierter Th-Lymphozyt fördert
die Aktivierung von Lymphozyten anderer Typen, wobei der (die) spezielle(n) Typ(en)
von der Identität
des Th-Lymphozyten und dem Zusammenhang, in dem das Antigen von
der APC präsentiert
wird, abhängig
ist. Verschiedene Typen von Th-Lymphozyten können zum Beispiel die Aktivierung
zytotoxischer T-Zellen oder die Proliferation oder Differenzierung
antigenspezifischer B-Zellen fördern.
Th-Lymphozyten können
andere Lymphozyten aktivieren, indem sie ein oder mehrere Polypeptidhormone,
die als Zytokine bezeichnet werden, sezernieren. Th-Lymphozyten
präsentieren
das Antigen CD4 auf ihrer Oberfläche.
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Funktionell
unterschiedliche Typen von Th-Zellen wurden in Menschen beschrieben.
Mindestens zwei Typen von Th-Zellen wurden auf Basis der Zytokine,
die sie produzieren, charakterisiert. Th-Zellen vom Typ 1 (das heißt Th1-Zellen)
können
Interleukin-2, (IL-2), Interferon-Gamma (IFN-g) und Tumor-Nekrosefaktor-Beta
(TNF-b) produzieren. Th-Zellen vom Typ 2 (das heißt Th2-Zellen)
können IL-4,
IL-5, IL-6 und IL-10 produzieren.
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Immunreaktionen,
die von der Th1-Zellaktivierung (das heißt eine „Typ 1-Immunantwort" oder „Th1-vermittelte
Antwort") aktiviert
werden, werden durch eine erhebliche Produktion von IFN-Gamma und
durch eine Förderung
zytotoxischer Lymphozytenaktivität
gekennzeichnet. Typ 1-Immunantworten können zum Beispiel durch die
Anwesenheit von Bakterien im menschlichen Körper induziert werden. Die
zytotoxischen Lymphozyten, die in einer Th1-vermittelten Antwort
aktiviert werden, sind imstande, Zellen, die das Th1-aktvierende
Antigen auf ihren Oberflächen
präsentieren,
zu erkennen und abzutöten.
Somit kann die Induktion einer Typ 1-Immunantwort zur Elimination
von Antigentragenden Zellen aus dem Körper führen. Eine exzessive oder anderweitig
unangemessene Induktion einer Typ 1-Immunantwort kann zu einem Schaden
an normalen (das heißt
nicht erkrankten) Geweben in einem Menschen führen.
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Immunreaktionen,
die von der Th2-Zellaktivierung (das heißt eine „Typ 2-Immunantwort" oder „Th2-vermittelte
Antwort") aktiviert
werden, werden durch eine erhebliche Produktion von IL-4 und durch eine
Förderung
der humoralen Immunität
(das heißt Produktion
von Immunglobulinen, insbesondere einschließlich IgE) gekennzeichnet.
Typ 2-Immunantworten
werden üblicherweise
als Reaktion auf chronische Infektionen (zum Beispiel parasitäre Infektionen)
induziert und neigen dazu, Typ 1-Immunantworten zu hemmen, zu verhindern
oder rückgängig zu machen.
Typ 2-Immunantworten werden normalerweise ein pathogenes Element
aus dem Körper
eliminieren und können
daher eine weitere Infektion durch einen infektiösen Wirkstoff unterdrücken. Jedoch
eliminieren Typ 2-Immunantworten im Allgemeinen nicht alle von einem
pathogenen Element infizierten oder erkrankten Zellen aus dem Körper. Somit
können
Zellen, die das Antigen, das die Typ 2-Immunantwort induzierte,
chronisch im Körper
persistieren. Dies geschieht besonders, wenn Antigen-tragende Zellen
(zum Beispiel virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen) eine unangemessene
Aktivierung einer Typ 2-Immunantwort induzieren, welche ein Persistieren
der Antigen-tragenden Zellen in einem menschlichen Körper induzieren
kann.
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Eine
Entzündung
ist eine normale, lokalisierte Immunantwort auf eine Infiltration
oder eine Verletzung durch einen infektiösen Wirkstoff (zum Beispiel ein
Bakterium) oder durch einen Tumor. In einem Prozess, welcher der
Art und Weise, in der Blutfluss die Zufuhr von Glucose und Sauerstoff
zu aktivem Muskelgewebe während
der Dauer einer Tätigkeit steigern
kann, analog ist, kann eine Entzündungsantwort
die Zufuhr von Elementen des Immunsystems zu einer lokalen Erkrankungsstelle
(zum Beispiel Infektion oder Tumor) steigern, um eine wirksame,
defensive Immunantwort aufzubauen. Eine wirksame Immunantwort kann
durch mindestens sechs Ereignisse gekennzeichnet sein:
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- i) Freisetzung von Antigenen aus erkrankten
oder pathologischen Zellen am Ort der Erkrankung und Sezernierung
von chemotaktischen Faktoren an der verletzten Stelle;
- ii) Infiltration der Stelle der Erkrankung durch Zellen des
Immunsystems;
- iii) polarisierte Typ 1- oder Typ 2-Aktivierung der Immunzellen
durch die an der Stelle freigesetzten Antigene;
- iv) Erweiterung der Entzündungsantwort
im Zeitablauf, mindestens für
eine begrenzte Dauer;
- v) Elimination der erkrankten oder pathologischen Zellen durch
Immunzellen und
- vi) Umwandlung der aktivierten Immunzellen in Gedächtniszellen,
die imstande sind, einen Langzeitschutz gegen das Antigen oder Antigen-tragende
Zellen bereitzustellen.
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Krebs
ist eine der führenden
Ursachen von Mortalität
und Morbidität
unter Menschen. Viele Krebsarten sind durch die Existenz von Tumoren,
bei denen es sich um Klumpen oder Massen von Krebszellen handelt,
manifestiert. Früher
wurde von Krebszellen im Allgemeinen angenommen, dass sie nicht immunogen
seien, weil sie von autologem (das heißt "selbst") Gewebe, das normalerweise keine Immunantwort
induziert, abstammen. Jedoch können
tumorreaktive Lymphozyten aus Patienten, die von vielen Arten von
Krebs befallen sind, isoliert werden (Lee et al., 1997, Blood 90:1611–1617).
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Ein
erheblicher Teil der Tumormasse besteht aus Lymphozyten. Diese Zellen,
die als Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL) bezeichnet werden,
produzieren typischerweise Zytokine (zum Beispiel IL-4), die für eine Typ
2-Immunantwort charakteristisch sind (Roussel et al., 1996, Clin.
Exp. Immunol. 105:344–352).
Es wurde postuliert, dass die Vorherrschaft von Typ 2-TIL eine Typ
2-Entzündung
in Tumoren, die tumorizide, zytotoxische Immunreaktionen hemmt,
fördert.
Es wurde weiter behauptet, dass eine Modulation des Typs der Immunantwort,
die von TIL an den Tag gelegt wird, gegen Krebs gerichtete, therapeutische
Wirkungen haben kann (Gorelik et al., 1994, Cancer Immunol. Immunother.
39:117–126; Pellegrini
et al., 1996, Cancer Immunol. Immunother. 42:1–8; Goedegebuure et al., 1997,
Cell Immunol. 175:150–156;
Fujimoto et al., 1997, J. Immunol. 158:5619–5626; Okamoto et al., 1997,
Int. J. Cancer 70:598–605;
Stein et al., 1998, Eur. J. Med. Res. 3:194–202; Li et al., 1998, J. Surg.
Oncol. 67:221–227).
Es wurde jedoch bisher trotz dieses neuen Verständnisses hinsichtlich der beiden
Typen von Immunantworten keine Therapierichtung identifiziert, wodurch
eine Typ 2-Immunantwort (das heißt eine, die dem Überleben
oder dem Wachstum des Tumors förderlich
ist) in eine Typ 1-Immunantwort (das heißt eine, bei der sich das Tumorwachstum
verlangsamt oder zum Stillstand kommt und bei der die Tumorregression
verstärkt
wird) umgewandelt oder davon überwunden
werden kann.
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Eine
regelrechte Organfunktion ist für
die Gesundheit insgesamt und für
die Verhinderung der Entwicklung von Krebs wichtig. Eine Theorie
in Bezug auf Organfunktion ist das 3.000 Jahre alte, Energiebalance
genannte Prinzip der Östlichen
Medizin. Jedes der zwölf
vom Gehirn kontrollierten Organe hat seine eigene Energie oder Bioenergie.
Der Begriff Bioenergie ist unvollständig als bioelektrische Ladung definiert,
ist aber mehr als eine bioelektrische Ladung, weil sie durch Temperaturänderungen
wie zum Beispiel Anwendung von Hitze oder Kühlung (zum Beispiel unter Verwendung
eines Wassereisbeutels) beeinflusst werden kann. Jedes Organ hat
seinen eigenen Meridian oder „elektrischen
Draht" und seine Bioenergie
kann qualitativ bewertet werden. Es gibt sechsundzwanzig verschiedene
Meridian-„Linien", einschließlich zweier
Zentrallinien, die den Körper
in zwei Körperhälften teilen,
und zwölf
Organlinien auf jeder der zwei Körperhälften. Die
zwölf Organmeridiane
sind Herz, Niere, Lunge, Pankreas, Leber, Perikard, Dünndarm,
Blase, Dickdarm, Magen, Gallenblase und Dreifach-Erwärmer. Entlang
dieser Meridian-Linien sind regulatorische Punkte verteilt. Diese Punkte
könnten
durch verschiedene Stimuli (zum Beispiel Massage, Hitze, Elektrizität) beeinflusst
werden, um zu wenig aktive Organe zu stimulieren und überaktive
Organe zu dämpfen.
Die Balance der Energie entlang der Meridian-Linien und der Punkte
ist für
die normale Funktion eines jeden Organs wichtig. Gesundheit entsteht
aus der simultan gut balancierten Energie unter allen Organen.
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Aktuelle
Krebstherapien (zum Beispiel Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie)
sind relativ unwirksam und haben sehr schwächende Nebenwirkungen, die
zu Rückfällen und
zum Tod führen.
In Anbetracht des überwältigenden
Tributs an mit Krebs verbundener menschlicher Mortalität und Morbidität bleibt
ein dringender Bedarf an therapeutischen Zusammensetzungen, Kits
und Verfahren, welche Tumorprogression in Menschen verlangsamen
oder umkehren können,
während
sie die Morbidität
vermindern und Schutz gegen Tumorrezidive bieten. Die vorliegende
Erfindung deckt diesen Bedarf zumindest teilweise, indem sie therapeutische Zusammensetzungen,
Kits und zweite medizinische Verwendungen bereitstellt, welche geeignet
sind, eine Vielfalt von menschlichen Krebsarten zuverlässig zu
behandeln, die auf die Behandlung bezogene Morbidität (relativ
zu therapeutischen Verfahren auf dem Stand der Technik) zu verringern
und Schutz gegen Tumorrezidive zu bieten.
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Kurze Zusammenfassung der
Erfindung
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Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, einen Kit,
und zweite medizinische Verwendungen wie im Anspruch definiert.
Sie sind zum Lindern eines Tumors in einem menschlichen Patienten
vorgesehen.
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Der
Antigen freisetzende Wirkstoff induziert die Freisetzung von einem
oder mehreren Tumorantigenen aus Zellen des Tumors und kann zum
Beispiel eines aus einem proteolytischen Enzym, einem Apoptose-induzierenden
Wirkstoff, einem elektrischen Strom, einer starken Säure und
einer starken Base sein. Das Leukozyten anziehende Element veranlasst
Leukozyten dazu, den Tumor zu infiltrieren. Die Wirkstoffe sollen
zusammen an den Tumor verabreicht werden, um eine Typ 1-Entzündungsantwort im
Tumor zu induzieren und den Tumor zu lindern (das heißt, ihn
zum Schrumpfen oder Verschwinden zu veranlassen). Ein zusätzlicher
Vorteil dieses therapeutischen Ansatzes ist, dass die Inzidenz eines erneuten
Auftretens des Tumors im Verhältnis
zu anderen Verfahren zur Tumorlinderung verringert werden kann.
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In
einer Ausführungsform
umfasst der Ansatz ferner ein Typ 1-Lymphozyten anziehendes Element
(zum Beispiel eines aus RANTES, IP-10 und Mig), um die Typ 1-Entzündungsantwort
zu stärken. Die
Typ 1-Entzündungsantwort
kann auch (oder statt dessen) durch autologe Leukozyten, die dem
Patienten zu verabreichen sind, aufrechterhalten werden. Diese Leukozyten
können
aus dem Patienten isoliert, ex vivo expandiert, zum Differenzieren
veranlasst und dem Patienten zurückgegeben
werden, vorzugsweise durch lokale Verabreichung an der Stelle des Tumors.
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Um
ein erneutes Auftreten des Tumors zu verringern, soll ein Gedächtniszellinduzierender Wirkstoff
(Interleukin-15 (IL-15), Interferon-Alpha (IFN-a) oder Interferon-Beta (IFN-b)) dem
Patienten wahlweise verabreicht werden, um die Produktion von Antitumor-Typ1-Immungedächtniszellen
zu steigern. Wenn er verwendet wird, ist der Gedächtniszell-induzierende Wirkstoff
vorzugsweise lokal an den Ort des Tumors zu verabreichen, nachdem
der größte Teil
(zum Beispiel 90 %) der Tumormasse verschwunden ist, aber bevor
der Tumor vollständig
abgetragen worden ist.
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Der
therapeutische Ansatz kann ferner das Ergänzen der Nahrung des Patienten
mit einem Nährstoff
wie zum Beispiel einem Vitamin (zum Beispiel eines oder mehrere
der Vitamine A, B, C, D und E) oder eines Mineralstoffes (zum Beispiel
eines oder mehrere von Selen, Zink, Calcium, Magnesium, Eisen und
Kupfer) umfassen. Zusätzlich
kann der therapeutische Ansatz ferner das Beurteilen des Organmeridian-Status
und das Verabreichen einer Organbalance-Meridiantherapie umfassen.
Sowohl die Beurteilung des Organmeridian-Status als auch die Verabreichung
einer Organbalance-Meridiantherapie können durch Verwenden eines
elektronischen Geräts
einschließlich
eines Mikrostrom-Stimulationsgeräts wie zum
Beispiel des ACCU-O-MATICTM Mikrostrom-Stimulators
(erhältlich
von Electro-Therapeutic Devices, Inc., Markham, Ontario, Canada)
bewerkstelligt werden.
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Die
Erfindung beinhaltet Zusammensetzungen, die beim Anwenden eines
hier beschriebenen, tumortherapeutischen Verfahrens nützlich sind.
Zum Beispiel kann eine solche Zusammensetzung IFN-g und einen zweiten
IR-1-Förderungs-Wirkstoff
umfassen. Die lokale Verabreichung der Zusammensetzung an einen
Tumor induziert eine Typ 1-Entzündungsantwort
im Tumor und der Tumor wird damit gelindert. Die Zusammensetzung
kann ferner einen oder mehreren von einem Leukozyten anziehenden Element,
einem Antigen freisetzenden Wirkstoff und einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
umfassen.
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Die
Erfindung beinhaltet auch einen Kit zum Lindem eines Tumors in einem
menschlichen Patienten. Der Kit kann einen oder mehrere der Wirkstoffe, die
in den hier beschriebenen Verfahren verwendet werden, Ausrüstung und
Geräte,
die in diesen Verfahren verwendet werden, und Anleitungsmaterial, das
eines oder mehrere der Verfahren beschreibt, umfassen.
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Kurze Beschreibung der verschiedenen
Ansichten der Zeichnungen
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1 ist
ein Bild, das die Organmeridianendpunkte für eine Seite des Körpers darstellt.
In der Figur bedeutet LU Lunge, LI bedeutet Dickdarm, P bedeutet
Pankreas, TW bedeutet Dreifach-Erwärmer, HT bedeutet Herz, SI
bedeutet Dünndarm,
SP bedeutet Perikard, LV bedeutet Leber, ST bedeutet Magen, GB bedeutet
Gallenblase, KI bedeutet Niere und BL bedeutet Blase.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft Zusammensetzungen, Kits und zweite medizinische
Verwendungen zur Linderung von Krebs in menschlichen Patienten.
Die Erfindung basiert auf dem Induzieren einer Typ 1-Entzündungsantwort
am Ort eines Tumors. Die Induktion (oder Verstärkung) einer Typ 1-Entzündungsantwort an
einem Ort eines Tumors (das heißt
innerhalb oder nahe der Ränder
eines Tumors) kann zur Folge haben, dass der Tumor schrumpft oder
verschwindet, kann die Invasionsbereitschaft oder Metastasierungsfähigkeit
des Tumors verringern und die Produktion von Immungedächtniszellen,
die Tu morgewebe spezifisch erkennen und ein Rezidiv (das heißt ein erneutes
Auftreten) des Tumors hemmen oder verhindern, steigern.
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Obwohl
die Erwünschtheit
des Eintauschens einer Typ 1-Immunantwort im Tumorgewebe an Stelle
der normalerweise vorwiegenden Typ 2-Antwort dabei ist, besser verstanden
zu werden, gibt es derzeit keine Behandlung, um eine Typ 1-Immunantwort in
Tumorgewebe zuverlässig
zu etablieren. Die vorliegende Erfindung überwindet die Unzulänglichkeiten
des derzeitigen Standes der Technik, indem sie therapeutische Zusammensetzungen
und Kits, die zuverlässig
dazu verwendet werden können, Th1-Zellen
in und um Tumorgewebe zu aktivieren, bereitstellt, mit dem Ergebnis,
dass eine für
den Tumor zytotoxische Entzündung
im Tumor induziert wird, was zu seinem Rückgang oder seiner Ausschaltung
führt.
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Verfahren
auf dem bisherigen Stand der Technik zum Induzieren von Tumorzelltod
beinhalten die Verabreichung von Wirkstoffen, die für Tumorzellen
zytotoxisch sind, die aber entweder im Hinblick auf Zellen, bei
denen es sich nicht um Tumorzellen handelt, eine geringere Zytotoxizität aufweisen
oder selektiv an Tumorzellen abgegeben werden. Obwohl diese Verfahren
zumindest für
limitierte Zeitspannen einen begrenzten Erfolg beim Beschränken der
Größe und der
Geschwindigkeit der Progression von Tumoren gezeigt haben, weisen
viele dieser Verfahren auch einen entscheidenden Nachteil, der ihre
Wirksamkeit einschränkt,
auf. Die Abgabe eines zytotoxischen Wirkstoffs (zum Beispiel Strahlung
oder eine zytotoxische, chemische Verbindung) an einen Tumor kann
nicht nur Tumorzellen, sondern auch jegliche Zellen, bei denen es
sich nicht um Tumorzellen handelt und die im Tumor vorhanden sind,
abtöten. Diese
Zytotoxizität
kann von der direkten Wirkung des Wirkstoffs auf die Zellen, bei
denen es sich nicht um Tumorzellen handelt, oder durch eine Wirkung auf „Umstehende", wobei der Wirkstoff
eine lokalisierte Zytotoxizität,
die nicht für
Tumorzellen spezifisch ist, induziert (zum Beispiel durch Freisetzung
eines Zytotoxins wie zum Beispiel Ricin aus einem Wirkstoff, der
dafür vorgesehen
ist, das Zytotoxin spezifisch an Tumorzellen abzugeben) oder durch andere
Mechanismen verursacht werden. Tumoren umfassen normalerweise eine
erhebliche Zahl von Leukozyten, die, wenn sie entsprechend aktiviert sind,
Tumorzelltod induzieren und zum Rückgang des Tumors führen können. Viele
gegen Tumoren gerichtete, zytotoxische Wirkstoffe töten diese
Lymphozyten zusätzlich
zu Tumorzellen ab. Obwohl viele gegen Tumoren gerichtete Wirkstoffe
auf dem bisherigen Stand der Technik erhebliche Zahlen von Tumorzellen
abtöten,
töten die
Wirkstoffe somit auch erhebliche Zahlen von Leukozyten im Tumor
ab. Eine Elimination oder Inaktivierung dieser Tumoren vermindert
die Fähigkeit
des Körpers,
seine zytotoxischen Immunressourcen zu führen, um den Tumor zu bekämpfen. Die
Nettowirkung einer Antitumortherapie, die viele dieser gegen Tumoren
gerichteten Wirkstoffe auf dem bisherigen Stand der Technik verwendet, ist
eine vorübergehende
Reduktion der Tumormasse ohne eine Verbesserung der Fähigkeit
des Körpers, die Überreste
des Tumors zu zerstören
oder ein erneutes Auftreten des Tumors zu verhindern. Als Ergebnis
kommt es nach Verfahren der Antitumortherapie auf dem bisherigen
Stand der Technik häufig
zum erneuten Auftreten des Tumors.
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Die
in dieser Patentschrift beschriebenen Zusammensetzungen und Kits
können
auf verschiedene Arten und Weisen von therapeutischen, gegen Tumoren
gerichteten Werkzeugen auf dem bisherigen Stand der Technik unterschieden
werden. Zum Beispiel steigern die hier beschriebenen Zusammensetzungen
und Kits eher die Aktivität
und Proliferation der gegen Tumoren gerichteten, zytotoxischen Immunzellen
des Körpers
innerhalb und in der unmittelbaren Nachbarschaft des Tumors, als
diese Zellen wie in Verfahren auf dem bisherigen Stand der Technik
abzutöten.
Darüber
hinaus können
die hier beschriebenen Zusammensetzungen und Kits durch Steigern
der Aktivität
und Proliferation der gegen Tumoren gerichteten Immunzellen ein
erneutes Auftreten des Tumors im Körper dieses Patienten hemmen oder
verhindern.
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Die
hier beschriebenen, gegen Tumoren gerichteten Therapeutika können kurz
dargestellt werden wie folgt. Enzyme und andere Verbindungen, die eine
Freisetzung von Antigenen aus Tumorzellen bewirken (und die vorzugsweise
auch Tumorzelltod induzieren), werden zur lokalen Abgabe an einen
Tumor bereitgestellt. Diese Verbindungen sind so ausgewählt, dass
sie in Hinsicht auf Lymphozyten nicht zytotoxisch sind (oder mindestens
in Hinsicht auf Lymphozyten weniger zytotoxisch als im Hinblick
auf Tumorzellen). TIL werden durch ein oder mehrere Chemokine, die
dem Tumorgewebe verabreicht werden, zum Ort des Tumors gelockt.
Dem Tumor lokal verabreichte Typ 1-Lymphokine polarisieren die TIL, damit
sie eine Typ 1-Entzündungsantwort
zeigen, was zur Zerstörung
von Tumorgewebe führt.
Eine anhaltende Verstärkung
der Typ 1-Entzündungsantwort kann
durch die Typ 1-polarisierenden Zytokine, die lokal an den Ort des
Tumors verabreicht werden, bewirkt werden. Die Nettowirkung der
Zusammensetzungen und Kits ist, dass die körpereigenen Immunabwehrkräfte für die Zerstörung des
Tumors mobilisiert werden. Ein kontinuierliches Überleben von Typ 1-polarisierten
Lymphozyten, umgewandelt in Gedächtniszellen,
im Körper
des Patienten kann ein erneutes Auftreten des Tumors an derselben
Stelle oder an einem anderen Ort im Körper verhindern. Diese Lymphozyten
können
auch zu verwandten Tumoren, die im Körper des Patienten existieren
können
(zum Beispiel durch Metastasierung von Zellen aus dem ursprünglichen
Tumor), gelangen und sie zerstören.
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Diese
Zusammensetzungen und Kits werden in den folgenden Abschnitten ausführlicher
beschrieben.
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Definitionen
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Wie
hier verwendet hat jeder der folgenden Begriffe die Bedeutung, die
in diesem Abschnitt mit ihm verbunden wird.
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Die
Artikel „ein" und „eine" werden hier verwendet,
um auf ein oder mehr als ein (das heißt auf mindestens ein) grammatikalisches
Objekt des Artikels zu verweisen. Als Beispiel bedeutet „ein Element" ein Element oder
mehr als ein Element.
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Ein „Tumor" verweist auf eine
feste oder halb feste Masse aus Gewebe, das Zellen, die ein für Krebs
charakteristisches, unkontrolliertes Wachstum aufweisen, umfasst.
Tumoren schließen
sowohl gutartige Tumoren (das heißt solche, die nicht in umliegende
Gewebe einzudringen oder an andere Stellen des Körpers zu metastasieren scheinen)
als auch bösartige
(das heißt
nicht gutartige) Tumoren ein.
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„Gemeinsame
Verabreichung" von
zwei oder mehreren Wirkstoffen bedeutet eine Verabreichung der Wirkstoffe
in einem ausreichend nahen Zeitabstand, dass die Zeitspannen einer
maßgeblichen
Aktivität
eines jeden der Wirkstoffe in vivo überlappen. Als Bei spiel beinhaltet
eine gemeinsame Verabreichung die Verabreichung eines ersten und
eines zweiten Wirkstoffs in einem ausreichend nahen Zeitabstand,
dass das Niveau der Aktivität
in vivo, das dem ersten Wirkstoff zuzuschreiben ist, höher als
die Hälfte
seines höchsten
Wertes nach der Verabreichung in einer Zeitspanne ist, in der das
Niveau der Aktivität
in vivo, das dem zweiten Wirkstoff zuzuschreiben ist, höher als
die Hälfte
seines höchsten Wertes
nach der Verabreichung ist. Gemeinsam verabreichte Wirkstoffe können in
Form einer einzigen Zusammensetzung, die jeden Wirkstoff umfasst,
in Form von individuellen Wirkstoffzubereitungen oder (das heißt, wenn
es mehr als zwei Wirkstoffe gibt) in Kombinationen solcher Formen
verabreicht werden.
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Beschreibung
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Die
Entstehung von Tumoren ist bei Tieren wie zum Beispiel Menschen
eine weitgehend durchgängige
Erscheinung. Jeden Tag finden Millionen von Zellteilungen in einem
Menschen statt und Mutationen und andere genetische Schädigungen
treten unvermeidlich bei mindestens einigen dieser Teilungen auf,
was zur Bildung von Zeilen, die unkontrolliertes Wachstum aufweisen
(das heißt
Krebszellen), führt.
Die Erkennung und Zerstörung
von Krebszellen gehören
zu den normalen Funktionen des menschlichen Immunsystems. Wenn sie
entsprechend aktiviert sind, sind Zellen der Typ 1-Immunantwort
(einschließlich
zum Beispiel zytotoxischer T-Zellen) imstande, Zeilen, die abnormale
Zelloberflächenmarker zeigen
(zum Beispiel Krebs- oder virusinfizierte Zellen), spezifisch zu
zerstören.
Jedoch wird ein Überleben
von Krebszellen manchmal durch eine Aktivierung von Zellen der Typ
2-Immunantwort, die normalerweise mit der Inaktivierung von parasitären oder chronisch
infektiösen
Wirkstoffen verbunden sind, die aber normalerweise nicht mit Tumortoxizität verbunden
sind, begünstigt.
Die Typ 2-Immunantwort kann manchmal von den Krebszellen selbst
induziert werden, wie zum Beispiel, wenn die Krebszellen Faktoren,
welche die Induktion der Typ 2-Immunantwort fördern, sezernieren.
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Zu
den Eigenschaften der Typ 2-Immunantwort gehört, dass Typ 1-Entzündungsantworten
gehemmt werden, wenn sie eintritt. Weil tumorizide Zytotoxizität mit der
Typ 1-Entzündungsantwort,
nicht aber nicht der Typ 2-Immunantwort verbunden ist, kann der Typ
2-Immunstatus das Überleben
von Tumorgewebe verlängern
und es ermöglichen,
dass dieses Gewebe den normalen Immunabwehrkräften des Patienten entgeht.
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Der
in dieser Patentschrift beschriebene, gegen Krebs gerichtete, therapeutische
Ansatz zielt darauf ab, die Typ 2-Immunantwort, die normalerweise
in Tumorgewebe auftritt, so zu ändern,
dass eine Typ 1-Entzündungsantwort
in den Vordergrund tritt (das heißt, eine Typ 1-Entzündung wird
ausgelöst oder
ihre Hemmung wird aufgehoben). Zellen, die mit der Typ 1-Entzündungsantwort
verbunden sind, erkennen Tumorzellen und töten sie ab, wodurch eine Tumorreduktion
(oder sogar Elimination) erreicht wird, ohne dass es zu den oft
entkräftenden
oder entstellenden Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung von
Antitumorwirkstoffen auf dem bisherigen Stand der Technik verbunden
sind, kommt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst der Therapieansatz drei Elemente, wie in den drei folgenden
Absätzen
dargelegt wird. Obwohl die Elemente mit „erstens", „zweitens" und „drittens" gekennzeichnet sind,
müssen
die Maßnahmen,
die diesen Elementen entsprechen, nicht in diesem sequentiellen
Ablauf ausgeführt
werden (obwohl in einer bevorzugten Ausführungsform die Maßnahmen,
die dem ersten Element entsprechen, vor {zum Beispiel mindestens
zwei Stunden vor} den Maßnahmen,
die dem zweiten und dem dritten Element entsprechen, ausgeführt werden).
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Erstens
sind ein oder mehrere Wirkstoffe (zum Beispiel die Tumormasse verringernde
Wirkstoffe wie zum Beispiel Proteasen oder Mischungen von Proteasen)
dem Tumorgewebe direkt zu verabreichen (zum Beispiel durch Injektion
an einer oder mehreren Stellen in den Tumor), um eine Freisetzung von
Tumorantigenen aus den Tumorzellen zu bewirken. Ohne durch irgendeine
bestimmte Theorie des Ablaufs gebunden zu sein, wird angenommen,
dass eine Freisetzung von Antigenen aus Tumorzellen es diesen Antigenen
(zum Beispiel Fragmenten von Oberflächenproteinen von Tumorzellen)
gestattet, mit Immunzellen auf Wegen, die nicht möglich sind, wenn
die Antigene Teile einer Tumorzelle bleiben, zu interagieren. Eine
Freisetzung von Tumorantigenen aus Tumorzellen fördert die Induktion von Immunantworten,
die für
die Tumorzellen spezifisch sind.
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Zweitens
werden durch lokale Verabreichung von einem oder mehreren TIL chemisch
anziehenden Elementen TIL an den Ort des Tumors rekrutiert. TIL,
die an den Ort des Tumors rekrutiert sind, können dazu aktiviert werden,
Chemokine, die mehr TIL anziehen, zu sezernieren, die TIL dazu zu
veranlassen, eine Typ 1-Entzündungsreaktion
zu zeigen oder beides.
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Drittens
werden Leukozyten, die am Ort des Tumors vorliegen (oder dorthin
rekrutiert sind), dazu veranlasst, eine Typ 1-Entzündungsantwort
zu zeigen, indem zwei oder mehr Typ 1-Entzündungsantwort-Förderungs-Wirkstoffe
(„IR1-Förderungs-Wirkstoffe") einschließlich Interferon-Gamma („IFN-g") mit anderen wie
zum Beispiel Interleukin-2 („IL-2") und Tumor-Nekrosefaktor-Beta
(„TNF-b") dem Tumorgewebe
lokal verabreicht werden. Die IR1-Förderungs-Wirkstoffe sind vorzugsweise
zusammen in einer einzigen Zusammensetzung zu verabreichen; sie
können
jedoch separat, aber in engem zeitlichen Abstand (zum Beispiel Sekunden
oder Minuten bis zu einigen Stunden voneinander getrennt) verabreicht
werden. Die IR1-Förderungs-Wirkstoffe sind
zur lokalen Verabreichung an den Tumor vorgesehen, zum Beispiel
durch Injektion in eine oder mehrere Stellen im Tumor, um den Tumor
herum oder beides. Vorzugsweise sind die IR1-Förderungs-Wirkstoffe
zur Injektion in zwei oder mehr Stellen im Tumor vorgesehen, wobei
die Stellen ungefähr
gleich weit voneinander entfernt in der Tumormasse liegen.
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In
Gegenwart von zwei oder mehr dieser Wirkstoffe zeigen TIL die Eigenschaften
einer Typ 1-Entzündungsantwort
wie zum Beispiel die Fähigkeit,
Tumorzellen und virusinfizierte Zellen abzutöten. Solche TIL können Tumorgewebe
zerstören,
was zur Schrumpfung oder sogar zum Verschwinden des Tumors aus dem
Körper
des Patienten und zur Linderung der tumorbedingten Symptome (zum
Beispiel Schmerz, Gewichtsverlust, Brechreiz, Erschöpfung und
Symptome, die mit dem Vorliegen eines Tumors an einer bestimmten
Körperstelle
verbunden sind) führt.
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Obwohl
die Tumorbehandlung nur diese drei Elemente beinhalten kann, schließen bevorzugte Ausführungsformen
eines oder mehrere von drei zusätzlichen
Elementen, die in den folgenden drei Absätzen als viertes, fünftes und
sechstes Element gekennzeichnet sind, ein.
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Viertens
kann die Leistungsfähigkeit
(das heißt
die anhaltende Wirksamkeit) einer Behandlung gesteigert werden,
indem die Typ 1-Entzündungsantwort,
die in und/oder um das Tumorgewebe herum induziert wurde, erweitert
wird. Dies kann in einer Ausführungsform
durch die gleichen oder verschiedene IR1-Förderungs-Wirkstoffe zur zusätzlichen (das
heißt
anhaltenden oder sich wiederholenden), lokalen Verabreichung an
das Tumorgewebe oder den Ort des Tumors erreicht werden. Alternativ
oder zusätzlich
können
autologe Lymphozyten am Ort des Tumors oder in dessen Nähe bereitgestellt
werden, um ein größeres Reservoir
von Lymphozyten, aus denen TIL generiert oder abgetrennt werden
können, zur
Verfügung
zu stellen. Die autologen Lymphozyten können dazu veranlasst worden
sein, ex vivo zu proliferieren, um die Zahl der Zellen, die zur
Verabreichung an den Ort des Tumors verfügbar sind, zu steigern. Die
zusatzlichen Lymphozyten können
auch dazu veranlasst worden sein, sich zu Th1-VLA6+ oder
Th1-CD49f+-Zellen zu differenzieren, indem man
sie ex vivo mit einem oder mehreren IR1-Förderungs-Wirkstoffen behandelte.
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Fünftens kann
die Generierung, Proliferation oder beides von Immungedächtniszellen
durch einen Gedächtniszellen
induzierenden Wirkstoff (zum Beispiel Interferon-Alpha {IFN-a},
Interferon-Beta {IFN-b} oder Interleukin-15 {IL-15}), der am Ort
des Tumors oder in dessen Nähe
zu injizieren ist, induziert werden. Immungedächtniszellen (zum Beispiel aktivierte
B- oder T-Lymphozyten) werden normalerweise in Gegenwart eines Antigens
gebildet und sind normalerweise in der Lage, sich schnell zu differenzieren,
um nach einem erneuten Einwirken des Antigens Typ 1- und Typ 2-Immunzellen
zu bilden. Jedoch kann während
einer Typ 2-Immunantwort die Bildung von Typ 1-Immungedächtniszellen
gehemmt werden und ihre Differenzierung oder Aktivierung als Reaktion
auf das Vorliegen des Antigens kann blockiert werden. Die Bildung
dieser Typ 1-Gedächtniszellen
wird vorzugsweise während
der Zeitspanne der Typ 1-Entzündungsantwort,
die durch die anderen Elemente der Zusammensetzung und des Kits, die
hier offenbart sind, bewirkt wurde, gesteigert, was zur Bildung
von Typ 1-Gedächtniszellen,
die schnell auf ein erneutes Auftreten des Tumors an derselben oder
einer anderen Stelle des Körpers
reagieren können,
führt.
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Sechstens
kann die Wirksamkeit der Zusammensetzung und des Kits, die gegen
Tumoren gerichtet und hier offenbart sind, gesteigert werden, indem
der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten verbessert wird,
und besonders, indem der Zustand des Immunsystems des Patienten
verbessert wird. Nahrungsergänzung
ist im Fachgebiet bekannt und bevorzugte Beispiele werden hier beschrieben.
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In
den folgenden Abschnitten werden besondere Aspekte dieser sechs
Elemente offenbart. Die gegen Tumoren gerichteten Zusammensetzungen und
Kits beinhalten mindestens ein Element zum Steigern der Freisetzung
von Tumorantigen, was die Infiltration des Tumors durch Lymphozyten
und die Induktion einer Typ 1-Entzündungsantwort herbeiführt. Natürlich können zwei
oder mehr dieser Elemente kombiniert werden, obwohl das Element
der Antigenfreisetzung vorzugsweise den anderen eine Zeitspanne
von mindestens mehreren Stunden vorausgehend (das heißt, um einen
Gradienten von Tumorantigen, der seinen Schwerpunkt am Ort des Tumors
hat, zu schaffen) zu verabreichen ist. Eines oder mehrere der oben
beschriebenen vierten, fünften
oder sechsten Elemente (und vorzugsweise alle drei) können in
die Zusammensetzung und den Kit aufgenommen werden. Das sechste
Element ist zur Verabreichung zu irgendeinem Zeitpunkt während des
Verfahrens, vorzugsweise durchgehend, vorgesehen. Die vierten und
fünften
Elemente folgen vorzugsweise dem Element der Antigenfreisetzung
nach einer Zeitspanne von mindestens mehreren Stunden.
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Steigern der Freisetzung von
Tumorantigen
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Die
Zusammensetzungen und Kits beinhalten Wirkstoffe zum Herbeiführen einer
Freisetzung von Antigenen aus Tumorzellen. Viele Wirkstoffe, die eine
Antigenfreisetzung herbeiführen,
sind auch mit einer erheblichen Zytotoxizität verbunden. Somit kann das
Element der Antigenfreisetzung auch eine Verringerung der Tumormasse
bewirken. So lange mehr (vorzugsweise erheblich mehr) Tumorzellen
als Lymphozyten abgetötet
werden, kann die Verringerung der Masse eine Antitumorbehandlung
durch Reduzieren der Tumorlast im Patienten verbessern oder beschleunigen.
Eine Verringerung der Tumormasse kann durch einen die Tumormasse
verringernden Wirkstoff erreicht werden, um den Untergang von mindestens
einem Teil der Tumorzellen und eine Freisetzung von Tumorantigenen
aus den abgetöteten
Tumorzellen zu bewirken. Der eine Antigenfreisetzung herbeiführende Wirkstoff
ist zur Verabreichung an das Tumorgewebe vorgesehen, lokal, systemisch
oder auf jegliche andere Art und Weise, in welcher der Wirkstoff
mit dem Tumorgewebe in Kontakt gebracht wird.
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Der
eine Antigenfreisetzung herbeiführende Wirkstoff
ist vorzugsweise ein solcher, der im Hinblick auf Leukozyten, besonders
im Hinblick auf TIL, relativ wenig oder keine Zytotoxizität zeigt.
Beispiele von geeigneten, eine Antigenfreisetzung herbeiführenden
Wirkstoffen beinhalten Zusammensetzungen, die einen oder mehrere
die Masse verringernden Wirkstoffe, die proteolytische Enzyme wie
zum Beispiel Trypsin, Chymotrypsin, Pepsin und Kollagenase einschließen, Apoptose-induzierende
Wirkstoffe wie zum Beispiel Alkylphospholipide (zum Beispiel Alkylphosphocholine
wie zum Beispiel Hexadecylphosphocholin oder Edelfosin), elektrischen
Strom (zum Beispiel über
in Tumorgewebe eingesetzte Elektroden abgegeben) und starke Säuren und
Basen (zum Beispiel konzentrierte Lösungen von Natrium und Kaliumhydroxid
und Chlorwasserstoffsäure)
umfassen. Der Wirkstoff soll lokal an das Tumorgewebe verabreicht
werden (zum Beispiel durch topische Verabreichung an das Tumorgewebe
oder durch Injektion in den Tumor und/oder um den Tumor herum), um
Schaden an Geweben, bei denen es sich nicht um Tumorgewebe handelt,
zu mindern.
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Verfahren
zur chirurgischen Zerreißung
eines Tumors oder zur strahlenbedingten Zersetzung eines Tumors
veranschaulichen das Herbeiführen der
Freisetzung von Antigenen aus Tumorzellen. Diese Verfahren werden
jedoch wegen ihrer relativen Unspezifität im Hinblick auf das Abtöten von
Tumorzellen und Lymphozyten nicht bevorzugt. Es kann natürlich möglich sein,
diese Beschränkung
zu überwinden,
indem man Lymphozyten aus einer extrakorporalen Quelle am Ort des
Tumors bereitstellt (zum Beispiel autologe Lymphozyten, die ex vivo
zum Proliferieren, zum Differenzieren oder zu beidem veranlasst worden
sind).
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Die
folgenden vier Absätze
beschreiben Beispiele von Ansätzen
zum Herbeiführen
einer Freisetzung von Antigenen aus einem im Körper eines Patienten befindlichen
Tumor.
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Es
wird eine wässrige
Zusammensetzung, die eine oder mehrere Proteasen (zum Beispiel eines oder
mehrere von Trypsin, Chymotrypsin, Pepsin und Kollagenase) umfasst,
hergestellt, wobei die Konzentration einer jeden Protease etwa 2.000
bis 10.000 Einheiten pro Kubikzentimeter des Tumorvolumens, auf
das abgezielt werden soll, beträgt.
Eine Teilmenge dieser Lösung,
die von etwa 1/50 bis 1/100 des Volumens des zu beeinflussenden
Tumors darstellt, wird in den Tumor injiziert. Zum Beispiel können etwa 100
Mikroliter einer Suspension verschiedener Proteasen, von denen jede
eine Konzentration von etwa 50.000 Einheiten pro Milliliter aufweist,
in einen Tumor, der ein Volumen von etwa 10 Millilitern hat, injiziert
werden. Die Lösung
soll vorzugsweise in verschiedene Stellen im selben Tumor injiziert
werden, um die Antigen-freisetzenden und/oder Tumormasse-verringernden
Wirkungen überall
in der Tumormasse zu verteilen. Bei Einsatz dieser Therapie kann erwartet
werden, dass etwa 10–20
% des Tumors verdaut werden (das heißt etwa 10–20 % der Tumorzellen werden
abgetötet
werden). Natürlich
können andere
Konzentrationen und Kombinationen von Enzymen eingesetzt werden.
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In
einer anderen Ausführungsform
wird die Antigenfreisetzung aus einem Tumor herbeigeführt, indem
man eine Lösung
von einem oder mehreren Alkylphosphocholinen in die Tumormasse injiziert, vorzugsweise
an räumlich
getrennten Stellen. Alkylphosphocholine sind Phospholipide, die
eine strukturelle Ähnlichkeit
mit den natürlicherweise
vorkommenden Phospholipiden der Zellmembran aufweisen. Alkylphosphocholine
wie zum Beispiel Hexadecylphosphocholin und Edelfosin (1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholin)
sind im Hinblick auf Lymphozyten relativ nichttoxisch, können aber
eine Zersetzung (das heißt
Apoptose) von Tumorzellen herbeiführen und somit eine Antigenfreisetzung
bewirken. Es kann eine Suspension, die etwa 50–250 Milligramm von jedem Alkylphosphocholin
pro Milliliter Tumorvolumen enthält,
hergestellt werden und eine Teilmenge mit einem Volumen von etwa
1/50 bis 1/100 des Tumorvolumens ist wahlweise zu injizieren. Zum
Beispiel können
200 Mikroliter einer Suspension, die 25 % (Gewicht/Volumen) Hexadecylphosphocholin
oder Edelfosin umfasst, in einen Tumor, der ein Volumen von etwa
10 Milliliter hat, injiziert werden. Es kann erwartet werden, dass
die in diesem Absatz beschriebene Therapie etwa 10–20 % des
Tumors zerstört
(das heißt,
dass sie die Apoptose von 10–20
% der Tumorzellen herbeiführt).
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In
einer anderen Ausführungsform
kann die Freisetzung von Antigenen aus Tumorzellen durch Anlegen
eines elektrischen Potenzials über
einen Teil des Tumors (das heißt
durch Leiten von elektrischem Strom durch einen Teil des Tumors)
herbeigeführt werden.
Eine elektrochemische Tumorzersetzung kann bewirkt werden, indem
man eine Elektrode, die eine Polarität hat (zum Beispiel eine Anode)
in einen Teil einer Tumormasse einsetzt, eine Elektrode, welche
die gegensinnige Polarität
hat (zum Beispiel eine Kathode) in einen anderen Teil der Tumormasse
einsetzt und ein elektrisches Potenzial über die Elektroden anlegt.
Natürlich
können
mehrere Elektroden jeder Art verwendet werden, solange es mindestens eine
Elektrode gibt, die eine Polarität,
die der einer anderen Elektrode entgegengesetzt ist, hat. Zum Beispiel
kann eine Anode mit einem Durchmesser von ungefähr 0,5 Millimetern in die Nähe des Zentrums
einer Tumormasse eingesetzt werden und mehrere Kathoden können etwa
3 Zentimeter voneinander entfernt in die Peripherie der Tumormasse eingesetzt
werden. Zwischen der Anode und den Kathoden wird ein Gleichspannungspotenzial
von ungefähr
5–10 Volt
angelegt und etwa 40–100
Milliampere Strom werden für
eine Dauer von etwa 1–2
Stunden abgegeben. Es wird geschätzt,
dass die während
dieser Zeit an den Tumor abgegebene Gesamtladung etwa 60–80 Coulomb
pro Kubikzentimeter Tumor beträgt.
Es kann erwartet werden, dass diese Therapie eine Zerstörung von
Tumorgewebe innerhalb von ungefähr
3 Zentimetern von jeder Elektrode aus herbeiführt.
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Eine
Zersetzung von Tumorgewebe und Freisetzung von Tumorantigenen kann
auch durch eine direkte Verabreichung einer Lösung konzentrierter Säure oder
Base an das Tumorgewebe bewirkt werden. Zum Beispiel kann eine 10-molare
Lösung von
Chlorwasserstoffsäure
oder eine 10-molare Lösung
von Natriumhydroxid in den Tumor hinein verabreicht werden. Eine
Teilmenge von jeder dieser Lösungen,
die im Volumen etwa 1/50 bis 1/100 des Tumorvolumens entspricht,
kann injiziert werden (zum Beispiel können 100 Mikroliter einer dieser
Lösungen in
einen Tumor, der ein Volumen von 10 Millilitern hat, injiziert werden).
Die Lösung
soll vorzugsweise in zwei oder mehr räumlich getrennte Stellen in
der Tumormasse injiziert werden, obwohl für kleine Tumoren eine einzelne
Injektion verwendet werden kann. Es kann erwartet werden, dass eine
Behandlung wie in diesem Absatz beschrieben den Tod von etwa 10–20 % der
Tumor zellen herbeiführt,
und die Konzentration oder Identität der Säure oder Base kann angeglichen
werden, um dieses Niveau des Abtötens von
Tumorzellen zu bewirken.
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Herbeiführen von Tumorinfiltration
durch Lymphozyten
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Der
gegen Tumoren gerichtete, therapeutische Ansatz beinhaltet Elemente,
die für
einen Schritt, wobei Leukozyten zum Ort des Tumors oder in den Tumor
selbst angezogen werden, geeignet sind. Eine Rekrutierung von Leukozyten
an eine bestimme Stelle kann auch bewirkt werden, indem Leukozyten,
die sich bereits an der Stelle befinden, zum Proliferieren veranlasst
werden. Es ist im Fachgebiet bekannt, dass Leukozyten bestimmter
Arten durch das Vorliegen von einem oder mehreren bestimmten Chemokinen
an einer Stelle zu dieser Stelle in einem Körper (oder in vitro) angezogen
werden können.
Natürlich
können
die einzelnen Arten von Leukozyten mit den jeweiligen Chemokinen
variieren. Zum Beispiel können
Monozyten durch das Vorliegen von MCP-1, MCP-2, MCP-3 oder MCP-4
zu einer Stelle angezogen werden. T-Zellen werden durch RANTES,
IP-10 oder Mig angezogen. Eosinophile können durch das Vorliegen von
Eotaxin zu einer Körperstelle
angezogen werden. Weiterhin kann die Rekrutierung von Typ 1-Entzündungszellen
durch das Induzieren von Proliferation oder von Aktivierung der
Zellen an der Stelle gesteigert werden. Zum Beispiel ist bekannt,
dass IL-2 die Proliferation von Lymphozyten, die das Antigen CD4
präsentieren
(einschließlich Th1-Lymphozyten), induziert
und die Aktivierung von Lymphozyten, die das Antigen CD8 präsentieren (zum
Beispiel zytotoxische T-Lymphozyten), induziert.
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Die
Infiltration von Leukozyten in einen Tumor wird vorzugsweise nach
einer Dauer von einigen (zum Beispiel 6–8) Stunden nach dem Herbeiführen der
Freisetzung von Tumorantigenen induziert. Das Abwarten dieser Zeitspanne
vor dem Induzieren der Leukozyteninfiltration ermöglicht es,
Bedingungen, die eingesetzt werden, um Tumorzellen zu zerstören oder
die Antigenfreisetzung daraus herbeizuführen, abzubauen. Diese Zeitspanne
bietet auch Zeit zum Entwickeln eines Gradienten von Tumorantigen,
der den Tumor an der Stelle seiner höchsten Konzentration hat. Die
Bildung eines solchen Gradienten kann die Fähigkeit von Lymphozyten und
Makrophagen, sich spezifisch innerhalb des Tumors einzufinden, verbessern.
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Eine
Ausführungsform,
durch die eine Infiltration von Lymphozyten in einen Tumor induziert wird,
ist wie folgt. Eine Suspension, die IFN-g und TNF-a umfasst, wird
so hergestellt, dass sie etwa 20–100 Einheiten IFN-g pro Milliliter
Tumorvolumen und etwa 100–500
Einheiten TNF-a pro Milliliter Tumorvolumen umfasst. Die Suspension
umfasst ferner IP-10 und Mig, beide mit einer Konzentration von
ungefähr
1–100
Nanogramm pro Milliliter Tumorvolumen. Eine Teilmenge dieser Suspension
ist in den Tumor hinein zu verabreichen, wobei das Volumen der Teilmenge
ungefähr
1/50 bis 1/100 des Tumorvolumens beträgt. Die Teilmenge ist vorzugsweise durch
Injektion in eine oder mehrere Stellen innerhalb des Tumors zu verabreichen,
wobei mehrere Stellen vorzugsweise ungefähr gleich weit voneinander
entfernt sind. Eine Injektion dieser Suspension aktiviert Monozyten
so, dass sie chemische Lockstoffe aus Monozyten produzieren, und
zieht auch TIL in Richtung des Tumors an. Unter manchen Umständen können IP-10,
Mig oder beide aus der Suspension weggelassen werden, weil diese
chemischen Lockstoffe für
TIL normalerweise von aktivierten Monozyten (die von IFN-g und TNF-a
an den Ort des Tumors angezogen werden) hergestellt werden. Die
Suspension ist dem Tumor wahlweise wiederholt zu verabreichen oder
in einer Retard-Formulierung zu verabreichen; wiederholte oder nachhaltige
Verabreichung wird jedoch infolge der sich selbst aufrechterhaltenden
Art der Typ 1-Entzündungsantwort,
die durch Anlocken von Monozyten an den Ort des Tumors (das heißt die Monozyten
ziehen mehr Monozyten und TIL an) induziert wird, oft unnötig sein.
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In
einer anderen Ausführungsform
werden Granulozyten (zum Beispiel neutrophile und basophile) zum
Ort des Tumors angelockt, indem ein oder mehrere Granulozyten anziehende
Elemente in die Suspension von Chemokinen, die dem Tumor zu verabreichen
ist, aufgenommen werden. Beispiele solcher Wirkstoffe schließen IL-8,
die granulare Komponente P-2 (GCP-2), die Wachstums-bezogenen Onkogene
1, 2 und 3 (GRO, engl.: "growth-related
oncogens"), das
Neutrophile aktivierende Protein 2 (NAP-2) und andere, die im Fachgebiet
bekannt sind, ein. Der Wunsch, Granulozyten an einen Tumor anzuziehen,
kann von der Art des Tumors, der behandelt wird, abhängen. Zum
Beispiel bilden einige Tumoren (zum Beispiel bestimmte Hirntumoren
wie zum Beispiel Gliome) keine soliden Tumormassen, sondern haben
stattdessen eine gallertartige Konsistenz.
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In
gallertartigen Tumoren können
Granulozyten den Anlass für
oder die Dauer von einer Typ 1-Entzündungsantwort oder beides im
Tumorgewebe verstärken,
was mutmaßlich
einem zytotoxischen Faktor, der von Granulozyten präsentiert
wird, zuzuschreiben ist. Somit kann es vorgezogen werden, ein Granulozyten
anziehendes Chemokin in eine Zusammensetzung, einen Kit oder eine
zweite medizinische Verwendung zum Behandeln eines semisoliden Tumors
aufzunehmen.
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Zusätzlich wird
gewürdigt,
dass bestimmte Chemokine an bestimmte Gewebe zweckdienlicher als
an andere herangebracht werden können.
Zum Beispiel ist das als Neurotactin (manchmal auch als Fraktalkin
oder Typ 1-Membranprotein bezeichnet) bezeichnete Chemokin wahlweise
an Hirngewebe (das heißt
zu Behandlung von Hirntumoren) zu verabreichen.
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Die
Wirksamkeit zahlreicher einzelner Chemokine beim Induzieren der
Infiltration von Lymphozyten in Gewebe verschiedener Arten ist bekannt, obwohl
nicht alle dieser Eigenschaften in dieser Patentschrift wiederholt
werden.
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Das
Einleiten der Typ 1-Entzündungsantwort kann
alternativ durch Injizieren eines anderen, eine Entzündung herbeiführenden
Wirkstoffs in die Tumormasse erreicht oder erweitert werden. Zum
Beispiel können
modifizierte Bakterien (zum Beispiel Bacillus Calmest-Guerin), Lipopolysaccharide,
oder leichte, Tumormasse verringernde oder Tumorantigen freisetzende
Wirkstoffe verwendet werden, um eine Entzündung, die Monozyten an die
Stelle anlocken wird, herbeizuführen.
Einmal zu der Stelle gelockt können
die Monozyten Th1-anziehende Lymphokine sezernieren. Weil es zu
bevorzugen ist, eine schnelle und wirksame Induktion einer Typ 1-Entzündungsantwort
zu erreichen, ist die Verabreichung von IP-10, Mig oder (vorzugsweise)
von beiden die bevorzugte Methode des Herbeiführens einer Entzündung.
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Induzieren einer Typ 1-Entzündungsantwort
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Die
in dieser Patentschrift beschriebenen, gegen Tumoren gerichteten,
therapeutischen Zusammensetzungen und Kits beinhalten auch ein Element,
durch welches die Lym phozyten, die in einem Tumor oder am Ort des
Tumors vorhanden sind, dazu veranlasst werden, einen Phänotyp und
funktionelle Eigenschaften, die für eine Typ 1-Entzündungsantwort
charakteristisch sind, aufzuweisen. Elemente, die Th1-Zeilen und
T-zytotoxischel (Tc-1)-Zellen, die Zelloberflächenrezeptoren, die spezifisch
an Tumorantigene binden, haben, aktivieren, sind erwünscht und
tragen zur Toxizität
für Tumorzellen
bei. In einigen Ausführungsformen
der Erfindung können
Granulozyten auch so aktiviert werden, dass sie zur Typ 1-Immunantwort
beitragen und an der Toxizität
für Tumorzellen
mitwirken.
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Eine
Förderung
einer Typ 1-Immunantwort innerhalb oder in der Nähe eines Tumors kann durch lokal
verabreichte Lymphokine, die normalerweise von Lymphozyten, die
mit einer Typ 1-Immunantwort verbunden sind, produziert werden,
erreicht werden. Zum Beispiel kann eine Suspension von IL-2, IFN-g und
TNF-b diese Wirkung erzielen. Diese Suspension kann auch TNF-a und
IL-12 umfassen. Jede Kombination dieser fünf Lymphokine kann verwendet
werden. Es wird jedoch die Kombination von IL-2, IFN-g und TNF-b
bevorzugt, weil entdeckt wurde, dass diese Kombination eine bessere
Synergie aufweist und die Verwendung niedrigerer Dosen von jedem
der drei Wirkstoffe zulässt.
Zum Beispiel umfasst eine verwendbare Suspension 10–100 Einheiten
IL-2 pro Milliliter Tumorvolumen, 100–1000 Einheiten IFN-g pro Milliliter
Tumorvolumen und 50–500
Einheiten TNF-b pro Milliliter Tumorvolumen. Eine Teilmenge dieser
Suspension mit einem Volumen von 1/50 bis 1/100 des Volumens des
Tumors, der zu behandeln ist, ist zur Verabreichung in den Tumor
hinein vorgesehen, an einer oder mehr Stellen in der Tumornasse.
Die Lymphokin-Suspension soll alle 48–72 Stunden verabreicht werden,
bis die Tumormasse sehr klein (zum Beispiel weniger als 5 % ihrer
ursprünglichen
Größe) oder
nicht mehr nachweisbar (das heißt unter
Einsatz digitaler Bildgebungsverfahren wie zum Beispiel Computertomographie)
wird. Alternativ kann die Lymphokin-Zusammensetzung in Retardform vorliegen,
so dass weniger Wiederholungen einer Verabreichung erforderlich
sind. Zum Beispiel können
sich langsam auflösende
Stäbchen,
die eine biologisch abbaubare Matrix (zum Beispiel PLGA) mit den
darin abgeteilten Lymphokinen umfassen, verwendet werden, um eine
Abgabe über
eine Zeitspanne von Tagen oder Wochen zu bewirken.
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Anhaltende Förderung einer Typ 1-Entzündungsantwort
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Die
Wirksamkeit der in dieser Patentschrift beschriebenen, gegen Tumoren
gerichteten, therapeutischen Zusammensetzungen und Kits kann durch
ein oder mehrere Chemokine, die viele Male lokal verabreicht werden
(nachhaltig oder kontinuierlich), gefolgt von einer lokalen Verabreichung
von Zytokinen, die normalerweise mit einer Typ 1-Immunantwort verbunden sind, verbessert
werden. Die Wirksamkeit kann auch durch eine einmalige oder vielfache
Bereitstellung von Leukozyten, die in vitro expandiert oder differenziert
wurden, verbessert werden.
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Zum
Beispiel werden Mig und IP-10, zwei Chemokine, die sowohl Th1- als
auch Tc1-Lymphozyten
anziehen, in einer Suspension, die jeweils 10–500 Nanogramm pro Milliliter
umfasst, zubereitet. Diese Suspension ist zur Injektion in den Tumor
weniger als etwa eine Stunde vor der Verabreichung von autologen
Leukozyten, die in vitro expandiert oder differenziert wurden, geeignet.
Das Bereitstellen dieser Chemokine, um sie im Tumor zu verbreiten,
bevor die Lymphozyten bereitgestellt werden, verbessert die Infiltration
der Lymphozyten in den Tumor. Ohne durch irgendeine bestimmte Theorie
des Ablaufs gebunden zu sein, wird angenommen, dass diese Verbesserung
der Infiltration der Fähigkeit
dieser Chemokine, die Bindungsbereitschaft der Beta-1-Integrinrezeptoren
auf den Lymphozyten zu aktivieren, was sie dazu veranlasst, entlang
des Chemokin-Gradienten
zu wandern, zuzuschreiben ist. Somit können andere Verbindungen, welche
diese gleiche Wirkung haben, anstelle dieser Chemokine verwendet werden.
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Auch
Lymphozytenpopulationen können
unter Verwendung bekannter Verfahren in vitro expandiert und differenziert
werden. Vorzugsweise werden die Lymphozyten, die in solchen In-vitro-Verfahren verwendet
werden, von dem Patienten, dem die expandierten oder differenzierten
Lymphozyten verabreicht werden sollen, gewonnen, so dass das Immunsystem
des Patienten die Lymphozyten nicht abstoßen wird und so dass die verabreichten
Lymphozyten gesunde Gewebe (zum Beispiel solche, bei denen es sich
nicht um Tumorgewebe handelt) des Patienten nicht angreifen werden.
Die Lymphozyten sollten auch behandelt werden (zum Beispiel, indem
man sie IL-12 aussetzt), um die Ex- Pression von VLA-6, einem Integrin,
das für
die Tumorinfiltration erforderlich ist (Roussel et al., 1997, J.
Leuk. Biol. 62:356), zu verbessern.
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Eine
Expansion von Lymphozyten aus dem Blut kann erreicht werden, indem
man von einem Patienten Lymphozyten gewinnt. Diese Lymphozyten werden
normalerweise eine Mischung von Th1-Tc1- und Th2-Tc2-Zellen umfassen.
Die Lymphozyten werden fünf
Tage lang in Gegenwart einer niedrigen Dosis von IL-2 (zum Beispiel
10–25
Einheiten pro Milliliter Medium) und einer niedrigen Dosis (zum
Beispiel 10–100
Einheiten pro Milliliter Medium) entweder von IL-12 oder von IFN-g
gehalten, um die Th1-Tc1-Expansion zu fördern. Nach dieser Inkubation
werden nicht adhärente
Zeilen gesammelt und von 0,25 Millionen Zellen pro Milliliter auf
1,0 Million Zellen pro Milliliter im selben Medium expandiert. Die Zellen
werden im Lauf von etwa 10 Tagen mehrfach expandiert (zum Beispiel
in AIM-V serumfreiem Medium {GIBCO} in Gegenwart von denselben Zytokinen).
Eine Differenzierung der Zellen wird erreicht, indem man dem Medium
10–100
Einheiten pro Milliliter von IL-12 oder IFN-a 16-24 Stunden lang
vor der Injektion der Zellen in den Patienten zugibt. Diese Behandlung
mit IL-12 (oder IFN-a) verbessert die Expression des Integrins VLA-6.
Die resultierenden, expandierten Typ 1-Zellen sind mit einem Verhältnis von
etwa 10 Millionen bis 100 Millionen Zellen pro Milliliter des Tumors,
auf den aufgezielt wird, um den Tumor herum in den Körper des
Patienten zu infundieren. Die Zellen sind am Ort des Tumors oder
in seiner Nähe
zu infundieren oder zu injizieren (zum Beispiel innerhalb eines
Hohlraums in der Tumormasse, der von einem Wirkstoff zur Verbesserung der
Freisetzung von Tumorantigenen wie zum Beispiel von elektrischem
Strom oder von einer starken Säure
gebildet wurde, oder an einer Vielzahl von Stellen, welche die Tumormasse
umgeben).
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Alternativ
können
Lymphozyten expandiert werden, indem Lymphozyten aus dem Blut, die
von einem Patienten gewonnen wurden, mit Antikörpern, die für T-Zellrezeptoren
spezifisch sind und an Kügelchen
(zum Beispiel Polyacrylamidkügelchen)
fixiert sind, inkubiert werden. Nach Spülen der Kügelchen können sie in einem Medium suspendiert
werden, bei einer Konzentration von etwa 1 Million Kügelchen
pro Million Zellen, in einem Medium wie zum Beispiel AIM-V in Gegenwart
von 10–100
Einheiten pro Milliliter IL-12 oder IFN-g. Zellen in der Suspension
werden im Lauf von etwa 10 Tagen mehr fach expandiert. Bevor die
Zellen in den Patienten injiziert werden, werden die Zellen von
den Kügelchen
getrennt und differenziert, indem sie 16–24 Stunden lang 10–100 Einheiten
pro Milliliter IFN-a ausgesetzt werden, um die Expression von VLA-6
zu verbessern. Die resultierenden, expandierten Typ 1-Zellen werden
mit einem Verhältnis
von etwa 10 Millionen bis 100 Millionen Zellen pro Milliliter des
Tumors, auf den aufgezielt wird, um den Tumor herum in den Körper des Patienten
infundiert. Die Zellen werden am Ort des Tumors oder in seiner Nähe infundiert
oder injiziert.
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Es
wird eingesehen, dass bei bestimmten Patienten (zum Beispiel bei
solchen, die eine aggressive Immunreaktion auf den Tumor nach der
anfänglichen
Induktion der Typ 1-Entzündung aufbauen, und
bei solchen, die nur von kleinen Tumoren befallen sind) die Förderung
einer anhaltenden Typ 1-Entzündungsantwort
unnötig
sein wird. Somit müssen die
hier beschriebenen, gegen Tumoren gerichteten Ansätze nicht
ein Element, das für
einen Schritt, bei dem die Förderung
einer solchen Entzündung
anhaltend ist, geeignet ist, einschließen. Das Weglassen dieses Schritts
kann die Produktion von Immungedächtniszellen
nachteilig beeinflussen, was in dem Fall, dass der Tumor erneut
auftritt, zu einer weniger aggressiven Immunreaktion führt. Somit
sollte das Element, das für
diesen Schritt geeignet ist, vorzugsweise nicht weggelassen werden.
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Schaffung und Proliferation
von Immungedächtniszellen
-
Das
menschliche Immunsystem wird normalerweise im Lauf einer Reaktion
auf eine von einem Krankheitserreger infizierte Zelle oder eine
Tumorzelle Immungedächtniszellen
produzieren, wenn eine Typ 1-Entzündungsantwort in Verbindung
mit diesen Zellen auftritt. Die Produktion von Immungedächtniszellen
kann nicht ausreichend sein, um bei einem erneuten Auftreten des
Tumors eine wirksame Immunantwort zu erreichen. Die Schaffung und
Proliferation von Immungedächtniszellen
können
jedoch während
einer Typ 1-Entzündungsantwort
verbessert werden, indem man dem Patienten einen oder mehrere geeignete(n)
Wirkstoff(e) (das heißt "Gedächtnisszell-induzierende
Wirkstoffe" wie
zum Beispiel IL-15, IFN-a und IFN-b) vorzugsweise am Ort der Entzündungsantwort
verabreicht.
-
In
einer Ausführungsform
wird die Produktion von Immungedächtniszellen
durch ein Element, das in etwa 100–1000 Einheiten pro Milliliter
Tumorvolumen von einem oder beiden von IL-15 und IFN-b am Ort des
Tumors zu verabreichen ist, verbessert. Die Verabreichung von IL-15,
IFN-b oder beiden vermindert die Intensität der Entzündungsantwort und fördert die
Umwandlung von aktivierten T-Zellen in Gedächtnis-T-Zellen. Diese Gedächtnis-T-Zellen
haben im Körper
Bestand und üben über viele
Jahre eine „Patrouillenfunktion" aus. Ein weiteres
Wachstum des Tumors an der Behandlungsstelle oder ein Wachstum des
Tumors an einer entfernten Stelle kann eine schnelle, gegen den
Tumor gerichtete Immunreaktion herbeiführen, was somit Schutz gegen ein
erneutes Auftreten des Tumors im Patienten bietet.
-
Natürlich sind
die hier beschriebenen, zur Antitumortherapie geeigneten Kits, pharmazeutischen
Zusammensetzungen und zweiten medizinischen Verwendungen wahlweise
ohne ein Verbessern der Schaffung und Proliferation von Immungedächtniszellen
auszuführen.
Jedoch schließt
der Ansatz infolge der lange anhaltenden, protektiven Wirkung, die
erreicht werden kann, wenn dieser Schritt vorgenommen wird, vorzugsweise
ein Element, das einen Schritt dieser Art wiedergibt, ein.
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Ernährung des Patienten
-
Um
die Wirksamkeit der Antitumortherapie zu maximieren, sollte der
allgemeine Gesundheitszustand des Immunsystems des Patienten im
höchstmöglichen
Ausmaß gefördert werden,
so dass die Behandlung nicht durch Immunschwächen, die nicht in Beziehung
zur Tumorlast des Patienten stehen, eingeschränkt wird. Zum Beispiel sollte
die Nahrungsaufnahme des Patienten überwacht und, wenn erforderlich,
ergänzt
werden, um sicherzustellen, dass Nahrungsdefizite nicht die Leistungsfähigkeit der
Immunzellen des Patienten, eine Typ 1-Entzündungsantwort aufzubauen, einschränken. Beispiele geeigneter
Ernährungskuren
wurden beschrieben (zum Beispiel Bendich, 1997, Nutrition, 13:154–155; Weber
et al., 1997, Nutrition 13:450–460;
Rayman, 2000, Lancet 356:233–241;
Anura et al., 1998, Am. J. Clin. Nutr. 68 (suppl):447S-463S). Es
wird angenommen, dass bestimme Anforderungen an die Ernährung, deren
Einhaltung durch den Patienten überwacht
werden sollte, eine tägliche
Aufnahme von Vitamin C (200–400
Mil ligramm), Vitamin E (200–400 IE),
Selen (200–400
Milligramm) und Zink (15–100 Milligramm)
einschließen.
Zusätzlich
sollte eine Multi-Vitamin-Rezeptur, welche die Vitamine A, B und
D und Mineralien wie zum Beispiel Calcium, Magnesium, Eisen, Kupfer
und Spuren von anderen Vitaminen und Mineralien, die normalerweise
in einer wohl ausgewogenen Rezeptur gefunden werden, einschließt, in die
tägliche
Ernährung
des Patienten aufgenommen werden, um die Immunfunktion des Patienten
zu verbessern.
-
Organbalance-Meridiantherapie
-
Die
Erfindung schließt
einen Ansatz einer Organbalance-Merdiantherapie, die unabhängig von oder
in Verbindung mit den Ansätzen
der Immunmodulation der Erfindung zu verabreichen ist, ein.
-
Organbalance-Meridiantherapie
wird angewendet, indem ein elektronisches Gerät wie zum Beispiel der ACCU-O-MATICTM Mikrostrom-Stimulator (erhältlich von
Electro-Therapeutic
Devices, Inc., Markham, Ontario, Canada) oder jedes andere verfügbare Gerät zur transkutanen,
elektrischen Nervenstimulation (TENS) verwendet wird. Die Empfindlichkeit
des Geräts
wird am Subjekt kalibriert, indem der Durchschnitt der höchsten und
der niedrigsten Meridiananzeige ermittelt wird. Zum Beispiel wird
das Gerät
kalibriert, indem Anzeigewerte für
die Meridianenergie an den Endpunkten der Meridiane an den Finger
und Zehen, wie in 1 angegeben, für jedes der
zwölf Organmeridianpaare
ermittelt werden (das heißt
polarisierte Messungen der Leitfähigkeit
für den Meridianendpunkt),
wobei der Durchschnitt der höchsten
und niedrigsten Meridianmessungen ermittelt wird und das Gerät auf oder
in der Nähe
von diesem Durchschnittswert genullt wird.
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Nach
dem Kalibrieren des Geräts
kann der Organmeridianstatus festgestellt werden, indem für jeden
Organmeridian an seinen Endpunkten ein Anzeigenwert der Meridianenergie
aufgenommen wird. Organmeridian-Balancetherapie ist dann für jedes Organ
in einem Mangelzustand (das heißt
ein Organ, das eine Unterfunktion aufweist; ein Organ, das bei einer
niedrigeren Rate als normal oder einer niedrigeren Stufe als normal
eine normale Funktion aufweist oder ausübt) und jedes Organ in einem überschießenden Zustand
(das heißt
ein Organ, das eine Überfunktion
aufweist; ein Organ, das bei einer höheren Rate als normal oder
einer höheren
Stufe als normal eine normale Funktion aufweist oder ausübt) nützlich.
Ein Organ, das einen Meridian hat und unzureichende Energie aufweist,
wird durch Stimulieren regulatorischer Punkte auf dem entsprechenden
Organmeridian tonifiziert (zum Beispiel durch Anwenden eines Mikrostroms,
wobei die negative Elektrode mit dem Endpunkt des Meridians oder
dem tonifizierenden Punkt Kontakt hat und die positive Elektrode irgendwo
anders am Körper).
Ein Organ, das einen Meridian hat und überschießende Energie aufweist, wird
unter Verwendung regulatorischer Punkte auf dem entsprechenden Organmeridian
ruhig gestellt (zum Beispiel durch Anwenden eines Mikrostroms, wobei
die positive Elektrode mit dem Endpunkt des Meridians oder dem ruhig
stellenden Punkt Kontakt hat und die negative Elektrode irgendwo
am Körper).
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Die
therapeutisch wirkende Kraft, die einzusetzen ist, um die regulatorischen
Punkte zu stimulieren oder ruhig zu stellen, ist ein polarisierter
elektrischer Strom, der bei einer bestimmten Frequenz (das heißt etwa
80 Hz) und einer bestimmten Stromstärke (das heißt etwa
50 bis 600 Mikroampere) und für
eine definierte Zeitdauer (im Allgemeinen etwa 6 bis 12 Sekunden)
verabreicht wird. Ein positiver Strom kann verwendet werden, um
ein Organ mit Überschuss
ruhig zu stellen und die Verabreichung eines negativen Stroms wird
eingesetzt, um ein Organ im Mangelzustand zu tonifizieren.
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Durch
Organbalance-Meridiantherapie wird wieder eine normale Organfunktion
hergestellt. Wenn es zu einer normalen Organfunktion kommt, werden die
komplementären
Bedingungen zum Lindern von Tumoren oder zum Verhindern ihrer Entwicklung (oder
ihres erneuten Auftretens) optimiert. Somit kann Organbalance-Meridiantherapie
dazu eingesetzt werden, die Reaktion eines Patienten auf Verfahren
zum Modulieren der Tumor-Entzündungsantwort
zu verbessern, ein erneutes Auftreten des Tumors zu hemmen oder
zu beiden.
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Zusammensetzungen
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Die
Erfindung schließt
Zusammensetzungen, die bei der Ausführung der hier beschriebenen Verfahren
von Nutzen sind, ein. Solche Zusammensetzungen können einzelne Wirkstoffe, die
in einer Form, die für
eines oder mehrere von Lagerung, Transport oder Verabreichung an
menschliche Patienten zweckdienlich sind, verpackt sind, beinhalten. Diese
Zusammensetzungen können
auch mehrere Wirkstoffe, die Patienten in Form einer einzigen Zusammensetzung
verabreicht werden können,
einschließen
(zum Beispiel mehrere IR1-Förderungs-Wirkstoffe,
mehrere Leukozyten anziehende Elemente, mehrere Antigen freisetzende
Wirkstoffe, mehrere Typ 1-Lymphozyten anziehende Elemente, mehrere
Nahrungsergänzungsmittel
und chemisch kompatible Kombinationen dieser Inhaltsstoffe). Als Beispiel
umfasst eine Zusammensetzung, die in den hier beschriebenen, therapeutischen
Verfahren von Nutzen ist, sowohl ein Leukozyten anziehendes Element
als auch mindestens einen IR1-Förderungs-Wirkstoff.
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Kits
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Die
Erfindung schließt
auch Kits, die eine oder mehrere der hier beschriebenen Zusammensetzungen
beinhalten, ein. Verschiedene Kits kombinieren in einer einzelnen
Packung oder in einer Vielzahl von Packungen, die verkauft, versandt,
oder zur ergänzenden
Verwendung beworben werden, eine oder mehrere der Zusammensetzungen
(zum Beispiel in Großpackungen
oder Einzeldosisformen), Ausrüstung
oder Geräte
(zum Beispiel Elektroden oder Spritzen) und hier beschriebenes Anleitungsmaterial.
Das Anleitungsmaterial kann gedrucktes Material sein, Audio- oder
visuelles Material, ein computerlesbares Dokument oder eine Präsentation
oder jedes andere greifbare Ausdrucksmedium, wodurch die Verwendung
von einem oder mehreren der hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen einem
praktischen Arzt, einem Patenten oder beiden erklärt wird.
Das Anleitungsmaterial muss nicht ein einziges Anleitungsmaterial
sein, sondern kann eine Reihe von Broschüren, Videobändern, Tonaufnahmen, Packungsbeilagen
des Produkts und Ähnlichen sein.
Diese Materialen können
zusammen mit oder getrennt von verschiedenen, hier beschriebenen
Zusammensetzungen und Geräten
geliefert werden oder sie können
separat in der Absicht bereitgestellt werden, dass die Materialen
in Verbindung mit hier beschriebenen Zusammensetzungen oder Geräten verwendet
werden, um einen der hier beschriebenen, therapeutischen Ansätze auszuführen.
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Medizinische
Informationen, die man von Patienten, die sich einer Therapie unterziehen,
erhält,
können
auf verschiedene Arten zusammengestellt werden, um eine Datenbank
aufzubauen. In dieser Datenbank können Parameter der Therapie
(zum Beispiel Art und Dosis verschiedener Wirkstoffe, Dosierungsplan
und Ähnliches)
mit den Eigenschaften des Patienten (zum Beispiel Alter, Geschlecht,
allgemeiner Gesundheitszustand), mit der Krankheit, die behandelt
wird (zum Beispiel mit der Art des Tumors oder dem Stadium der Progression),
mit dem Ergebnis, das erreicht wird (zum Beispiel die Geschwindigkeit,
mit welcher der Tumor geschrumpft wird) und mit jeder Information,
die ein erneutes Auftreten betrifft, in Beziehung gesetzt werden.
Die sich daraus ergebende Datenbank kann abgefragt werden, wenn
die Therapie eines neuen Patienten übernommen wird, so dass das
Verfahren, das eingesetzt wird, um diesen Patienten zu behandeln,
mit Therapien, die bei ähnlichen
Patienten zu einem günstigen
Ergebnis geführt
haben, abgeglichen werden kann. Diese Datenbank kann Anwendern der
hier beschriebenen Zusammensetzungen und Kits zur Verfügung gestellt werden
(zum Beispiel in Form einer computerlesbaren Datenbank) oder sie
kann von Fachleuten, die mit diesen Anwendern in Verbindung stehen,
abgefragt werden.
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Beispiele
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Die
Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele
beschrieben.
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Beispiel 1
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Ein
Patient, bei dem eine Tumormasse in der Brust mit einem Durchmesser
von 5 Zentimetern diagnostiziert wurde, wird unter Einsatz der hier
beschriebenen Antitumortherapie wie folgt behandelt.
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Eine
Probe von 500 Millilitern von peripherem Blut des Patienten wird
entnommen und die Zellen werden unter Verwendung eines Verfahrens,
das in der ausführlichen
Beschreibung beschrieben ist oder auf dem bisherigen Stand der Technik
ist, in vitro expandiert. Der Patient wird angewiesen, mit der Einnahme
eines Multivitaminschemas zu beginnen, einschließlich von Tagesmengen von 300
Milligramm Vitamin C, 300 IE Vitamin E, 200 Mikrogramm Selen und
50 Milligramm Zink. Die Gesamtdosis der Ergänzung wird in drei gleiche
Dosen aufgeteilt, von denen jeweils eine mit jeder der drei täglichen
Mahlzeiten einzunehmen ist.
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Nach
fünf Tagen
wird der Patient auf die Verringerung der Masse des Tumors vorbereitet,
indem er im Bett immobilisiert wird und Lokalanästhesie erhält, um die Nerven des Brustgewebes
unempfindlich zu machen. Mit Hilfe einer direkten, digitalen Bildgebung
wird eine Elektrode (negative Polarität) in das Zentrum der Tumormasse
eingesetzt und zwei Elektroden (jeweils positive Polarität) werden,
eine an jedem Ende des Tumors, etwa 2 Zentimeter vom Zentrum entfernt
eingesetzt. Elektrischer Strom wird aktiviert und über eine
Dauer von 2 Stunden wie in der ausführlichen Beschreibung beschrieben
ausgeführt. Danach
ruht sich der Patient sechs Stunden lang aus.
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Eine
Suspension, die menschliches IFN-g, TFN-a, IP-10 und Mig, jeweils
mit einer Konzentration, die in der ausführlichen Beschreibung angegeben
ist, umfasst, um eine Leukozyteninfiltration in den Tumor zu fördern. Die
Suspension wird an fünf Punkten,
die gleichmäßig in der
Peripherie des Tumors verteilt sind, injiziert, wobei jede Injektion
etwa zwanzig Mikroliter der Suspension enthält. Der Patient bleibt 24 Stunden
lang in Ruhe.
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Dem
Patienten wird eine Mischung, welche die Entzündung polarisiert und IFN-g,
TNF-b und IL-2 umfasst, jeweils mit einer Konzentration, die in
der ausführlichen
Beschreibung angegeben ist, injiziert. Diese polarisierende Mischung
wird noch zweimal, 48 und 96 Stunden nach der anfänglichen
Injektion, injiziert.
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Eine
Stunde später
werden etwa fünf
Milliarden expandierte Lymphozyten aus peripherem Blut (aus der
Blutprobe des Patienten expandiert) an fünf verschiedenen Stellen, die den
Tumor umgeben, um den Tumor herum injiziert. Eine Injektion der
expandierten Zellen erfolgt in jeden der drei Defekte, die durch
die elektrische Therapie zur Verminderung der Masse geschaffen wurden,
und zwei weitere Injektionen werden in die Peripherie des Tumors
gegeben. Eine Teilmenge der Suspension, die IFN-g, IL-2 und TNF-a
umfasst, wird in den Tumor hinein injiziert (obwohl diese Suspension
alternativ mit der Zellsuspension vor der Infusion der Zellen um
den Tumor herum kombiniert werden kann). Dieser Amplifizierungsschritt
wird alle zwei oder drei Tage wiederholt, bis der Tumor auf etwa
10 Prozent seiner ursprünglichen Größe zurückgegangen
ist.
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IL-15,
IFN-b oder beide werden am Ort des Tumors wie in der ausführlichen
Beschreibung beschrieben injiziert, um die Typ 1-Entzündung zu
beenden, indem aktivierte T-Zellen
in Gedächtniszellen umgewandelt
werden. Danach wird der Patient entlassen und es werden monatliche
Nachuntersuchungen geplant.
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Beispiel 2
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Ein
Patient in einem schlechten Ernährungszustand,
der von einem großen,
dünnen
Magentumor, der die rechte Wand seines Magens einnimmt, verursacht
ist, wird unter Einsatz der hier beschriebenen Antitumortherapie
behandelt.
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Der
Patient wird auf intravenöse
Ernährung gesetzt,
den in der ausführlichen
Beschreibung beschriebenen täglichen
Nährstoffbedarf
umfassend. Diese Behandlung wird sechs Tage lang fortgesetzt, um
den Ernährungszustand
des Patienten teilweise zu regenerieren.
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Hexadecylphosphocholin
(in einer Menge, die in der ausführlichen
Beschreibung beschrieben ist) wird an einer Vielzahl von Punkten
im Tumor injiziert, wobei die Injektionen von direkter, digitaler
Bildgebung gesteuert werden. Eine Mischung von Proteasen, wie in
der ausführlichen
Beschreibung beschrieben, wird an einer Vielzahl von Punkten im
Tumor injiziert. Die Entzündung
am Ort des Tumors wird nach 24 Stunden kontrolliert und der Tumor
sollte eine erhebliche Infiltration und Entzündung aufweisen, wie es für Magentumoren
charakteristisch ist.
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Eine
Suspension, die IFN-g, TNF-b und IL-2 in Mengen, die in der ausführlichen
Beschreibung beschrieben sind, umfasst, wird an verschiedenen Punkten
in die Tumormasse injiziert, um die Entzündungsantwort in eine Typ 1-Antwort
im Tumorgewebe zu polarisieren. Der Tumor wird täglich kontrolliert und die
polarisierende Suspension wird alle 48 Stunden in den Tumor injiziert.
Es wird erwartet, dass sich der Tumor nach fünf Tagen dieses Therapieprogramms
mit einer Geschwindigkeit von etwa 10 Prozent seiner Gesamtoberfläche pro
Tag zurückbildet. Es
wird erwartet, dass der Tumor nach 8 weiteren Tagen auf etwa 15
Prozent seiner ursprünglichen
Größe geschrumpft
ist, aber es wird erwartet, dass die Gewebe, die den Tumor umgeben,
entzündet
worden sind und der Patient erleidet Magenschmerzen.
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Die
polarisierende Behandlung wird abgebrochen und eines oder beide
von IFN-a und IFN-b werden in die Tumormasse injiziert, um die Entzündungsantwort
zum Stillstand zu bringen und die Produktion von Gedächtniszellen
zu induzieren. Eines oder beide von IFN-a und IFN-b werden auch
alle zwei oder drei Tage in das entzündete Gewebe, das den verbleibenden
Tumor umgibt, injiziert, bis der Tumor im Wesentlichen verschwunden
ist und die Entzündung
wesentlich zurückgegangen
ist.
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Die
orale Nahrungsaufnahme kann bei dem Patienten dann wieder aufgenommen
werden. Wenn dies wieder hergestellt ist, wird der Patient entlassen und
es werden monatliche Nachkontrolltermine anberaumt.